JP2008505125A - アルファヘリックス模倣体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は全体としてペプチドおよびタンパク質のアルファヘリックス配列を模倣する化合物に関し、それらを含有する組成物に関しならびにその使用に関する。具体的には、本発明はBH3-onlyタンパク質のアルファヘリックス配列を模倣し且つ生存促進性Bcl-2タンパク質に結合し、そのタンパク質を中和しうる化合物に関する。本発明は同様に、ペプチドおよびタンパク質のアルファヘリックス部分を模倣する化合物を調製する過程に関し、細胞死の調節におけるならびに細胞死の調節不全と関連付けられる疾患または状態の治療および/または予防におけるそのような化合物の使用に関する。
本明細書中で言及される各種刊行物の書誌詳細は、記述の末尾にまとめられている。
- Bcl-xLに位置する疎水的な溝とBadのBH3ドメインとの間で結合が起こる。
- BH3-onlyタンパク質BadはBcl-xLの疎水的な溝への結合によってヘリックス構造を取る。
- i、i+3、i+7およびi+11の間隔で位置するBH3ドメインの4つの疎水性アミノ酸は、Bcl-xLとのBadの結合に必要不可欠であり、Bcl-xLの疎水的な溝にある4つの疎水性ポケットの中で相互作用する。さらに、BH3-onlyサブグループのメンバーの研究から、これらの4つの疎水性アミノ酸がサブグループを通じて保存されていることが示された。
本発明は一部、ベンゾイル尿素誘導体が、Bcl-2タンパク質と相互作用できるアルファヘリックスのペプチド模倣骨格を供与するという発見に基づいている。この発見が後述のように、新規の化合物、それらを含む組成物の実践ならびにその調製および使用の方法の実践につながった。
本明細書および追随する特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む(comprise)」という用語、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などの変化形は、記述された要素もしくは段階または要素もしくは段階の群の包含を意味するが、他の如何なる要素もしくは段階または要素もしくは段階の群の排除を意味するわけではないことが理解されると考えられる。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
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Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
R1がCO2H、テトラゾール、テトラゾレートまたは置換されてもよいベンゼンアシルスルホンアミド、特にCO2Hである;
R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中RaがH、置換されてもよいシクロアルキルもしくは置換されてもよいアリールであり、xが0もしくは1〜4であり、R'がHもしくはC1〜3アルキルであり、AがO、SもしくはSOであり、およびyが1〜3であり、またはRaが置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよいヘテロアリールであり、R'がHであり、xおよびyの合計が1〜4であり、ならびにAが共有結合である。いくつかの態様では、R2がRa-(CH2)x-A-(CH2)y-であり、式中Raがアリールであり、xが1〜3であり、yが1〜3であり、ならびにAがO、SおよびSOから選択され; またはRaがアリールであり、Aが共有結合であり、ならびにxおよびyの合計が1〜4である;
R3がC1〜6アルキル、置換されてもよいシクロアルキルまたは基Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-であり、式中Rdが置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールであり、Wが共有結合であり、ならびにpおよびqの合計が1〜3であり; またはRdがHであり、WがOもしくはSであり、ならびにpおよびqの合計が2〜4であり、特に好ましいのはC3〜6アルキル、ベンジルおよびシクロヘキシルメチルであり; ならびにRdがアリールである場合、アリールが好ましくは1つもしくは複数のハロゲン、C1〜6アルキルもしくはC1〜6アルコキシ基で選択されてもよい;
R4が3-もしくは4-アリール、アリール(C1〜3アルキル)-、アリール(C2〜3アルケニル)またはアリール(C2〜3アルキニル)であり、その際にアリールが1つまたは複数のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ(C1〜6アルキル)、CNまたはC1〜6アシル、特に、置換されてもよい3-もしくは4-フェニル、ナフチルまたはフェニル(エチニル)、さらに特に、置換されてもよい3-フェニル、ナフチルまたはフェニル(エチニル)で置換されてもよく; あるいはR4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルである;
R5が水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシ、特に水素である;
mが0である; ならびに
nが0である。
式中R2およびR3が上記の式(I)または(Ib)の場合のように定義され、R4が3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル基、3-(フェニルエチニル)もしくは4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルもしくはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよく; またはR4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニルである;
または式(IIa)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ:
式中R2が上記の式(I)または(Ib)の場合のように定義され;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SまたはNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4が3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル基、3-(フェニルエチニル)もしくは4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルもしくはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよく; またはR4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC2〜6アルキニルである;
である。
スキーム11: アミノ酸がシステインまたはその誘導体である固相合成
を含むが、これらに限定されるわけではない。
ここでPは保護基(Green & Wutz, 1999を参照のこと)であり、Rは少なくとも1つの任意の置換基である。
スキーム13: 4-または3-ヨードフェニルアラニンでのスズキカップリングを介した多様性の導入
スキーム14: 3-または4-ヨードベンゾイル尿素でのスズキカップリングを介した多様性の導入
ここでRは1つまたは複数の任意の置換基である。
ここでPはt-ブチル、p-メトキシベンジル、ベンジルおよびメチルベンジルなどの窒素保護基である。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CH2)x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2もしくはNR6から選択され、Raがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択され;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。
一般的な合成手順
調製法1:
アミド(1)をスキーム4で示される方法により調製した。適切に置換された安息香酸をSOCl2原液(酸1 mmolに対し150 μL)中で還元した。得られた酸塩化物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン(1.2当量)およびR3で置換されたアミン(1.2当量)を用いて0℃で連続的に処理した。反応物を室温で16時間撹拌した。得られたアミドを2 M HCl、引き続いて飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄した。得られた溶液を次にMgSO4で乾燥した。
R3およびR4の位置でのビフェニル化合物は、パラ-またはメタ-ハロゲン化フェニル誘導体と置換フェニルボロン酸との間のスズキカップリングを利用して導入することができる。この2つの出発材料(フェニルボロン酸1.1当量)をトルエン(ハロゲン化フェニル誘導体1 mmolに対し2.2 mL)に溶解する。この出発混合物にエタノール(ハロゲン化フェニル誘導体1 mmolに対し530 μL)、2 N Na2CO3 (ハロゲン化フェニル誘導体1 mmolに対し1 mL)および5 mol% Pd(PPh3)4を連続的に加えた。パラジウムが沈殿するまで、反応物を80℃で撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。
調製法1由来のアミドの撹拌エーテル(0.5 mmolに対し2 mL)溶液または懸濁液に、乾燥トリエチルアミン(1.1当量/アミド)を加えた。次いで、トリメチルシリルトリフレートを加えた(1.1当量/アミド)。反応物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。その時間の後に、橙色の油状物が生じ、これを注射器により除去した。澄んだ残存溶液にホスゲンのトルエン溶液(20%のトルエン溶液、0.1 mmolに対し100 μL)を0℃で加えた。その後、反応物を室温にまでゆっくり加温し、4時間にわたって撹拌した。この時間後、反応フラスコを真空ラインに連結し、反応物を濃縮し、塩化カルバモイルを粘稠な油状残留物として残存させた。その後、この化合物をさらには精製せずに次のステップで直接的に使用した。
アミノ酸またはアミノ酸塩酸塩のアセトニトリル(1 mmolアミノ酸当たり4 mL)懸濁液に酸化プロピレン(1 mmolアミノ酸当たり2 mL)およびN,O-ビストリメチルシリルアセトアミド(1 mmolアミノ酸当たり1.5当量)を連続的に加えた。反応混合物を窒素下にて室温で30分間撹拌し、この時間後に、これを次のステップで直接的に使用した。
調製法3由来の塩化カルバモイルのアセトニトリル(0.5 mmolに対し1 mL)溶液に、調製法4由来のインサイチュー保護アミノ酸(1.2当量のアミノ酸/塩化カルバモイル)のアセトニトリル混合物を0℃で加えた。その後、氷浴を取り除き、反応物を室温で1時間撹拌した。TLC (CH2Cl2)により示される反応の完了後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2 N HCl (1 mmol塩化カルバモイルに対し5 mL)に注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲル(SiO2)およびCH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いて、化合物を精製した。精製された生成物をトルエンに溶解し、次に高真空下で乾燥する前に3回濃縮した。
Sekoら(2003)にしたがい、システインをEtOH (1 mmol当たり1 mL)中で2当量のNaOH 2 M、3%のヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびハロゲン化アルキル(ヨウ化アルキルの場合には、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを除いた)と室温で3日間反応させた。この時間の後、BoC2Oを加え(1 mmol当たり250 μL)、反応物を室温でさらに24時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。1 N冷HCl (1 mmol当たり1.65 mL)、その後AcOEtおよび水を加えた。水相をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機相の濃縮によって化合物を得た。この化合物は、さらに精製せずとも次のステップに加わるのに十分に純粋であった。
Boc保護システイン誘導体を1,4-ジオキサン(1 mmol当たり1.43 mL)に溶解し、HCl 4 Nのジオキサン(1 mmol当たり1.43 mL)溶液を加えた。TLCに先立って脱保護反応を行い、反応の完了後、混合物を濃縮した。残留物を真空で乾燥し、EtOH (1 mmol当たり1 mL)に再溶解し、1当量のNaOH 2 Mで処理した。この反応混合物に、調製法3にしたがって調製された塩化カルバモイルのCH3CN溶液1.1当量を加えた。混合物を沈降濃縮した。この段階で化合物をMeOHに再溶解し、セミ分取HPLC精製することができる(詳細は各化合物を参照のこと)。または、残留物をジクロロメタンに溶解し、2 N HClで2回処理した。この有機溶液をフラッシュクロマトグラフィーにより直接的に精製した(詳細は各化合物を参照のこと)。
アミノ酸をEtOH (1 mmol当たり1 mL)に懸濁し、1当量のNaOH 2 M (アミノ酸塩酸塩の場合には、2当量のNaOH 2 Mを使用する)で処理する。この反応混合物に、調製法3にしたがって調製された塩化カルバモイルのCH3CN溶液1.1当量を加えた。混合物を沈降濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーまたはセミ分取HPLCのいずれかにより精製した(詳細は各化合物を参照のこと)。
システインをEtOH (1 mmol当たり1 mL)中で2当量のNaOH 2 M、3%のヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびハロゲン化アルキル(ヨウ化アルキルの場合には、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを除いた) 1当量と室温で3日間反応させた。この反応混合物に、調製法3にしたがって調製された塩化カルバモイル1当量のCH3CN (1 mmol当たり4 mL)溶液を加えた。撹拌を30分間適用した。混合物を沈降濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、2 N HClで2回処理した。有機溶液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製することができる(詳細は各化合物を参照のこと)。または、所望の化合物はSAXアセテート固相抽出カラムに通すことで単離されてもよい。
(3-ヨードベンゾイル)尿素またはその誘導体をCuI (0.2当量)および置換エチン(1.5当量)とともにDMF/Et3N 80:20 (1 mmol当たり5 mL)に溶解した。Pd(PPh3)2Cl2 (0.1当量)を加え、室温での撹拌を16時間適用した。反応混合物をEtOAcで希釈し、その後ろ過した。溶液をHCl 2 Nで2回、次に水で1回、次に塩水で1回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を100% MeOHその後MeOH/AcOH 85:15とともにSAXアセテート固相抽出カラムに通して、所望の化合物を得た。
アミノ酸由来の置換ベンゾイル尿素をアレーンスルホンアミド(1当量)、DMAP (2当量)、およびEDAC (2当量)とともにCH2Cl2 (1 mmol当たり10 mL)に溶解した。撹拌を室温で24時間適用した。反応混合物をEtOAcで希釈し、次にHCl 2 Nで2回洗浄し、次に水で2回洗浄し、次に塩水で1回洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して所望の生成物を得た。反応条件および仕上げ手順はOltersdorfら、2005によりおよび米国特許出願第20020086887号の中で用いられているものと同様であった。
1A: N-n-プロピル-3-ブロモベンズアミド
調製法1を利用し、3-ブロモ安息香酸をn-プロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 (100%)〜CH2Cl2/MeOH 99:1を用い精製して、N-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドをオフホワイト色の固形物(79%)として得た。
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドをフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 (100%)〜CH2Cl2/MeOH 90:10を用い精製して、N-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドを白色の固形物(96%)として得た。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、トリメチルシリル(TMS)保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(1)を無色ガラス状の油状物(44%)として得た。
2A: N-n-ブチル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。n-ブチルアミン(247 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿した。これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(88 mg, 70%)。
調製法3を利用し、N-n-ブチル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、トリメチルシリル(TMS)保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(2)を無色ガラス状の油状物(44%)として得た。
3A: N-イソブチル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。イソブチルアミン(247 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿した。これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(102 mg, 71%)。
調製法3を利用し、N-イソブチル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(3)を無色ガラス状の油状物(73%)として得た。
4A: N-(+/-)-sec-ブチル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。Sec-ブチルアミン(253 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿した。これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(89 mg, 70%)。
調製法3を利用し、N-(+/-)-sec-ブチル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(4)を無色ガラス状の固形物(86%)として得た。
5A: N-イソプロピル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。イソプロピルアミン(511 μL, 6 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の中に0℃で加えた。その後、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー: SiO2、CH2Cl2/AcOEt 95:5により精製して、白色の固形物(167 mg, 58%)を得た。
調製法3を利用し、N-イソプロピル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(5)を無色ガラス状の油状物(63%)として得た。
6A: N-シクロヘキシル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。シクロヘキシルアミン(286 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿し、これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(108 mg, 80%)。
調製法3を利用し、N-シクロヘキシル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(6)を白色の固形物(60%)として得た。
7A: N-シクロヘキシルメチル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。シクロヘキシルメチルアミン(325 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿し、これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(115 mg, 78%)。
調製法3を利用し、N-シクロヘキシルメチル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(7)を無色ガラス状の油状物(86%)として得た。
8A: N-ベンジル3-フェニルベンズアミド
塩化オキサリル(132 μL, 1.5 mmol)を、THF/DMF (3.5 mL/58 μL)混合液に溶解された3-フェニル安息香酸(200 mg, 1 mmol)の混合物に10分間にわたって加えた。添加後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。ベンジルアミン(268 μL, 2.5 mmol)を次いで、酸塩化物溶液の半分の中に0℃で加えた。その後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残留物に加えた。水相をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機層を2 N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加えると、白色の固形物が沈殿し、これをろ過によって回収し、少量のジエチルエーテルですすいだ。その後、白色の固形物を真空下で乾燥した(105 mg, 73%)。
調製法3を利用し、N-ベンジル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(8)を無色ガラス状の油状物(66%)として得た。
9A: N-n-プロピル4-ブロモベンズアミド
調製法1を利用し、4-ブロモ安息香酸をn-プロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2により100%のCH2Cl2を用い精製して、白色の固形物(67%)を得た。
調製法2を利用し、N-n-プロピル4-ブロモベンズアミドを4-フルオロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/AcOH 80:20を用い精製して、白色の固形物(89%)を得た。
調製法3を利用し、N-n-プロピル4-(4'-フルオロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(11)を無色ガラス状の油状物(81%)として得た。
10A: N-(3-ピリジルメチル)-3-ブロモベンズアミド
調製法1を利用し、3-ブロモ安息香酸を3-ピリジルメチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/MeOH 95:5を用い精製して、N-(3-ピリジルメチル)-3-ブロモベンズアミドを粘稠な黄色の油状物(73%)として得た。
調製法2を利用し、N-(3-ピリジルメチル)-3-ブロモベンズアミドをフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/MeOH 98:2〜90:10を用い精製した。無色の油状物を得た(87%)。
調製法3を利用し、N-(3-ピリジルメチル)-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させた。HCl 2 Nで洗浄はせずに仕上げを引き続いて行った。化合物(12)を白色の固形物(14%)として得た。
11A: N-n-プロピル-3-(1-ナフチル)-ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを1-ナフチルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/AcOH 80:20を用い精製して、粘稠な黄色の油状物(75%)を得た。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(1-ナフチル)-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(13)を無色ガラス状の油状物(87%)として得た。
12A: N-n-プロピル-3-(2-ナフチル)-ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを2-ナフチルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/AcOH 80:20を用い精製して、白色の固形物(57%)を得た。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(2-ナフチル)-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(14)を無色ガラス状の油状物(88%)として得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-4,4'-ビフェニルアラニンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-4,4'-ビフェニルアラニンを調製法5により反応させて、化合物(15)を無色ガラス状の油状物(70%)として得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-ホモフェニルアラニンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-ホモフェニルアラニンを調製法5により反応させて、化合物(16)を無色ガラス状の油状物(92%)として得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-2-ナフチルアラニンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-2-ナフチルアラニンを調製法5により反応させて、化合物(17)を無色ガラス状の油状物(89%)として得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-1-ナフチルアラニンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-1-ナフチルアラニンを調製法5により反応させて、化合物(18)を無色ガラス状の油状物(90%)として得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-2-アミノ-5-フェニル-ペンタン酸を調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-2-アミノ-5-フェニル-ペンタン酸を調製法5により反応させて、化合物(19)を無色ガラス状の油状物(97%)として得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-メチル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-メチル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(20)を無色ガラス状の油状物(82%)として得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(D)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(D)-システインを調製法5により反応させて、化合物(21)を無色ガラス状の油状物(78%)として得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-フェニル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-フェニル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(22)を無色ガラス状の油状物として得た。
21A: N-n-プロピル-4-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミドをフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/AcOH 80:20を用い精製して、白色の固形物(71%)を得た。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(23)を無色ガラス状の油状物(82%)として得た。
22A: N-ナフタレンメチル-3-ブロモベンズアミド
調製法1を利用し、3-ブロモ安息香酸を1-ナフチレンメチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%〜CH2Cl2/酢酸エチル95:5を用い精製して、白色の固形物(78%)を得た。
調製法2を利用し、N-ナフタレンメチル-3-ブロモベンズアミドをフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル95:5〜CH2Cl2/酢酸エチル90:10を用い精製して、白色の固形物(100%)を得た。
調製法3を利用し、N-ナフタレンメチル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(24)を無色ガラス状の油状物(87%)として得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-エチルピリジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-エチルピリジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(25)を無色ガラス状の油状物(63%)として得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-システインを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(89%)を得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-フェニルアラニンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-フェニルアラニンを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(85%)を得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、但し(N,O)-ビストリメチルシリルアセトアミド2当量を用い、TMS保護(L)-チロシンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-チロシンを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(85%)を得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護(L)-トリプロファンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-トリプロファンを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(85%)を得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護O-ベンジル-(L)-セリンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護O-ベンジル-(L)-セリンを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(72%)を得た。
メタ-クロロ過安息香酸(70 mg, 技術的等級, 純度77%)を化合物(1) (134 mg, 0.28 mmol)の乾燥THF 1 mL溶液に0℃で加えた。TLCによって20分後に完全な反応が示された。真空下で濃縮後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、SiO2を用いCH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5〜89.5:10:0.5で精製して、化合物(31)を無色の膜状物(66 mg, 48%)として得た。
実施例1由来の化合物(1) (121 mg, 0.25 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI) (73 mg, 0.38 mmol)、DMAP (2.53 mg)、およびモルホリン(44.3 μL, 0.5 mmol)の乾燥DMF 2 mL混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応物を1 N HClの中に注いだ。酸性の水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を1 N HCl、水および塩水で洗浄し、Na4SO4で乾燥し、濃縮した。SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2〜85:15を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、黄色の油状物を得た。
31A: 3-フェニルメチル安息香酸
3-フェニルメチル安息香酸をVan Herwijnen et al., 2001にしたがって調製した。3-フェニルメチル安息香酸(904 mg, 4 mmol)、粉末状NaOH (700 mg)、ヒドラジン水和物(0.7 mL)、およびトリ(エチレングリコール) (20 mL)を190℃で4時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで2回洗浄した。酸性溶液が得られるまで、濃HClを水相に滴下した。生じた沈殿物をろ去し、水で洗浄し、乾燥して淡黄色の薄片状物(780 mg, 92%)を得た。
調製法1を利用し、3-フェニルメチル安息香酸をプロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2、CH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/酢酸エチル80:20により精製して、白色の固形物(53%)を得た。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-(3-フェニルメチル)ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(33)を無色ガラス状の油状物(72%)として得た。
32A: 4-フェニルメチル安息香酸
4-フェニルメチル安息香酸をVan Herwijnen et al., 2001の方法にしたがって調製した。4-ベンゾイル安息香酸(452 mg, 2 mmol)、粉末状NaOH (350 mg)、ヒドラジン水和物(0.35 mL)およびトリ(エチレングリコール) (15 mL)を190℃で4時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで2回洗浄した。酸性溶液が得られるまで、濃HClを水相に滴下した。生じた沈殿物をろ去し、水で洗浄し、乾燥して白色の結晶(259 mg, 61%)を得た。
調製法1を利用し、4-フェニルメチル安息香酸をプロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2、CH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/酢酸エチル80:20により精製して、白色の固形物(69%)を得た。
調製法3を利用し、N-n-プロピル(4-フェニルメチル)安息香酸をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(34)を無色ガラス状の油状物(75%)として得た。
33A: N-n-プロピル3-((4'-フルオロ)-フェニル)ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを4-フルオロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2/酢酸エチル80:20を用い精製して、白色の固形物(70%)を得た。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-((4'-フルオロ)-フェニル)ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(35)を無色ガラス状の油状物(86%)として得た。
34A: N-ナフタレンメチル3-(4'-フルオロフェニル)ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例21A由来のN-ナフタレンメチル-3-ブロモベンズアミドを4-フルオロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%〜CH2Cl2/酢酸エチル95:5を用い精製して、白色の固形物(71%)を得た。
調製法3を利用し、N-ナフタレンメチル3-(4'-フルオロフェニル)-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(36)を無色ガラス状の油状物(72%)として得た。
35A: N-(2-シクロプロピル)エチル-3-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸を(2-シクロプロピル)エチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た(69%)。
調製法3を利用し、N-(2-シクロプロピル)エチル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(37)を無色の油状物(35%)として得た。
36A: N-イソプロピル-2,6-ジメチルベンズアミド
調製法1を利用し、2,6-ジメチル安息香酸をイソプロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/MeOH 99:1を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た(73%)。
調製法3を利用し、N-イソプロピル-2,6-ジメチルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(38)を無色ガラス状の油状物(35%)として得た。
37A: N-イソアミル-3-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸をイソアミルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。オフホワイト色の結晶性固形物を得た(61%)。
調製法3を利用し、N-イソアミル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(39)を無色の油状物(62%)として得た。
38A: N-(2-メチルチオ)エチル-3-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸を2-(メチルチオ)エチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た(65%)。
調製法3を利用し、N-(2-メチルチオ)エチル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(40)を無色の油状物(62%)として得た。
39A: N-イソアミル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸をイソアミルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た(29%)。
調製法3を利用し、N-イソアミル-4-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(42)を無色の油状物(55%)として得た。
40A: N-(2-シクロプロピル)エチル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸を(2-シクロプロピル)エチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た(29%)。
調製法3を利用し、N-(2-シクロプロピル)エチル-4-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(43)を無色の油状物(47%)として得た。
実施例1A由来の化合物(1) (171 mg, 0.36 mmol)をDMF (0.25 mL)とともに乾燥CH2Cl2 (2.5 mL)に溶解した。溶液を0℃にまで冷却し、窒素下で撹拌した。塩化オキサリル(46 μL, 70 mg, 0.55 mmol)を注射器により加え、撹拌を室温で2時間適用した。溶媒および余分な塩化オキサリルを減圧下で除去した。橙色の残留物を乾燥CH2Cl2 (1 mL)に溶解し、注射器により0℃でアンモニア溶液(25%, 2 mL)に加えた。混合物を1時間撹拌し、その後10%クエン酸で中和した。生成物をCH2Cl2で3回抽出し、有機層を水、次に塩水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をSiO2によりCH2Cl2/EtOAc 90:10を用いて精製した。無色の油状物を得た(72 mg, 42%)。
42A: N-(2-メチルチオ)エチル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸を2-(メチルチオ)エチルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2 100%を用いて精製した。白色の結晶性固形物を得た。
調製法3を利用し、N-(2-メチルチオ)エチル-4-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(45)をオフホワイト色の固形物(38%)として得た。
43A: N-n-プロピル-3-(2'-クロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを2-クロロ-フェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2により石油エーテル/CH2Cl2 5:95〜CH2Cl2 100%〜AcOEt/CH2Cl2 5:95を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(79%)。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(2'-クロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(46)を無色の油状物(46%)として得た。
44A: N-n-プロピル-3-(4'-トリル)-ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを4-トリルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(78%)。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(4'-トリル)-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(47)を無色の固形物(71%)として得た。
45A: N-n-プロピル-4-(2'-クロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル4-ブロモベンズアミドを2-クロロ-フェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2により石油エーテル/CH2Cl2 5:95〜CH2Cl2 100%〜AcOEt/CH2Cl2 5:95を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(81%)。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-(2'-クロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(48)を無色の油状物(63%)として得た。
46A: N-n-プロピルベンズアミド
塩化ベンゾイル(116 μL, 1 mmol)の乾燥CH2Cl2 1 mL溶液を0℃で連続的にトリエチルアミン(167 μL, 1.2 mmol)およびn-プロピルアミン(124 μL, 1.5 mmol)で処理した。反応物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物をCH2Cl2で希釈し、2 M HCl、引き続いて飽和NaHCO3、次に塩水で洗浄した。次いで、得られた溶液をMgSO4で乾燥した。残留物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル95:5〜CH2Cl2 100%を用い精製した。白色の固形物を得た(166 mg, 定量的収量)。
調製法3を利用し、N-n-プロピルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(49)を無色の油状物(78%)として得た。
実施例1A由来の化合物(1) (171 mg, 0.36 mmol)をDMF (0.25 mL)とともに乾燥CH2Cl2 (2.5 mL)に溶解した。溶液を0℃にまで冷却し、窒素下で撹拌した。塩化オキサリル(46 μL, 70 mg, 0.55 mmol)を注射器により加え、撹拌を室温で2時間適用した。溶媒および余分な塩化オキサリルを減圧下で除去した。橙色の残留物を乾燥CH2Cl2 (1 mL)に溶解し、注射器により0℃でジエチルアミン(83 μL, 59 mg, 0.8 mmol)の乾燥CH2Cl2 (2 mL)溶液に加えた。混合物を16時間撹拌し、その後10%クエン酸で中和した。生成物をCH2Cl2で3回抽出し、有機層を水、次に塩水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をSiO2によりCH2Cl2/EtOAc 90:10を用いて精製した。無色の油状物を得た(38 mg, 20%)。
48A: N-n-プロピル-3-(4'-メトキシ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを4-メトキシフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(52%)。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(4'-メトキシ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(52)を無色の油状物(32%)として得た。
49A: ビフェニル-3-カルボン酸4-メチル-ベンジルアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-メチルベンジルアミン(96 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をSiO2でCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(115 mg, 58%)。
調製法3を利用し、化合物49A (79 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(55)を無色の油状物(60 mg, 43%)として得た。
50A: ビフェニル-3-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を3,4-ジクロロベンジルアミン(123 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をSiO2でCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(111 mg, 50%)。
調製法3を利用し、化合物50A (89 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(56)を白色ガラス状の固形物(106 mg, 72%)として得た。
実施例1A由来の化合物(1) (171 mg, 0.36 mmol)をDMF (0.25 mL)とともに乾燥CH2Cl2 (2.5 mL)に溶解した。溶液を0℃にまで冷却し、窒素下で撹拌した。塩化オキサリル(46 μL, 70 mg, 0.55 mmol)を注射器により加え、撹拌を室温で2時間適用した。溶媒および余分な塩化オキサリルを減圧下で除去した。橙色の残留物を乾燥CH2Cl2 (1 mL)に溶解し、注射器により0℃でベンジルアミン(88 μL, 86 mg, 0.8 mmol)の乾燥CH2Cl2 (2 mL)溶液に加えた。混合物を16時間撹拌し、その後10%クエン酸で中和した。生成物をCH2Cl2で3回抽出し、有機層を水、次に塩水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をSiO2によりCH2Cl2/EtOAc 90:10を用いて精製した。無色の油状物を得た(81 mg, 44%)。
52A: N-n-プロピル-3-(3',4'-ジクロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを3',4'-ジクロロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(83%)。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(3',4'-ジクロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(58)を無色の油状物として得た(82%)。
53A: N-n-プロピル-3-(4'-クロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例1A由来のN-n-プロピル-3-ブロモベンズアミドを4-クロロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(79%)。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-(4'-クロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(59)を無色の油状物として得た(80%)。
54A: ビフェニル-4-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-クロロベンジルアミン(99 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をSiO2でCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(103 mg, 51%)。
調製法3を利用し、化合物54A (80 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(60)を白色ガラス状の固形物(98 mg, 70%)として得た。
55A: ビフェニル-3-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド
調製法1を利用し、3-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-メトキシベンジルアミン(123 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をSiO2でCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(89 mg, 47%)。
調製法3を利用し、化合物53A (75 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(61)を黄色の油状物(47 mg, 35%)として得た。
56A: N-n-プロピル-4-(4'-トリル)-ベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミドを4-トリルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(72%)。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-(4'-トリル)-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(62)を無色の固形物(74%)として得た。
57A: N-n-プロピル-4-(4'-メトキシ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミドを4-メトキシフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(56%)。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-(4'-メトキシ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(63)を無色の固形物(64%)として得た。
58A: N-n-プロピル-4-(4'-クロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミドを4-クロロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(50%)。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-(4'-クロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(64)を無色の油状物(61%)として得た。
59A: N-n-プロピル-4-(3',4'-ジクロロ)-フェニルベンズアミド
調製法2を利用し、実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミドを3,4-ジクロロフェニルボロン酸と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりAcOEt/CH2Cl2 10:90を用い精製した。白色の結晶性固形物を得た(92%)。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-(3',4'-ジクロロ)-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(65)を無色の油状物(12%)として得た。
60A: N-n-プロピル-3-ヨードベンズアミド
調製法1を利用し、3-ヨード安息香酸をn-プロピルアミンと反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル95:5〜CH2Cl2/AcOEt 95:5を用い精製して、N-n-プロピル-3-ヨードベンズアミドをオフホワイト色の固形物(82%)として得た。
N-n-プロピル-3-ヨードベンズアミド、フェニルアセチレン(1.5当量)およびPd(PPh3)2Cl2 (5 mol%)のピペリジン(3当量)混合物を密閉試験管の中で70℃にて30分間加熱した。固化した残留物をCH2Cl2および水で溶解し、HCl 2 Nに注いだ。酸性相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をHCl 2 Nで1回、飽和NaHCO3で2回、水で1回および塩水で1回洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2 100%を用い精製して、N-n-プロピル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを黄色の固形物(定量的収量)として得た。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(66)を無色の油状物(68%)として得た。
61A: N-n-プロピル-4-フェニルエチニル-ベンズアミド
実施例9A由来のN-n-プロピル-4-ブロモベンズアミド、フェニルアセチレン(1.5当量)およびPd(PPh3)2Cl2 (5 mol%)のピペリジン(3当量)混合物を密閉試験管の中で70℃にて30分間加熱した。固化した残留物をCH2Cl2および水で溶解し、HCl 2 Nに注いだ。酸性相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をHCl 2 Nで1回、飽和NaHCO3で2回、水で1回および塩水で1回洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をSiO2によりCH2Cl2/石油エーテル80:20〜CH2Cl2 100%を用い精製して、N-n-プロピル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを黄色の固形物(定量的収量)として得た。
調製法3を利用し、N-n-プロピル-4-フェニルエチニル-ベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(67)を無色の油状物(60%)として得た。
62A: 3-フェニル安息香酸メチル
調製法2を利用し、3-ブロモ安息香酸メチル(3.86 g, 18.6 mmol)を5 mol% Pd(PPh3)4、2 N Na2CO3 18 mL、エタノール9.4 mLおよびトルエン37 mLの存在下でフェニルボロン酸(2.4 g, 20.5 mmol)と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりヘキサン/ジエチルエーテル98:2を用い精製して、無色の粘稠な油状物(389 g, 96%)を得た。
トリメチルアルミニウム(トルエン中2 M溶液920 μL, 1.84 mmol)を0℃でエチルアミン塩酸塩(151 mg, 1.84 mmol)の乾燥トルエン2.76 mL懸濁液に滴下した。その後、反応物を室温にまで加温し、ガスの発生が認められなくなるまで撹拌した。次いで、澄明な溶液を3-フェニル安息香酸メチルのトルエン6 mL溶液にカニューレ挿入した。次に、反応物を80℃にまで加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を次に、0℃で5% HClを用いて注意深く処理した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた油状物をSiO2によりCH2Cl2/MeOH 99:1を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物(129 mg, 62%)を得た。
調製法3を利用し、N-エチル3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(70)を無色ガラス状の油状物(65%)として得た。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護グリシンを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護グリシンを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(82%)を得た。
実施例(34)由来の化合物(36) (105 mg, 0.18 mmol)、EDCI (52 mg, 0.36 mmol)、DMAP (1.8 mg)、およびモルホリン(31 μL, 0.27 mmol)の乾燥DMF 1.8 mL混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応物を1 N HClに注いだ。酸性の水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を1 N HCl、水および塩水で洗浄し、Na4SO4で乾燥した。濃縮後、反応生成物をSiO2によりCH2Cl2/MeOH 98:2を用いフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物(72)を淡黄色の油状物(27 mg, 23%)として得た。
65A: N-シクロヘキシルベンズアミド
シクロヘキシルアミン(8.5 mL, 0.1 mole)を0℃で塩化ベンゾイル(1.17 mL, 10 mmol)の乾燥THF 35 mL溶液に滴下した。次に、反応物を室温で3時間撹拌した。その時間の後、水を加え、混合物をクラッシュアイスに注いだ。白色の固形物が沈殿した。これをろ過により回収し、水で徹底的にすすいだ。次いで、固形物を真空下で乾燥した(1.63 g, 80%)。
調製法3を利用し、N-シクロヘキシルベンズアミドをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、TMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、無色ガラス状の油状物(65%)を得た。
実施例1A由来の化合物(1) (171 mg, 0.36 mmol)をDMF (0.25 mL)とともに乾燥CH2Cl2 (2.5 mL)に溶解した。溶液を0℃にまで冷却し、窒素下で撹拌した。塩化オキサリル(46 μL, 70 mg, 0.55 mmol)を注射器により加え、撹拌を室温で2時間適用した。溶媒および余分な塩化オキサリルを減圧下で除去した。橙色の残留物をCH2Cl2 (1 mL)に溶解し、メタノール(0.5 mL)のCH2Cl2 (2 mL)混合物に滴下した。室温で16時間撹拌した後に、反応混合物を10%クエン酸で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた油状物をSiO2によりCH2Cl2/EtOAc 90:10を用いて精製した。無色の油状物を得た(89 mg, 51%)。
67A: 2-(N-Boc-アミノ)-エタノール
エタノールアミン(500 mg, 8.2 mmol)の乾燥CH2Cl2 10 mL溶液に、DMAP (50 mg, 0.4 mmol)、トリエチルアミン(1.25 mL, 9 mmol)およびBoc2O (1.96 g, 90 mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を10%クエン酸、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。澄明な油状物を得、これをさらには精製せずに用いた(1 g, 76%)。
ピリジン(1.5 mL, 18.5 mmol)を0℃で2-(N-Boc-アミノ)-エタノール(280 mg, 1.7 mmol)に加えた。次に、塩化トシル(1.65 g, 8.7 mmol)を加え、反応物を0℃で一晩撹拌させた。得られた混濁反応物をEt2Oで希釈し、水、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた白色の固形物をSiO2によりAcOEt/石油エーテル20:80〜30:70を用いて精製した。白色の固形物を得た(250 mg, 46%)。
N-Boc-2-トシル-エチルアミン(100 mg, 0.32 mmol)をベンジルメルカプタン(45 mL, 0.38 mmol)およびCs2CO3 (68 mg, 0.21 mmol)の乾燥DMF 1.6 mL混合物に加えた。反応物を18時間撹拌し、その時間の後、反応混合物を水に注いだ。水層をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をSiO2によりAcOEt/石油エーテル5:95〜15:75を用いて精製した。黄色の油状物を得た(72 mg, 83%)。
N-Boc-2-ベンジルスルファニル-エチルアミン(56 mg, 0.21 mmol)の乾燥CH2Cl2 1 mL溶液を0℃でTFA 0.5 mLにより処理した。反応の完了(TLCによる確認)の後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、濃縮した。この手順をさらに2回繰り返し、残留物を高真空下で乾燥し、さらには精製せずに次のステップで直接的に使用した。
調製法3を利用し、実施例1B由来のN-n-プロピル-3-フェニルベンズアミド(42 mg, 0.175 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。塩化カルバモイル(0.175 mmol)のアセトニトリル2 mL溶液に、0℃で2-ベンジルスルホニル-エチルアンモニウムトリフルオロ酢酸塩(56 mg, 0.21 mmol)およびトリエチルアミン(33 μL, 0.22 mmol)のアセトニトリル1 mL溶液を加えた。次に、反応物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2 N HClに注いだ。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルによりCH2Cl2 100%を用い精製して、化合物(80)を無色の油状物(55 mg, 73%)として得た。
Chenら、2000にしたがって68Aから調製された。
調製法1を利用し、68B (350 mg, 1.3 mmol)をn-プロピルアミン(160 μL, 1.95 mmol)と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/AcOEt 99:1〜95:5を用い精製して、64Cを白色の固形物(257 mg, 66%)として得た。
調製法2を利用し、68C (247 mg, 0.82 mmol)を5 mol% Pd(PPh3)4、2 N Na2CO3 0.82 mL、エタノール0.43 mLおよびトルエン1.8 mLの存在下でフェニルボロン酸(109 mg, 0.9 mmol)と反応させた。得られた反応混合物をSiO2によりCH2Cl2/AcOEt 98:2〜90:10を用い精製して、緑色の油状物(284 g, 定量的)を得た。
NaOH (44 mg, 1.1 mmol)のMeOH 372 μL溶液を68D (284 mg, 0.96 mmol)のアセトン1.8 mL溶液に加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、その時間後にNaOH 10 mgおよびMeOH 200 μLを加えた。反応物を72時間撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を水に溶解し、pH約1まで数滴の濃HClを加えた。オフホワイト色の固形物が現れた。これをろ過によって回収し、水で何度もすすいだ。その後、固形物を真空で乾燥した(194 mg, 72%)。
68E (194 mg, 0.69 mmol)を乾燥DMF 11 μLとともにトルエン1.5 mLに懸濁した。その後、塩化オキサリル(72 μL, 0.82 mmol)を0℃で滴下し、ガスの発生をもたらした。添加後、反応物を室温で2時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を濃縮した。残留物をTHFに溶解した。0℃で、トリエチルアミン(95 μL, 0.69 mmol)を加え、その後トリメチルシリルジアゾメタン(Et2O中2 M溶液582 μL)を加えた。次に、反応物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をSiO2によりCH2Cl2/AcOEt 98:2〜85:15を用い精製した。橙色の油状物を得た(100 mg, 48%)。
新たに調製したAg(PhCO2)のNEt3 (5 mL中0.5 g、ろ過済み)溶液を68F (100 mg, 0.33 mmol)の乾燥MeOH 1 mL溶液に加えた。その後、反応容器を2分間超音波処理した。次いで、反応混合物をセライトのパッドに通し、セライトをMeOHですすいだ。ろ液を濃縮し、残留物をSiO2によりCH2Cl2/AcOEt 98:2〜90:10を用い精製した。帯黄色の油状物を得た(50 mg, 50%)。
LiOH溶液(2 M H2O溶液800 μL)を68G (50 mg, 0.16 mmol)のMeOH/H2O 3:1混合物4 mL溶液に加えた。1時間後、TLCから明らかなように反応が完了した。その後、反応混合物を濃縮し、残留物を水に溶解し、次いでHCl 10%を加えた。生成物が沈殿しなかったので、水溶液をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。白色泡状の固形物を得、さらには精製せずに次のステップで使用した(47 mg, 定量的)。
2.2当量のTMSOTfおよびNEt3とともに調製法3を利用し、68Hをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、トリメチルシリル(TMS)保護S-ベンジル-(L)-システインを調製した。塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システインを調製法5により反応させて、化合物(81)を白色の固形物(40%)として得た。
69A: N-(4-メチル)-ベンジル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-メチルベンジルアミン(85 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/ヘキサン50:50その後、純粋なCH2Cl2によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(107 mg, 57%)。
調製法3を利用し、化合物69A (75 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。生成物をCH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物を得た(47 mg, 35%)。
70A: N-(4-メトキシ)-ベンジル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-メトキシベンジルアミン(96 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/ヘキサン50:50その後、純粋なCH2Cl2によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(87 mg, 44%)。
調製法3を利用し、化合物70A (79 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。生成物をCH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を得た(26 mg, 19%)。
71A: N-(4-クロロ)-ベンジル-4-フェニルベンズアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を4-クロロベンジルアミン(99 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(102 mg, 50%)。
調製法3を利用し、化合物71A (80 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。生成物をCH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を得た(18 mg, 13%)。
72A: ビフェニル-4-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
調製法1を利用し、4-フェニル安息香酸(125 mg, 0.63 mmol)を3,4-ジクロロベンジルアミン(123 mg, 0.7 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/ヘキサン50:50その後CH2Cl2 100%によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(210 mg, 94%)。
調製法3を利用し、化合物72A (89 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。生成物をCH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物を得た(77 mg, 52%)。
73A: 4-スチリル-安息香酸メチルエステル
4-(ブロモメチル)安息香酸メチル(458 mg, 2 mmol)をトリフェニルホスフィン(609 mg, 2.2 mmol)とともに乾燥トルエン(8 mL)に加えた。窒素下で、還流条件を3時間適用し、次いで混合物を室温にまで冷却させた。微細な白色固形物をろ去し、EtOAcで徹底的に洗浄し、真空下で乾燥した(967 mg)。この固形物を窒素下、乾燥THF (4 mL)中で撹拌し、カリウムt-ブトキシド(246 mg, 2.18 mmol)を加えた。明橙色の混合物を還流下で1時間加熱した。冷却後、ベンズアルデヒド(202 μL, 212 mg, 1.2 mmol)の乾燥THF (2 mL)溶液を加えた。還流下でのさらなる加熱を30分間適用した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をEtOAc/ヘキサン10:90によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の固形物を得た(97 mg, 20%)。
73A (80 mg, 0.34 mmol)をEtOH (0.5 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 2 mL)に懸濁し、80℃にまで1時間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(75 mg, 定量的)。
調製法1を利用し、73B (67 mg, 0.3 mmol)をn-プロピルアミン(27 μL, 19.5 mg, 0.33 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/EtOAc 80:20によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(48 mg, 61%)。
調製法3を利用し、化合物73C (48 mg, 0.18 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(86)を黄色の油状物(35 mg, 39%)として得た。
74A: 3-スチリル-安息香酸メチルエステル
3-ブロモ安息香酸メチル(458 mg, 2 mmol)、1-スチレンボロン酸ピナコイル(pinacoyl)エステル(484 mg, 2.1 mmol)、Na2CO3 (222 mg, 2.1 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(116 mg,0.1 mmol)、水(4 mL)および1,2-ジメトキシエタン(6 mL)を窒素下、還流条件で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。Et2Oを用いた粉砕により、生成物を精製した。白色の結晶を得た(393 mg, 82%)。
74A (357 mg, 1.5 mmol)をEtOH (2 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 6 mL)に懸濁し、80℃にまで30分間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(303 mg, 90%)。
調製法1を利用し、74B (224 mg, 1 mmol)をn-プロピルアミン(90 μL, 65 mg, 1.1 mmol)と反応させた。生成物をCH2Cl2/ヘキサン40:60〜CH2Cl2/ヘキサン60:40によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶を得た(154 mg, 58%)。
調製法3を利用し、74C (66 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(64 mg, 0.3 mmol)を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(87)を無色の油状物(68 mg, 54%)として得た。
75A: 3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル
3-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.52 g, 10 mmol)を4-ジメチルアミノピリジン(244 mg, 2 mmol)および2,4,6-コリジン(1.6 mL, 1.45 g, 12 mmol)とともに乾燥CH2Cl2 (25 mL)に溶解した。溶液をドライアイス/CH3CN浴の中に浸し、窒素下で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2 mL, 3.36 g, 12 mmol)を滴下漏斗により加えた。反応混合物を室温に到達させ、撹拌を30分間持続した。反応混合物をクエン酸(10%)で反応停止し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をEtOAc/ヘキサン3:97によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を得た(2.50 g, 88%)。
75A (1.14 g, 4 mmol)、N-メチルピロリジノン(2.2 mL)、Fe(acac)3 (70 mg, 0.2 mmol)および乾燥THF (25 mL)を窒素下、室温で撹拌した。臭化フェネチルマグネシウム(THF中1.0 M, 5 mL)を注射器により加えた。15分間撹拌した後に、HCl (1 M, 10 mL)をゆっくり加えた。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサン/トルエン50:50を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製を行った。無色の油状物を得た(660 mg, 69%)。
75B (660 mg, 2.75 mmol)をEtOH (2 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 6 mL)に懸濁し、80℃にまで30分間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(356 mg, 57%)。
調製法1を利用し、75C (226 mg, 1 mmol)をn-プロピルアミン(90 μL, 65 mg, 1.1 mmol)と反応させた。精製は必要とされなかった。白色の結晶を得た(107 mg, 40%)。
調製法3を利用し、化合物75D (67 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(88)を無色の油状物(45 mg, 36%)として得た。
76A: 4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.52 g, 10 mmol)を4-ジメチルアミノピリジン(244 mg, 2 mmol)および2,4,6-コリジン(1.6 mL, 1.45 g, 12 mmol)とともに乾燥CH2Cl2 (25 mL)に溶解した。溶液をドライアイス/CH3CN浴の中に浸し、窒素下で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2 mL, 3.36 g, 12 mmol)を注射器により加えた。反応混合物を室温に到達させ、撹拌を30分間持続した。反応混合物をNaHCO3 (濃)で反応停止し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物をヘキサン/トルエン50:50によるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を得た(2.52 g, 88%)。
76A (2.27 g, 8 mmol)、N-メチルピロリジノン(4.4 mL)、Fe(acac)3 (140 mg, 0.4 mmol)および乾燥THF (50 mL)を窒素下、室温で撹拌した。臭化フェネチルマグネシウム(THF中1.0 M, 10 mL)を注射器により加えた。15分間撹拌した後に、HCl (1 M, 20 mL)をゆっくり加えた。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサン/トルエン50:50を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製を行った。無色の油状物を得た(1.575 g, 82%)。
76B (1.20 g, 5 mmol)をEtOH (4 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 10 mL)に懸濁し、75℃にまで1時間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(835 mg, 74%)。
調製法1を利用し、76C (226 mg, 1 mmol)をn-プロピルアミン(90 μL, 65 mg, 1.1 mmol)と反応させた。精製は必要とされなかった。白色の結晶を得た(103 mg, 39%)。
調製法3を利用し、化合物76D (67 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、塩化カルバモイルおよびTMS保護S-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/CH3COOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/CH3COOH/MeOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(89)を無色の油状物(20 mg, 16%)として得た。
77A: Boc-(S)-プロピル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(242 mg, 2 mmol)をヨウ化プロピル(219 μL, 2.2 mmol)と反応させて、Boc-(S)-プロピル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(474 mg, 90%)として得た。
調製法3を利用し、実施例60B由来の化合物(445 mg, 1.7 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、0.4 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物77A (58 mg, 0.22 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液660 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。CH2Cl2/石油エーテル80:20、その後CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、化合物(90)を淡黄色の油状物(25 mg, 25%)として得た。
78A: Boc-(S)-イソブチル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(242 mg, 2 mmol)を2-メチル-1-ブロモプロパン(239 μL, 2.2 mmol)と反応させて、Boc-(S)-イソブチル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(510 mg, 92%)として得た。
調製法7を利用し、化合物78A (62 mg, 0.22 mmol)を脱保護し、実施例77B由来の塩化カルバモイル溶液670 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(91)を無色の油状物(25 mg, 24%)として得た。
79A: Boc-(S)-イソプロピル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(242 mg, 2 mmol)を2-ブロモプロパン(207 μL, 2.2 mmol)と反応させて、Boc-(S)-プロピル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(480 mg, 91%)として得た。
調製法7を利用し、化合物79A (56 mg, 0.21 mmol)を脱保護し、実施例77B由来の塩化カルバモイル溶液640 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(92)を無色黄色の油状物(25 mg, 24%)として得た。
調製法8を利用し、実施例77B由来の塩化カルバモイルをS-フェニル-L-システインと反応させた。CH2Cl2/石油エーテル80:20、その後CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、化合物(93)を淡黄色の油状物(43 mg, 44%)として得た。
81A: Boc-(S)-フェネチル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(242 mg, 2 mmol)を2-ブロモプロパン(207 μL, 2.2 mmol)と反応させて、Boc-(S)-フェネチル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(586 mg, 90%)として得た。
調製法7を利用し、化合物81A (78 mg, 0.24 mmol)を脱保護し、実施例77B由来の塩化カルバモイル溶液528 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。CH2Cl2/石油エーテル80:20、その後CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、化合物(94)を淡黄色の油状物(63 mg, 51%)として得た。
82A: Boc-(S)-フェニルプロピル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(242 mg, 2 mmol)を1-ブロモ-3-フェニルプロパン(334 μL, 2.2 mmol)と反応させて、Boc-(S)-フェニルプロピル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(638 mg, 94%)として得た。
調製法7を利用し、化合物82A (48 mg, 0.14 mmol)を脱保護し、実施例77B由来の塩化カルバモイル溶液423 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(95)を無色の油状物(29 mg, 39%)として得た。
83A: Boc-(S)-ビフェニル-2-イルメチル-L-システイン
調製法6を利用し、システイン(35.5 mg, 0.25 mmol)を臭化2-ビフェニル-2-イルメチル(50.5 μL, 0.28 mmol)と反応させて、Boc-(S)-ビフェニル-2-イルメチル-L-システインを粘稠な淡黄色の油状物(252 mg, 65%)として得た。
調製法7を利用し、化合物83A (47 mg, 0.12 mmol)を脱保護し、実施例77B由来の塩化カルバモイル溶液360 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(96)を無色の油状物(6 mg, 9%)として得た。
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(527 mg, 1.93 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物77A (45 mg, 0.17 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液374 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(97)を無色の油状物として得た。
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(112 mg, 0.407 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物78A (102 mg, 0.37 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液814 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(98)を無色の油状物として得た。
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(69 mg, 0.26 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物79A (60 mg, 0.23 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液506 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(99)を無色の油状物として得た。
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(61 mg, 0.22 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法8を利用し、この塩化カルバモイルをS-フェニル-L-システインと反応させた。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(100)を無色の油状物として得た。
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(72 mg, 0.27 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物81A (77 mg, 0.24 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液528 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。CH2Cl2/石油エーテル80:20、その後CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、化合物(101)を淡黄色の油状物として得た。
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(118 mg, 0.43 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物82A (131 mg, 0.39 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液858 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。CH2Cl2/石油エーテル80:20、その後CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、化合物(102)を淡黄色の油状物として得た。
調製法3を利用し、実施例43A由来の化合物(45 mg, 0.17 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。この塩化カルバモイルをアセトニトリルに溶解して、2 M溶液を得た。調製法7を利用し、化合物83A (58 mg, 0.15 mmol)を脱保護し、塩化カルバモイル溶液330 μLと反応させた。その後、反応物を室温で10分間撹拌した。セミ分取HPLCでの精製により、化合物(103)を無色の油状物として得た。
91A: 1-ビフェニル-3-イル-2-ジアゾ-エタノン
3-フェニル安息香酸(595 mg, 3 mmol)および塩化チオニル(1 mL)の混合物を60℃で2.5時間加熱した。この時間の後、塩化チオニルを真空下で除去した。その後、トルエンを加え、得られた溶液を濃縮した。この手順をさらに2回繰り返した。その後、油状の残留物を乾燥THFに溶解した。0℃で、トリエチルアミン(304 μL, 3 mmol)およびトリメチルシリルジアゾメタンを連続的に加えた。その後、反応物を室温で20時間撹拌した。反応物を濃縮した。CH2Cl2/AcOEt 95:5〜85:15を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製により、化合物を黄色の粘稠な油状物(141 mg, 21%)として得た。
新たに調製しろ過したAg(PhCOO)のトリエチルアミン(5 mL中500 mg)溶液2 mLを化合物91Aのメタノール2 mL溶液に加えた。色の濃い溶液を2分間超音波処理した。その後、反応混合物をシリカゲルのパッドに通してろ過した。残留物をメタノールですすいだ。合わせたろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル/AcOEt 98:2〜96:4を用い精製して、化合物を無色の油状物(141 mg, 定量的)として得た。
2 M LiOHのメタノール溶液3.5 mLを、MeOH/H2O 3:1の溶液に溶けた化合物91Bの溶液に加えた。反応物を室温で20時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に溶解した。その後、10% HClを加えることで、白色の沈殿物が生じた。固形物を回収し、水で徹底的に洗浄し、乾燥した(125 mg, 95%)。
EDAC.HCl (114 mg, 0.59 mmol)を化合物91C (125 mg, 0.59 mmol)、プロピルアミン(49 μL, 0.59 mmol)およびHOBT (80 mg, 0.59 mmol)のCH3CN 1 mL混合物に加えた。反応物を72時間撹拌した。この時間の後、混合物をAcOEtで希釈した。有機層をHCl 2 Nで3回、NaOH 2 Nで3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。白色の固形物を得た(100 mg, 67%)。
調製法8を利用し、化合物91D (51 mg, 0.2 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(96 mg, 0.22 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(104)を無色の油状物(34 mg, 35%)として得た。
92A: 2-フェニル-N-プロピル-アセトアミド
EDAC.HCl (959 mg, 5 mmol)をフェニル酢酸(681 mg, 5 mmol)、プロピルアミン(411 μL, 5 mmol)およびHOBT (676 mg, 5 mmol)のCH3CN 5 mL混合物に加えた。反応物を72時間撹拌した。この時間の後、混合物をAcOEtで希釈した。有機層をHCl 2 Nで3回、NaOH 2 Nで3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。白色(with)の固形物を得た(576 mg, 65%)。
調製法8を利用し、化合物92A (36 mg, 0.2 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(96 mg, 0.22 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(105)を無色の油状物(26 mg, 31%)として得た。
93A: 4-フェニル-N-プロピル-ブチルアミド
EDAC.HCl (959 mg, 5 mmol)をフェニル酢酸(821 mg, 5 mmol)、プロピルアミン(411 μL, 5 mmol)およびHOBT (676 mg, 5 mmol)のCH3CN 5 mL混合物に加えた。反応物を72時間撹拌した。この時間の後、混合物をAcOEtで希釈した。有機層をHCl 2 Nで3回、NaOH 2 Nで3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。白色(with)の固形物を得た(698 mg, 68%)。
調製法8を利用し、化合物93A (44 mg, 0.2 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(96 mg, 0.22 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(106)を無色の油状物(32 mg, 36%)として得た。
94A: 3-イソブチル-安息香酸メチルエステル
実施例76A由来の化合物(1.62 g, 6 mmol)、N-メチルピロリジノン(3.4 mL)、Fe(acac)3 (140 mg, 0.4 mmol)および乾燥THF (35 mL)を窒素下、室温で撹拌した。臭化イソブチルマグネシウム(Et2O中2.0 M, 3.6 mL)を注射器により加えた。15分間撹拌した後に、HCl (2 M, 20 mL)をゆっくり加えた。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサン/トルエン75:25を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製を行った。無色の油状物を得た(1.07 g, 93%)。
94A (1.07 g, 5.5 mmol)をEtOH (10 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 20 mL)に懸濁し、80℃にまで45分間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(262 mg, 27%)。
調製法1を利用し、94B (131 mg, 0.74 mmol)をベンジルアミン(120 μL, 118 mg, 1.1 mmol)と反応させた。CH2Cl2/ヘキサン 50:50、その後CH2Cl2 100%を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、白色の結晶(160 mg, 81%)を得た。
調製法8を利用し、化合物94C (67 mg, 0.25 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(107)を無色の油状物(74 mg, 59%)として得た。
95A: 3-イソブチル-N-フェネチル-ベンズアミド
調製法1を利用し、94B (131 mg, 0.74 mmol)をフェネチルアミン(138 μL, 133 mg, 1.1 mmol)と反応させた。CH2Cl2/ヘキサン 50:50、その後CH2Cl2 100%を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、白色の結晶(177 mg, 86%)を得た。
調製法8を利用し、化合物95A (70 mg, 0.25 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(108)を無色の油状物(27 mg, 21%)として得た。
96A: 3-イソペンチル-安息香酸メチルエステル
実施例76A由来の化合物(1.42 g, 5 mmol)、N-メチルピロリジノン(2.8 mL)、Fe(acac)3 (120 mg, 0.34 mmol)および乾燥THF (30 mL)を窒素下、室温で撹拌した。臭化イソペンチルマグネシウム(THF中0.46 M, 13 mL)を注射器により加えた。15分間撹拌した後に、HCl 2 N (25 mL)をゆっくり加えた。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水、次に塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサン/EtOAc 98:2を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製を行った。無色の油状物を得た(848 mg, 82%)。
96A (824 mg, 4 mmol)をEtOH (4 mL)およびNaOH水溶液(1 M, 20 mL)に懸濁し、還流条件下で60分間加熱した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化し、0℃にまで冷却し、ろ過した。白色の結晶性沈殿物を真空下で乾燥した(633 mg, 82%)。
調製法1を利用し、96B (288 mg, 1.5 mmol)をベンジルアミン(240 μL, 236 mg, 2.2 mmol)と反応させた。CH2Cl2/ヘキサン 50:50、その後CH2Cl2 100%を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、白色の結晶(316 mg, 74%)を得た。
調製法8を利用し、化合物96C (71 mg, 0.25 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いた精製により、化合物(109)を無色の油状物(55 mg, 42%)として得た。
97A: 3-イソペンチル-N-フェネチル-ベンズアミド
調製法1を利用し、96B (288 mg, 1.5 mmol)をフェネチルアミン(276 μL, 266 mg, 2.2 mmol)と反応させた。CH2Cl2/ヘキサン 50:50、その後CH2Cl2 100%を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、白色の結晶(330 mg, 74%)を得た。
調製法8を利用し、化合物97A (74 mg, 0.25 mmol)およびS-ベンジル-(L)-システイン(60 mg, 0.28 mmol)を反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(110)を無色の油状物(77 mg, 58%)として得た。
調製法9を利用し、(L)-システイン(30 mg, 0.25 mmol)を1-ヨードブタン(28 μL, 46 mg, 0.25 mmol)で処理し、その後94Cの塩化カルバモイルで処理した。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(111)を無色の油状物(37 mg, 31%)として得た。
調製法9を利用し、システイン(30 mg, 0.25 mmol)を1-ヨードブタン(28 μL, 46 mg, 0.25 mmol)で処理し、その後95Aの塩化カルバモイルで処理した。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(112)を無色の油状物(24 mg, 20%)として得た。
調製法9を利用し、システイン(30 mg, 0.25 mmol)を1-ヨードブタン(28 μL, 46 mg, 0.25 mmol)で処理し、その後96Cの塩化カルバモイルで処理した。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(113)を無色の油状物(38 mg, 31%)として得た。
調製法9を利用し、システイン(30 mg, 0.25 mmol)を1-ヨードブタン(28 μL, 46 mg, 0.25 mmol)で処理し、その後97Aの塩化カルバモイルで処理した。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(114)を無色の油状物(48 mg, 39%)として得た。
調製法8を利用し、60Cの塩化カルバモイルを(S)-(4-メトキシベンジル)-(L)-システイン(22 mg, 0.09 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(115)を無色の油状物(16 mg, 34%)として得た。
調製法8を利用し、60Cの塩化カルバモイルを(L)-β-ホモトリプトファン塩酸塩(22 mg, 0.09 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(116)を無色の油状物(8 mg, 18%)として得た。
調製法3を利用し、化合物60B (26 mg, 0.1 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(L)-3-ベンゾチエニルアラニン(23 mg, 0.105 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-3-ベンゾチエニルアラニンを調製法5により反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(117)を無色の油状物(28 mg, 55%)として得た。
調製法3を利用し、化合物60B (26 mg, 0.1 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(L)-3-アミノ-4-(2-ナフチル)-酪酸塩酸塩(28 mg, 0.105 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(S)-3-アミノ-4-(2-ナフチル)-酪酸を調製法5により反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(118)を無色の油状物(16 mg, 31%)として得た。
調製法3を利用し、化合物60B (26 mg, 0.1 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(L)-3-アミノ-4-(1-ナフチル)-酪酸塩酸塩(28 mg, 0.105 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(S)-3-アミノ-4-(1-ナフチル)-酪酸を調製法5により反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(119)を無色の油状物(24 mg, 46%)として得た。
調製法3を利用し、化合物60B (26 mg, 0.1 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(L)-3-アミノ-5-フェニルペンタン酸塩酸塩(24 mg, 0.105 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(S)-3-アミノ-5-フェニルペンタン酸を調製法5により反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(120)を無色の油状物(15 mg, 31%)として得た。
調製法3を利用し、化合物60B (26 mg, 0.1 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(L)-β-ホモメチオニン塩酸塩(21 mg, 0.105 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護(L)-β-ホモメチオニンを調製法5により反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(121)を無色の油状物(15 mg, 33%)として得た。
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を1-ブロモブタン(11 μL, 14 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(122)を無色の油状物(15 mg, 32%)として得た。
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を1-ブロモペンタン(12 μL, 15 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(123)を無色の油状物(10 mg, 21%)として得た。
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を1-ブロモ-3-メチルブタン(12.5 μL, 15 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(124)を無色の油状物(11 mg, 23%)として得た。
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を1-ブロモ-2-メチルブタン(12.5 μL, 15 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(125)を無色の油状物(7 mg, 15%)として得た。
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を1-ブロモ-2-エチルブタン(14 μL, 16.5 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(126)を無色の油状物(8 mg, 16%)として得た。
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を(ブロモメチル)シクロヘキサン(14 μL, 18 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(127)を無色の油状物(11 mg, 22%)として得た。
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を(ブロモメチル)シクロプロパン(10 μL, 14 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(128)を無色の油状物(7 mg, 15%)として得た。
調製法9を利用し、(L)-システイン(12 mg, 0.1 mmol)を(ブロモメチル)シクロブタン(11 μL, 15 mg, 0.1 mmol)で処理し、その後60Cで調製された塩化カルバモイルにより処理した。SAXアセテート固相抽出カラムをMeOH 100%その後MeOH/AcOH 85:15で用いての精製により、化合物(129)を無色の油状物(6 mg, 13%)として得た。
117A: 3-ヨード安息香酸メチル
3-ヨード安息香酸(7.44 g, 30 mmol)を窒素下、0℃で乾燥MeOH (40 mL)に懸濁した。SOCl2 (3.3 mL)を5分にわたって加えた。撹拌を室温で16時間継続し、その後に反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、NaHCO3 (濃)で2回洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して白色の結晶性固形物(7.32 g, 93%)を得た。
3-ヨード安息香酸メチル、フェニルアセチレン(1.5当量)およびPd(PPh3)2Cl2 (5 mol%)のピペリジン(3当量)溶液を70℃で30分間加熱した。固化した残留物をCH2Cl2および水で溶解し、HCl 2 Nに注いだ。酸性相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をHCl 2 Nで2回、水で1回および塩水で1回洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をSiO2によりペトロリウムスピリット/トルエン70:30を用い精製して、3-フェニルエチニル-安息香酸メチルを白色の固形物(定量的収量)として得た。
実施例117B由来の化合物(1.18 g, 5 mmol)をNaOH 2 N (15 mL)の入ったEtOH (10 mL)に懸濁し、80℃で60分間撹拌した。室温にまで冷却した後に、溶液をHCl (濃)で酸性化した。白色の沈殿物をろ去し、真空下で乾燥して3-フェニルエチニル安息香酸を白色の固形物(1.04 g, 94%)として得た。
調製法1を利用し、実施例117C由来の化合物(222 mg, 1 mmol)をn-ブチルアミン(110 μL, 1.1 mmol)で処理した。CH2Cl2/EtOAc 97:3を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、N-n-ブチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを白色の薄片状固形物(230 mg, 83%)として得た。
実施例78A由来の化合物をHCl 4 Nの1,4-ジオキサン溶液中で24時間撹拌した。溶媒を除去して、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩を白色の固形物として得た。定量的収量。
調製法3を利用し、117D (69 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩(64 mg, 0.3 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(130)を淡黄色の油状物(22 mg, 18%)として得た。
118A: N-イソブチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミド
調製法1を利用し、実施例117C由来の化合物(222 mg, 1 mmol)をイソブチルアミン(110 μL, 1.1 mmol)で処理した。CH2Cl2/EtOAc 97:3を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、N-イソブチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを白色の薄片状固形物(192 mg, 69%)として得た。
調製法3を利用し、118A (69 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩(64 mg, 0.3 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(131)を淡黄色の油状物(21 mg, 17%)として得た。
119A: N-イソペンチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミド
調製法1を利用し、実施例117C由来の化合物(222 mg, 1 mmol)をイソペンチルアミン(130 μL, 1.1 mmol)で処理した。CH2Cl2/EtOAc 97:3を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、N-イソペンチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを白色の薄片状固形物(184 mg, 63%)として得た。
調製法3を利用し、119A (73 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩(64 mg, 0.3 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(132)を淡黄色の油状物(18 mg, 15%)として得た。
120A: N-(2-メチルチオ)エチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミド
調製法1を利用し、実施例117C由来の化合物(222 mg, 1 mmol)を(2-メチルチオ)エチルアミン(100 μL, 1.1 mmol)で処理した。CH2Cl2/EtOAc 97:3を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、N-(2-メチルチオ)エチル-3-フェニルエチニル-ベンズアミドを白色の薄片状固形物(187 mg, 63%)として得た。
調製法3を利用し、120A (73 mg, 0.25 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩(64 mg, 0.3 mmol)を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。CH2Cl2 100%、その後CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5、その後CH2Cl2/MeOH/AcOH 99:0.5:0.5を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物(133)を淡黄色の油状物(22 mg, 18%)として得た。
121A:
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-ヨードベンズアミド(1.156 g, 4 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-ベンジル-(L)-システイン塩酸塩を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。SiO2をCH2Cl2/MeOH 95:5で用いてのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物を淡琥珀色の油状物(1.92 mg, 91%)として得た。
調製法10を利用し、121A (100 mg, 0.19 mmol)を4-ブロモフェニルアセチレン(54 mg, 0.3 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(134)を琥珀色の油状物(74 mg, 67%)として得た。
調製法10を利用し、121A (100 mg, 0.19 mmol)を2-ニトロフェニルアセチレン(44 mg, 0.3 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(135)を黄色の油状物(68 mg, 66%)として得た。
調製法10を利用し、121A (100 mg, 0.19 mmol)を4-メチルペンタ-1-イン(35 μL, 25 mg, 0.3 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(136)を無色の油状物(65 mg, 71%)として得た。
124A:
調製法3を利用し、N-n-プロピル-3-ヨードベンズアミド(820 mg, 2.84 mmol)をホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。SiO2をCH2Cl2/MeOH 95:5で用いてのフラッシュクロマトグラフィー精製により、化合物を淡琥珀色の油状物(1.190 g, 85%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-フルオロフェニルアセチレン(18 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(137)を金色の油状物(15 mg, 31%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-クロロフェニルアセチレン(21 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(138)を金色の固形物(31 mg, 62%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-ブロモフェニルアセチレン(27 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(139)を金色の固形物(20 mg, 37%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を3-フルオロフェニルアセチレン(18 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(140)を金色の固形物(37 mg, 76%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を3-クロロフェニルアセチレン(18 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(141)を金色の固形物(20 mg, 40%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を3-ブロモフェニルアセチレン(27 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(142)を橙色の固形物(32 mg, 59%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を2-エチニルトルエン(17.4 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(143)をオフホワイト色の固形物(20 mg, 42%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を3-エチニルトルエン(17.4 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(144)を琥珀色の固形物(29 mg, 60%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-エチニルトルエン(17.4 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(145)を琥珀色の固形物(12 mg, 25%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を2-メトキシフェニルアセチレン(20 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(146)を琥珀色の油状物(7 mg, 14%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-メトキシフェニルアセチレン(20 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(147)を琥珀色の固形物(5 mg, 10%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-フェノキシフェニルアセチレン(29.1 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(148)を琥珀色の油状物(33 mg, 59%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-tert-ブチルフェニルアセチレン(25 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(149)を無色の油状物(3 mg, 6%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を4-エチニルピリジン塩酸塩(21 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(150)を赤色の油状物(10 mg, 21%)として得た。
調製法10を利用し、124A (49 mg, 0.1 mmol)を3-エチニルピリジン(15 mg, 0.15 mmol)と反応させた。SAXアセテート固相抽出カラムにMeOH 100%、その後MeOH/AcOH 85:15を用い通過させる精製により、化合物(151)を琥珀色の油状物(32 mg, 69%)として得た。
実施例78B由来の化合物(47 mg, 0.1 mmol)を調製法11に記述されているように4-ブロモベンゼンスルホンアミド(24 mg, 0.1 mmol)と反応させて、化合物(152)を無色の油状物(51 mg, 75%)として得た。
実施例78B由来の化合物(47 mg, 0.1 mmol)を調製法11に記述されているように3-ブロモベンゼンスルホンアミド(24 mg, 0.1 mmol)と反応させて、化合物(153)を無色の油状物(61 mg, 89%)として得た。
141A: 4-フェニルベンゼンスルホンアミド
調製法2を利用し、4-ブロモベンゼンスルホンアミド(472 mg, 2 mmol)をフェニルボロン酸(268 mg, 2.2 mmol)と反応させた。熱トルエンを用いた洗浄、その後のろ過による精製によって、4-フェニルベンゼンスルホンアミドをオフホワイト色の結晶性固形物(264 mg, 55%)として得た。
実施例78B由来の化合物(47 mg, 0.1 mmol)を調製法11に記述されているように4-フェニルベンゼンスルホンアミド(23 mg, 0.1 mmol)と反応させて、化合物(154)を無色の油状物(53 mg, 78%)として得た。
142A: 3-フェニルベンゼンスルホンアミド
調製法2を利用し、3-ブロモベンゼンスルホンアミド(236 mg, 1 mmol)をフェニルボロン酸(134 mg, 1.1 mmol)と反応させた。CH2Cl2を用いたSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー精製により、3-フェニルベンゼンスルホンアミドをオフホワイト色の結晶性固形物(155 mg, 66%)として得た。
実施例78B由来の化合物(47 mg, 0.1 mmol)を調製法11に記述されているように3-フェニルベンゼンスルホンアミド(23 mg, 0.1 mmol)と反応させて、化合物(155)を無色の油状物(48 mg, 70%)として得た。
実施例78B由来の化合物(47 mg, 0.1 mmol)を調製法11に記述されているように3-ニトロ-4-(2-フェニルチオエチル)アミノベンゼンスルホンアミド(35 mg, 0.1 mmol)と反応させて、化合物(156)を黄色の油状物(68 mg, 85%)として得た。
実施例144: 化合物(157)
144A: N-(2-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-アセトアミド。抱水クロラール(11.6 g, 70 mmol)を硫酸ナトリウム(18 g, 127 mmol)の水150 mL溶液に加えた。濃HCl (6 mL)を2-ブロモアニリン(10 g, 58 mmol)の水50 mL懸濁液に加えた。溶液が清澄になるまで、少量のDMSOを加えた。次いで、この混合液を先の溶液に加え、続けてヒドロキシルアミン塩酸塩(15 g, 216 mmol)の水70 mL溶液を加えた。混合物を還流まで(90分にわたって)ゆっくり加熱した。その後、還流状態を10分間維持した。その後、反応物を室温にまで冷却し、ろ過した。薄茶色の固形物を水で徹底的に洗浄し、真空で乾燥した。固形物7.95 gを得た(56%)。
反応温度を80℃未満に保持するため、実施例144A由来のN-(2-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-アセトアミド(7.8 g, 32 mmol)を硫酸41 mLに60℃で少しずつ加えた。添加後、温度を80℃にまで上昇させ、反応物をこの温度で1時間撹拌した。その後、混合物を室温にまで冷却し、クラッシュアイスに注いだ。形成された赤色の固形物をろ過により単離し、水で徹底的に洗浄し、真空で乾燥した。固形物6.36 gを得た(88%)。
H2O2 (30%, 141 mL)を実施例144B由来の7-ブロモイサチン(6.3 g, 28.1 mmol)の水酸化ナトリウム(5%水溶液, 141 mL)混合液に滴下した。添加が終了した後に、反応液を50℃で30分間撹拌した。その時間の後、pH 4までHCl 1 N 30 mLを加えた。白色の固形物が沈殿した。これをろ過により回収し、真空で乾燥した。固形物2.66 gを得た(44%)。
トリメチルシリルジアゾメタン(THF中2 M溶液, 5.6 mL, 13.4 mmol)を0℃で実施例144B由来の2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸(2.32 g, 11.1 mmol)の乾燥THF 1 mL溶液に加えた。室温で30分後に、反応混合物を濃縮し、粗残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル/AcOEt 99:1その後96:4を用い精製して、白色の固形物(2.23 g, 86%)を得た。
実施例144D由来の2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸メチル(2.13 g, 9.26 mmol)およびフェニルアセチレン(4.33 mL, 37 mmol)をトリエチルアミン72 mLに溶解した。CuI (109 mg, 0.6 mmol)およびPd(PPh3)Cl2 (224 mg, 0.32 mmol)。その後、反応物を90℃で20時間撹拌した。この時間の後、反応物を濃縮した。残留物をAcOEtで希釈し、有機層をHCl 12%、次に水および塩水で3回洗浄した。これをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル/CH2Cl2 90:10〜70:30を用い精製した。黄色の油状物2.35 gを得た(定量的収量)。
実施例144E由来の2-アミノ-3-フェニルエチニル-安息香酸メチル(2.35 g, 9.35 mmol)を濃HCl 18.4 mLで処理した。ジオキサン1 mLを加えて沈殿物を溶解させた。NaNO2 (715 mg, 10.4 mmol)の水12 mL溶液を0℃で滴下した。反応物を0℃で1時間撹拌した。KI (16 g, 93.3 mmol)の水13 mL溶液を加え、次に反応物を室温で20時間撹拌した。その時間の後、反応混合物を濃縮した。ジクロロメタンおよび飽和NaHCO3を加えた。水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(2回)、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮後、残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル/AcOEt 98:2その後95:5を用い精製した。褐色の油状物920 mgを得た(27%)。
実施例144F由来の1-ヨード-3-ナフチルアミノプロパン(262 mg, 0.82 mmol)を火炎乾燥されたシュレンク(schlenck)フラスコの中に入れ、乾燥トルエン4 mLおよび乾燥ジメチルアセトアミド0.5 mLの混合物に溶解した。その後、Zn/Cu複合物118 mgを加え、混合物を超音波処理浴の中に入れた。超音波処理を2時間適用し、その後には、TLCから出発材料の完全な変換が示された。反応物をデカントし、上清を2-ヨード-3-フェニルエチニル-安息香酸メチル(100 mg, 0.26 mmol)およびPd[P(o-トリル)3]Cl2 (10.8 mg, 0.41 mmol)の乾燥THF 0.8 mL溶液に加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、反応物をAcOEtで希釈した。その後、HCl 2 Nを加えた。水層をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機相をHCl 2 N (2回)、水および塩水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより石油エーテル/AcOEt 95:5その後80:20を用い精製した。白色の固形物92 mgを得た(80%)。
ヒドラジン一水和物(138 μL, 2.8 mmol)を実施例144G由来の2-[3-ナフチルアミノプロピル]-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル(92 mg, 0.22 mmol)のメタノール0.4 mL溶液に加えた。反応物を室温で72時間撹拌した。pH 1までHCl 6 Nを加えた。その後、混合物を濃縮してメタノールを除去し、固体状の残留物をHCl 1 Nに懸濁した。これをろ過し、固形物をさらにHCl 1 Nですすいだ。酸性相をジクロロメタンで3回洗浄した。その後、pH 12まで炭酸カリウムを加え、塩基相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた白色の固形物をさらには精製せずに次のステップで使用した。MS (+ESI): M+H+ 294.3。
実施例144H由来の2-[3-アミノプロピル]-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル(0.22 mmol)を乾燥THFに溶解した。カリウムterブトキシド(198 mg, 1.76 mmol)を0℃で一度に加えた。氷浴を取り除き、反応物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、反応物をAcOEtで3回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を分取TLCにより石油エーテル/AcOEt 60:40を用い精製した。白色の固形物92 mgを得た。
調製法3を利用し、144Iをホスゲンと反応させて塩化カルバモイルを得た。調製法4を利用し、(S)-イソブチル-(L)-システイン塩酸塩を保護した。塩化カルバモイルおよびTMS保護アミノ酸を調製法5により反応させた。
N-Fmoc-4-ヨード-(L)-フェニルアラニン(62 mg, 0.24 mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(18.6 μL, 0.12 mmol)およびDMAP (1.1 mg, 9 μmol)の乾燥DMF溶液をHMP-lantern (2, 各負荷量15 μmol)を加えた。反応物を室温で2時間静置した。その時間の後、lanternをDMF (3×3分)およびCH2Cl2 (3×3分)ですすいだ。次いで、lanternを風乾した。
その後、lanternを20%ピペリジンのDMF溶液1 mLで2回(1×5分、1×25分)処理した。この後に、lanternをDMF (3×5分)、MeOH (3×5分)およびCH2Cl2 (3×5分)ですすいだ。lanternを真空で乾燥した。
脱保護されたlantern担持化合物に、CH3CN 0.5 mLおよび酸化プロピレン100 μLを加えた。調製法3を利用し実施例1Bから得られた塩化カルバモイル(0.3 mmol)のCH3CN 0.5 mL溶液を用いて、この混合物を0℃で処理した。反応物を室温で16時間静置した。その時間の後、lanternをCH3CN (3×3分)、MeOH (3×3分)およびCH2Cl2 (3×3分)ですすいだ。
一方のlantern (理論的負荷量15 μmol)に対し、このlanternを20% TFAのCH2Cl2溶液で処理した。反応物を室温で1時間静置した。この時間の後、lanternを除去し、残存する溶液を濃縮した。残存する残留物をCH3CN/H2O 90:10の混合物に溶解し、凍結乾燥して化合物(158)を白色の粉末として得た。HPLC分析(勾配MeOH 0%〜MeOH 100% 1 mL、実行時間: 18分; 保持時間: 11.17分)から、高い純度が得られたことが示された。
この実施例では、lanternでの固相合成を利用し、以下の手順を用いて実施例13由来の化合物(15)を調製した。
実施例64C由来の一方のlantern (理論的負荷量15 μM)を乾燥DMF 320 μL中で10分間膨潤させた。乾燥THF 80 μLおよび乾燥ジイソプロピルエチルアミン400 μLを加え、その後フェニルボロン酸(18 mg, 0.15 mmol)およびPd(Ph3)4 (3.5 mg, 20 mol%)を加えた。その後、反応物を窒素雰囲気下で18時間静置した。この時間の後、lanternをDMF (3×3分)、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムDMF溶液(ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム5 mg/mL、ジイソプロピルエチルアミン5 μL/mL、3×3分)、MeOH (3×3分)およびCH2Cl2 (3×3分)で連続的にすすいだ。その後、lanternを風乾した。
実施例65A由来のlantern (理論的負荷量15 μmol)に対し、このlanternを20% TFAのCH2Cl2溶液1 mLで処理した。反応物を室温で1時間静置した。この時間の後、lanternを除去し、CH2Cl2で5分間すすいだ。溶液2つを合わせ、濃縮して化合物(15)を帯黄色の膜状物として得た。質量分析(エレクトロスプレー、陽イオン): [M+H]+: 507.2 (分子量: 506.22)。HPLC分析(勾配MeOH 0%〜MeOH 100% 1 mL、実行時間: 18分; 保持時間: 11.32分)から、高い純度が得られたことや実施例13由来の化合物(15)のサンプルと比較して同一の保持時間が示された。
Bcl-2結合部位をめぐるBim26-merとのベンゾイル尿素化合物の競合の測定。
(終濃度3.0 nM)からなるアッセイで滴定した。GSTタグ付のBcl-xLアッセイの場合、GSTタグ付のBcl-xL ΔC25タンパク質(終濃度0.6 nM)およびビオチン化Bim BH3-26ペプチド
(終濃度5.0 nM)を用いた。この反応混合物に、抗-GSTコーティング・アクセプタービーズおよびストレプトアビジン・コーティング・ドナービーズを、どちらも終濃度15 μg/mlで添加し、アッセイ混合物を測定の前に室温で4時間インキュベートした。同様にBcl-2タンパク質がMcl-1であった場合には、GSTタグ付のMcl-1タンパク質(終濃度0.4 nM)およびビオチン化Bak BH3ペプチド
(終濃度4.0 nM)を用いた。
1) 1ウェル当たり緩衝液4.75 μLおよび化合物0.25 μL (DMSO中20 mM)の入った384ウェルを調製する。
2) 結合パートナーを混ぜ合わせ、一方の試験管の中にBcl-w、Bcl-xLまたはMcl-1およびアクセプタービーズを加え、第2の試験管の中にビオチン化BH3ペプチドおよびドナービーズを加える。
3) 2組の結合パートナーを30分間プレインキュベートする。
4) アクセプタービーズとBcl-w、Bcl-xLまたはMcl-1タンパク質との混合物1 μLを各ウェルに加える。
5) プレートをシールし、室温で30分間インキュベートする。
6) ドナービーズとBH3ペプチドとの混合物10 μLを各ウェルに加える。
7) プレートをシールし、アルミ箔で覆い、4時間インキュベートする。
本発明の化合物の効力は同様に、さまざまな細胞系およびマウス腫瘍モデルを利用し、細胞に基づく致死アッセイで測定することができる。例えば、細胞生存性に対するその活性を培養発癌性および非発癌性細胞系のパネルで、ならびに初代マウスまたはヒト細胞集団、例えば、リンパ球で評価することができる。これらのアッセイの場合、細胞5,000〜20,000個を96ウェルプレートに入れた適切な増殖培地、例えば、プレ-B Eμ-Mycマウス腫瘍の場合には10%ウシ胎仔血清、アスパラギナーゼおよび2-メルカプトエタノールを添加したダルベッコ改変イーグル培地100 μLの中で37℃および10% CO2にて培養する。細胞生存性および細胞総数を化合物1 nM〜100 μMとのインキュベーション1〜7日にわたりモニターして、IC50<10 μMで致死させる化合物を同定することができる。細胞生存性はヨウ化プロピジウム(10 μg/mL)を排除する細胞の能力により、フローサイトメーター(BD FACScan)での660〜675 nmの発光波長の免疫蛍光分析によって測定される。または、Cell Titre 96などの高速大量処理比色アッセイ。AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega)が使われてもよい。アポトーシスによる細胞死は、zVAD-fmkなどのカスパーゼ阻害剤50 μMとの細胞のプレインキュベーションにより確認される。薬物の内部移行は、Fitcなどの蛍光色素で標識された複合体の共焦点顕微鏡によって確認される。
複合体の調製に適した抗体は、当技術分野において公知の技術により調製することができる。例えば、Galfre et al., 1977を参照されたい。
抗体をNHS-活性化マレイミド-ACP、スルホスクシンイミジル-4-[N-マレイミドメチル]シクロヘキサン-1-カルボキシレート、4-スクシンイミジルオキシカルボニル-α-メチル-α-(2-ピリジルジチオ)トルエンまたはLC-SMPTと反応させて、複数のリンカーが施された抗体を調製する。その後、抗体を本発明のチオール含有化合物のチオール基と反応させる。
Claims (30)
- 式(I)の化合物、ならびにR1がCOOHであり、R2がC6H5-CH2S-CH2-であり、R4が3-C6H5であり、およびR5がHである場合、R3がCH3CH2-ではないという条件でその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ:
式中
R1がCO2Hまたはカルボン酸もしくはカルボン酸エステルの生物学的等価体から選択され;
R2がアミノ酸側鎖、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Ra-(CHR')x-A-(CH2)y-
式中Aが共有結合であるかまたはO、S、SO、SO2およびNR6から選択され、RaがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはRbであり、ここでRbが
であり、Rcがヘテロアリール、アリール、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され、R'がHまたはC1〜6アルキルであり、xおよびyが独立して0または1〜6の整数であり、但しxおよびyの合計が1〜6であるという条件であり;
R3がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SおよびNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、アリール(C1〜6アルキル)-、アリール(C2〜6アルケニル)、アリール(C2〜6アルキニル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1〜6アルキル)-、ヘテロシクリル(C2〜6アルケニル)、ヘテロシクリル(C2〜6アルキニル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6アルキル)-、ヘテロアリール(C2〜6アルケニル)およびヘテロアリール(C2〜6アルキニル)から選択され;
R5がH、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C1〜6アルキルチオ(alkythio)、C2〜6アルケニルチオ、C2〜6アルキニルチオ、CN、およびC(R7)3から選択されるか、またはR5が2位もしくは5位にある場合、R5およびR3が一緒になって5〜10員環を形成してもよく;
R6がH、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびC2〜6アルキニルから選択され;
それぞれのR7がHおよびハロゲンから独立して選択され;
mが0または1〜6の整数であり; ならびに
nが0または1〜3の整数であり;
式中それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが1つまたは複数の任意の置換基で置換されてもよい。 - R1がCO2H、テトラゾール、テトラゾレートまたはアシルベンゼンスルホンアミドである、請求項1記載の化合物。
- R1がCO2Hである、請求項2記載の化合物。
- R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中RaがH、置換されてもよいシクロアルキルまたは置換されてもよいアリールであり、xが0または1〜4であり、R'がHまたはC1〜3アルキルであり、AがO、SまたはSOでありおよびyが1〜3である、請求項1記載の化合物。
- R2がRa-(CHR')x-A-(CH2)y-であり、式中Raが置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり、R'がHであり、xおよびyの合計が1〜4であり、ならびにAが共有結合である、請求項1記載の化合物。
- R3がC1〜6アルキル、置換されてもよいシクロアルキルまたは基Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-であり、式中Rdが置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリルもしくは置換されてもよいヘテロアリールであり、Wが共有結合であり、ならびにpおよびqの合計が1〜3であるか、またはRdがHであり、WがOもしくはSであり、ならびにpおよびqの合計が2〜4である、請求項1記載の化合物。
- R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-もしくは4-アリール、アリール(C1〜3アルキル)-、アリール(C2〜3アルケニル)-またはアリール(C2〜3アルキニル)-であり、その際にアリールが1つまたは複数のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ(C1〜6アルキル)、CNまたはC1〜6アシルで置換されてもよい、請求項1記載の化合物。
- R4が3-もしくは4-フェニル、ナフチルまたはフェニル(エチニル)であり、ここでフェニルまたはナフチル基が置換されてもよい、請求項7記載の化合物。
- R5が水素、ハロゲン、メチルまたはメトキシである、請求項1記載の化合物。
- R5が水素である、請求項9記載の化合物。
- mが0である、請求項1記載の化合物。
- nが0である、請求項1記載の化合物。
- 式(II)の化合物である、請求項1記載の化合物、ならびにR2がC6H5-CH2S-CH2-でありおよびR4が3-フェニルである場合、R3がエチルではないという条件でその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:
式中R2およびR3が請求項1の式(I)について定義されているとおりであり、R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル、3-(フェニルエチニル)または4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルまたはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。 - 式(IIa)の化合物である、請求項1記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:
式中R2が請求項1の式(I)について上記のように定義され;
R3がC3〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび以下の基から選択され、
Rd-(CH2)p-W-(CH2)q-
式中Wが共有結合、O、SまたはNR6から選択され、RdがH、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され; pが1〜6の整数であり、qが0または1〜5の整数であり、但しpおよびqの合計が1〜6であるという条件であり;
R4がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、3-フェニル、3-(2-ナフチル)、3-(1-ナフチル)、3-ベンジル、4-フェニル、4-ベンジル、3-(フェニルエチニル)または4-(フェニルエチニル)であり、その際にそれぞれのフェニル、ナフチルまたはベンジル基がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシおよびハロゲンから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。 - 請求項1記載の式(I)の化合物および細胞標的化部分を含む複合体。
- 細胞標的化部分が抗原結合分子である、請求項15記載の複合体。
- 細胞標的化部分がホルモン、サイトカインまたは抗体である、請求項15記載の複合体。
- ホルモンが黄体形成ホルモン放出ホルモンである、請求項17記載の複合体。
- サイトカインがVEGFおよびEGFから選択される、請求項17記載の複合体。
- 抗体がCD19、CD20、CD22、CD79a、CD2、CD3、CD7、CD5、CD13、CD33、CD138、ならびにErb1、Erb2、Erb3およびErb4受容体を標的とする抗体から選択される、請求項17記載の複合体。
- 抗体がCD19、CD20、CD22およびCD79aから選択される、請求項20記載の複合体。
- 請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、ならびに任意でその他の治療的および/または予防的成分とともに含む薬学的組成物。
- 細胞の死を調節する方法であって、細胞を請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む方法。
- 不要なまたは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、損傷したまたは不要な細胞を、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量と接触させる段階を含む方法。
- 哺乳動物における、生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、該哺乳動物に、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量を投与する段階を含む方法。
- 疾患または状態が炎症状態、癌、自己免疫異常または組織肥大である、請求項25記載の方法。
- 哺乳動物における、不要なまたは損傷した細胞の不適切な残存または増殖によって特徴付けられる疾患または状態の治療および/または予防の方法であって、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の有効量を投与する段階を含む方法。
- 疾患または状態がB細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび関連する関節症、T細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞非ホジキンリンパ腫、移植片対宿主病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、多発性骨髄腫、ならびに癌である、請求項27記載の方法。
- 癌が卵巣癌、乳癌または前立腺癌である、請求項28記載の方法。
- 細胞の死を調節するための; または不要なもしくは損傷した細胞においてアポトーシスを誘導するための; または生存促進性Bcl-2ファミリーメンバーを介した疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための; または不要なもしくは損傷した細胞の不適切な残存もしくは増殖によって特徴付けられる疾患もしくは状態の治療および/もしくは予防のための薬剤の製造における、請求項1記載の式(I)の化合物または請求項15記載の複合体の使用。
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