JPH1129590A - ５−デオキシ−５−ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩、それらを含有する抗真菌剤及びキチン合成酵素阻害剤 - Google Patents
５−デオキシ−５−ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩、それらを含有する抗真菌剤及びキチン合成酵素阻害剤Info
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- JPH1129590A JPH1129590A JP14513398A JP14513398A JPH1129590A JP H1129590 A JPH1129590 A JP H1129590A JP 14513398 A JP14513398 A JP 14513398A JP 14513398 A JP14513398 A JP 14513398A JP H1129590 A JPH1129590 A JP H1129590A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、一般式
【化１】
「式中、Ｒは、保護されていてもよいカルボキシル基ま
たは置換されていてもよいカルバモイル基を；Ｒ1およ
びＲ2は、同一または異なって、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル、アルアルキル、アリール、シクロ
アルキル、アシルもしくは複素環式基またはＲ1とＲ2が
結合する窒素原子と一緒になって形成する置換されてい
てもよい環状アミノ基を；Ｒ3は、水素原子、置換され
ていてもよいアルキルもしくはアリール基、保護されて
いてもよいカルボキシル基もしくはヒドロキシル基、ニ
トロ基、ハロゲン原子等で表される基を示す。」で表さ
れる新規誘導体またはその塩に関する。 【効果】 一般式［１］で表される５−デオキシ−５−
ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体また
はその塩は、真菌細胞壁の成分であるキチンの合成を阻
害する作用を有し、人、動物および植物の真菌性疾患の
予防、治療またはダニやノミなどの害虫の生育阻害に有
効である。
たは置換されていてもよいカルバモイル基を；Ｒ1およ
びＲ2は、同一または異なって、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル、アルアルキル、アリール、シクロ
アルキル、アシルもしくは複素環式基またはＲ1とＲ2が
結合する窒素原子と一緒になって形成する置換されてい
てもよい環状アミノ基を；Ｒ3は、水素原子、置換され
ていてもよいアルキルもしくはアリール基、保護されて
いてもよいカルボキシル基もしくはヒドロキシル基、ニ
トロ基、ハロゲン原子等で表される基を示す。」で表さ
れる新規誘導体またはその塩に関する。 【効果】 一般式［１］で表される５−デオキシ−５−
ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体また
はその塩は、真菌細胞壁の成分であるキチンの合成を阻
害する作用を有し、人、動物および植物の真菌性疾患の
予防、治療またはダニやノミなどの害虫の生育阻害に有
効である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、次の一般式
【化６】 「式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原
子、置換されていてもよいアルキル、アルアルキル、ア
リール、シクロアルキル、アシルもしくは複素環式基ま
たはＲ1とＲ2が結合する窒素原子と一緒になって形成す
る置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒは、保護さ
れていてもよいカルボキシル基または置換されていても
よいカルバモイル基を；Ｘは、酸素原子または硫黄原子
を；Ａは、
子、置換されていてもよいアルキル、アルアルキル、ア
リール、シクロアルキル、アシルもしくは複素環式基ま
たはＲ1とＲ2が結合する窒素原子と一緒になって形成す
る置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒは、保護さ
れていてもよいカルボキシル基または置換されていても
よいカルバモイル基を；Ｘは、酸素原子または硫黄原子
を；Ａは、
【化７】 （式中、Ｙは、ＣＨまたは窒素原子を；Ｒ3は、水素原
子、置換されていてもよいアルキルもしくはアリール
基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子ま
たは
子、置換されていてもよいアルキルもしくはアリール
基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子ま
たは
【化８】 （式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素原
子、置換されていてもよいアルキルもしくはアリール基
またはＲ4とＲ5が結合する窒素原子と一緒になって形成
する置換されていてもよい環状アミノ基を示す。）で表
される基を示す。）またはウラシルの５位および６位で
形成される縮合環
子、置換されていてもよいアルキルもしくはアリール基
またはＲ4とＲ5が結合する窒素原子と一緒になって形成
する置換されていてもよい環状アミノ基を示す。）で表
される基を示す。）またはウラシルの５位および６位で
形成される縮合環
【化９】 で表される基を示す。」で表される５−デオキシ−５−
ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体また
はその塩に関する。
ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体また
はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在使用されている主な抗真菌剤として
は、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤およ
びフルシトシンなどが挙げられる。上記以外の抗真菌剤
としては、真菌細胞壁の成分であるキチンの合成を阻害
する物質などが研究されており、真菌性疾患の治療に有
効かつ安全であると考えられている。キチン合成酵素阻
害剤としては、ペプチドヌクレオシド系抗生物質である
ポリオキシンやニッコマイシンなどが知られている。
は、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤およ
びフルシトシンなどが挙げられる。上記以外の抗真菌剤
としては、真菌細胞壁の成分であるキチンの合成を阻害
する物質などが研究されており、真菌性疾患の治療に有
効かつ安全であると考えられている。キチン合成酵素阻
害剤としては、ペプチドヌクレオシド系抗生物質である
ポリオキシンやニッコマイシンなどが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ポリエ
ンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤およびフルシト
シンなどの薬剤は副作用や効力などの点で十分ではな
い。また、近年、同じ薬剤の連続使用による薬剤耐性菌
の出現が問題となってきている。さらに、ペプチドヌク
レオシド系抗生物質は抗真菌スペクトルや安定性などの
点で医薬品として使用するには十分でない。そのため、
既存の薬剤と作用機作が異なり、アゾール耐性菌にも効
果が期待でき、副作用が少ない抗真菌剤が強く望まれて
いる。
ンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤およびフルシト
シンなどの薬剤は副作用や効力などの点で十分ではな
い。また、近年、同じ薬剤の連続使用による薬剤耐性菌
の出現が問題となってきている。さらに、ペプチドヌク
レオシド系抗生物質は抗真菌スペクトルや安定性などの
点で医薬品として使用するには十分でない。そのため、
既存の薬剤と作用機作が異なり、アゾール耐性菌にも効
果が期待でき、副作用が少ない抗真菌剤が強く望まれて
いる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式
［１］で表される新規な５−デオキシ−５−ウレイド−
β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩
が、キチン合成酵素阻害活性を示し、ヒト、動物および
植物の真菌性疾患の予防および治療またはダニやノミな
どの害虫の生育阻害に有効であることを見出し、本発明
を完成した。以下、本発明を詳細に説明する。
て、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式
［１］で表される新規な５−デオキシ−５−ウレイド−
β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩
が、キチン合成酵素阻害活性を示し、ヒト、動物および
植物の真菌性疾患の予防および治療またはダニやノミな
どの害虫の生育阻害に有効であることを見出し、本発明
を完成した。以下、本発明を詳細に説明する。
【０００５】
【発明の実施の形態】本明細書において、特に断らない
限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチ
ル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状も
しくは分岐鎖状のＣ1-20アルキル基を；アルアルキル基
とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチ
ル、フェネチル、４−メチルベンジルおよびナフチルメ
チルなどのアルＣ1-6アルキル基を；シクロアルキル基
とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-6シクロア
ルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、
エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキ
シ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよび
オクチルオキシなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1-20
アルコキシ基を；アリール基とは、たとえば、フェニ
ル、トリル、ナフチル基を；アリールオキシ基とは、た
とえば、フェノキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシな
どのアリール−Ｏ−基を；複素環式基とは、たとえば、
アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニ
ル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、
ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１,３,４−オキサジア
ゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジ
アゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリ
アゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、チ
アトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラ
ニル、モルホリニル、１,２,４−トリアジニル、ベンゾ
チエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾ
フリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリ
ル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、
イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フテリジニ
ル、アクリジニル、イソクロマニル、クロマニル、イン
ドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、ト
リアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾ
ロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロ
ピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、
１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１,２
−ｂ］［１,２,４］トリアジニルおよびキヌクリジニル
などのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選
ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４−７員ま
たは縮合複素環式基を；アシル基とは、たとえば、ホル
ミル基、アセチルもしくはプロピオニルなどのＣ2-12ア
ルカノイル基、ベンゾイルもしくはナフトイルなどのア
ロイル基およびニコチノイル、テノイル、ピロリジノカ
ルボニルもしくはフロイル基などの複素環カルボニル基
などのアシル基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、
メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソ
プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、
tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジn-プロピルア
ミノ、エチルメチルアミノ、メチルn-プロピルアミノ、
ブチルエチルアミノなどのモノ−またはジ−直鎖もしく
は分枝鎖状Ｃ1-6アルキルアミノ基を；また、低級アル
キル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、te
rt−ブチルおよびペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖
状のＣ1-6アルキル基などが挙げられる。
限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチ
ル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状も
しくは分岐鎖状のＣ1-20アルキル基を；アルアルキル基
とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチ
ル、フェネチル、４−メチルベンジルおよびナフチルメ
チルなどのアルＣ1-6アルキル基を；シクロアルキル基
とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-6シクロア
ルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、
エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキ
シ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよび
オクチルオキシなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1-20
アルコキシ基を；アリール基とは、たとえば、フェニ
ル、トリル、ナフチル基を；アリールオキシ基とは、た
とえば、フェノキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシな
どのアリール−Ｏ−基を；複素環式基とは、たとえば、
アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニ
ル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、
ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１,３,４−オキサジア
ゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジ
アゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリ
アゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、チ
アトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラ
ニル、モルホリニル、１,２,４−トリアジニル、ベンゾ
チエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾ
フリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリ
ル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、
イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フテリジニ
ル、アクリジニル、イソクロマニル、クロマニル、イン
ドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、ト
リアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾ
ロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロ
ピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、
１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１,２
−ｂ］［１,２,４］トリアジニルおよびキヌクリジニル
などのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選
ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４−７員ま
たは縮合複素環式基を；アシル基とは、たとえば、ホル
ミル基、アセチルもしくはプロピオニルなどのＣ2-12ア
ルカノイル基、ベンゾイルもしくはナフトイルなどのア
ロイル基およびニコチノイル、テノイル、ピロリジノカ
ルボニルもしくはフロイル基などの複素環カルボニル基
などのアシル基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、
メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソ
プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、
tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジn-プロピルア
ミノ、エチルメチルアミノ、メチルn-プロピルアミノ、
ブチルエチルアミノなどのモノ−またはジ−直鎖もしく
は分枝鎖状Ｃ1-6アルキルアミノ基を；また、低級アル
キル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、te
rt−ブチルおよびペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖
状のＣ1-6アルキル基などが挙げられる。
【０００６】Ｒ1とＲ2およびＲ4とＲ5が結合する窒素原
子と一緒になって形成する環状アミノ基の環状アミンと
しては、たとえば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、２−アゼチ
ジノン、２−ピロリジノン、２−ピペリドン、２,３−
ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジンおよび
２,３−ジオキソピペラジンなどの環状アミンが挙げら
れる。
子と一緒になって形成する環状アミノ基の環状アミンと
しては、たとえば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、２−アゼチ
ジノン、２−ピロリジノン、２−ピペリドン、２,３−
ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピラジンおよび
２,３−ジオキソピペラジンなどの環状アミンが挙げら
れる。
【０００７】ウラシルの５位および６位で形成される縮
合環としては、たとえば、ルマジン（２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−プテリジンジオン）、アロキサジン（ベンゾ[g]
プテリジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン）および２,
４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンなどの縮合環が挙
げられる。
合環としては、たとえば、ルマジン（２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−プテリジンジオン）、アロキサジン（ベンゾ[g]
プテリジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン）および２,
４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオンなどの縮合環が挙
げられる。
【０００８】Ｒ1およびＲ2におけるアルキル基、アルア
ルキル基、アリール基、シクロアルキル基、アシル基、
複素環式基またはＲ1とＲ2が結合する窒素原子と一緒に
なって形成する環状アミノ基、Ｒ3におけるアルキル基
またはアリール基並びにＲ4およびＲ5におけるアルキル
基、アリール基またはＲ4とＲ5が結合する窒素原子と一
緒になって形成する環状アミノ基は、たとえば、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、
アリール、アリールオキシ、アルキルアミノおよび複素
環式基並びに保護されていてもよいヒドロキシル、アミ
ノおよびカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置
換されていてもよい。また、Ｒにおけるカルバモイル基
の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
ルキル基、アリール基、シクロアルキル基、アシル基、
複素環式基またはＲ1とＲ2が結合する窒素原子と一緒に
なって形成する環状アミノ基、Ｒ3におけるアルキル基
またはアリール基並びにＲ4およびＲ5におけるアルキル
基、アリール基またはＲ4とＲ5が結合する窒素原子と一
緒になって形成する環状アミノ基は、たとえば、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、
アリール、アリールオキシ、アルキルアミノおよび複素
環式基並びに保護されていてもよいヒドロキシル、アミ
ノおよびカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置
換されていてもよい。また、Ｒにおけるカルバモイル基
の置換基としては、アルキル基が挙げられる。
【０００９】本発明化合物およびその製造中間体がヒド
ロキシル基、アミノ基、環状アミノ基またはカルボキシ
ル基を有する場合、これらの基は公知の保護基で保護さ
れていてもよい。
ロキシル基、アミノ基、環状アミノ基またはカルボキシ
ル基を有する場合、これらの基は公知の保護基で保護さ
れていてもよい。
【００１０】ここにおいて、ヒドロキシル基の保護基と
しては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得る
すべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、te
rt−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオ
キシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,
２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−ト
リブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）
エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）
エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニ
ル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチ
オカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカル
ボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホ
ルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチ
ル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイル
などのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−ト
リクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなど
の低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベ
ンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低
級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラ
ニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素およ
び含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチ
ル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチ
ルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低
級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンス
ルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニ
ル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソ
プロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−
ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリ
ル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキ
シフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられ
る。
しては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得る
すべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、te
rt−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオ
キシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,
２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−ト
リブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）
エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）
エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニ
ル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチ
オカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカル
ボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホ
ルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチ
ル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイル
などのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−ト
リクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなど
の低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベ
ンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低
級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラ
ニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素およ
び含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチ
ル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチ
ルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低
級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンス
ルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニ
ル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソ
プロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−
ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリ
ル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキ
シフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられ
る。
【００１１】また、アミノ基および環状アミノ基の保護
基としては、通常アミノ保護基として使用し得るすべて
の基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニ
ル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、ト
リ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニ
ルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−
アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルア
ゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシ
カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−
ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、
１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリル
オキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニ
ルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；２
−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニル
チオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ
−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレー
ン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンな
どのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベン
ジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキ
シ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１
−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；
３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複
素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エト
キシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカル
ボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシ
リデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキ
シリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホ
リルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−も
しくはジアル低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル
−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びにトリメ
チルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げ
られる。
基としては、通常アミノ保護基として使用し得るすべて
の基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニ
ル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、ト
リ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニ
ルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−
アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルア
ゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシ
カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−
ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、
１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリル
オキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニ
ルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；２
−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニル
チオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ
−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレー
ン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンな
どのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベン
ジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキ
シ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１
−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；
３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複
素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エト
キシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカル
ボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシ
リデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキ
シリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホ
リルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−も
しくはジアル低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル
−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びにトリメ
チルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げ
られる。
【００１２】さらに、カルボキシル基の保護基として
は、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るす
べての基を含み、たとえば、接触還元、化学的還元もし
くはその他の緩和な条件下で処理すれば脱離する性質を
有するエステル形成基；生体内において容易に脱離する
性質を有するエステル形成基；水もしくはアルコールで
処理すれば容易に脱離する性質を有する有機シリル基な
ど、種々公知のエステル形成基が挙げられる。具体的な
基としては、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロ
ピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert
−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチ
ルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、ト
リチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルお
よびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル低
級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ
−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチ
ルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどの
アシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルお
よび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式
基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級ア
ルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級
アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなど
のアルキルカルボニルオキシアルキル基；フタルイミド
メチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環
式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアル
キル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよ
び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級
アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなど
のアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメ
チルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチ
オ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリール
チオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニ
ル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級
アルケニル基並びにトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシ
リル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフ
ェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブ
チルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが
挙げられる。
は、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るす
べての基を含み、たとえば、接触還元、化学的還元もし
くはその他の緩和な条件下で処理すれば脱離する性質を
有するエステル形成基；生体内において容易に脱離する
性質を有するエステル形成基；水もしくはアルコールで
処理すれば容易に脱離する性質を有する有機シリル基な
ど、種々公知のエステル形成基が挙げられる。具体的な
基としては、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロ
ピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert
−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチ
ルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、ト
リチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルお
よびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル低
級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ
−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチ
ルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどの
アシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルお
よび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式
基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級ア
ルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級
アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなど
のアルキルカルボニルオキシアルキル基；フタルイミド
メチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環
式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアル
キル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよ
び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級
アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなど
のアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメ
チルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチ
オ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリール
チオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニ
ル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級
アルケニル基並びにトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシ
リル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフ
ェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブ
チルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが
挙げられる。
【００１３】一般式［１］の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシ
ル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩
基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝
酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、マ
レイン酸、クエン酸および酒石酸などの有機カルボン酸
との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩
としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどの
アルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びに
トリメチルアミン、トチエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、グアニ
ジン、ヒドラジンおよびキニーネなどの含窒素有機塩基
との塩などを挙げることができる。一般式［１］の化合
物の塩としては、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、ク
エン酸および酒石酸などの薬理学的に許容される塩が挙
げられる。
知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシ
ル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩
基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝
酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、マ
レイン酸、クエン酸および酒石酸などの有機カルボン酸
との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩
としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどの
アルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びに
トリメチルアミン、トチエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、グアニ
ジン、ヒドラジンおよびキニーネなどの含窒素有機塩基
との塩などを挙げることができる。一般式［１］の化合
物の塩としては、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、ク
エン酸および酒石酸などの薬理学的に許容される塩が挙
げられる。
【００１４】本発明化合物のうち、Ｒが保護されていて
もよいカルボキシル基である化合物が好ましく；さらに
好ましくは、Ｒ1が水素原子；Ｒ2が置換されていてもよ
いアルキル、アルアルキル、アリールまたは複素環式
基；Ｘが酸素原子；ＹがＣＨ；Ｒ3が水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル基、保護されていてもよいヒド
ロキシル基または
もよいカルボキシル基である化合物が好ましく；さらに
好ましくは、Ｒ1が水素原子；Ｒ2が置換されていてもよ
いアルキル、アルアルキル、アリールまたは複素環式
基；Ｘが酸素原子；ＹがＣＨ；Ｒ3が水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル基、保護されていてもよいヒド
ロキシル基または
【化１０】 （式中、Ｒ4が水素原子；Ｒ5が置換されていてもよいア
ルキル基を示す。）で表される基である化合物が好まし
く；よりさらに好ましくは、Ｒ3が置換されていてもよ
い低級アルキル基、 Ｒ5が置換されていてもよい低級ア
ルキル基である化合物が好ましく；よりさらに好ましく
は、Ｒ1が水素原子；Ｒ2がＣ3-15アルキル基またはハロ
ゲン原子、ニトロもしくはアミノ基で置換されていても
よいフェニル基である化合物が好ましい。
ルキル基を示す。）で表される基である化合物が好まし
く；よりさらに好ましくは、Ｒ3が置換されていてもよ
い低級アルキル基、 Ｒ5が置換されていてもよい低級ア
ルキル基である化合物が好ましく；よりさらに好ましく
は、Ｒ1が水素原子；Ｒ2がＣ3-15アルキル基またはハロ
ゲン原子、ニトロもしくはアミノ基で置換されていても
よいフェニル基である化合物が好ましい。
【００１５】本発明化合物中、代表的化合物としては、
たとえば、以下の表１〜２６に記載の化合物が挙げられ
る。表中、Etはエチル基、t-Buは、tert-ブチル基を意
味する。
たとえば、以下の表１〜２６に記載の化合物が挙げられ
る。表中、Etはエチル基、t-Buは、tert-ブチル基を意
味する。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】
【表３】
【００１９】
【表４】
【００２０】
【表５】
【００２１】
【表６】
【００２２】
【表７】
【００２３】
【表８】
【００２４】
【表９】
【００２５】
【表１０】
【００２６】
【表１１】
【００２７】
【表１２】
【００２８】
【表１３】
【００２９】
【表１４】
【００３０】
【表１５】
【００３１】
【表１６】
【００３２】
【表１７】
【００３３】
【表１８】
【００３４】
【表１９】
【００３５】
【表２０】
【００３６】
【表２１】
【００３７】
【表２２】
【００３８】
【表２３】
【００３９】
【表２４】
【００４０】
【表２５】
【００４１】
【表２６】
【００４２】また、一般式［１］の化合物またはその塩
において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体
および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、そ
れらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および
種々の形状の結晶を包含するものである。
において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体
および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、そ
れらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および
種々の形状の結晶を包含するものである。
【００４３】次に、本発明化合物の製造法について説明
する。本発明化合物は、自体公知の方法を組合せること
により製造されるが、たとえば、次に示す製造法によっ
て製造することができる。
する。本発明化合物は、自体公知の方法を組合せること
により製造されるが、たとえば、次に示す製造法によっ
て製造することができる。
【００４４】
【化１１】
【００４５】
【化１２】
【００４６】「式中、Ｒ1aは、水素原子または置換され
ていてもよいアルキル、アルアルキル、アリール、シク
ロアルキル、アシルもしくは複素環式基を；Ｚは、ハロ
ゲン原子を；Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＡは、上記したと同様
な意味を有する。」
ていてもよいアルキル、アルアルキル、アリール、シク
ロアルキル、アシルもしくは複素環式基を；Ｚは、ハロ
ゲン原子を；Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＡは、上記したと同様
な意味を有する。」
【００４７】［製造法１］一般式［１ａ］の化合物は、
塩基および／またはシリル化剤の存在下、一般式［２］
の化合物に一般式［３］の化合物を反応させることによ
って製造することができる。この反応に使用される溶媒
としては反応に悪影響を及ぼさないものであればよい。
塩基の存在下に反応させる場合は、たとえば、ジエチル
エーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；
メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアル
コール類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドおよびＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアセトアミドなどのアミド類；ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類；並びに水など
が挙げられ、シリル化剤の存在下に反応させる場合に
は、たとえば、ジエチルエーテル、ジエチレングリコー
ルジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキ
サンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムお
よび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；並びにアセト
ニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。また、こ
れらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。この反応に使用される塩基としては、たとえば、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、tert-ブトキシカリウム、トリエチルアミ
ンおよび１,８−ジアザビシクロ−［５,４,０］ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ）などの無機または有機塩基が挙
げられる。また、シリル化剤としては、たとえば、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチル
シリル）アセトアミドおよびビス（トリメチルシリル）
尿素などのシリル化合物または塩基の存在下で使用され
るクロロトリメチルシラン、ヨウドトリメチルシラン、
tert-ブチルジメチルクロロシランおよびトリフルオロ
酢酸トリメチルシリルなどのシリル化合物などが挙げら
れる。この反応において、一般式［３］の化合物の使用
量は、一般式［２］の化合物に対して１〜10倍モル、好
ましくは、１〜３倍モルである。また、塩基の使用量
は、一般式［２］の化合物に対して１〜10倍モル、好ま
しくは、１〜２倍モルであり、シリル化剤の使用量は、
一般式［２］の化合物に対して５〜50倍モル、好ましく
は、５〜10倍モルである。これらの反応は、通常、−20
〜150℃、好ましくは、５〜35℃で30分間〜24時間実施
すればよい。
塩基および／またはシリル化剤の存在下、一般式［２］
の化合物に一般式［３］の化合物を反応させることによ
って製造することができる。この反応に使用される溶媒
としては反応に悪影響を及ぼさないものであればよい。
塩基の存在下に反応させる場合は、たとえば、ジエチル
エーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；
メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアル
コール類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドおよびＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアセトアミドなどのアミド類；ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類；並びに水など
が挙げられ、シリル化剤の存在下に反応させる場合に
は、たとえば、ジエチルエーテル、ジエチレングリコー
ルジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキ
サンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムお
よび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；並びにアセト
ニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。また、こ
れらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。この反応に使用される塩基としては、たとえば、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、tert-ブトキシカリウム、トリエチルアミ
ンおよび１,８−ジアザビシクロ−［５,４,０］ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ）などの無機または有機塩基が挙
げられる。また、シリル化剤としては、たとえば、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチル
シリル）アセトアミドおよびビス（トリメチルシリル）
尿素などのシリル化合物または塩基の存在下で使用され
るクロロトリメチルシラン、ヨウドトリメチルシラン、
tert-ブチルジメチルクロロシランおよびトリフルオロ
酢酸トリメチルシリルなどのシリル化合物などが挙げら
れる。この反応において、一般式［３］の化合物の使用
量は、一般式［２］の化合物に対して１〜10倍モル、好
ましくは、１〜３倍モルである。また、塩基の使用量
は、一般式［２］の化合物に対して１〜10倍モル、好ま
しくは、１〜２倍モルであり、シリル化剤の使用量は、
一般式［２］の化合物に対して５〜50倍モル、好ましく
は、５〜10倍モルである。これらの反応は、通常、−20
〜150℃、好ましくは、５〜35℃で30分間〜24時間実施
すればよい。
【００４８】［製造法２］一般式［１ｂ］の化合物は、
塩基および／またはシリル化剤の存在下、一般式［２］
の化合物に一般式［４］の化合物を反応させることによ
り、製造することができる。この反応に使用される溶
媒、塩基およびシリル化剤は、前述の［製造法１］で説
明したと同様の溶媒、塩基およびシリル化剤が挙げら
れ、それらの使用量も前述の［製造法１］と同様であ
る。この反応において、一般式［４］の化合物の使用量
は、一般式［２］の化合物に対して１〜10倍モル、好ま
しくは、１〜３倍モルである。この反応は、通常、−50
〜100℃、好ましくは、０〜30℃で１分間〜30時間実施
すればよい。
塩基および／またはシリル化剤の存在下、一般式［２］
の化合物に一般式［４］の化合物を反応させることによ
り、製造することができる。この反応に使用される溶
媒、塩基およびシリル化剤は、前述の［製造法１］で説
明したと同様の溶媒、塩基およびシリル化剤が挙げら
れ、それらの使用量も前述の［製造法１］と同様であ
る。この反応において、一般式［４］の化合物の使用量
は、一般式［２］の化合物に対して１〜10倍モル、好ま
しくは、１〜３倍モルである。この反応は、通常、−50
〜100℃、好ましくは、０〜30℃で１分間〜30時間実施
すればよい。
【００４９】上記に説明した各製造法において、一般式
［２］、［３］および［４］の化合物は、それらの塩を
使用することができ、それらの塩としては、一般式
［１］の化合物の塩として説明したと同様のものが挙げ
られる。また、一般式［１ａ］および［１ｂ］の化合物
を塩とすることもでき、一般式［１］の化合物の塩とし
て説明したと同様の塩が挙げられる。このようにして得
られた一般式［１］の化合物またはそれらの塩は、たと
えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もし
くは加水分解などの自体公知の反応に付すことによっ
て、または、それらの反応を適宜組合わせることによっ
て他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導するこ
とができる。Ｒがカルボキシル基である一般式［１］の
化合物またはその塩を、Ｎ−ヒドロキシスクシイミドな
どでカルボン酸の活性誘導体とした後、Ｎ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下、ア
ルキルアミンなどの置換されていてもよいアミンを反応
させることにより、Ｒが置換されていてもよいカルバモ
イル基である一般式［１］の化合物またはその塩を製造
することができる。
［２］、［３］および［４］の化合物は、それらの塩を
使用することができ、それらの塩としては、一般式
［１］の化合物の塩として説明したと同様のものが挙げ
られる。また、一般式［１ａ］および［１ｂ］の化合物
を塩とすることもでき、一般式［１］の化合物の塩とし
て説明したと同様の塩が挙げられる。このようにして得
られた一般式［１］の化合物またはそれらの塩は、たと
えば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もし
くは加水分解などの自体公知の反応に付すことによっ
て、または、それらの反応を適宜組合わせることによっ
て他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導するこ
とができる。Ｒがカルボキシル基である一般式［１］の
化合物またはその塩を、Ｎ−ヒドロキシスクシイミドな
どでカルボン酸の活性誘導体とした後、Ｎ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下、ア
ルキルアミンなどの置換されていてもよいアミンを反応
させることにより、Ｒが置換されていてもよいカルバモ
イル基である一般式［１］の化合物またはその塩を製造
することができる。
【００５０】つぎに、本発明化合物を製造するための原
料である一般式［２］の化合物の製造法について説明す
る。一般式［２］の化合物は、たとえば、ジャーナル・
オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（J.A
m.Chem.Soc.）第93巻、第15号、第3812〜3813頁（1971
年）に記載の方法に準じて、または、つぎに示す製造法
によって製造することができる。
料である一般式［２］の化合物の製造法について説明す
る。一般式［２］の化合物は、たとえば、ジャーナル・
オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（J.A
m.Chem.Soc.）第93巻、第15号、第3812〜3813頁（1971
年）に記載の方法に準じて、または、つぎに示す製造法
によって製造することができる。
【００５１】
【化１３】 「式中、Ａは、上記したと同様の意味を有する。また、
Acは、アセチル基、Meは、メチル基を示す。」
Acは、アセチル基、Meは、メチル基を示す。」
【００５２】（製造法Ａ）一般式［２］の化合物は、一
般式［５］の化合物をルイス酸の存在下、一般式［６］
の化合物と反応させることによって一般式［７］の化合
物を得、ついで、一般式［７］の化合物のアジド基をア
ミノ基に還元した後、加水分解反応（保護基の脱離反
応）に付すことによって得ることができる。この方法
は、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー（J.Org.Chem.）第55巻、第3853〜3857頁
（1990年）に記載の方法に準じて行うことができる。ま
た、一般式［２］の化合物においてＡが５−カルバモイ
ルウラシルである一般式［２ａ］の化合物は、たとえ
ば、次に示す製造法によって製造することができる。
般式［５］の化合物をルイス酸の存在下、一般式［６］
の化合物と反応させることによって一般式［７］の化合
物を得、ついで、一般式［７］の化合物のアジド基をア
ミノ基に還元した後、加水分解反応（保護基の脱離反
応）に付すことによって得ることができる。この方法
は、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・
ケミストリー（J.Org.Chem.）第55巻、第3853〜3857頁
（1990年）に記載の方法に準じて行うことができる。ま
た、一般式［２］の化合物においてＡが５−カルバモイ
ルウラシルである一般式［２ａ］の化合物は、たとえ
ば、次に示す製造法によって製造することができる。
【００５３】
【化１４】 「式中、Ｒ4、Ｒ5、ＡｃおよびＭｅは、上記したと同様
の意味を有する。」
の意味を有する。」
【００５４】（製造法Ｂ）一般式［２ａ］の化合物は、
製造法Ａで得られた一般式［７ａ］の化合物またはその
カルボン酸における反応性誘導体を一般式［８］の化合
物またはそのアミノ基における反応性誘導体と反応させ
ることによって一般式［７ｂ］の化合物を製造でき、つ
いで、製造法Ａで説明したと同様の方法で、一般式［７
ｂ］の化合物のアジド基をアミノ基に還元した後、加水
分解反応（保護基の脱離反応）に付すことによって得る
ことができる。
製造法Ａで得られた一般式［７ａ］の化合物またはその
カルボン酸における反応性誘導体を一般式［８］の化合
物またはそのアミノ基における反応性誘導体と反応させ
ることによって一般式［７ｂ］の化合物を製造でき、つ
いで、製造法Ａで説明したと同様の方法で、一般式［７
ｂ］の化合物のアジド基をアミノ基に還元した後、加水
分解反応（保護基の脱離反応）に付すことによって得る
ことができる。
【００５５】以上、上述した製造法における一般式［１
ａ］、［１ｂ］、［２］、［２ａ］、［３］、［４］、
［５］、［６］、［７］、［７ａ］、［７ｂ］および
［８］の化合物またはそれらの塩において、異性体（た
とえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体な
ど）が存在する場合、これらの異性体を使用でき、ま
た、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用す
ることができる。また、一般式［１ａ］、［１ｂ］、
［２］、［２ａ］、［３］、［４］、［６］、［７］、
［７ａ］、［７ｂ］および［８］の化合物またはそれら
の塩において、アミノ基、環状アミノ基、カルボキシル
基またはヒドロキシル基を有する化合物は、あらかじ
め、これらの基を通常の保護基で保護しておき、反応
後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することが
できる。このようにして得られた一般式［１］の化合物
またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロ
マトグラフィーなどの常法に従って単離精製することが
できる。
ａ］、［１ｂ］、［２］、［２ａ］、［３］、［４］、
［５］、［６］、［７］、［７ａ］、［７ｂ］および
［８］の化合物またはそれらの塩において、異性体（た
とえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体な
ど）が存在する場合、これらの異性体を使用でき、ま
た、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用す
ることができる。また、一般式［１ａ］、［１ｂ］、
［２］、［２ａ］、［３］、［４］、［６］、［７］、
［７ａ］、［７ｂ］および［８］の化合物またはそれら
の塩において、アミノ基、環状アミノ基、カルボキシル
基またはヒドロキシル基を有する化合物は、あらかじ
め、これらの基を通常の保護基で保護しておき、反応
後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することが
できる。このようにして得られた一般式［１］の化合物
またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロ
マトグラフィーなどの常法に従って単離精製することが
できる。
【００５６】本発明化合物を医薬として使用する場合、
通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤など
の製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法に従
って、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、カプセル
剤、シロップ剤、乳剤、液体製剤、粉体製剤、坐剤、軟
膏剤、貼付剤または注射剤のどの形態で経口または非経
口で投与することができる。また、投与方法、投与量お
よび投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて
適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口ま
たは非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への
投与など）的投与により、１日、1mg〜10gを１回から数
回に分割して投与すればよい。
通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤など
の製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法に従
って、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、カプセル
剤、シロップ剤、乳剤、液体製剤、粉体製剤、坐剤、軟
膏剤、貼付剤または注射剤のどの形態で経口または非経
口で投与することができる。また、投与方法、投与量お
よび投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて
適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口ま
たは非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への
投与など）的投与により、１日、1mg〜10gを１回から数
回に分割して投与すればよい。
【００５７】つぎに、本発明の代表的化合物についての
薬理作用（キチン合成酵素に対する阻害活性）を説明す
る。 ［試験方法］プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテ
ッド・ステイト・オブ・アメリカ（Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA）第85巻、第4735〜4739頁（1988年）に記載の方
法に準じて行った。キチン合成酵素に対する阻害活性測
定のために使用したキチン合成酵素のプロデューサー
は、カンジダ・アルビカンス（Candida Albicans）TIMM
1623である。細胞を、30℃で30分間、１％ジギトニン
で、さらに30℃で30分間、0.2％ジギトニンで透過性を
亢進した後、滅菌水で懸濁した。30μlの滅菌水懸濁液
を30mMイミダゾール塩酸緩衝液（pH6.5）、４mM塩化マ
グネシウム、４mM塩化カルシウム、30mM N-アセチルグ
ルコサミン、１mM UDP -N-アセチルグルコサミンおよび
0.7mM 14Ｃ−UDP−N-アセチルグルコサミンを含む活性
測定用緩衝液69μlおよび試料（被験薬）溶液１μlと共
に、37℃で１時間インキュベートした。混合物に10％ト
リクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加し、反応を終了させ、細
胞をフィルター上に集め、10％トリクロロ酢酸およびエ
タノールで順次洗浄した。ついで、細胞の放射能を液体
シンチレーションカウンターで測定し、形成されたキチ
ンの量を細胞内に取り込まれた放射性物質の量より決定
した。50％阻害濃度（IC50）は、試料無添加時の細胞の
放射能を100％とし、その50％の放射能を示す被験薬濃
度とした。その結果を表27に示す。
薬理作用（キチン合成酵素に対する阻害活性）を説明す
る。 ［試験方法］プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテ
ッド・ステイト・オブ・アメリカ（Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA）第85巻、第4735〜4739頁（1988年）に記載の方
法に準じて行った。キチン合成酵素に対する阻害活性測
定のために使用したキチン合成酵素のプロデューサー
は、カンジダ・アルビカンス（Candida Albicans）TIMM
1623である。細胞を、30℃で30分間、１％ジギトニン
で、さらに30℃で30分間、0.2％ジギトニンで透過性を
亢進した後、滅菌水で懸濁した。30μlの滅菌水懸濁液
を30mMイミダゾール塩酸緩衝液（pH6.5）、４mM塩化マ
グネシウム、４mM塩化カルシウム、30mM N-アセチルグ
ルコサミン、１mM UDP -N-アセチルグルコサミンおよび
0.7mM 14Ｃ−UDP−N-アセチルグルコサミンを含む活性
測定用緩衝液69μlおよび試料（被験薬）溶液１μlと共
に、37℃で１時間インキュベートした。混合物に10％ト
リクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加し、反応を終了させ、細
胞をフィルター上に集め、10％トリクロロ酢酸およびエ
タノールで順次洗浄した。ついで、細胞の放射能を液体
シンチレーションカウンターで測定し、形成されたキチ
ンの量を細胞内に取り込まれた放射性物質の量より決定
した。50％阻害濃度（IC50）は、試料無添加時の細胞の
放射能を100％とし、その50％の放射能を示す被験薬濃
度とした。その結果を表27に示す。
【００５８】
【表２７】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例No. IC50（μg/ml） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 7 2（1） 9 2（4） 20 2（8） 20 2（17） 7 2（21） 10 2（27） 20 2（28） 30 2（29） 20 2（30） 5 2（31） 7 2（34） 10 2（36） 20 2（37） 5 4（2） 8 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００５９】
【実施例】つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げ
て説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
シリカゲル60、No.7734（メルク社製）、逆相カラムク
ロマトグラフィーにおける担体は、LC-SORB SP-B-ODS
（ケムコ社製）を使用した。また、Bocは、tert-ブトキ
シカルボニル基を意味する。
て説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
シリカゲル60、No.7734（メルク社製）、逆相カラムク
ロマトグラフィーにおける担体は、LC-SORB SP-B-ODS
（ケムコ社製）を使用した。また、Bocは、tert-ブトキ
シカルボニル基を意味する。
【００６０】参考例１ ２,４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸・水
和物6.5gを１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザ
ン120mlに懸濁させ、クロロトリメチルシラン10.7mlを
加え、６時間加熱還流する。冷却後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をジクロロエタン50mlに溶解さ
せ、この溶液にメチル＝１,２,３−トリ−Ｏ−アセチル
−５−アジド−５−デオキシ−Ｄ−アロフラノシルウロ
ネート6.0gおよびトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート8.1mlを加え、１時間加熱還流した後、室
温まで冷却する。得られた反応混合物に氷水50mlを加
え、30分間撹拌した後、不溶物を濾去する。有機層を分
取し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わ
せ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝100：１］で精製すれば、無色泡状物
のメチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド−１
−［５−カルボキシ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジン
ジオン−１−イル］−１,５−ジデオキシ−β−Ｄ−ア
ロフラノシルウロネート5.8gを得る。 IR（KBr）cm-1:2114,1752,1665,1479,1240,1098,1065,8
04
和物6.5gを１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザ
ン120mlに懸濁させ、クロロトリメチルシラン10.7mlを
加え、６時間加熱還流する。冷却後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をジクロロエタン50mlに溶解さ
せ、この溶液にメチル＝１,２,３−トリ−Ｏ−アセチル
−５−アジド−５−デオキシ−Ｄ−アロフラノシルウロ
ネート6.0gおよびトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート8.1mlを加え、１時間加熱還流した後、室
温まで冷却する。得られた反応混合物に氷水50mlを加
え、30分間撹拌した後、不溶物を濾去する。有機層を分
取し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わ
せ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝100：１］で精製すれば、無色泡状物
のメチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド−１
−［５−カルボキシ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジン
ジオン−１−イル］−１,５−ジデオキシ−β−Ｄ−ア
ロフラノシルウロネート5.8gを得る。 IR（KBr）cm-1:2114,1752,1665,1479,1240,1098,1065,8
04
【００６１】参考例２ 参考例１と同様にして、つぎの化合物を得る。 2（1） メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジ
ド−１,５−ジデオキシ−１−［５−メチル−２,４（１
Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−
アロフラノシルウロネート IR（KBr）cm-1:2119,1751,1458,1096 2（2） メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジ
ド−１,５−ジデオキシ−１−［５−ヒドロキシメチル
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］
−β−Ｄ−アロフラノシルウロネート IR（KBr）cm-1:2118,1748,1692,1468,1060 2（3） メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジ
ド−１,５−ジデオキシ−１−［５−ニトロ−２,４（１
Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−
アロフラノシルウロネート 2（4） メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジ
ド−１,５−ジデオキシ−１−［５−ヒドロキシ−２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−
Ｄ−アロフラノシルウロネート 2（5） メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジ
ド−１,５−ジデオキシ−１−［３,５（２Ｈ,４Ｈ）−
ジオキソ−１,２,４−トリアジン−２−イル］−β−Ｄ
−アロフラノシルウロネート IR（KBr）cm-1:2119,1700,1540,1235 2（6） メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジ
ド−１,５−ジデオキシ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−
プテリジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシ
ルウロネート IR（KBr）cm-1:2124,1747,1690,1540,1221,1068,762
ド−１,５−ジデオキシ−１−［５−メチル−２,４（１
Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−
アロフラノシルウロネート IR（KBr）cm-1:2119,1751,1458,1096 2（2） メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジ
ド−１,５−ジデオキシ−１−［５−ヒドロキシメチル
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］
−β−Ｄ−アロフラノシルウロネート IR（KBr）cm-1:2118,1748,1692,1468,1060 2（3） メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジ
ド−１,５−ジデオキシ−１−［５−ニトロ−２,４（１
Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−
アロフラノシルウロネート 2（4） メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジ
ド−１,５−ジデオキシ−１−［５−ヒドロキシ−２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−
Ｄ−アロフラノシルウロネート 2（5） メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジ
ド−１,５−ジデオキシ−１−［３,５（２Ｈ,４Ｈ）−
ジオキソ−１,２,４−トリアジン−２−イル］−β−Ｄ
−アロフラノシルウロネート IR（KBr）cm-1:2119,1700,1540,1235 2（6） メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジ
ド−１,５−ジデオキシ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−
プテリジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシ
ルウロネート IR（KBr）cm-1:2124,1747,1690,1540,1221,1068,762
【００６２】参考例３ （１）グリシンエチルエステル・塩酸塩を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液10mlおよび塩化メチレン10mlに加え、
有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機
層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、グリシンエチルエステルの塩化メチレン
溶液を得る。 （２）メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド
−１−［５−カルボキシ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン−１−イル］−１,５−ジデオキシ−β−Ｄ
−アロフラノシルウロネート0.80gおよびＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド0.22gをテトラヒドロフラン20mlに溶
解させ、氷冷下、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド10.4gを加え、室温で一夜撹拌する。ついで、不溶
物を濾去し、濾液に（１）で得られたグリシンエチルエ
ステルの塩化メチレン溶液を加え、室温で３時間撹拌す
る。得られた反応混合物に水20mlを加え、６Ｎ塩酸でpH
２に調整する。有機層を分取し、水層を塩化メチレンで
抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝200：１）
で精製すれば、無色油状物のメチル＝２,３−ジ−Ｏ−
アセチル−５−アジド−１,５−ジデオキシ−１−［５
−Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−
Ｄ−アロフラノシルウロネート0.73gを得る。 IR（KBr）cm-1:2114,1735,1697,1534,1458,1236,1060,6
47
ナトリウム水溶液10mlおよび塩化メチレン10mlに加え、
有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機
層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、グリシンエチルエステルの塩化メチレン
溶液を得る。 （２）メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド
−１−［５−カルボキシ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン−１−イル］−１,５−ジデオキシ−β−Ｄ
−アロフラノシルウロネート0.80gおよびＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド0.22gをテトラヒドロフラン20mlに溶
解させ、氷冷下、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド10.4gを加え、室温で一夜撹拌する。ついで、不溶
物を濾去し、濾液に（１）で得られたグリシンエチルエ
ステルの塩化メチレン溶液を加え、室温で３時間撹拌す
る。得られた反応混合物に水20mlを加え、６Ｎ塩酸でpH
２に調整する。有機層を分取し、水層を塩化メチレンで
抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝200：１）
で精製すれば、無色油状物のメチル＝２,３−ジ−Ｏ−
アセチル−５−アジド−１,５−ジデオキシ−１−［５
−Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−
Ｄ−アロフラノシルウロネート0.73gを得る。 IR（KBr）cm-1:2114,1735,1697,1534,1458,1236,1060,6
47
【００６３】参考例４ 参考例３と同様にして、つぎの化合物を得る。 メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド−１,５
−ジデオキシ−１−［５−（ピロリジン−１−イル）カ
ルボニル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１
−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロネート IR（KBr）cm-1: 2112,1747,1438,1277,1217,1108,1037,
735
−ジデオキシ−１−［５−（ピロリジン−１−イル）カ
ルボニル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１
−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロネート IR（KBr）cm-1: 2112,1747,1438,1277,1217,1108,1037,
735
【００６４】参考例５ メチル＝２,３−ジ−Ｏ−アセチル−５−アジド−１,５
−ジデオキシ−１−［５−Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロネート0.
82g、５％パラジウム−炭素0.41gおよびメタノール20ml
の混合液を常温、常圧で５時間水素添加する。ついで、
パラジウム−炭素を濾去し、濾液に氷冷下、水20mlおよ
び水酸化リチウム・１水和物10.26gを加える。室温で一
夜撹拌した後、６Ｎ塩酸でpH４に調整し、析出物を濾取
し、乾燥すれば、無色結晶の５−アミノ−１−［５−Ｎ
−カルボキシメチルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）
−ピリミジンジオン−１−イル］−１,５−ジデオキシ
−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸0.27gを得る。 IR（KBr）cm-1:3336,1730,1692,1616,1528,1472,1409,1
316,1245,1049,798 融点：219.8〜228.3℃（分解）
−ジデオキシ−１−［５−Ｎ−エトキシカルボニルメチ
ルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロネート0.
82g、５％パラジウム−炭素0.41gおよびメタノール20ml
の混合液を常温、常圧で５時間水素添加する。ついで、
パラジウム−炭素を濾去し、濾液に氷冷下、水20mlおよ
び水酸化リチウム・１水和物10.26gを加える。室温で一
夜撹拌した後、６Ｎ塩酸でpH４に調整し、析出物を濾取
し、乾燥すれば、無色結晶の５−アミノ−１−［５−Ｎ
−カルボキシメチルカルバモイル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）
−ピリミジンジオン−１−イル］−１,５−ジデオキシ
−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸0.27gを得る。 IR（KBr）cm-1:3336,1730,1692,1616,1528,1472,1409,1
316,1245,1049,798 融点：219.8〜228.3℃（分解）
【００６５】参考例６ 参考例５と同様にして、つぎの化合物を得る。 6（1） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［５−
メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−
イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3330,1715,1684,1615,1420,1323,1274,1
123,1042,775,584 融点：215.3〜231.2℃（分解） 6（2） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［５−
ヒドロキシメチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジ
オン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3214,2887,1690,1476,1123,770 融点：247〜261℃（分解） 6（3） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［５−
ニトロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−
イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸 6（4） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［５−
ヒドロキシ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−
１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸 6（5） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［３,５
（２Ｈ,４Ｈ）−ジオキソ−１,２,４−トリアジン−２
−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3108,1694,1654,1614,1496,1330,1257,1
093,972,708 融点：224.0〜225.2℃（分解） 6（6） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−プテリジンジオン−１−イル］−β−
Ｄ−アロフラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3447,1718,1654,1559,1490,1376,1233,1
110,1043,670 融点：210.3〜216.5℃（分解） 6（7） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［５−
（ピロリジン−１−イル）カルボニル−２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフ
ラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3421,1684,1636,1508,1474,1281,1119,1
051,621 融点：186.7〜197.3℃（分解）
メチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−
イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3330,1715,1684,1615,1420,1323,1274,1
123,1042,775,584 融点：215.3〜231.2℃（分解） 6（2） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［５−
ヒドロキシメチル−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジ
オン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3214,2887,1690,1476,1123,770 融点：247〜261℃（分解） 6（3） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［５−
ニトロ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−
イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸 6（4） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［５−
ヒドロキシ−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−
１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸 6（5） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［３,５
（２Ｈ,４Ｈ）−ジオキソ−１,２,４−トリアジン−２
−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3108,1694,1654,1614,1496,1330,1257,1
093,972,708 融点：224.0〜225.2℃（分解） 6（6） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−プテリジンジオン−１−イル］−β−
Ｄ−アロフラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3447,1718,1654,1559,1490,1376,1233,1
110,1043,670 融点：210.3〜216.5℃（分解） 6（7） ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［５−
（ピロリジン−１−イル）カルボニル−２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフ
ラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3421,1684,1636,1508,1474,1281,1119,1
051,621 融点：186.7〜197.3℃（分解）
【００６６】実施例１ ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［２,４（１Ｈ,
３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロ
フラノシルウロン酸0.50gをテトラヒドロフラン10mlお
よび水8.3mlの混合液に懸濁させ、氷冷下、１N−水酸化
ナトリウム1.7mlを加え、溶解させ、４−ニトロフェニ
ルイソシアネート0.43gを加え、室温で２時間撹拌す
る。得られた反応混合物を１N−水酸化ナトリウムでpH
９に調整し、４−ニトロフェニルイソシアネート0.14g
を加え、同温度で１時間撹拌する。ついで、反応混合物
に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、６Ｎ塩酸でpH３
に調整する。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出
する。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝10：１］で精製すれば、黄色結晶の
１,５−ジデオキシ−５−［３−（４−ニトロフェニ
ル）ウレイド］−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン
酸0.70gを得る。 IR（KBr）cm-1:3374,1700,1610,1560,1508,1332,1114 融点：137.4〜142.1℃（分解）
３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロ
フラノシルウロン酸0.50gをテトラヒドロフラン10mlお
よび水8.3mlの混合液に懸濁させ、氷冷下、１N−水酸化
ナトリウム1.7mlを加え、溶解させ、４−ニトロフェニ
ルイソシアネート0.43gを加え、室温で２時間撹拌す
る。得られた反応混合物を１N−水酸化ナトリウムでpH
９に調整し、４−ニトロフェニルイソシアネート0.14g
を加え、同温度で１時間撹拌する。ついで、反応混合物
に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、６Ｎ塩酸でpH３
に調整する。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出
する。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝10：１］で精製すれば、黄色結晶の
１,５−ジデオキシ−５−［３−（４−ニトロフェニ
ル）ウレイド］−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン
酸0.70gを得る。 IR（KBr）cm-1:3374,1700,1610,1560,1508,1332,1114 融点：137.4〜142.1℃（分解）
【００６７】実施例２ 実施例１と同様にして、表28〜33に示す化合物を得る。
【表２８】
【００６８】
【表２９】
【００６９】
【表３０】
【００７０】
【表３１】
【００７１】
【表３２】
【００７２】
【表３３】
【００７３】以下に、表28〜33に示す化合物の物性を示
す。 2(1) IR(KBr)cm-1:3366, 1684, 1570, 1551, 1398, 1262, 11
22, 1055 融点:193.5〜210.7℃(分解) 2(2) IR(KBr)cm-1:3370, 1648, 1598, 1546, 1528, 1351, 10
54 融点:184.3〜196.4℃ 2(3) IR(KBr)cm-1:3335, 1709, 1610, 1586, 1505, 1410, 13
45, 1274, 1126 融点:192.3〜200.5℃(分解) 2(4) IR(KBr)cm-1:3368, 1684, 1596, 1543, 1492, 1399, 82
6 融点:168.1〜180.2℃(分解) 2(5) IR(KBr)cm-1:3347, 1686, 1587, 1542, 1438, 1400, 12
63, 1123, 1053, 815, 754 融点:203.5〜209.9℃(分解) 2(6) IR(KBr)cm-1:3372, 1685, 1544, 1509, 1406, 1270, 11
20, 1059, 815 融点:190.1〜196.5℃ 2(7) IR(KBr)cm-1:3511, 3330, 1719, 1699, 1630, 1560, 15
08, 1277, 1256, 1224,1048 融点:207.8〜214.7℃(分解) 2(8) IR(KBr)cm-1:3338, 1700, 1686, 1676, 1602, 1542, 15
08, 1343, 1252, 1227,1124, 1060, 827, 744 融点:207.3〜211.3℃(分解) 2(9) IR(KBr)cm-1:3348, 1701, 1686, 1675, 1585, 1528, 14
67, 1388, 1274, 1101,1052, 814, 764 融点:202.3〜208.5℃(分解) 2(10) IR(KBr)cm-1:3514, 3352, 1720, 1700, 1640, 1547, 14
78, 1389, 1276, 1125,744 融点:199.8〜208.9℃(分解)
す。 2(1) IR(KBr)cm-1:3366, 1684, 1570, 1551, 1398, 1262, 11
22, 1055 融点:193.5〜210.7℃(分解) 2(2) IR(KBr)cm-1:3370, 1648, 1598, 1546, 1528, 1351, 10
54 融点:184.3〜196.4℃ 2(3) IR(KBr)cm-1:3335, 1709, 1610, 1586, 1505, 1410, 13
45, 1274, 1126 融点:192.3〜200.5℃(分解) 2(4) IR(KBr)cm-1:3368, 1684, 1596, 1543, 1492, 1399, 82
6 融点:168.1〜180.2℃(分解) 2(5) IR(KBr)cm-1:3347, 1686, 1587, 1542, 1438, 1400, 12
63, 1123, 1053, 815, 754 融点:203.5〜209.9℃(分解) 2(6) IR(KBr)cm-1:3372, 1685, 1544, 1509, 1406, 1270, 11
20, 1059, 815 融点:190.1〜196.5℃ 2(7) IR(KBr)cm-1:3511, 3330, 1719, 1699, 1630, 1560, 15
08, 1277, 1256, 1224,1048 融点:207.8〜214.7℃(分解) 2(8) IR(KBr)cm-1:3338, 1700, 1686, 1676, 1602, 1542, 15
08, 1343, 1252, 1227,1124, 1060, 827, 744 融点:207.3〜211.3℃(分解) 2(9) IR(KBr)cm-1:3348, 1701, 1686, 1675, 1585, 1528, 14
67, 1388, 1274, 1101,1052, 814, 764 融点:202.3〜208.5℃(分解) 2(10) IR(KBr)cm-1:3514, 3352, 1720, 1700, 1640, 1547, 14
78, 1389, 1276, 1125,744 融点:199.8〜208.9℃(分解)
【００７４】2(11) IR(KBr)cm-1:3448, 1701, 1690, 1560, 1508, 1341, 12
40, 1075, 809, 744 2(12) IR(KBr)cm-1:3339, 1685, 1583, 1534, 1459, 1399, 13
55, 1269, 1121, 1053,814 融点:195.3〜213.7℃ 2(13) IR(KBr)cm-1:3518, 3380, 3281, 1732, 1718, 1698, 16
61, 1581, 1544, 1274,1125, 1048, 1023, 808, 791, 7
69 融点:210.0〜213.7℃(分解) 2(14) IR(KBr)cm-1:3369, 2924, 2853, 1700, 1606, 1508, 14
66, 1400, 1256, 1112,1056, 767 融点:193.8〜209.8℃(分解) 2(15) IR(KBr)cm-1:3384, 1700, 1570, 1276, 1110, 1057 融点:93.4〜120.9℃(分解) 2(16) IR(KBr)cm-1:3396, 2961, 1708, 1585, 1390, 1274, 11
09, 1054 融点:183.4〜203.6℃(分解) 2(17) IR(KBr)cm-1:3357, 2924, 2851, 1720, 1698, 1628, 15
61, 1274, 1051 融点:194.7〜196.1℃(分解) 2(18) IR(KBr)cm-1:3338, 2921, 2844, 1720, 1698, 1628, 15
67, 1466, 1276, 1051 融点:175.1〜181.9℃(分解) 2(19) IR(KBr)cm-1:3358 1718, 1697, 1653, 1276, 1112, 105
1, 807 融点:180.2〜182.8℃(分解) 2(20) IR(KBr)cm-1:3284, 1720, 1698, 1636, 1558, 1276, 12
49, 1126, 1050, 770 融点:223.9〜230.4℃(分解)
40, 1075, 809, 744 2(12) IR(KBr)cm-1:3339, 1685, 1583, 1534, 1459, 1399, 13
55, 1269, 1121, 1053,814 融点:195.3〜213.7℃ 2(13) IR(KBr)cm-1:3518, 3380, 3281, 1732, 1718, 1698, 16
61, 1581, 1544, 1274,1125, 1048, 1023, 808, 791, 7
69 融点:210.0〜213.7℃(分解) 2(14) IR(KBr)cm-1:3369, 2924, 2853, 1700, 1606, 1508, 14
66, 1400, 1256, 1112,1056, 767 融点:193.8〜209.8℃(分解) 2(15) IR(KBr)cm-1:3384, 1700, 1570, 1276, 1110, 1057 融点:93.4〜120.9℃(分解) 2(16) IR(KBr)cm-1:3396, 2961, 1708, 1585, 1390, 1274, 11
09, 1054 融点:183.4〜203.6℃(分解) 2(17) IR(KBr)cm-1:3357, 2924, 2851, 1720, 1698, 1628, 15
61, 1274, 1051 融点:194.7〜196.1℃(分解) 2(18) IR(KBr)cm-1:3338, 2921, 2844, 1720, 1698, 1628, 15
67, 1466, 1276, 1051 融点:175.1〜181.9℃(分解) 2(19) IR(KBr)cm-1:3358 1718, 1697, 1653, 1276, 1112, 105
1, 807 融点:180.2〜182.8℃(分解) 2(20) IR(KBr)cm-1:3284, 1720, 1698, 1636, 1558, 1276, 12
49, 1126, 1050, 770 融点:223.9〜230.4℃(分解)
【００７５】2(21) IR(KBr)cm-1:3350, 1690, 1603, 1558, 1508, 1394, 12
69, 1119, 1057, 812 融点:185.9〜202.7℃(分解) 2(22) IR(KBr)cm-1:3348, 1678, 1591, 1501, 1389, 1193, 10
54, 821 融点:192.3〜206.2℃(分解) 2(23) IR(KBr)cm-1:3374, 1721, 1691, 1679, 1598, 1390, 12
76, 1117 融点:201.3〜205.8℃(分解) 2(24) IR(KBr)cm-1:3385, 2936, 1686, 1560, 1420, 1272, 92
0, 775 2(25) IR(KBr)cm-1:3367, 1700, 1560, 1458, 1396, 1270, 11
10, 1055 融点:180.6〜196.1℃(分解) 2(26) IR(KBr)cm-1:3384, 1694, 1400, 1271, 1111 融点:184.4〜192.3℃ 2(27) IR(KBr)cm-1:3384, 1698, 1601, 1516, 1397, 1347, 12
71, 1110, 1057 融点:184.5〜196.7℃(分解) 2(28) IR(KBr)cm-1:3364, 1723, 1558, 1505, 1332, 1112, 85
2, 752 融点:175.8〜180.1℃(分解) 2(29) IR(KBr)cm-1:3357, 1717, 1654, 1557, 1498, 1331, 12
32, 1113, 752 融点:226.4〜230.0℃(分解) 2(30) IR(KBr)cm-1:3358, 1692, 1552, 1400, 1113, 854 融点:210.3〜216.0℃(分解)
69, 1119, 1057, 812 融点:185.9〜202.7℃(分解) 2(22) IR(KBr)cm-1:3348, 1678, 1591, 1501, 1389, 1193, 10
54, 821 融点:192.3〜206.2℃(分解) 2(23) IR(KBr)cm-1:3374, 1721, 1691, 1679, 1598, 1390, 12
76, 1117 融点:201.3〜205.8℃(分解) 2(24) IR(KBr)cm-1:3385, 2936, 1686, 1560, 1420, 1272, 92
0, 775 2(25) IR(KBr)cm-1:3367, 1700, 1560, 1458, 1396, 1270, 11
10, 1055 融点:180.6〜196.1℃(分解) 2(26) IR(KBr)cm-1:3384, 1694, 1400, 1271, 1111 融点:184.4〜192.3℃ 2(27) IR(KBr)cm-1:3384, 1698, 1601, 1516, 1397, 1347, 12
71, 1110, 1057 融点:184.5〜196.7℃(分解) 2(28) IR(KBr)cm-1:3364, 1723, 1558, 1505, 1332, 1112, 85
2, 752 融点:175.8〜180.1℃(分解) 2(29) IR(KBr)cm-1:3357, 1717, 1654, 1557, 1498, 1331, 12
32, 1113, 752 融点:226.4〜230.0℃(分解) 2(30) IR(KBr)cm-1:3358, 1692, 1552, 1400, 1113, 854 融点:210.3〜216.0℃(分解)
【００７６】2(31) IR(KBr)cm-1:3356, 1700, 1597, 1508, 1331, 1113, 85
3 融点:211.3〜213.4℃(分解) 2(32) IR(KBr)cm-1:3336, 1542, 1508, 1341, 1222, 1123, 10
60, 894, 744 2(33) IR(KBr)cm-1:3371, 1715, 1615, 1557, 1505, 1332, 12
73, 1112, 853, 751 融点:174.0〜183.4℃(分解) 2(34) IR(KBr)cm-1:3366, 1699, 1558, 1507, 1332, 1208, 11
13, 852, 751 融点:199.4〜205.3℃(分解) 2(35) IR(KBr)cm-1:3358, 1686, 1559, 1331, 1112, 853, 751 融点:195.0〜197.4℃(分解) 2(36) IR(KBr)cm-1:3370, 1697, 1557, 1507, 1332, 1113, 85
3, 751 融点:181.9〜185.4℃(分解) 2(37) IR(KBr)cm-1:3359, 1694, 1551, 1331, 1227, 1112, 85
4, 752 融点:192.5〜195.8℃(分解)
3 融点:211.3〜213.4℃(分解) 2(32) IR(KBr)cm-1:3336, 1542, 1508, 1341, 1222, 1123, 10
60, 894, 744 2(33) IR(KBr)cm-1:3371, 1715, 1615, 1557, 1505, 1332, 12
73, 1112, 853, 751 融点:174.0〜183.4℃(分解) 2(34) IR(KBr)cm-1:3366, 1699, 1558, 1507, 1332, 1208, 11
13, 852, 751 融点:199.4〜205.3℃(分解) 2(35) IR(KBr)cm-1:3358, 1686, 1559, 1331, 1112, 853, 751 融点:195.0〜197.4℃(分解) 2(36) IR(KBr)cm-1:3370, 1697, 1557, 1507, 1332, 1113, 85
3, 751 融点:181.9〜185.4℃(分解) 2(37) IR(KBr)cm-1:3359, 1694, 1551, 1331, 1227, 1112, 85
4, 752 融点:192.5〜195.8℃(分解)
【００７７】実施例３ １,５−ジデオキシ−５−［３−（４−ニトロフェニ
ル）ウレイド］−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン
酸140mg、５％パラジウム−炭素70mg、エタノール10ml
および水５mlの混合液を常温、常圧で３時間水素添加す
る。ついで、パラジウム−炭素を濾去し、濾液を減圧下
に濃縮する。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラ
フィー［溶離液；水］で精製すれば、無色結晶の５−
［３−（４−アミノフェニル）ウレイド］−１,５−ジ
デオキシ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸90mg
を得る。 IR（KBr）cm-1:3352,1693,1554,1514,1400,1274,1106,1
066
ル）ウレイド］−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン
酸140mg、５％パラジウム−炭素70mg、エタノール10ml
および水５mlの混合液を常温、常圧で３時間水素添加す
る。ついで、パラジウム−炭素を濾去し、濾液を減圧下
に濃縮する。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラ
フィー［溶離液；水］で精製すれば、無色結晶の５−
［３−（４−アミノフェニル）ウレイド］−１,５−ジ
デオキシ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸90mg
を得る。 IR（KBr）cm-1:3352,1693,1554,1514,1400,1274,1106,1
066
【００７８】実施例４ 実施例３と同様にして、表34に示す化合物を得る。
【表３４】
【００７９】以下に、表34に示す化合物の物性を示す。 4(1) IR(KBr)cm-1:3334, 1683, 1616, 1558, 1394, 1269, 11
22, 1060 融点:191.9〜202.4℃ 4(2) IR(KBr)cm-1:3366, 1685, 1654, 1541, 1458, 1388, 12
68, 1107, 1052 融点:174.1〜193.2℃(分解) 4(3) IR(KBr)cm-1:3400, 1700, 1560, 1473, 1396, 1275, 11
12, 1055, 816
22, 1060 融点:191.9〜202.4℃ 4(2) IR(KBr)cm-1:3366, 1685, 1654, 1541, 1458, 1388, 12
68, 1107, 1052 融点:174.1〜193.2℃(分解) 4(3) IR(KBr)cm-1:3400, 1700, 1560, 1473, 1396, 1275, 11
12, 1055, 816
【００８０】実施例５ ５−［３−［２−（１−tert-ブトキシカルボニル−ピ
ペリジン−２−イル）エチル］ウレイド］−１,５−ジ
デオキシ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸0.25
gをギ酸８mlに溶解させ、50℃で１時間撹拌する。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にエタノー
ル８mlを加え、固形物を濾取すれば、無色結晶の１,５
−ジデオキシ−５−［３−［２−（ピペリジン−２−イ
ル）エチル］ウレイド］−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−
ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシ
ルウロン酸・ギ酸塩0.20gを得る。 IR（KBr）cm-1:3366,1686,1594,1383,1267,1092,775 融点：120.3〜126.4℃
ペリジン−２−イル）エチル］ウレイド］−１,５−ジ
デオキシ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸0.25
gをギ酸８mlに溶解させ、50℃で１時間撹拌する。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にエタノー
ル８mlを加え、固形物を濾取すれば、無色結晶の１,５
−ジデオキシ−５−［３−［２−（ピペリジン−２−イ
ル）エチル］ウレイド］−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−
ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシ
ルウロン酸・ギ酸塩0.20gを得る。 IR（KBr）cm-1:3366,1686,1594,1383,1267,1092,775 融点：120.3〜126.4℃
【００８１】実施例６ ５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［２,４（１Ｈ,
３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロ
フラノシルウロン酸150mgを塩化メチレン4.5mlに懸濁さ
せ、氷冷下、クロロトリメチルシラン0.40mlおよびトリ
エチルアミン0.44mlを加え、室温で１時間撹拌する。つ
いで、２,６−ジフルオロベンゾイルイソシアネート143
mgを加え、同温度で24時間撹拌する。得られた反応混合
物に水５mlを加え、６Ｎ塩酸でpH２に調整する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール
＝10：１］で精製すれば、無色結晶の１,５−ジデオキ
シ−５−［３−（２,６−ジフルオロベンゾイル）ウレ
イド］−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン
−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸50mgを
得る。 IR（KBr）cm-1:3422,1701,1625,1468,1400,1263,1119,1
011,799 融点：200.8〜209.2℃（分解）
３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロ
フラノシルウロン酸150mgを塩化メチレン4.5mlに懸濁さ
せ、氷冷下、クロロトリメチルシラン0.40mlおよびトリ
エチルアミン0.44mlを加え、室温で１時間撹拌する。つ
いで、２,６−ジフルオロベンゾイルイソシアネート143
mgを加え、同温度で24時間撹拌する。得られた反応混合
物に水５mlを加え、６Ｎ塩酸でpH２に調整する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール
＝10：１］で精製すれば、無色結晶の１,５−ジデオキ
シ−５−［３−（２,６−ジフルオロベンゾイル）ウレ
イド］−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン
−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸50mgを
得る。 IR（KBr）cm-1:3422,1701,1625,1468,1400,1263,1119,1
011,799 融点：200.8〜209.2℃（分解）
【００８２】実施例７ 実施例６と同様にして、１,５−ジデオキシ−１−［２,
４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−５
−（３−ウンデカノイルウレイド）−β−Ｄ−アロフラ
ノシルウロン酸を得る。 IR（KBr）cm-1:3430,2926,2855,1690,1617,1268,1114,1
065 融点：198.3〜203.3℃（分解）
４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−５
−（３−ウンデカノイルウレイド）−β−Ｄ−アロフラ
ノシルウロン酸を得る。 IR（KBr）cm-1:3430,2926,2855,1690,1617,1268,1114,1
065 融点：198.3〜203.3℃（分解）
【００８３】実施例８ （１）１−オクチル−２,３−ジオキソピペラジン190mg
を塩化メチレン２mlに懸濁させ、氷冷下、クロロトリメ
チルシラン0.13mlおよびトリエチルアミン0.13mlを加
え、室温で１時間撹拌する。得られた反応混合物に−40
℃でトリクロロメチルクロロフォルメート0.06mlを滴下
し、０℃で１時間撹拌後、室温で３時間撹拌する。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチ
レン２mlを加え、４−オクチル−２,３−ジオキソピペ
ラジン−１−カルボニルクロライドの塩化メチレン溶液
を得る。 （２）５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−
Ｄ−アロフラノシルウロン酸200mgを塩化メチレン２ml
に懸濁させ、氷冷下、クロロトリメチルシラン0.53mlお
よびトリエチルアミン0.58mlを加え、室温で２時間撹拌
する。ついで、氷冷下、（１）で得られた４−オクチル
−２,３−ジオキソピペラジン−１−カルボニルクロラ
イドの塩化メチレン溶液を加え、室温で16時間撹拌す
る。得られた反応混合物に酢酸エチル20mlおよび水10ml
を加え、６Ｎ塩酸でpH２に調整する。有機層を分取し、
水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
［溶離液；クロロホルム：メタノール：水＝65：25：
４］で精製すれば、無色結晶の１,５−ジデオキシ−５
−（４−オクチル−２,３−ジオキソピペラジン−１−
イル）カルボニルアミノ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−
ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシ
ルウロン酸140mgを得る。 IR（KBr）cm-1:3420,2928,2856,1709,1685,1616,1396,1
265,1192,1115,1058 融点：167.7〜169.8℃（分解）
を塩化メチレン２mlに懸濁させ、氷冷下、クロロトリメ
チルシラン0.13mlおよびトリエチルアミン0.13mlを加
え、室温で１時間撹拌する。得られた反応混合物に−40
℃でトリクロロメチルクロロフォルメート0.06mlを滴下
し、０℃で１時間撹拌後、室温で３時間撹拌する。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチ
レン２mlを加え、４−オクチル−２,３−ジオキソピペ
ラジン−１−カルボニルクロライドの塩化メチレン溶液
を得る。 （２）５−アミノ−１,５−ジデオキシ−１−［２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−
Ｄ−アロフラノシルウロン酸200mgを塩化メチレン２ml
に懸濁させ、氷冷下、クロロトリメチルシラン0.53mlお
よびトリエチルアミン0.58mlを加え、室温で２時間撹拌
する。ついで、氷冷下、（１）で得られた４−オクチル
−２,３−ジオキソピペラジン−１−カルボニルクロラ
イドの塩化メチレン溶液を加え、室温で16時間撹拌す
る。得られた反応混合物に酢酸エチル20mlおよび水10ml
を加え、６Ｎ塩酸でpH２に調整する。有機層を分取し、
水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
［溶離液；クロロホルム：メタノール：水＝65：25：
４］で精製すれば、無色結晶の１,５−ジデオキシ−５
−（４−オクチル−２,３−ジオキソピペラジン−１−
イル）カルボニルアミノ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−
ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシ
ルウロン酸140mgを得る。 IR（KBr）cm-1:3420,2928,2856,1709,1685,1616,1396,1
265,1192,1115,1058 融点：167.7〜169.8℃（分解）
【００８４】実施例９ 実施例８と同様にして、１,５−ジデオキシ−５−（４
−エチル−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル）カ
ルボニルアミノ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン
酸を得る。 IR（KBr）cm-1:3447,1718,1684,1508,1458,1388,1127
−エチル−２,３−ジオキソピペラジン−１−イル）カ
ルボニルアミノ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン
酸を得る。 IR（KBr）cm-1:3447,1718,1684,1508,1458,1388,1127
【００８５】実施例１０ 実施例１と同様にして、４−ニトロフェニルイソシアネ
ートの代わりに４−ニトロフェニルイソチオシアネート
を使用し、１,５−ジデオキシ−５−［３−（４−ニト
ロフェニル）チオウレイド］−１−［２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフ
ラノシルウロン酸を得る。 IR（KBr）cm-1:3328,1691,1598,1501,1332,1264,1112,1
055 融点：172.8〜183.6℃（分解）
ートの代わりに４−ニトロフェニルイソチオシアネート
を使用し、１,５−ジデオキシ−５−［３−（４−ニト
ロフェニル）チオウレイド］−１−［２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフ
ラノシルウロン酸を得る。 IR（KBr）cm-1:3328,1691,1598,1501,1332,1264,1112,1
055 融点：172.8〜183.6℃（分解）
【００８６】実施例１１ 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。 ・１,５−ジデオキシ−５−［３−（１−エトキカルボ
ニル−２−フェニルエチル）ウレイド］−１−［２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−
Ｄ−アロフラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3379,1700,1560,1397,1271,1210,1115,1
060 融点：181.2〜193.8℃（分解） ・５−［３−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ウレ
イド］−１,５−ジデオキシ−１−［２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフ
ラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3512,3365,3296,1718,1698,1646,1560,1
474,1274,1125,1044,810 融点：225.5〜226.1℃（分解） ・５−［３−（４−ブトキシフェニル）ウレイド］−
１,５−ジデオキシ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウ
ロン酸 IR（KBr）cm-1:3516,3354,3303,2959,1720,1699,1636,1
560,1509,1475,1274,1249,1126,1048 融点：202.8〜208.0℃（分解）
ニル−２−フェニルエチル）ウレイド］−１−［２,４
（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−
Ｄ−アロフラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3379,1700,1560,1397,1271,1210,1115,1
060 融点：181.2〜193.8℃（分解） ・５−［３−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ウレ
イド］−１,５−ジデオキシ−１−［２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフ
ラノシルウロン酸 IR（KBr）cm-1:3512,3365,3296,1718,1698,1646,1560,1
474,1274,1125,1044,810 融点：225.5〜226.1℃（分解） ・５−［３−（４−ブトキシフェニル）ウレイド］−
１,５−ジデオキシ−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウ
ロン酸 IR（KBr）cm-1:3516,3354,3303,2959,1720,1699,1636,1
560,1509,1475,1274,1249,1126,1048 融点：202.8〜208.0℃（分解）
【００８７】実施例１２ １,５−ジデオキシ−５−［３−（４−ニトロフェニ
ル）ウレイド］−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン
酸0.20gを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド6mlに溶解さ
せ、ドデシルアミン0.15ml、ジシクロカルボキシヘキシ
ルイミド0.075gを加え、室温で2日間攪拌する。反応液
に、水を加え、不溶物を濾去した後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝50:1］で
精製すれば、Ｎ−ドデシル−１,５−ジデオキシ−５−
［３−（４−ニトロフェニル）ウレイド］−１−［２,
４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β
−Ｄ−アロフラノシルウロン酸アミド0.050gを得る。 IR（KBr）cm-1:3342,2926,2853,1708,1664,1644,1552,1
504,1323,1203,1110 融点：202.08〜206.2℃（分解）
ル）ウレイド］−１−［２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン−１−イル］−β−Ｄ−アロフラノシルウロン
酸0.20gを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド6mlに溶解さ
せ、ドデシルアミン0.15ml、ジシクロカルボキシヘキシ
ルイミド0.075gを加え、室温で2日間攪拌する。反応液
に、水を加え、不溶物を濾去した後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝50:1］で
精製すれば、Ｎ−ドデシル−１,５−ジデオキシ−５−
［３−（４−ニトロフェニル）ウレイド］−１−［２,
４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル］−β
−Ｄ−アロフラノシルウロン酸アミド0.050gを得る。 IR（KBr）cm-1:3342,2926,2853,1708,1664,1644,1552,1
504,1323,1203,1110 融点：202.08〜206.2℃（分解）
【００８８】
【発明の効果】一般式［１］で表される５−デオキシ−
５−ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体
またはその塩は、真菌細胞壁の成分であるキチンの合成
を阻害する作用を有し、ヒト、動物および植物の真菌性
疾患の予防、治療またはダニやノミなどの害虫の生育阻
害に有効である。
５−ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体
またはその塩は、真菌細胞壁の成分であるキチンの合成
を阻害する作用を有し、ヒト、動物および植物の真菌性
疾患の予防、治療またはダニやノミなどの害虫の生育阻
害に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＥＤ Ｃ０７Ｈ 19/22 Ｃ０７Ｈ 19/22 (72)発明者 野村 伸彦 富山県富山市豊若町２丁目１−58
Claims (6)
- 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原
子、置換されていてもよいアルキル、アルアルキル、ア
リール、シクロアルキル、アシルもしくは複素環式基ま
たはＲ1とＲ2が結合する窒素原子と一緒になって形成す
る置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｒは、保護さ
れていてもよいカルボキシル基または置換されていても
よいカルバモイル基を；Ｘは、酸素原子または硫黄原子
を；Ａは、 【化２】 （式中、Ｙは、ＣＨまたは窒素原子を；Ｒ3は、水素原
子、置換されていてもよいアルキルもしくはアリール
基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子ま
たは 【化３】 （式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素原
子、置換されていてもよいアルキルもしくはアリール基
またはＲ4とＲ5が結合する窒素原子と一緒になって形成
する置換されていてもよい環状アミノ基を示す。）で表
される基を示す。）またはウラシルの５位および６位で
形成される縮合環 【化４】 で表される基を示す。」で表される５−デオキシ−５−
ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体また
はその塩。 - 【請求項２】Ｒが、保護されていてもよいカルボキシル
基である請求項１記載の５−デオキシ−５−ウレイド−
β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩。 - 【請求項３】Ｒ1が水素原子；Ｒ2が置換されていてもよ
いアルキル、アルアルキル、アリールまたは複素環式
基；Ｘが酸素原子；ＹがＣＨ；Ｒ3が水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル基、保護されていてもよいヒド
ロキシル基または 【化５】 （式中、Ｒ4が水素原子；Ｒ5が置換されていてもよいア
ルキル基を示す。）で表される基である請求項２記載の
５−デオキシ−５−ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシル
ウロン酸誘導体またはその塩。 - 【請求項４】Ｒ1が水素原子；Ｒ2がＣ3-15アルキル基ま
たはハロゲン原子、ニトロもしくはアミノ基で置換され
ていてもよいフェニル基である請求項３記載の５−デオ
キシ−５−ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸
誘導体またはその塩。 - 【請求項５】請求項１〜４のいずれかの項に記載の５−
デオキシ−５−ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロ
ン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する抗真
菌剤。 - 【請求項６】請求項１〜４のいずれかの項に記載の５−
デオキシ−５−ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロ
ン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有するキチ
ン合成酵素阻害剤。
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|---|---|---|---|
| JP14513398A JP4242474B2 (ja) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | ５−デオキシ−５−ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩、それらを含有する抗真菌剤及びキチン合成酵素阻害剤 |
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|---|---|---|---|
| JP9-137674 | 1997-05-13 | ||
| JP13767497 | 1997-05-13 | ||
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| JPH1129590A true JPH1129590A (ja) | 1999-02-02 |
| JP4242474B2 JP4242474B2 (ja) | 2009-03-25 |
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| JP14513398A Expired - Fee Related JP4242474B2 (ja) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | ５−デオキシ−５−ウレイド−β−Ｄ−アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩、それらを含有する抗真菌剤及びキチン合成酵素阻害剤 |
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|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11322778A (ja) * | 1998-03-19 | 1999-11-24 | Toyama Chem Co Ltd | ５―デオキシ―５―アルカノイルアミノ―β―Ｄ―アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩、それらを含有する抗真菌剤及びキチン合成酵素阻害剤 |
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-
1998
- 1998-05-11 JP JP14513398A patent/JP4242474B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH11322778A (ja) * | 1998-03-19 | 1999-11-24 | Toyama Chem Co Ltd | ５―デオキシ―５―アルカノイルアミノ―β―Ｄ―アロフラノシルウロン酸誘導体またはその塩、それらを含有する抗真菌剤及びキチン合成酵素阻害剤 |
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