ES2939730T3 - Compuestos de heteroarilo de 5 miembros que contienen un resto hidroxamato y su uso - Google Patents

Compuestos de heteroarilo de 5 miembros que contienen un resto hidroxamato y su uso Download PDF

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Damien Bosc
Ronan Gealageas
Jouda Jakhlal
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Nathalie Hennuyer
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Universite Lille 2 Droit et Sante
Institut Pasteur de Lille
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Abstract

La presente invención está dirigida a compuestos de heteroarilo de 5 miembros que contienen un resto hidroxamato de Fórmula I, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y su uso como sensibilizadores para la quimioterapia de tumores malignos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de heteroarilo de 5 miembros que contienen un resto hidroxamato y su uso
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de heteroarilo de 5 miembros disustituidos que contienen un resto hidroxamato, incluyendo sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables que son útiles como sensibilizadores para la quimioterapia de tumores malignos, particularmente en mieloma múltiple, cáncer cervicouterino y cáncer de mama, y son útiles como compuestos terapéuticos, particularmente en el tratamiento y/o prevención de cánceres que se pueden tratar con agentes citotóxicos, tales como inhibidores de proteasoma, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) y/o inhibidores de la glicosilación de proteínas.
Estado de la técnica
La quimioterapia es un tipo de tratamiento que incluye una medicación para tratar el cáncer. El objetivo de la quimioterapia es detener o retardar el crecimiento de las células cancerosas. Los medicamentos de quimioterapia atacan las células cancerosas de crecimiento rápido, pero también pueden afectar a células sanas que crecen con rapidez.
El efecto de estos medicamentos en las células normales suele provocar efectos secundarios.
La histona deacetilasa (HDAC) es un tipo de metaloproteasa, que desempeña un papel clave en la modificación de la estructura cromosómica y la modulación de la expresión génica. En los últimos años, se ha descubierto que la inhibición de la actividad de las HDAC puede inhibir eficazmente la proliferación de células cancerosas, inducir la detención del ciclo celular y promover la apoptosis celular y, por lo tanto, las HDAC se han convertido en un nuevo objetivo para el diseño de fármacos contra el cáncer, y el uso de inhibidores de HDAC se considera una estrategia eficaz para la terapia contra el cáncer. En particular, se ha prestado mucha atención a los compuestos de ácido hidroxámico, que han demostrado una buena actividad antitumoral, tanto in vitro como in vivo.
En 2006, el vorinostat fue el primer compuesto de ácido hidroxámico aprobado por la FDA de los Estados Unidos y se utiliza para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T. Otros ejemplos de compuestos de ácido hidroxámico que tienen actividad como inhibidores de HDAC y su uso para el tratamiento del cáncer se divulgan, en concreto, en los documentos WO 2010/151318 A1, WO 2012/098132 A1, CN 107445896 A, US 2016/176879 A1, EUR. J. OF MED. CHEM. 2014, vol. 86, p. 639-652, BIOORG. & MED. CHEM. 2008, vol. 16, n.° 9, p. 4839-4853 y BIOORG. & MED. CHEM. LETT. vol. 23, n.° 11, p. 3295-3299.
Los proteasomas son complejos proteicos que degradan proteínas innecesarias o dañadas por proteólisis, una reacción química que rompe los enlaces peptídicos. Los inhibidores de proteosoma son fármacos que bloquean la acción de los proteasomas, y están siendo estudiados en el tratamiento del cáncer; y tres están aprobados para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple. Es probable que estén involucrados múltiples mecanismos, pero la inhibición del proteasoma puede prevenir la degradación de factores proapoptóticos tales como la proteína p53, que permite la activación de la muerte celular programada en células neoplásicas que dependen de la supresión de las vías proapoptóticas. Por ejemplo, el bortezomib provoca un cambio rápido y drástico en los niveles de péptidos intracelulares.
La mayoría de los agentes anticancerosos se utilizan en combinación. Se busca un efecto sinérgico para una mejor eficacia y disminución de la resistencia. Además, se utilizan sensibilizadores para aumentar eficazmente la sensibilidad de las células tumorales a los tratamientos con una dosis más baja.
El documento US 9.126.952 B2 divulga compuestos de morfolinilquinazolina y su uso para la sensibilización de células cancerosas a agentes anticancerosos.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos que tengan la capacidad de sensibilizar las células cancerosas a diversos fármacos anticancerosos, y que puedan tener valor terapéutico en el tratamiento de cánceres que se puedan tratar con agentes citotóxicos, tales como inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC o inhibidores de la glicosilación de proteínas.
Objeto de la invención
Cualquier referencia a métodos de tratamiento o al uso de los compuestos como fármacos o para un tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
Ahora, los inventores han logrado desarrollar nuevos compuestos basándose en un armazón de heteroarilo de 5 miembros que tiene dos grupos laterales, uno de los cuales tiene un resto de ácido hidroxámico. Estos compuestos tienen la ventaja de aumentar la citotoxicidad de diversos fármacos anticancerosos.
Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula general I, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, así como métodos de uso de dichos compuestos o composiciones que comprenden dichos compuestos como sensibilizadores para la quimioterapia de tumores malignos.
En un aspecto general, la invención proporciona compuestos de Fórmula general I:
Figure imgf000003_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
L1 no existe o se selecciona entre -CH2- y -CH(OH)-;
A es CH o N;
Y es -CH2- o -S-;
R1 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo y arilalquenilo en donde dicho arilo, heteroarilo, arilalquilo o arilalquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, acetilamino, acetilamino-alquilo C1-C4 y alquilaminocarboxilo C1-C4;
R2 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C4, alcoxi C1-C4, arilamino, en donde dicho arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C2, alquiloxicarbonilo C1-C4, acetilamino, di(alquil C1-C4)amino-alquilo C1-C4 e hidroxicarbamoílo;
X se selecciona entre
Figure imgf000003_0002
R3 se selecciona entre H y C(O)OR4;
R4 es alquilo C1-C4;
L2 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo R5;
R5 se selecciona entre alquilo C1-C4 lineal o ramificado, CH2-OH, CHOH-CH3 , CH2-C(O)NH2 , CH2-CH2-C(O)NH2 , CH2-COOH, CH2-CH2-COOH, (CH2)4-NH2, (CH2)4-NH-C(NH2+)-NH2, CH2-Imidazolilo, CH2-Indolilo, CH2-SH, CH2-CH2-S-CH3 , CH2-Ph, CH2-Ph-OH, CH2-OR6 , CH2-COOR6 , CH2-CH2-COOR6 , CH2-SR6 y CH2-Ph-OR6;
R6 se selecciona entre Me, Bn, Ph y Ac;
Z se selecciona entre -NR7(CO)-, -NHSO2-, -CH2-CH2-, -NH-, -NH-CH(alquil C1-C6)-, -O-CH2-, -C(O)NH- y -O-; y R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado y (1-metilimidazol-2-il)-alquilo C1-C2, o
R7 y L2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros; con la condición de que el compuesto de Fórmula I no sea ninguno de los siguientes:
N-[1-((R)-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
N-[1-((R)-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-metoxi-benzamida;
4-fluoro-N-[1-(R-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
(R)-3-{4-[(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
(R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(2-p-tolil-acetilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida;
(R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(3-fenil-propionilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida;
(R)-4-fluoro-N-[3-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
(R)-[3-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il-metil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
(R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-[4-(fenilacetilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-butiramida;
(R) -N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{5-[(3-fenil-propionilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida;
4-fluoro-N-[5-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-benzamida;
N-[5-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-benzamida;
(S) -4-fluoro-N-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
(R)-4-fluoro-N-[1-(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
N-[1-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-fenil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida;
N-[1-((R)-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida;
[1-(R-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il-metil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico; y
N-[1-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-fenil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere al uso de compuestos de Fórmula I o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o prevención del cáncer, particularmente como sensibilizadores para la quimioterapia de tumores malignos. Por lo tanto, el compuesto de la invención es útil para el tratamiento y/o prevención de cánceres que se pueden tratar con agentes citotóxicos, tales como inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC o inhibidores de la glicosilación de proteínas.
Descripción detallada de la invención
Como se ha detallado anteriormente, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, así como a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Son compuestos preferidos de Fórmula I y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, aquellos en donde uno o más de L1, L2, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen de la siguiente manera:
L1 es -CH2- o -CH(OH)-; más preferentemente, L1 es -CH2-;
A es CH o N; preferentemente, A es CH;
Y es -CH2- o -S-; preferentemente, Y es -CH2-;
R1 se selecciona entre naftalen-2-ilo, fenilo, bifenilo, 4-pirimidin-5-il-fenilo, tetraisoquinolinilo, 3-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 7-quinolinilo, dihidroquinolin-2-on-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo, bencilo, estirilo, 5-benzotiofenilo, 6-benzotiofenilo, 3-benzotiofenilo, 2-benzotiofenilo, 6-(1,3-benzotiazolilo y 6-benzodioxinilo, en donde dicho naftalen-2-ilo, fenilo, bifenilo, 4-pirimidin-5-il-fenilo, tetraisoquinolinilo, 3-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 7-quinolinilo, dihidroquinolin-2-on-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo, bencilo, estirilo, 5-benzotiofenilo, 6-benzotiofenilo, 3-benzotiofenilo, 2-benzotiofenilo, 6-(1,3-benzotiazolilo o 6-benzodioxinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4, halo, preferentemente bromo o cloro, más preferentemente bromo, haloalquilo C1-C4, preferentemente fluroalquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, preferentemente hidroximetilo, acetilamino, acetilamino-alquilo C1-C4, preferentemente acetilaminometilo, y alquilaminocarboxilo C1-C4, preferentemente metilaminocarboxilo; preferentemente, R1 se selecciona entre naftalen-2-ilo, fenilo, bifenilo, 4-pirimidin-5-il-fenilo, tetraisoquinolinilo, 3-indolilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo, bencilo y estirilo, en donde dicho naftalen-2-ilo, fenilo, bifenilo, tetraisoquinolinilo, 3-indolilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo, bencilo o estirilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C4, halo, preferentemente bromo o cloro, más preferentemente bromo, haloalquilo C1-C4, preferentemente fluoroalquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, preferentemente hidroximetilo, acetilamino, acetilamino-alquilo C1-C4, preferentemente acetilaminometilo, y alquilaminocarboxilo C1-C4, preferentemente metilaminocarboxilo; más preferentemente, R1 se selecciona entre naftalen-2-ilo, fenilo, bifenilo, 4-pirimidin-5-il-fenilo, tetraisoquinolinilo, 3-indolilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo, bencilo y estirilo en donde dicho naftalen-2-ilo, fenilo, bifenilo o (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, preferentemente bromo o cloro, más preferentemente bromo, haloalquilo C1-C4, preferentemente fluroalquilo C1-C4, más preferentemente trifluorometilo, hidroxi-alquilo C1-C4, preferentemente hidroximetilo, acetilamino, acetilamino-alquilo C1-C4, preferentemente acetilaminometilo, y alquilaminocarboxilo C1-C4, preferentemente metilaminocarboxilo;
R2 se selecciona entre fenilo, 1,4-imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, fenil-alquilo C1-C2, ciclohexilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,3-benzodioxolilo, alquilo C1-C5, f-butiloxicarbonilo, f-butiloxi, fenilamino, en donde dicho fenilo, 1,4-imidazolilo, fenil-alquilo C1-C2, piperidinilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, preferentemente metoxi, halógeno, preferentemente fluoro y cloro, haloalquilo C1-C4, preferentemente trifluorometilo, alquilo C1-C4, preferentemente metilo, alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C2, preferentemente metoxietoxi, alquiloxicarbonilo C1-C4, preferentemente f-butiloxicarbonilo, acetilamino, di(alquil C1-C4)amino-alquilo C1-C4, preferentemente dimetilaminometilo, e hidroxicarbamoílo.
X se selecciona entre
Figure imgf000005_0001
más preferentemente,
Figure imgf000005_0002
aún más preferentemente, X es
Figure imgf000005_0003
R4 es alquilo C1-C2; más preferentemente, R4 es etilo;
L2 se selecciona entre -CH2-, -CH2-CH2-, -C(CH3)2- y -CH(R5)-; más preferentemente, L2 se selecciona entre -CH2-, -CH2-CH2- y -CH(R5)-; aún más preferentemente, L2 es -CH2-;
R5 se selecciona entre CH3 , CH(CH3)-CH3, CH2-CH(CH3)-CH3, CH(CH3)-CH2-CH3, CH2-OH, CHOH-CH3 , CH2-C(O)NH2 , CH2-CH2-C(O)NH2 , CH2-COOH, CH2-CH2-COOH, (CH2)4-NH2, (CH2)4-NH-C(NH2+)-NH2, CH2-Imidazolilo, CH2-Indolilo, CH2-SH, CH2-CH2-S-CH3, CH2-Ph, CH2-Ph-OH, CH2-OR6, CH2-COOR6, CH2-CH2-COOR6, CH2-SR6 y CH2-Ph-OR6; más preferentemente, R5 se selecciona entre CH3, CH2-OH, CH2-Ph-OH y CH2-Ph-OR6; aún más preferentemente, R5 es CH3;
R6 se selecciona entre Me, Bn, Ph y Ac, más preferentemente, R6 es Bn;
Z se selecciona entre -NR7(CO)-, -NHSO2- y -C(O)NH-; más preferentemente, Z es - NR7(CO)-; y
R7 se selecciona entre H, metilo, etilo, isobutilo, isopentilo y (1-metilimidazol-2-il)metilo; más preferentemente, R7 es H; o
R7 y L2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo y piperidinilo; preferentemente, R7 y L2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo o morfolinilo.
En una realización, A es CH y, por lo tanto, el compuesto de fórmula I puede estar en forma racémica u ópticamente activa. Preferentemente, A es CH y el compuesto de fórmula I está en forma ópticamente activa. Más preferentemente, A es CH y el compuesto de fórmula I está en forma (R).
En una realización, los compuestos de Fórmula I son aquellos de Fórmula II:
Figure imgf000006_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, L2, A, Y, Z, R1, R2, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos preferidos de Fórmula II son aquellos de Fórmula IIa:
Figure imgf000006_0002
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, L2, Y, Z, R1, R2, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos de Fórmula II son aquellos de Fórmula IIb:
Figure imgf000007_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, L2, Z, R1, R2, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos preferidos de Fórmula IIb son aquellos de Fórmula IIc:
Figure imgf000007_0002
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, L2, Z, R1, R2, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, Z es -NR7(CO)- y L1, L2, R1, R2, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
Son ejemplos de compuestos de acuerdo con esta realización aquellos en donde uno o más de L1, L2, R1, R2, R5, R6 y R7 se definen de la siguiente manera:
L1 es -CH2-;
L2 se selecciona entre -CH2-, -CH2-CH2-, -C(CH3)2- y -CH(R5)-; más preferentemente, L2 se selecciona entre -CH2-, -CH2-CH2- y -CH(R5)-; aún más preferentemente, L2 es -CH2-;
R1 se selecciona entre naftalen-2-ilo, fenilo, bifenilo, 4-pirimidin-5-il-fenilo, tetraisoquinolinilo, 3-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 7-quinolinilo, dihidroquinolin-2-on-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo, bencilo, estirilo, 5-benzotiofenilo, 6-benzotiofenilo, 3-benzotiofenilo, 2-benzotiofenilo, 6-(1,3-benzotiazolilo y 6-benzodioxinilo, en donde dicho naftalen-2-ilo, fenilo, bifenilo, 4-pirimidin-5-il-fenilo, tetraisoquinolinilo, 3-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 7-quinolinilo, dihidroquinolin-2-on-6 ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenilo, bencilo, estirilo, 5-benzotiofenilo, 6-benzotiofenilo, 3-benzotiofenilo, 2-benzotiofenilo, 6-(1,3-benzotiazolilo o 6-benzodioxinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4, preferentemente metilo, halo, preferentemente bromo o cloro, más preferentemente bromo, haloalquilo C1-C4, preferentemente fluroalquilo C1-C4, más preferentemente trifluorometilo, hidroxi-alquilo C1-C4, preferentemente hidroximetilo, acetilamino, acetilamino-alquilo C1-C4, preferentemente acetilaminometilo, y alquilaminocarboxilo C1-C4, preferentemente metilaminocarboxilo;
R2 se selecciona entre fenilo, 1,4-imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, fenil-alquilo C1-C2, ciclohexilo, piperidinilo, morfolinilo, 1,3-benzodioxolilo, alquilo C1-C5, f-butiloxi, fenilamino, en donde dicho fenilo, 1,4-imidazolilo, fenilalquilo C1-C2, piperidinilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, preferentemente metoxi, halógeno, preferentemente fluoro y cloro, más preferentemente fluoro, haloalquilo C1-C4, preferentemente trifluorometilo, alquilo C1-C4, preferentemente metilo, alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C2, preferentemente metoxietoxi, alquiloxicarbonilo C1-C4, preferentemente tbutiloxicarbonilo, acetilamino, di(alquil C1-C4)amino-alquilo C1-C4, preferentemente dimetilaminometilo, e hidroxicarbamoílo.
R5 se selecciona entre CHa, CH2-OH, CH2-Ph-OH y CH2-Ph-OR6;
R6 es Bn;
R7 se selecciona entre H, metilo, etilo, isobutilo, isopentilo y (1-metilimidazol-2-il)metilo; o
R7 y L2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo y piperidinilo. En una realización, Z es -NHSO2- y L1 es -CH2-; R1 es arilo, preferentemente naftalen-2-ilo; L2 es -CH2-; R2 es arilo, preferentemente fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente fluoro, y alquilo C1-C4, preferentemente metilo.
En una realización, Z es -CH2-CH2- y L1 es -CH2-; R1 es arilo, preferentemente naftalen-2-ilo; L2 es -CH2-; R2 es arilo, preferentemente fenilo.
En una realización, Z es -NH- y L1 es -CH2-; R1 es arilo, preferentemente naftalen-2-ilo; L2 es -CH2-; R2 es arilo, preferentemente fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente fluoro.
En una realización, Z es -NH-CH(alquil C1-C6)-, preferentemente, Z es -NH-CH(alquil C4-C6)-, más preferentemente, Z es -NH-CH(alquil C5)-, y L1 es -CH2-; R1 es arilo, preferentemente naftalen-2-ilo; L2 es -CH2-; R2 es alquiloxicarbonilo C1-C4, preferentemente t-butiloxicarbonilo.
En una realización, Z es -O-CH2- y L1 es -CH2-; R1 es arilo, preferentemente naftalen-2-ilo; L2 es -CH2-; R2 es arilo, preferentemente fenilo.
En una realización, Z es -C(O)NH- y L1 es -CH2-; R1 es arilo, preferentemente naftalen-2-ilo; L2 es -CH2- o -CH2-CH2-; R2 es arilo, preferentemente fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, preferentemente fluoro.
En una realización, Z es -O- y L1 es -CH2-; R1 es arilo, preferentemente naftalen-2-ilo; L2 es -CH2-; R2 es arilo, preferentemente fenilo, opcionalmente sustituido con acetilamino.
En una realización, los compuestos preferidos de Fórmula Ilc son aquellos de Fórmula lid:
Figure imgf000009_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L2, R1, R2, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos de Fórmula II son aquellos de Fórmula IIe:
Figure imgf000009_0002
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, L2, Z, R1, R2, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos de Fórmula IIe son aquellos en donde:
L1 es -CH2-;
R 1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno y haloalquilo C1-C4; preferentemente, R1 es naftalen-2-ilo;
L2 es -CH2-;
Z es -NR7(CO)-;
R7 es H; y
R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno y haloalquilo C1-C4; preferentemente, R2 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, preferentemente fluoro.
En una realización, los compuestos de Fórmula I son aquellos de Fórmula III:
Figure imgf000010_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, L2, A, Y, Z, R1, R2,
Figure imgf000010_0002
7 son como se han definido anteriorm cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos preferidos de Fórmula III son aquellos de Fórmula IIIa:
Figure imgf000010_0003
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, L2, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos preferidos de Fórmula III son aquellos de Fórmula IIIb:
Figure imgf000011_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
R1, R2, R3, R4 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos de Fórmula IIIa son aquellos en donde:
R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno y haloalquilo C1-C4; preferentemente, R1 es naftalen-2-ilo;
R2 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo C1-C6, en donde dicho arilo, arilo alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 y alquilo C1-C4; preferentemente, R2 se selecciona entre arilo, arilalquilo, cicloalquilo y alquilo C1-C6, en donde dicho arilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alcoxi C1-C4 y halógeno; más preferentemente, R2 se selecciona entre fenilo, ciclohexilo, feniletilo, naftalen-2-il-CH(CH3)- y metilo, en donde dicho fenilo o naftalen-2-il-CH(CH3)- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alcoxi C1-C4, preferentemente metoxi, y halógeno, preferentemente fluoro.
R3 se selecciona entre H y C(O)OR4; preferentemente, R3 es H;
R4 es alquilo C1-C4; preferentemente, R3 es etilo;
R7 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; preferentemente, R7 es H.
En una realización, los compuestos de Fórmula I son aquellos de Fórmula IV:
Figure imgf000012_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, L2, A, Y, Z, R1, R2, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos preferidos de Fórmula IV son aquellos de Fórmula IVa:
Figure imgf000012_0002
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, L2, Y, Z, R1, R2, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos de Fórmula IVa son aquellos en donde:
L1 es -CH2-;
Y es -CH2-;
L2 es -CH2-;
Z es -NR7(CO)-;
R7 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; preferentemente, R7 es H;
R 1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno y haloalquilo C1-C4; preferentemente, R1 es naftalen-2-ilo;
R2 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo C1-C6, en donde dicho arilo, arilo alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 y alquilo C1-C4; preferentemente, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 y alquilo C1-C4; más preferentemente, R2 es arilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno; aún más preferentemente, R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con un halógeno, preferentemente fluoro; aún más preferentemente, R2 es fenilo sustituido con un fluoro.
En una realización, los compuestos preferidos de Fórmula IV son aquellos de Fórmula IVb:
Figure imgf000013_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, R1 y R2 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos de Fórmula IVb son aquellos en donde:
L1 no existe o es -CH2-; preferentemente, L1 no existe.
R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno y haloalquilo C1-C4; preferentemente, R1 es naftalen-2-ilo;
R2 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo C1-C6, en donde dicho arilo, arilo alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 y alquilo C1-C4; preferentemente, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 y alquilo C1-C4; más preferentemente, R2 es arilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno; aún más preferentemente, R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con un halógeno, preferentemente fluoro; aún más preferentemente, R2 es fenilo sustituido con un fluoro.
En una realización, los compuestos de Fórmula I son aquellos de Fórmula V:
Figure imgf000014_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, L2, A, Y, Z, R1, R2, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos preferidos de Fórmula V son aquellos de Fórmula Va:
Figure imgf000014_0002
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
L1, L2, Y, Z, R1, R2, R5 y R6 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos de Fórmula Va son aquellos en donde:
Z es -NR6(CO)-;
R6 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; preferentemente, R6 es H;
R 1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno y haloalquilo C1-C4; preferentemente, R1 es naftilo;
R2 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo C1-C6, en donde dicho arilo, arilo alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 y alquilo C1-C4; preferentemente, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 y alquilo C1-C4; más preferentemente, R2 es arilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno; aún más preferentemente, R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con un halógeno, preferentemente fluoro; aún más preferentemente, R2 es fenilo sustituido con un fluoro.
En una realización, los compuestos preferidos de Fórmula V son aquellos de Fórmula Vb:
Figure imgf000015_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
R1 y R2 son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I y cualquiera de sus realizaciones.
En una realización, los compuestos de Fórmula Vb son aquellos en donde:
R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno y haloalquilo C1-C4; preferentemente, R1 es naftilo;
R2 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo C1-C6, en donde dicho arilo, arilo alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 y alquilo C1-C4; preferentemente, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4 y alquilo C1-C4; más preferentemente, R2 es arilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno; aún más preferentemente, R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con un halógeno, preferentemente fluoro; aún más preferentemente, R2 es fenilo sustituido con un fluoro.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención son aquellos enumerados en la Tabla 1 a continuación en el presente documento:
Tabla 1
Figure imgf000015_0002
(continuación)
Figure imgf000016_0001
(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Los compuestos de la invención se pueden preparar de diferentes formas con reacciones conocidas por el experto en la materia. Los esquemas de reacción que se describen en la sección de ejemplos ilustran a modo de ejemplo diferentes enfoques posibles.
De hecho, los compuestos de Fórmula I son capaces de sensibilizar células cancerosas a diversos fármacos anticancerosos. Además, tienen la ventaja de aumentar la citotoxicidad de los agentes citotóxicos, preferentemente inhibidores de proteasoma o inhibidores de HDAC. Por lo tanto, la invención también proporciona el uso de los compuestos de Fórmula I o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como sensibilizadores para la quimioterapia de tumores malignos.
Por consiguiente, en una realización particularmente preferida, la invención se refiere al uso de compuestos de Fórmula I y subfórmulas, en particular las de la Tabla 1 anterior, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento y/o prevención del cáncer, particularmente como sensibilizadores para la quimioterapia de tumores malignos.
APLICACIONES
Inesperadamente, los inventores han descubierto que los compuestos de Fórmula I, incluyendo los 18 compuestos enumerados en la disposición anterior, se pueden usar como sensibilizadores para la quimioterapia de tumores malignos.
Como se divulga en la técnica anterior, los 18 compuestos enumerados en la disposición anterior pueden ser de particular interés en modelos animales de enfermedades crónicas o degenerativas tales como la diabetes tipo 2 y enfermedad de Alzheimer (R. Deprez-Poulain et al., Nature Communications, 2015, 6, número de artículo: 8250). Sin embargo, los inventores han descubierto que los compuestos de Fórmula I son capaces de proporcionar el efecto de diversos agentes citotóxicos para la quimioterapia y, por lo tanto, estos compuestos son parte del uso de acuerdo con la invención.
Por lo tanto, los compuestos para usar de acuerdo con la invención incluyen compuestos de Fórmula I y subfórmulas II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, III, IIIa, IIIb, IV, IVa, IVb, V, Va y Vb, como se ha definido anteriormente, en particular los compuestos de la Tabla 1 anterior.
Los compuestos de la invención son capaces de sensibilizar células cancerosas a diversos agentes anticancerosos en varios cánceres y, por lo tanto, de aumentar la citotoxicidad de esos agentes anticancerosos.
Los compuestos de Fórmula I, o cualquiera de sus subfórmulas, como se ha definido anteriormente, se pueden usar, por lo tanto, como sensibilizadores para la quimioterapia de tumores malignos, con el objetivo de mejorar el efecto de la quimioterapia del tratamiento contra el cáncer, prevenir la tolerancia y disminuir la toxicidad y los efectos adversos. Por lo tanto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I:
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I
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer, en donde
L1 no existe o se selecciona entre -CH2- y -CH(OH)-;
A es CH o N;
Y es -CH2- o -S-;
R1 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo y arilalquenilo en donde dicho arilo, heteroarilo, arilalquilo o arilalquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, acetilamino, acetilamino-alquilo C1-C4 y alquilaminocarboxilo C1-C4;
R2 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C4, alcoxi C1-C4, arilamino, en donde dicho arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C2, alquiloxicarbonilo C1-C4, acetilamino, di(alquil C1-C4)amino-alquilo C1-C4 e hidroxicarbamoílo;
X se selecciona entre
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R3 se selecciona entre H y C(O)OR4;
R4 es alquilo C1-C4;
L2 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo R5;
R5 se selecciona entre alquilo C1-C4 lineal o ramificado, CH2-OH, CHOH-CH3 , CH2-C(O)NH2 , CH2-CH2-C(O)NH2 , CH2-COOH, CH2-CH2-COOH, (CH2)4-NH2, (CH2)4-NH-C(NH2+)-NH2, CH2-Imidazolilo, CH2-Indolilo, CH2-SH, CH2-CH2-S-CH3 , CH2-Ph, CH2-Ph-OH, CH2-OR6 , CH2-COOR6 , CH2-CH2-COOR6 , CH2-SR6 y CH2-Ph-OR6;
R6 se selecciona entre Me, Bn, Ph y Ac;
Z se selecciona entre -NR7(CO)-, -NHSO2-, -CH2-CH2-, -NH-, -NH-CH(alquil C1-C6)-, -O-CH2-, -C(O)NH- y -O-; y
R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado y (1-metilimidazol-2-il)-alquilo C1-C2, o
R7 y L2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, o un compuesto de cualquiera de las subfórmulas de Fórmula I como se ha definido anteriormente, en particular un compuesto de la Tabla 1 anterior, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer, particularmente como sensibilizadores para la quimioterapia de tumores malignos.
Agentes anticancerosos, o agentes citotóxicos, dentro del significado de la presente invención, incluyen, pero sin limitación, inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC e inhibidores de la glicosilación de proteínas. Son inhibidores de proteasoma preferidos epoxomicina, carfilzomib, bortezomib, oprozomib, ixazomib y nelfinavir. Son inhibidores de proteasoma más preferidos epoxomicina, carfilzomib y nelfinavir. Son inhibidores de HDAC preferidos panobinostat, quisinostat y N-[4-[3-[[[7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil]amino]carbonil]-5-isoxazolil]fenil]-1,1-dimetiletil éster, ácido carbámico (n.° CAS: 1045792-66-2). Un inhibidor de HDAc más preferido es panobinostat. Un inhibidor de la glicosilación de proteínas preferido es tunicamicina.
Por lo tanto, en una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula I, o cualquiera de sus subfórmulas, como se ha definido anteriormente, para su uso como un sensibilizador para la quimioterapia de tumores malignos que implican un inhibidor de proteasoma, un inhibidor de HDAC o un inhibidor de la glicosilación de proteínas. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de cánceres, y en particular cánceres que se pueden tratar con inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC o inhibidores de la glicosilación de proteínas.
Por lo tanto, la invención también se refiere a un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer, en particular cánceres que se pueden tratar con inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC o inhibidores de la glicosilación de proteínas. O, en otros términos, la invención también se refiere a un método para tratar y/o prevenir el cáncer, en particular cánceres que se pueden tratar con inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC o inhibidores de la glicosilación de proteínas, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesita. Preferentemente, el paciente es un animal de sangre caliente, más preferentemente un ser humano.
Los cánceres que se pueden tratar con inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC o inhibidores de la glicosilación de proteínas, dentro del significado de la presente invención, incluyen, pero sin limitación, mieloma múltiple, cáncer cervicouterino y cáncer de mama.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer, en particular cánceres que se pueden tratar con agentes citotóxicos, preferentemente con inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC o inhibidores de la glicosilación de proteínas. Preferentemente, el paciente es un animal de sangre caliente, más preferentemente un ser humano. Los cánceres que se pueden tratar con inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC o inhibidores de la glicosilación de proteínas son preferentemente los que se han definido anteriormente.
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en la sensibilización de células cancerosas a fármacos anticancerosos, preferentemente inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC o inhibidores de la glicosilación de proteínas, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otros términos, la invención también proporciona un método para sensibilizar células cancerosas a fármacos anticancerosos, preferentemente inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC o inhibidores de la glicosilación de proteínas, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, el paciente es un animal de sangre caliente, e incluso más preferentemente un ser humano.
De acuerdo con una realización, los compuestos de la invención, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar como parte de una terapia combinada. Por lo tanto, están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación las realizaciones que comprenden la administración simultánea de, y las composiciones y medicamentos que contienen, además de un compuesto de la presente invención, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo, agentes terapéuticos y/o principios activos adicionales. Tales pautas de múltiples fármacos, frecuentemente denominadas terapia de combinación, se pueden usar en el tratamiento y/o prevención de cualquier cáncer, particularmente aquellos definidos anteriormente.
Por lo tanto, los métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden emplear los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos, en forma de monoterapia, pero dichos métodos y composiciones también se pueden utilizar en forma de terapia múltiple en la que uno o más compuestos de la invención o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables se administran junto con uno o más otros agentes terapéuticos. Dichos agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación, inhibidores de proteasoma, inhibidores de HDAC e inhibidores de la glicosilación de proteínas. Son inhibidores de proteasoma preferidos epoxomicina, carfilzomib, bortezomib, oprozomib, ixazomib y nelfinavir. Son inhibidores de proteasoma más preferidos epoxomicina, carfilzomib y nelfinavir. Son inhibidores de HDAC preferidos panobinostat, quisinostat y N-[4-[3-[[[7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil]amino]carbonil]-5-isoxazolil]fenil]-1,1-dimetiletil éster, ácido carbámico (n.° CAS: 1045792-66-2). Un inhibidor de HDAC más preferido es panobinostat. Un inhibidor de la glicosilación de proteínas preferido es tunicamicina.
En una realización, los métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden emplear los compuestos de Fórmula I, o cualquiera de sus subfórmulas, como se ha definido anteriormente, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos, en combinación con radioterapia. De acuerdo con la presente realización, los compuestos de la invención, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar junto con radioterapia. Por lo tanto, se proporciona un compuesto de Fórmula I, o cualquiera de sus subfórmulas, como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento y/o prevención de cánceres, como se ha definido anteriormente, junto con radioterapia. Dichas radioterapias incluyen, pero sin limitación, radioterapia de haz externo, braquirradioterapia y terapia sistémica con radioisótopos.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Como se ha indicado anteriormente, la invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, además de un compuesto de la presente invención, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo, agentes terapéuticos y/o principios activos adicionales.
Otro objeto de la presente invención es un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo.
En general, para uso farmacéutico, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de una preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
A modo de ejemplos no limitativos, tal formulación puede estar en una forma adecuada para administración oral, para administración parenteral (tal como por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea o infusión intravenosa), para administración tópica (incluyendo ocular), administración cerebral, para administración por inhalación, por un parche cutáneo, por un implante, por un supositorio, etc. Tales formas de administración adecuadas - que pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas, dependiendo de la forma de administración - así como de los métodos y vehículos, diluyentes y excipientes para usar en la preparación de las mismas, resultarán evidentes para el experto; se hace referencia a la última edición de "Remington's Pharmaceutical Sciences".
Definiciones
Las siguientes definiciones y explicaciones son para los términos usados a lo largo de toda la solicitud, incluyendo tanto la memoria descriptiva como las reivindicaciones.
A menos que se indique otra cosa, cualquier referencia a los compuestos de la invención en el presente documento, se refiere a los compuestos tal cual, así como a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados deben interpretarse de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
El término "sin sustituir", como se usa en el presente documento, significa que un radical, un grupo o un residuo, no tiene sustituyentes. El término "sustituido" significa que un radical, un grupo o un residuo, tiene uno o más sustituyentes.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a los átomos del grupo 17 de la tabla periódica (halógenos) e incluye, en particular, átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Son grupos halo preferidos fluoro y cloro, prefiriéndose en particular fluoro.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarbilo de Fórmula CnH2n+i, en donde n es un número mayor que, o igual a, 1. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (abreviatura: Me), etilo (abreviatura: Et), n-propilo (abreviatura: n-Pr), isopropilo (abreviatura: /-Pr), n-butilo (abreviatura: n-Bu), isobutilo (abreviatura: i-Bu), terc-butilo (abreviatura: t-Bu), sec-butilo (abreviatura: s-Bu), n-pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.
El término "haloalquilo", solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado que se ha definido anteriormente en donde uno o más hidrógenos se reemplazan con un halógeno como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de dichos radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y similares.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, es un grupo hidrocarbilo monocíclico o bicíclico, monovalente, saturado o insaturado. Los grupos cicloalquilo pueden comprender 3 o más átomos de carbono en el anillo y, generalmente, de acuerdo con la presente invención, comprenden de 3 a 10, más preferentemente de 3 a 8, átomos de carbono, aún más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heteroátomo", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier átomo que no sea carbono ni hidrógeno. Los ejemplos no limitantes de dichos heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. Son heteroátomos preferidos de acuerdo con la invención nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los términos "heterociclilo", "heterocicloalquilo" o "heterociclo", como se usan en el presente documento, por sí solos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos cíclicos no aromáticos, totalmente saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, monocíclicos de 3 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros, o que contienen un total de 3 a 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos, cuando la valencia lo permita. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo. Son grupos heterociclilo particulares de acuerdo con la invención pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y tiazolidinilo. Son grupos heterociclilo preferidos de acuerdo con la invención pirrolidinilo y morfolinilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo aromático, poliinsaturado, que tiene un solo anillo (es decir, fenilo) o múltiples anillos aromáticos condensados entre sí (por ejemplo, naftilo), que normalmente contienen de 5 a 12 átomos; preferentemente de 6 a 10, en donde al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo (abreviatura: Ph), bifenilo, 1-naftilo (o naftaleno-1-ilo), 2-naftilo (o naftaleno-2-ilo), antracenilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Son grupos arilo preferidos de acuerdo con la invención fenilo, bifenilo y 2-naftilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere, pero sin limitación, a anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas de anillos que contienen de 1 a 2 anillos que están condenados entre sí, que normalmente contienen de 5 a 6 átomos; siendo al menos uno de ellos aromático, en los que uno o más átomos de carbono en uno o más de estos anillos se reemplaza con átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, furanilo, benzofuranilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzoisoxazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, dioxazolilo, ditiazolilo y tetrazolilo. Son grupos heteroarilo particulares de acuerdo con la invención triazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, dihidroquinolinonilo, benzodioxolilo y benzodioxinilo. Son grupos heteroarilo preferidos de acuerdo con la invención triazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, quinolinilo e indolilo.
El término "arilalquilo" o "aralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -alquil-arilo, en donde el alquilo y el arilo son como se definen en el presente documento. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo (abreviatura: Bn).
El término "arilalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -alquenil-arilo, en donde el alquenilo y el arilo son como se definen en el presente documento. Los ejemplos de grupos arilalquenilo incluyen, pero sin limitación, estirilo.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -O-alquilo, en donde el alquilo es como se define en el presente documento. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, t-butiloxi, sec-butiloxi y n-pentiloxi.
El término "acetilo" o su abreviatura "Ac", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)CH3. Los compuestos de la invención que contienen un grupo funcional básico pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención que contienen uno o más grupos funcionales básicos incluyen, en particular, las sales de adición de ácidos de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Algunos ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, cinamato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I y subfórmulas se pueden preparar, por ejemplo, como sigue:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula I o cualquiera de sus subfórmulas con el ácido deseado; o (ii) convirtiendo una sal del compuesto de Fórmula I o cualquiera de sus subfórmulas en otra mediante la reacción con un ácido apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Todas estas reacciones habitualmente se llevan a cabo en solución. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal puede variar de completamente ionizada a prácticamente no ionizada.
El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de la invención como se han definido anteriormente en el presente documento, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) y compuestos de la invención marcados isotópicamente.
Además, aunque en general, con respecto a las sales de los compuestos de la invención, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables, se debe señalar que la invención, en su sentido más amplio, también incluye sales no farmacéuticamente aceptables, que se pueden usar, por ejemplo, en el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la invención. Por ejemplo, se pueden usar sales formadas con ácidos o bases ópticamente activos para formar sales diastereoméricas que pueden facilitar la separación de los isómeros ópticamente activos de los compuestos de invención.
El término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, más preferentemente un ser humano, que está esperando o recibiendo cuidados médicos, o es o será objeto de un procedimiento médico.
La expresión "ser humano" se refiere a sujetos de ambos géneros y en cualquier estado de desarrollo (es decir, neonato, lactante, juvenil, adolescente, adulto). En una realización, el ser humano es un adolescente o un adulto, preferentemente un adulto.
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento", como se usan en el presente documento, pretenden incluir aliviar o suprimir una afección o enfermedad y/o sus síntomas asociados.
Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención", como se usan en el presente documento, se refieren a un método para retrasar o impedir la aparición de una afección o enfermedad y/o sus síntomas asociados, evitando que un paciente adquiera una afección o enfermedad o reduciendo el riesgo de que un paciente adquiera una afección o enfermedad.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" (o más simple "cantidad eficaz"), como se usa en el presente documento, significa la cantidad de agente activo o principio activo que es suficiente para conseguir el efecto terapéutico o profiláctico deseado en el individuo al que se administra.
El término "administración", o una variante del mismo (p. ej., "administrar"), significa proporcionar el agente activo o principio activo, solo o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable, a un paciente en el que la afección, el síntoma o la enfermedad se ha de tratar o prevenir.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que los ingredientes de una composición farmacéutica son compatibles entre sí y no son perjudiciales para el paciente de la misma.
El término "agonista", como se usa en el presente documento, significa un ligando que activa una respuesta intracelular cuando se une a un receptor.
La expresión "vehículo farmacéutico", como se usa en el presente documento, significa un vehículo o medio inerte usado como disolvente o diluyente en el que se formula y/o administra el agente farmacéuticamente activo. Los ejemplos no limitantes de los vehículos farmacéuticos incluyen cremas, geles, lociones, soluciones y liposomas.
La presente invención se comprenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos y figuras. Estos ejemplos pretenden ser representativos de realizaciones específicas de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Figuras
Figura 1: Citotoxicidad de EPX junto con el compuesto 3 de la invención sobre diferentes líneas celulares de mieloma múltiple. A: RPMI 8226; B: MOPC 315.BM.
Ejemplos
EJEMPLOS DE QUÍMICA
Todos los reactivos, disolventes y materiales de partida se adquirieron de proveedores comerciales y se usaron sin más purificación.
Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de punto de fusión Buchi B-540 y no se corrigieron.
Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Avance 300 MHz de Brucker con metanol-d4, CDCb, DMSO-d6 o acetona-d6 como disolvente. Los espectros de 13C RMN se registraron a 100 MHz. Todas las constantes de acoplamiento se midieron en hercios (Hz) y los desplazamientos químicos (6) se indican en partes por millón (ppm).
Los análisis de espectroscopía de masas por cromatografía líquida (LC-MS) se realizaron usando un sistema LCMS-MS de triple cuadrupolo (Waters) con una columna C18 TSK-GEL Super ODS (columna con tamaño de partícula de 2 pm, 50 x 4,6 mm). Se usó un gradiente de LCMS que partía de H2O al 98 %/ácido fórmico al 0,1 % y alcanzaba H2O al 2 %/MeOH al 98 % en 5 min (método A) a un caudal de 2 ml/min o que partía de H2O al 100 %/ácido fórmico al 0,1 % y alcanzaba H2O al 5 %/MeOH al 95 % en 10 min (método B) a un caudal de 1 ml/min. La pureza (%) se determinó por HPLC de fase inversa, usando detección UV (215 nM).
Se usó espectroscopía de masas de alta resolución (HRMS) en un Waters LCT Premier XE (TOF), modo de ionización ESI, con una Waters XBridge C18 (150 x 4,6 mm, tamaño de partícula de 3,5 pm). Se usó un gradiente de LCMS que partía de tampón de formiato de amonio 5 mM al 98 % (pH 9,2) y alcanzaba CH3CN al 95 %/tampón de formiato de amonio 5 mM al 5 % (pH 9,2) en 15 min a un caudal de 1 ml/min.
Los disolventes, reactivos y materiales de partida se adquirieron de proveedores químicos bien conocidos tales como, por ejemplo, Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, Eurisotop, VWR International, Sopachem y Polymer labs, y se utilizan las siguientes abreviaturas:
ACN: Acetonitrilo,
AUC: Área bajo la curva,
CC50: 50 % de concentración citotóxica,
CDI: 1,1'-Carbonildiimidazol,
DCE: Dicloroetano,
DCM: diclorometano,
DMF: N,N-dimetilformamida,
DMSO: Dimetilsulfóxido,
EDCI: 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
EDTA: Ácido etilenediaminotetraacético,
eq. o equiv.: equivalentes,
EtOH: Etanol,
KCN: Cianuro de potasio,
HOBt: hidroxibenzotriazol,
HRMS: Espectrometría de masas de alta resolución,
LC: Cromatografía líquida,
LCMS: Cromatografía líquida-espectrometría de masas,
MeOH: Metanol,
P.f.: Punto de fusión,
MS: Espectrometría de masas,
PM: peso molecular,
NMM: N-metilmorfolina
RMN: Resonancia magnética nuclear,
EP: Éter de petróleo,
TA o ta: temperatura ambiente,
THF: tetrahidrofurano,
TLC: Cromatografía de capa fina,
TFA: Ácido trifluoroacético,
tR: Tiempo de retención,
CFZ: carfilzomib,
TUN: tunicamicina,
BTZ: bortezomib,
OZ: oprozomib,
PAN: panobinostat,
NLF: nelfinavir,
EPX: epoxomicina.
Esquema 1. Síntesis de los compuestos 1-10, 14-23, 29-30, 42-43, 46, 54-58, 60-66, 68-83, 85-105, 143-144 y 164­ 187 de la invención
Figure imgf000049_0001
n=1 110 (R) n=1, R = Ph 101 (rae)
n=1 111 (S) n=1, R = 2-naft 1-10, 14-23, 42, 46, 54-58, 60-63, 66, n=0 130 (R) 68, 69, 71-74, 77-81, 85-87, 93-96, 102-103, 164, 184-187 (R) n=1, R = 2-naft 30 (S)
n=1, R = 1-naft 64 (R)
n=1, R = 1 pClPh 65 (R)
n=1, R = 3-indol 83,88-92,97-100 (R)
R = CH2-CH2-Ph 70 (R)
n= =1, R = CH2-CH=CH-Ph 75 (R) n=1, R = 1,2,3,4-TIQ 82 (S)
n=1, R = pCF3Ph 76 (R)
n=1, R = mCF3Ph104 (R)
n=1, R = 4-(2-fBu-2H-1,2,3,4-tetrazol) 105 (R) n=1, R = 3-quinolina 143 (R) n=1, R = 6-tetralina 144, 165-169 (R) n=0, R = 2-naft 29,43 (R)
n=1, R = 7-quinolina 170 (R) n=1, R = 6-(3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona 171 (R) n=1, R = 6-(1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno 172 (R) n=1, R = 5-benzotiofeno 173 (R) n=1, R = 6-benzotiofeno 174 (R)
n=1, R = 5-indol 175 (R)
n=1, R = 6-indol 176 (R)
n=1, R = 5-(A/-metilindol) 177 (R) n=1, R = 6-(1,3-benzotiazol) 178 (R) n=1, R = 3-benzotiofeno 179-181 (R)R) n=1, R = 2-benzotiofeno 182 (R) n=1, R = 6-benzodioxano 183 (R) Reactivos y condiciones: (a) SOCI2 , MeOH, de 0 °C a ta, 16 h; (b) CuSCM, K2CO3 , clorhidrato de imidazol-1-sulfonil azida, MeOH, ta, 16 h; (c) N^OH-HCl, KOH, MeOH, de 0 °C a ta, 16 h. (d) alquino, CUSO4 5 H2O, ascorbato de sodio, H2O/DMF o H2O/dioxano o DMSO/H2O/tBuOH o CH3CN/H2O/dioxano o dioxano, ta, 16 h; (e) NH2OH, KOH, KCN, Na2SO4, H2O, MeOH, de 0 °C a ta, 16 h; (f) NH2OH, KCN, H2O, MeOH, ta, 16 h; (g) O-tritilhidroxilamina, EDCI, HOBt, N-metilmorfolina, DMF, ta, 16 h; (h) TFA, TIS, CH2Cl2, ta, 30 min.
1. Protocolos generales
(a) Procedimiento general A para la síntesis de azida:
Se añadió clorhidrato de imidazol-1-sulfonil azida (1,2 equiv.) al p-amino éster (1 equiv.), K2CO3 (1 equiv.) y CuSO4-5H2O (0,01 equiv.) en metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró, se diluyó con H2O, se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar la azida que se purificó, si fue necesario.
(b) Procedimiento general A ’ para la síntesis de azida:
El p-amino éster de partida (1,0 equiv.) se disolvió en MeOH seco en una atmósfera de argón y se enfrió a 0 °C antes de que se añadieran ZnCl2 (0,06 equiv.), carbonato potásico (1,0 equiv.) y DIPEA (1,0 equiv.). En un matraz independiente, se añadió DIPEA enfriado (1,15 equiv.) a una solución de N-diazoimidazol-1-sulfonamida (en forma de una sal bisulfato, 1,05 equiv.) en MeOH a 0 °C. La solución resultante se añadió inmediatamente gota a gota a la solución del p-amino éster y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante una noche en el baño de hielo que se estaba fundiendo. La reacción se enfrió de nuevo a 0 °C, se diluyó con agua, se acidificó cuidadosamente a pH = 2 con KHSO4 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se mezclaron y se concentraron a sequedad al vacío. Se realizó una purificación sobre una columna de gel de sílice se realizó si fue necesario.
(c) Procedimiento general A " para la síntesis de azida:
El p-amino éster de partida (1,0 equiv.) se disolvió en MeOH seco en una atmósfera de argón y se enfrió a 0 °C antes de que se añadieran ZnCl2 (0,06 equiv.), carbonato potásico (1,0 equiv.) y DIPEA (1,0 equiv.). En un matraz independiente, se añadió DIPEA enfriado (1,15 equiv.) a una solución de N-diazoimidazol-1-sulfonamida (en forma de una sal bisulfato, 1,05 equiv.) en MeOH a 0 °C. La solución resultante se añadió inmediatamente gota a gota a la solución del p-amino éster y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante una noche en el baño de hielo que se estaba fundiendo. La reacción se enfrió de nuevo a 0 °C, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se mezclaron y se concentraron a sequedad al vacío. Se realizó una purificación sobre una columna de gel de sílice se realizó si fue necesario.
(d) Procedimiento general B para la síntesis de 1,2,3-triazol 1,4-disustituido:
La azida (1 equiv.) y el alquino (1 equiv.) se disolvieron por separado en DMSO (100-150 pl) y después se añadieron a una mezcla de tBuOH/agua (1:1 (v/v)) o se disolvieron directamente en una mezcla de DMF/agua (1:1 (v/v)). Se añadieron CuSO4:5H2O (0,1 equiv.) y ascorbato de sodio (1 equiv.). Después de 16 h de agitación a temperatura ambiente, el medio se filtró. En la mayoría de los casos, la concentración del precipitado, seguida de precipitación en agua, filtración y lavado con acetato de etilo, dieron un producto puro. Si fue necesario, el triazol final se purificó.
(e) Procedimiento general C para la síntesis de 1,2,3-triazol 1,4-disustituido:
Se añadieron azida (1,0 equiv.) y alquino (1,2 equiv.) en una mezcla 1:1 (v/v) de agua y DMF o dioxano a una mezcla 2:1:1 (v/v) de CH3CN, dioxano y agua. Se añadió ascorbato de sodio (0,3 equiv.), seguido de sulfato de cobre (II) pentahidrato (0,06 equiv.). La mezcla se agitó durante una noche. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el triazol, que se purificó si fue necesario.
(f) Procedimiento general C'para la síntesis de 1,2,3-triazol 1,4-disustituido:
Se disolvieron azida (1,0 equiv.) y alquino (1,05 equiv.) en DMF o dioxano. Se añadió una solución de sulfato de cobre (II) pentahidrato (0,1 equiv.) en agua destilada, seguido rápidamente de ascorbato de sodio (0,5 equiv.). La mezcla se agitó durante una noche antes de que se diluyera con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el triazol, que se purificó si fue necesario.
(g) Procedimiento general D para la síntesis de ácido hidroxámico:
El ácido carboxílico (1,0 equiv.) se disolvió en DMF. Se añadieron EDCI (1,2 equiv.), HOBt (1,5 equiv.) y N-metilmorfolina (6,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y se añadió O-tritilhidroxilamina (1,2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó tres veces con una solución al 5 % de NaHCO3 (ac.) y una vez con agua. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2Ch/MeOH). El intermedio de hidroxamato de O-tritilo obtenido se disolvió en TFA al 5 %/CH2Cl2 y se añadió triisopropilsilano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico y éter de petróleo para dar un residuo que se purificó, si fue necesario, para proporcionar el ácido hidroxámico.
(h) Procedimiento general E para la síntesis de ácido hidroxámico:
El azido éster (1 equiv.) se disolvió en MeOH. Se disolvió HONH2 HCl (7,2 equiv.) en MeOH. Se disolvió KOH (11,4 equiv.) en MeOH. La solución de KOH se vertió en la solución de HONH2 HCl y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C durante 1 h. Después, la solución de KOH/HONH2 se filtró en la solución del éster y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. Después de la eliminación del disolvente, la mezcla se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución 1 N de HCl y salmuera. La eliminación del disolvente dio un aceite de color pardo que se purificó si fue necesario.
(i) Procedimiento general F para la síntesis de ácido hidroxámico:
Una solución de hidroxilamina en agua (al 50 % en agua, 1 equiv.) y MeOH se secó con un exceso de Na2SO4 y se filtró. El filtrado se añadió a un matraz que contenía el éster (1 equiv.) y KCN (1 equiv.). La mezcla se agitó hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con CH3CN. Los sólidos insolubles se filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó, si fue necesario, para dar el ácido hidroxámico deseado.
(j) Procedimiento general G para la síntesis de ácido hidroxámico:
A una solución del éster (1 equiv.) en una mezcla 1:1 (v/v) de MeOH y NH2OH (al 50 % en agua) se le añadió KCN (0,1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar los compuestos deseados, que se purificaron si fue necesario.
(k) Procedimiento general G' para la síntesis de ácido hidroxámico:
A una solución del éster (1 equiv.) en una mezcla 1:1 (v/v) de MeOH y NH2OH (al 50 % en agua) se le añadió KCN (0,1-0,5 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4-16 h. Todos los disolventes se evaporaron al vacío antes de la purificación.
(l) Procedimiento general H para la metilación de ácido carboxílico:
A una solución agitada del aminoácido correspondiente (1 equiv.) en metanol (107 equiv.) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (15 equiv.) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, el disolvente se evaporó y el material en bruto precipitó en éter para dar el éster metílico.
(m) Procedimiento general I para la acilación de amina:
La amina (1 equiv.) se disolvió en dioxano y una solución saturada acuosa de K2CO3. La mezcla bifásica se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente una solución de cloruro de acilo (1 equiv.) en dioxano a la solución de aminoácido y la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se disolvió en agua y se extrajo con éter dietílico (dos veces). La capa acuosa resultante se acidificó a pH 1 con HCl 3 M (ac.) y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto deseado después de la purificación, si fue necesaria.
(n) Procedimiento general J para el acoplamiento de Negishi:
Se añadió polvo de cinc (3 equiv.) a un matraz seco de fondo redondo de 100 ml en una atmósfera de argón. Se añadió DMF seca mediante una jeringa seguido de una cantidad catalítica de yodo (0,15 equiv.). Se añadió inmediatamente el compuesto 123 (1 equiv.) seguido de una cantidad catalítica de yodo (0,15 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente y dio lugar a una notable exotermia. Cuando la solución se había enfriado, se añadieron Pd2dba3 (0,025 equiv.), SPhos (0,05 equiv.) y el bromuro o yoduro aromático (1,3 equiv.) al matraz y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche, en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto deseado.
(o) Procedimiento general K para el acoplamiento de Negishi:
Se añadió polvo de cinc (6 equiv.) a un matraz seco de fondo redondo en una atmósfera de argón. Se añadieron DMF seca y TMSCl (1,3 equiv.) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se sonicó y después se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se dejó que el cinc sedimentara y la solución sobrenadante se eliminó mediante una jeringa, seguido de secado del cinc al vacío usando calor de una pistola de aire caliente. El compuesto 123 (1 equiv.) se disolvió en DMF (1,42 ml), se lavó abundantemente con argón y después se transfirió al cinc mediante una jeringa. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y después se añadieron Pd2(dba)3 (0,03 equiv.), SPhos (0,06 equiv.) y el bromuro o yoduro aromático (1,3 equiv.) al matraz. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La DMF se evaporó a presión reducida. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto deseado.
(p) Procedimiento general L para el acoplamiento de Negishi:
Se añadió polvo de cinc (3-5 equiv.) a un tubo sellable seco en una atmósfera de argón. Se añadió una solución de yodo (0,25 equiv.) en DMF seca. Después de que desapareciera el color pardo-púrpura, se añadió TMSCl (0,25 equiv.). Después de 2 min, la agitación se interrumpió y se dejó que todos los materiales insolubles sedimentaran durante 10 min. El sobrenadante se eliminó mediante una jeringa, seguido de secado del cinc al vacío usando calor de una pistola de aire caliente. El tubo se enfrió a 0 °C antes de que se añadiera gota a gota una solución del compuesto 123 (1 equiv.) y un cristal de yodo en DMF seca. Después de 15 min, se añadieron Pd2(dba)3 (0,025 equiv.), SPhos (0,05 equiv.) y el bromuro o yoduro aromático (1,2 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se filtró, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas recogidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto deseado. Se realizó una purificación si fue necesario.
(q) Procedimiento general M para el acoplamiento de Negishi:
Se añadió polvo de cinc (3-5 equiv.) a un tubo sellable seco en una atmósfera de argón. Se añadió una solución de yodo (0,25 equiv.) en DMF seca. Después de que desapareciera el color pardo-púrpura, se añadió TMSCl (0,25 equiv.). Después de 2 min, la agitación se interrumpió y se dejó que todos los materiales insolubles sedimentaran durante 10 min. El sobrenadante se eliminó mediante una jeringa, seguido de secado del cinc al vacío usando calor de una pistola de aire caliente. Al cinc se le añadió una solución de yodo (1-3 cristales) en DMF seca, seguido de Pd2(dba)3 (0,025 equiv.), SPhos (0,05 equiv.) y el bromuro o yoduro aromático (1,2 equiv.), y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución del compuesto 123 (1 equiv.) en DMF seca durante 5 h a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se filtró, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas recogidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto deseado. Se realizó una purificación si fue necesario.
(r) Procedimiento general N para la desprotección de amina:
El compuesto protegido con N-Boc (1 equiv.) se disolvió en CH2Cl2 y TFA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar el compuesto deseado. Se realizó una purificación si fue necesario.
(s) Procedimiento general O para la desprotección de amina:
A una solución del compuesto protegido con N-Boc (1 equiv.) en MeOH a 0 °C se le añadió una solución de HCl 4 N en dioxano. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se repartió entre HCl ac. 0,5 N y CH2Cl2. La fase acuosa se basificó mediante la adición cuidadosa de NaHCO3 sólido. La capa acuosa básica se extrajo tres veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas recogidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto deseado. Se realizó una purificación si fue necesario.
(t) Procedimiento general O' para la desprotección de amina:
El p-amino-éster protegido con Boc de partida se puso en solución en DCM y 2,6-lutidina (10 equiv.). Se añadió gota a gota TMSOTf (5 equiv.) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de MeOH. Se lavó con NaHCO3 al 5 % y la fase acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a sequedad al vacío. El producto se purificó a través de gel de una columna de sílice cuando fue necesario.
(u) Procedimiento general P para la saponificación:
A una solución del éster (1 equiv.) en THF/EtOH (2:1 (v/v)) se le añadió NaOH 2 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió HCl 1 N y la mezcla se diluyó con agua y CH2Cl2. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas recogidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido amorfo de color blanco, que se purificaron si fue necesario.
(v) Procedimiento general Q para el acoplamiento de Suzuki-Miyaura:
A una suspensión de Na2CO3 (3 equiv.), el ácido borónico (2,5 equiv.) y el compuesto de bromo (1 equiv.) en una mezcla de tolueno y H2O se le añadió Pd(dppf)2ChC H 2Ch (0,2 equiv.) y la suspensión se calentó con irradiación de microondas a 90 °C durante 15 min o a 100 °C durante 45 min. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con EtOAc. El residuo on Celite se solubilizó en MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y solución de HCl 1 N, dando como resultado un precipitado que se filtró para dar el compuesto deseado, que se purificaron si fue necesario.
(w) Procedimiento general R para la adición de tio-Michael:
A una solución de 134 (0,186 mmol, 1 equiv.) en metanol se le añadió gota a gota una solución de ariltiol (01,2 equiv.) y DIPEA (1,5 equiv.) en metanol a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con una solución ac. de K2CO3, dos veces con una solución ac. saturada de NH4Cl, después con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para proporcionar el tiol deseado, que se purificó si fue necesario.
(x) Procedimiento general S para la síntesis de N-hidroxi amidina:
Se puso clorhidrato de aminoacetonitrilo (1 equiv.) en un matraz en el que se añadió cuidadosamente piridina para obtener una solución, y a esto se le añadió gota a gota cloruro de acilo (1,05 equiv.) durante 20 min. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se añadió agua cuidadosamente; y se disolvió clorhidrato de piridinio mientras precipitaba el producto en forma de un sólido de color blanco. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. Si no se observó precipitación, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar la cianometilbenzamida en forma de un sólido. A una solución de la cianometilbenzamida obtenida (1,0 equiv.) en metanol enfriada a 0 °C se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (1,0 equiv.) y trietilamina (1,0 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente o se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto de N-hidroxi amidina, que se purificó si fue necesario.
(y) Procedimiento general T para la síntesis de oxadiazol:
A una solución del éster (1 equiv.) en CH2Cl2 se le añadió carbonildiimidazol (2,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió N-hidroxi amidina (1 equiv.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó por evaporación al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó por evaporación al vacío. El residuo se solubilizó en DMF y la solución se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó por evaporación al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó por evaporación al vacío para proporcionar el oxadiazol, que se purificó si fue necesario.
2. Síntesis de precursores de azida
Figure imgf000053_0001
3-azido-4-fenilbutanoato de metilo (106). El compuesto 106 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general H seguido del procedimiento general A en forma de un aceite incoloro (1,01 g, 71 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 5,83 min (método B), MS (ESI+): m/z = 192 (M-N2+H)+. 1H RMN (CDCb) ó (ppm): 7,37-7,22 (m, 5H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,90 (dd, J = 7,4 y 13,7 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 6,6 y 13,7 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 5,3 y 16,1 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 8,2 y J = 16,1 Hz, 1H).
Figure imgf000053_0002
(R)-3-azido-4-(naftalen-2-il)butanoato de metilo (107) El compuesto 107 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general H seguido del procedimiento general A en forma de un aceite de color naranja (622 mg, 74 %), Pureza: 100 %, tR de LC = 6,54 min (método B), MS (ESI-): m/z = 242 (M-N2-H)-. 1H RMN (CDCb) ó (ppm): 7,86-7,80 (m, 3H), 7,70 (s a, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 1,7 y 8,4 Hz, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 13,7 y 7,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 13,7 y 6 , 6 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 16,1 y 5,4 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 16,1 y 7,9 Hz, 1H).
Figure imgf000054_0001
3-azido-N-hidroxi-4-fenilbutanamida (108). El compuesto 108 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir del azido éster 106 en forma de un aceite de color naranja (75 mg, 25 %), Pureza: 100 %, tR de LC = 4,04 min (método B), MS (ESI-): m/z = 219 (M-H)-, 1H RMN (CD3OD) 6 (ppm): 7,38-7,24 (m, 5H), 4,11-4,02 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 5,3 Hz y J = 13,8 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 8,4 Hz y J = 13,8 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 4,7 Hz y J = 14,5 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 9,1 Hz y J = 14,5 Hz, 1H). 13C RMN (CD3OD) 6 (ppm): 168,2, 137,3, 129,1, 128,2, 126,5, 60,8, 40,3, 37,2.
Figure imgf000054_0002
(3R)-3-azido-N-hidroxi-4-naftilbutanamida (109). El compuesto 109 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E a partir del azido éster 107 en forma de un aceite de color naranja (144 mg, 29 %), Pureza: 90 %, tR de LC = 5,25 min (método B), MS (ESI+): m/z = 271 [M H]+. 1H RMN (CD3OD) 6 (ppm): 7,84-7,80 (m, 3H), 7,74 (s a, 1H), 7 ,4 7 -7 , 4 0 (m, 3H), 4,20 (dddd, J = 4,7, 5,3, 8,2 Hz y 9,1 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 5,3 Hz y J = 13,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 8,2 Hz y J = 13,7 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 4,7 Hz y J = 14,6 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 9,1 Hz y J = 14,6 Hz, 1H). 13C RMN (CD3OD) 6 (ppm): 168,3, 134,8, 133,6, 132,5, 127,9, 127,8, 127,3, 127,2, 125,8, 125,4, 60,7, 40,4, 37,3.
Figure imgf000054_0003
ácido (R)-3-azido-4-(naftalen-2-il)butanoico (110). El compuesto 110 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general A en forma de un aceite de color amarillo (2,1 g, rendimiento cuantitativo), tR de LC = 2,84 min (método A), MS (ESI-): m/z = 254 (M-N2+H)+. 1H RMN (CDCb) 6 (ppm): 7,85-7,80 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 1,5 y 8,4 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 7,2 y 13,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 6,8 y 13,5 Hz, 1H), 2,66­ 2,51 (m, 2H). 13C RMN (CDCb) 6 (ppm): 175,7, 134,0, 133,5, 132,5, 128,5, 128,2, 127,7, 127,6, 127,3, 126,3, 125,9, 59,8, 40,7, 38,5.
Figure imgf000054_0004
ácido (S)-3-azido-4-(naftalen-2-il)butanoico (111). El compuesto 111 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general A en forma de un sólido de color amarillo (902 mg, rendimiento cuantitativo), tR de LC = 3,12 min (método A), MS (ESI-): m/z = 254 (M-H)-. 1H RMN (CDCb) 6 (ppm): 7,85-7,81 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 1,8 y 8,4 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 7,2 y 13,5 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 6,6 y 13,5 Hz, 1H), 2,61-2,57 (m, 2H). 13C RMN (CDCb) 6 (ppm): 176,3, 134,0, 133,5, 132,5, 128,5, 128,2, 127,7, 127,6, 127,3, 126,3, 125,9, 59,8, 40,7, 38,6.
Figure imgf000054_0005
Ácido (2R)-2-Azido-3-naftalen-2-il-propiónico (130). El compuesto 130 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general A en forma de un sólido de color pardo (764 mg, 79 %), Pureza: 100 %, í r de LC = 2,39 min (método A), MS (ESI-): m/z = 240 [M-H]-.1H RMN (CDCI3) ó (ppm): 7,83-7,81 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,39-7,37 (dd, J = 1,5 y 8,4 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 4,8 y 8,7 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 4,5 y 13,8 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 9 y 14,1 Hz, 1H).
13C RMN (CDCI3) ó (ppm): 133,5, 133,1, 132,6, 128,6, 128,2, 127,8, 127,1, 126,4, 126,0, 57,0, 37,7.
Figure imgf000055_0001
(R)-3-Azido-4-(1H-indol-3-il)butanoato de metilo (131). El compuesto 131 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general H seguido del procedimiento general A en forma de un aceite de color amarillo (74 mg, 77 %), Pureza: 94 %, í r de LC = 2,83 min (método A), MS (ESI+): m/z = 231 [M-N2+H]+.1H RMN (CDCla) ó (ppm): 8,09 (s a, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 4,16 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,54 (m, 2H). 13C RMN (DMSO-de) ó (ppm): 172,0, 135,9, 126,5, 123,4, 120,8, 117,7, 118,3, 111,1, 100,2, 51,1, 48,8, 31,7, 21,1.
Figure imgf000055_0002
(R,E)-3-Azido-6-fenilhex-5-enoato de metilo (139). El compuesto 139 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general H seguido del procedimiento general A en forma de un aceite incoloro (104 mg, 39 %), Pureza: 90 %, í r de LC = 3,23 min (método A), MS (ESI+): m/z = 218 [M-N2+H]+.1H RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 7,39-7,17 (m, 5H), 6,52 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,23 (dt, J = 7,3 y 15,7 Hz, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 4,6 y 16,1 Hz, 1H), 2,52­ 2,44 (m, 3H).
Figure imgf000055_0003
(R)-3-Azido-4-(naftalen-1-il)butanoato de metilo (147). El compuesto 147 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general H seguido del procedimiento general A en forma de un polvo de color amarillo (275 mg, rendimiento cuant.), Pureza: 96 %, í r de LC = 1,90 min (método A), MS (ESI+): m/z = 242 [M-N2+H]+.1H RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 4,8 Hz, 1H), 7,59-7,47 (m, 2H), 7,42 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,19 (dddd, J = 5,4, 8,5, 10,5 y 13,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 8,5 Hz, J = 13,9 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H). 13C RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 172,9, 135,5, 134,7, 133,3, 129,9, 129,1, 128,9, 127,3, 126,7, 126,4, 124,5, 61,3, 52,3, 40,0, 38,7.
Figure imgf000055_0004
(R)-3-Azido-4-(4-clorofenil)butanoato de metilo (148). El compuesto 148 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general H seguido del procedimiento general A en forma de un polvo de color amarillo (59 mg, 93 %), Pureza: 80 %, ír de LC = 3,13 min (método A), MS (ESI+): m/z = 226 [M-N2+H]+.
Figure imgf000056_0001
(R)-3-Azido-5-fenilpentanoato de metilo (149). El compuesto 149 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general H seguido del procedimiento general A en forma de un polvo de color amarillo (81 mg, 54 %), Pureza: 95 %, tR de LC = 3,18 min (método A), MS (ESI+): m/z = 206 [M-N2+H]+.
Figure imgf000056_0002
(R)-3-Azido-5-fenilpentanoato de metilo (150). El compuesto 150 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general H seguido del procedimiento general A en forma de un polvo de color amarillo (55 mg, rendimiento cuant.), Pureza: 90 %, tR de LC = 3,18 min (método A), MS (ESI+): m/z = 260 [M-N2+H]+.
Esquema 2.
Figure imgf000056_0003
Reactivos y condiciones: (a) MeNHOMeHCl, NMM, EDCHCl, DCM, de -15 °C a ta, 12 h; (b) LiAlH4 , Et2O, de -33 °C a 0 °C, 45 min; (c) 1) NaHSO3, THF, 0 °C, 16 h, 2) KCN, t.a., 3 h; (d) HCl, dioxano, reflujo; (e) SOCfc, MeOH, ta, 12 h; (f) CuSO4 , K2CO3 , clorhidrato de imidazol-1-sulfonil azida, MeOH, ta, 16 h.
Figure imgf000056_0004
(3R)-3-Azido-2-hidroxi-4-(naftalen-2-il)butanoato de metilo (119). Se disolvió ácido (2R)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3-(2-naftil)propanoico (0,960 g, 3,04 mmol) con CH2Cl2 seco (7 ml, 0,42 M) y la solución se enfrió a -15 °C. Se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,306 g, 3,13 mmol), seguido de N-metilmorfolina (0,34 ml, 3,06 mmol)). Después de 5 min, se añadió clorhidrato de 1-(3-metilaminopropil-3-etilcarbodiimida (0,578 g, 3,06 mmol)) en cinco porciones durante 30 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (1 ml) y la solución se extrajo con CH2Cl2 (3 x 2,5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2,5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/EtOAc (de 100/0 a 70/30) para dar 115 en forma de un sólido de color blanco (1,08 g, 95 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 3,10 min, MS (ESI+): m/z = 359 [M+H]+. 1H RMN (CDCla) 6 (ppm): 1,36 (s, 9H), 3,00-3,26 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 5,03 (s a, 1H), 5,20 (s a, 1H, NH), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,76-7,81 (m, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCla) 6 (ppm): 28,2, 28,5, 32,3, 39,2, 51,7, 61,8, 79,8, 125,7, 126,2, 127,8, 127,8, 128,1, 128,3, 132,6, 133,7, 134,3, 172,6, 207,1. En una atmósfera inerte, N-[(1R)-2-[metoxi(metil)amino]-1-(2-naftilmetil)-2 oxoetil]carbamato de ferc-butilo (115) (0,750 g, 2,092 mmol) en Et2Ü anhidro (8,05 ml). La solución se enfrió a -33 °C, se añadió gota a gota LiAlH4 (2,5 ml, 2,5 mmol, 1 M en THF) y la mezcla de reacción se calentó a 0 °C. Después de 45 min, la solución se enfrió a - 33 °C y se añadió KHSO4 ac. al 10 % (4,03 ml) para interrumpir la reacción. Después de calentar a temperatura ambiente, se añadió HCl 1 N (4,03 ml) y las fases orgánicas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 4 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc: de 100/0 a 0/100 durante 60 min) para producir cuantitativamente el aldehído 116 (0,626 g) en forma de un sólido incoloro. Pureza: 100 %, tR de LC = 2,95 min y 3,45 min, MS (ESI+): m/z = 300 [M+H]+. 1H RMN (CDCla) ó (ppm): 1,43 (s, 9H), 3,29 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 (c, J = 6,5 Hz, J = 13,0 Hz, 1H), 5,06 (s a, 1H, NH), 7,30 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 1,9 Hz, J = 5,7 Hz, J = 9,5 Hz, 2H), 7,62 (s a, 1H), 7,76-7,84 (m, 3H). 13C RMN (CDCla) ó (ppm): 28,4, 35,8, 60,9, 126,0, 126,5, 127,4, 127,7, 127,8, 128,2, 128,7, 132,6, 133,4, 133,6, 155,4, 199,6. A una solución de N-[(1R)-1-formil-2-(2-naftil)etil]carbamato de ferc-butilo 116 (361 mg, 1,21 mmol) en THF (3,65 ml) a 0 °C se le añadió una solución acuosa de NaHSO3 (150,6 mg, 1,447 mmol, en 4,385 ml de agua). La mezcla se agitó a 0 °C durante una noche. Se añadió KCN (78,5 mg, 1,21 mmol) a la mezcla y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y la capa orgánica recogida se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto deseado (468 mg). A una solución del compuesto obtenido (0,393 mg, 1,206 mmol) en dioxano (4,5 ml) se le añadió una solución concentrada de HCl (6 N, 8,9 ml). La solución se calentó suavemente a reflujo y se agitó durante una noche. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPlC preparativa (MeCN/H2O, HCO2H al 0,1 %, gradiente de MeCN del 2 % al 100 % durante 30 min) para proporcionar el diastereoisómero 117 en forma de un sólido de color blanco (0,218 g, 74 %). tR de LC = 1,75 y 1,68 min, MS (ESI+): m/z = 246 [M+H]+. Se obtuvo 118 de acuerdo con el procedimiento general H a partir de 117. Polvo de color blanco. tR de LC = 1,85 y 1,95 min, MS (ESI+): m/z = 260 [M+H]+. 1H RMN (MeOD) ó (ppm): 2,88 (dd, J = 7,9 Hz, J = 13,8 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 7,0 Hz, J = 13,2 Hz, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,51-3,57 (m, 1H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,37-7,50 (m, 6H), 7,72 (s, 1 H), 7,73 (s, 1H), 7,79-7,85 (m, 6H). La azida 119 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general A a partir de 118. Aceite transparente. tR de LC = 3,15 y 3,25 min. 1H RMN (MeOD) ó (ppm): 3,11 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 2,6 Hz, 2,8H), 3,74 (s, 2,8H), 3,80 (s, 4,4 H), 3,87 (td, J = 2,0 Hz, J = 7,8 Hz, 1,5 H), 3,99 (ddd, J = 3,0 Hz, J = 6,7 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 1,9 Hz, 1,4H), 4,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,5 Hz, 1,7H), 7,47-7,52 (m, 4H), 7,70 (s a, 1H), 7,77 (s a, 1,5H), 7,80­ 7,85 (m, 6H).
Esquema 3
Scheme 3.
Figure imgf000057_0001
Reactivo y condiciones: (a) NHS, DCC, EtOAc, de 0 °C a ta, 16 h; (b) NaBH4, THF, H2O, 0 °C, 15 min; (c) DMP, DCM, ta, 1,25 h; (d) 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, NaBH(OAc)s, DCE, 16 h, ta; (e) TFA, CH2Cl2 , ta, 2 h o HCl 4 N en dioxano, MeOH, ta, 16 h; (f) CuSO4, K2CO3 , clorhidrato de imidazol-1-sulfonil azida, MeOH, ta, 16 h; (g) I2 , PPh3, imidazol, CH2Cl2 , ta, 1,5 h; (h) (i) Zn, yodo, DMF, ta, 30 min, (ii) Pd2(dba)3, SPhos, bromuro o yoduro aromático, ta, 16 h.
Figure imgf000057_0002
Éster metílico del ácido (S)-3-ferc-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (120). A una solución agitada de p-metil éster del ácido N-Boc aspártico (4,15 g, 16,8 mmol, 1 equiv.) en acetato de etilo (33 ml) se le añadió Nhidroxisuccinimida sólida (2,07 g, 18,0 mmol, 1,07 equiv.) a 0 °C. Se añadió lentamente una solución de diciclohexilcarbodiimida (3,52 g, 17,1 mmol, 1,02 equiv.) en acetato de etilo (33 ml). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El precipitado de diciclohexilurea se retiró por filtración y el filtrado se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida para dar el éster de succinimida en bruto (5,78 g, rendimiento cuantitativo). Pureza: 83 %, tR de LC = 2,39 min, MS (ESI+): m/z = 345 [M+H]+. Se disolvió borohidruro sódico (1,03 g, 27,4 mmol, 1,6 equiv.) en agua (7 ml) y THF (50 ml) a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución del éster de succinimida obtenido (5,78 g, 16,8 mmol, 1 equiv.) en THF (8 ml). La reacción se agitó durante 15 min. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado para interrumpir la reacción. La extracción con acetato de etilo seguida de lavado de los extractos orgánicos combinados con salmuera, secado y evaporación a sequedad, proporcionó el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc de 1:0 a 1:1) para dar el compuesto deseado 120 en forma de un aceite incoloro (3,14 g, 40 %). Pureza: 50 %, tR de LC = 1,97 min, MS (ESI+): m/z = 256 [M+Na]+. 1H RMN (CDCb) ó (ppm): 5,27 (s a, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,69-3,68 (m, 5H), 2,77 (s a, 1H), 2,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H).
Figure imgf000058_0001
(3S)-3-(íerc-Butoxicarbonilamino)-4-oxo-butanoato de metilo (121). Una solución de peryodinano de Dess-Martin (1,15 equiv.) en CH2Cl2 anhidro se añadió a temperatura ambiente a una solución de 120 (1 equiv.) en CH2Cl2 anhidro. La mezcla se agitó durante 1 h y 15 min. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 y el exceso de reactivo se inactivó con una solución saturada acuosa de NaHCO3 que contenía Na2S2O3. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, H2O, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc de 100/0 a 70/30). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,03 min, MS (ESI+): m/z = 232 [M+H]+. 1H RMN (CDCla) ó (ppm): 1,45 (s, 9H), 2,82 (dd, J = 4,9 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 4,7 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,35 (ddd, J = 4,7 Hz, J = 4,9 Hz, J = 6,7 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 6,7 Hz), 9,64 (s, 1H). 13C RMN (CDCb; 75 MHz), ó (ppm): 28,4, 34,4, 52,3, 56,0, 80,7, 155,6, 171,7, 199,3.
Figure imgf000058_0002
(S)-3-Azido-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)butanoato de metilo (122). El compuesto 121 (1,5 equiv), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1 equiv.) y tamices moleculares de 3A se añadieron a DCE. Después de agitar durante 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,2 equiv.) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante una noche. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua. La capa orgánica se extrajo con CH2Cl2. Después, la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc de 100/0 a 10/90). La azida 122 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general N a partir del producto obtenido seguido del procedimiento general A. tR de LC = 1,77 min, Ms (ESI+): m/z = 275 [M+H]+. Este compuesto se llevó directamente a la siguiente reacción.
Figure imgf000058_0003
Éster metílico del ácido (R)-3-íerc-butoxicarbonilamino-4-yodo-butírico (123) Se añadieron trifenilfosfina (6,02 g, 23,0 mmol, 1,2 equiv.), imidazol (1,56 g, 23,0 mmol, 1,2 equiv.), y yodo (5,83 g, 23,0 mmol, 1,2 equiv.) a diclorometano seco (57 ml) con agitación. El alcohol 29 (4,46 g, 19,1 mmol, 1 equiv.) se disolvió en diclorometano seco (19 ml) en una atmósfera de argón y se transfirió a la mezcla de reacción mediante una jeringa. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se filtró antes del lavado con una solución acuosa de tiosulfato sódico (1 M, 25 ml) y salmuera (25 ml) y el secado (MgSO4). El diclorometano se evaporó a presión reducida y después el residuo se suspendió en éter dietílico y se filtró a través de un lecho de sílice, lavando con más cantidad de éter. El filtrado se concentró al vacío, dando un aceite de color amarillo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc de 1:0 a 1:1), dando un sólido de color amarillo (1,64 g, 25 %). Pureza: 98 %, tR de LC = 3,05 min, MS (ESI+): m/z = 344 [M H]+. 1H RMN (CDCb) ó (ppm): 1,45 (s, 9H), 2,64 (dd, 1H, J = 6,3 y 16,5 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 5,4 y 16,5 Hz), 3,43 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 5,08 (d a, 1H, J = 6,6).
Figure imgf000059_0001
Ácido (R)-3-azido-4-(3-bromo-fenil)-butírico (124). El compuesto 124 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general J a partir de 123 y 1-bromo-3-yodo-benceno seguido del procedimiento general N y después el procedimiento general A en forma de un aceite de color naranja (510 mg, 32 % en 3 etapas). tR de LC = 3,40 min. 1H RMN (CDCb) 6 (ppm): 7,43-7,40 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 2H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,53-2,51 (m, 2H).
Figure imgf000059_0002
Ácido (R)-3-azido-4-(4-bromo-fenil)-butírico (125). El compuesto 125 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general J a partir de 123 y 1-bromo-4-yodo-benceno seguido del procedimiento general N y después el procedimiento general A en forma de un aceite de color amarillo (3,44 g, 38 % en 3 etapas). tR de LC = 3,62 min. 1H RMN (CDCb) 6 (ppm): 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,82 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Figure imgf000059_0003
(R)-3-Azido-4-(3-(trifluorometil)fenil)butanoato de metilo (126). El compuesto 126 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general K a partir de 123 y 1-yodo-3-(trifluorometil)benceno seguido del procedimiento general N y después el procedimiento general A en forma de un aceite incoloro (41 mg, 15 % en 3 etapas). Pureza: 99 %, tR de LC = 3,20 min.
Figure imgf000059_0004
(R)-3-Azido-4-(4-(2-(íerc-butil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)butanoato de metilo (127). El compuesto 127 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general K a partir de 123 y 2-ferc-butil-5-(4-yodofenil)-2H-1,2,3,4-tetrazol seguido del procedimiento general N y después el procedimiento general A en forma de un aceite incoloro (41 mg, 26 % en 3 etapas). Pureza: 99 %, tR de LC = 3,06 min. MS (ESI+): m/z = 344 [M H]+.
Figure imgf000059_0005
(3R)-3-Azido-4-(3-quinolil)butanoato de metilo (140). El compuesto 140 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general M a partir de 123 y 3-bromoquinolina seguido del procedimiento general O y después el procedimiento general A en forma de un sólido incoloro (69 mg, 19 % en 3 etapas). Pureza: 92 %, tR de lC = 2,48 min, MS (ESI+): m/z = 271 [M+H]+.
Figure imgf000060_0001
(3R)-3-Azido-4-tetralin-6-il-butanoato de metilo (141). El compuesto 141 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 6-bromotetralina seguido del procedimiento general O y después el procedimiento general A en forma de un aceite amarillento (44 mg, 12 % en 3 etapas). tr de LC = 3,42 min, MS (ESI+): m/z = 246 [M-N2+H]+.
Figure imgf000060_0002
Ácido (3R)-3-azido-4-(6-tetralinil)butanohidroxámico (142). El compuesto 142 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de (3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-yodo-butanoato de ciclohexilo y 6-bromotetralina seguido del procedimiento general O y después los procedimientos generales G' y A' en forma de una cera de color parduzco (60 mg, 38 % en 4 etapas). tr de LC = 2,53 min, MS (ESI-): m/z = 273 [M-H]v 1H RMN, CDCb TMS al 1 %, 6 (ppm): 7,01-6,96 (m, 1H), 6,93-6,81 (m, 2H), 4,10-3,99 (m, 1H), 2,83-2,67 (m, 6H), 2,36 (dd, J = 14,7, 3,6 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 14,7, 9,3 Hz, 1H), 1,80-1,72 (m, 4H). 13C RMN, CDCls TMS al 1 %, 6 (ppm): 168,8, 137,5, 135,9, 133,5, 130,0, 129,4, 126,4, 60,3, 40,1, 37,5, 29,3, 29,0, 23,2, 23,1.
Figure imgf000060_0003
(3R)-3-Azido-4-(7-quinolil)-butanoato de metilo (151). El compuesto 151 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 7-bromoquinolina seguido del procedimiento general O y después el procedimiento general A" en forma de un sólido incoloro (23 mg, 2,7 % en 3 etapas). tr de LC = 2,40 min, MS (ESI+): m/z = 271 [M H]+. 1H RMN (CDCla+TMS al 1 %) 6 (ppm): 8,91 (s, 1H), 8,15 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4 y 1,7 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 11,2 y 7,1 Hz, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H).
Figure imgf000060_0004
(3R)-3-Azido-4-(2-quinolil)-butanoato de metilo (152). El compuesto 152 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 6-yodoquinolina seguido del procedimiento general O y después el procedimiento general A" en forma de un aceite de color rojo oscuro (71 mg, 29 % en 3 etapas). tr de LC = 2,62 min, MS (ESI+): m/z = 271 [M H]+. 1H RMN (CDCla TMS al 1 %) 6 (ppm): 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 8,5 y 1,6 y 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1 y 1,2 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,4 y 6,9 y 1,5 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,1 y 6,9 y 1,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64-4,54 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,22 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71 (dd, J = 16,2 y 4,5 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 16,2 y 8,8 Hz, 1H). 13C RMN (CDCls TMS al 1 %) 6 (ppm): 171,1, 157,6, 147,9, 136,6, 129,7, 129,1, 127,6, 127,0, 126,3, 121,9, 58,6, 51,9, 43,3, 39,1.
Figure imgf000060_0005
(3R)-3-Azido-4-(6-quinolil)-butanoato de metilo (153). El compuesto 153 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 6-yodoquinolina seguido del procedimiento general O' y después el procedimiento general B en forma de una cera de color beige claro (29 mg, 19 % en 3 etapas). tr de LC = 2,25 min, MS (ESI+): m/z = 289 [M+H]+.1H RMN (CDCl3 TMS al 1 %) 6 (ppm): 9,26 (s a, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,96 (dd, J = 8,0 y 7,0 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 16,1 y 5,4 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 16,2 y 8,0 Hz, 1H). 13C RMN (CDCb TMS al 1 %) 6 (ppm): 172,2, 171,1, 136,4, 131,5, 128,9, 128,4, 123,9, 115,8, 60,2, 52,0, 40,0, 38,7, 30,6, 25,3.
Figure imgf000061_0001
(3R)-3-Azido-4-(6-(1,1,4,4-tetrametil-2,3-dihidronaftil)-butanoato de metilo (154). El compuesto 154 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 6-yodo-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno seguido del procedimiento general S y después el procedimiento general A' en forma de un aceite espeso de color amarillento (159 mg, 56 % en 3 etapas). tr de LC = 3,65 min, MS (ESI+): m/z = 302 [M-N2+H]+. 1H RMN, (CDCla TMS al 1 %) 6 (ppm): 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,1 y 1,9 Hz, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,85 (dd, J = 13,8 y 7,3 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,8 y 6,6 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 16,1 y 5,0 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 16,1 y 8,5 Hz, 1H), 1,67 (s, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,26 (s, 6H). 13C RMN (CDCla TMS al 1 %) 6 (ppm): 171,2, 145,1, 143,5, 133,5, 127,4, 126,8, 126,5, 60,1, 51,9, 40,3, 38,7, 35,1, 35,0, 34,2, 34,0, 31,8 (4C).
Figure imgf000061_0002
(3R)-3-Azido-4-(5-benzotiofeno)-butanoato de metilo (155). El compuesto 155 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 5-yodo-benzotiofeno seguido del procedimiento general O' y después el procedimiento general A' en forma de un aceite espeso de color amarillo (120 mg, 49 % en 3 etapas). tr de LC = 3,02 min, MS (ESI+): m/z = 248 [M-N2+H]+. 1H RMN (CDCb TMS al 1 %) 6 (ppm): 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3 y 1,6 Hz, 1H), 4,17-4,07 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 13,9 y 7,5 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13,9 y 6,7 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 16,2 y 5,3 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 16,2 y 8,1 Hz, 1H). 13C RMN (CDCb TMS al 1 %) 6 (ppm): 171,1, 140,0, 138,5, 132,8, 127,0, 125,7, 124,2, 123,6, 122,7, 60,3, 51,9, 40,5, 38,6.
Figure imgf000061_0003
(3R)-3-Azido-4-(6-benzotiofeno)-butanoato de metilo (156). El compuesto 156 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 6-yodo-benzotiofeno seguido del procedimiento general O' y después el procedimiento general A' en forma de un aceite incoloro (69 mg, 26 % en 3 etapas). tr de LC = 3,00 min, MS (ESI+): m/z = 248 [M-N2+H]+. 1H RMN (CDCb TMS al 1 %) 6 (ppm): 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71-7,70 (m, 1H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5,4 y 0,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2 y 1,6 Hz, 1H), 4,16-4,06 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 13,9 y 7,5 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 13,8 y 6,7 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 16,2 y 5,4 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 16,2 y 8,0 Hz, 1H). 13C RMN (CDCb TMS al 1 %) 6 (ppm): 171,0, 140,2, 138,6, 132,9, 126,3, 125,7, 123,7, 123,6, 123,0, 60,3, 51,9, 40,6, 38,6.
Figure imgf000061_0004
(3R)-3-Azido-4-(5-indol)-butanoato de metilo (157). El compuesto 157 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 5-yodoindol seguido del procedimiento general O' y después el procedimiento general A' en forma de un sólido de color pardo (86 mg, 29 % en 3 etapas). tr de LC = 2,67 min, MS (ESI+): m/z = 231 [M-N2+H]+.
1H RMN (CDCb TMS al 1 %) 6 (ppm): 8,23 (s a, 1H), 7,45 (s a, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,3 y 1,5 Hz, 1H), 6,49-6,47 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 13,7 y 7,1 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 13,7 y 7,1 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 16,1 y 4,6 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 16,2 y 8,9 Hz, 1H). 13C RMN (CDCI3 + TMS al 1 %) 6 (ppm): 171,5, 134,9, 128,2, 127,8, 124,8, 123,3, 121,2, 111,2, 102,2, 60,7, 51,9, 40,7, 38,5.
Figure imgf000062_0001
(3R)-3-Azido-4-(6-indol)-butanoato de metilo (158). El compuesto 158 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 6-yodoindol seguido del procedimiento general O' y después el procedimiento general A' en forma de un sólido de color parduzco-rojo (67 mg, 24 % en 3 etapas). tr de LC = 2,72 min, MS (ESI+): m/z = 259 [M H]+. 1H RMN (CDCla TMS al 1 %) 6 (ppm): 8,19 (s a, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (s a, 1H), 7,12 (dd, J = 3,1 y 2,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1 y 1,4 Hz, 1H), 6,51-6,49 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 13,7 y 7,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 13,7 y 6,9 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 16,1 y 4,7 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 16,2 y 8,7 Hz, 1H). 13C RMN (CDCla TMS al 1 %) 6 (ppm): 171,4, 136,1, 130,4, 128,9, 124,5, 121,3, 120,8, 111,7, 102,4, 60,6, 51,9, 40,8, 38,6.
Figure imgf000062_0002
(3R)-3-Azido-4-(5-(N-metil)indol)-butanoato de metilo (159). El compuesto 159 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 5-yodoindol seguido del procedimiento general O' y después el procedimiento general A' en forma de un aceite espeso de color amarillo (25 mg, 2,6 % en 3 etapas). tr de LC = 3,05 min, MS (ESI+): m/z = 273 [M H]+.
Figure imgf000062_0003
(3R)-3-Azido-4-(6-(1,3-benzotiazol))-butanoato de metilo (160). El compuesto 160 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 6-bromo-1,3-benzotiazol seguido del procedimiento general O y después el procedimiento general A' en forma de una cera incolora (15 mg, 8,3 % en 3 etapas). tr de LC = 2,53 min, MS (ESI+): m/z = 277 [M H]+. 1H RMN (CDCb+TMS al 1 %), 6 (ppm): 8,98 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19-4,09 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
Figure imgf000062_0004
(3R)-3-Azido-4-(3-benzotiofeno)-butanoato de metilo (161). El compuesto 161 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 3-yodobenzotiofeno seguido del procedimiento general O y después el procedimiento general A' en forma de una cera espesa de color pardo claro (91 mg, 15 % en 3 etapas). tr de LC = 3,03 min, MS (ESI+): m/z = 248 [M-N2+H]+. 1H RMN (CDCls TMS al 1 %) 6 (ppm): 7,88-7,84 (m, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,20 (quintuplete, J = 6,9 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,10 (dd, J = 6,9 y 0,7 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 6,9 Hz, 2H). 13C RMN (CDCls TMS al 1 %) 6 (ppm): 171,0, 140,4, 138,5, 131,3, 124,5, 124,4, 124,2, 123,0, 121,4, 58,5, 52,0, 38,9, 33,3.
Figure imgf000063_0001
(3R)-3-Azido-4-(2-benzotiofeno)-butanoato de metilo (162). El compuesto 162 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 2-yodobenzotiofeno seguido del procedimiento general O' y después el procedimiento general A' en forma de un aceite espeso de color amarillento (17 mg, 7,0 % en 3 etapas). tr de LC = 3,05 min, MS (ESI+): m/z = 248 [M-N2+H]+. 1H RMN (CDCb TMS al 1 %) 6 (ppm): 7,80-7,76 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 736-7,26 (m, 2H), 7,12 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 16,3 y 5,0 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 16,3 y 8,3 Hz, 1H). 13C RMN (CDCb TMS al 1 %) 6 (ppm): 170,9, 139,8, 139,8, 139,6, 124,4, 124,1, 123,4, 123,2, 122,2, 59,5, 52,1, 38,6, 35,6.
Esquema 4.
Figure imgf000063_0002
Reactivo y condiciones: (a) (i) Zn, yodo, TMSCl, DMF, ta, 2 min, (ii) Pd2(dba)3, SPhos, bromuro o yoduro aromático, yodo, DMF, ta, 16 h; (b) HCl 4 N en dioxano, MeOH, de 0 °C a ta, 16 h; (c) NH2OH, KCN, H2O, MeOH, ta, 16 h; (d) ZnCl2 , K2CO3 , DIPEA, clorhidrato de imidazol-1-sulfonil azida, MeOH, de 0 °C a ta, 16 h.
Figure imgf000063_0003
Ácido (3R)-3-azido-4-(6-(1,4-benzodioxil))butanohidroxámico (163). El compuesto 163 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general L a partir de 123 y 6-yodobenzodioxano seguido del procedimiento general O y después el procedimiento general G' y después el procedimiento general A' en forma de una cera de color amarillento (88 mg, 72 % en 4 etapas). tr de LC = 1,97 min, MS (ESI-): m/z = 277 [M-H]-.
Esquema 5.
Figure imgf000063_0004
Reactivo y condiciones: (a) Bórax, KH2PO4 , ta, ultrasonidos, 1 h.
Figure imgf000063_0005
3-Azidoacrilato de metilo (133). Se preparó una solución de azida sódica (50 mmol, 5 equiv.), bórax (15 mmol, 1,5 equiv.) y KH2PO4 (15 mmol, 1,5 equiv.) en agua (70 ml) en un cristalizador. Se añadió prop-2-inoato de metilo (10 mmol, 1 equiv.) y el cristalizador se puso en ultrasonidos y se sonicó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla se extrajo con Et2O, se secó con Na2SO4 y se concentró a 25 °C a presión reducida para dar el compuesto deseado en forma de cristales de color blanco.
3. Formación de triazol
Figure imgf000064_0001
N-[1-((R)-2-Hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida (1). El compuesto 1 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de la azida 109 y N-(prop-2-in-1-il)benzamida en forma de un sólido de color beige (24 mg, 51 %), Pureza: 95 %, p.f. 192,8-194,0 °C, tR de LC = 3,10 min, MS (ESI+): m/z = 430 [M H]+. 1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 10,51 (s, 1H), 8,95 (t, J = 5,9 Hz, 0,8H), 8,79 (s, 0,5H), 7,88-7,67 (m, 5H), 7,56-7,35 (m, 7H), 7,15 (dd, J = 1,3 y 8,6 Hz, 1H), 5,28-5,26 (m, 1H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 8,8 y 15,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,4 y 15,0 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 166,5, 166,0, 145,1, 135,0, 134,6, 133,3, 132,3, 131,7 (2C), 128,7 (2C), 128,2, 127,9 (2C), 127,7 (3C), 126,5, 126,0, 122,9, 59,2, 41,4, 37,6, 35,2. HRMS m/z calculado para C24H24N5O3 [M H]+ 430,1879, encontrado 430,1884.
Figure imgf000064_0002
N-[1-((R)-2-Hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-metoxi-benzamida (2). El compuesto 2 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de la azida 109 y 4-metoxi-N-(prop-2-in-1-il)benzamida en forma de un sólido de color beige (43 mg, 68 %), Pureza: 96 %, p.f. 178,3-179,6 °C, tR de LC = 2,33 min, MS (ESI+): m/z = 460 [M H]+. 1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,80 (m, 2H), 7,86-7,69 (m, 6H), 7,47­ 7,39 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,26 (m, 1H), 4,40 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 9,5 y 15,1 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,2 y 15,1 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 166,0 (2C), 162,1, 145,2, 135,0, 133,3, 132,3, 129,6 (2C), 128,2 (2C), 127,9 (2C), 127,8, 126,8, 126,5, 126,0, 123,0, 113,9 (2C), 59,2, 55,8, 41,4, 37,6, 35,1. HRMS m/z calculado para C25H26N5O4 [M H]+ 460,1985, encontrado 460,1977.
Figure imgf000064_0003
4-Fluoro-N-[1-(R-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida (3). El compuesto 3 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de la azida 109 y 4-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida en forma de un sólido de color beige (36 mg, 57 %), Pureza: 96 %, p.f. 183,6-184,1 °C, tR de LC = 2,42 min, MS (ESI+): m/z = 448 [M H]+. 1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,99 (t, 0,9H, J = 5,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,93-7,87 (m, 3H), 7,78-7,68 (m, 3H), 7,45-7,36 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28­ 5,24 (m, 1H), 4,41 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 8,7 y 14,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 5,4 y 14,9 Hz, 1H).
13C RMN (DMSO-de; 5 (ppm): 165,5, 165,0, 163,9 (d, Jc-f = 247 Hz), 144,5, 135,0, 132,9, 132,3, 131,8, 130,7, 130,6, 130,0, 129,9, 127,7, 127,4 (2C), 127,3, 126,0, 125,6, 118,0, 115,2 (d, Jc-f = 22 Hz), 58,8, 40,9, 37,1, 34,8. 19F RMN (DMSO-de) 6 (ppm): -109,99. HRMS m/z calculado para C24H23FN5O3 [M H]+ 448,1785, encontrado 448,1801.
Figure imgf000065_0001
N-[1-(R-2-Hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-trifluorometil-benzamida (4). El compuesto 4 se obtuvo siguiendo el procedimiento general B a partir de la azida 109 y N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida en forma de un sólido de color beige (36 mg, 40 %), Pureza: 95 %, p.f. 198,9-200,4 °C, tR de LC = 2,62 min, MS (ESI+): m/z = 498 [M H]+.1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 10,51 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,88-7,83 (m, 3H), 7,76-7,65 (m, 3H), 7,46-7,38 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,44 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,82-2,64 (m, 2H). 13C RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 166,0, 165,3, 144,7, 138,3, 134,9, 133,3, 132,2, 131,6 (d, Jc-f = 30 Hz), 128,7, 128,2, 127,8, 127,7, 126,0, 125,8, 124,5 (c, Jc-f = 271 Hz), 123,1, 59,3, 41,4, 37,6, 35,3. HRMS m/z calculado para C25H22O3 N5F3 [M H]+ 498,1753, encontrado 498,1749.
Figure imgf000065_0002
(R)-N-Hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(tolueno-4-sulfonilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida (5). El compuesto 5 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de la azida 109 y 4-metil-N-(prop-2-in-1-il)bencenosulfonamida en forma de un sólido de color beige (20 mg, 35 %), Pureza: 95 %, p.f. 115,8-117,2 °C, tR de LC = 2,55 min, MS (ESI+): m/z = 480 [M H]+. 1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 10,52 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,00 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,85-7,75 (m, 4H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,25-5,21 (m, 1H), 3,92 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 8,9 y 15,2 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 5,7 y 15,2 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H). 13C RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 165,9, 143,4, 143,1, 137,9, 135,0, 133,4, 132,3, 130,0, 128,3, 127,9, 127,7, 127,1, 126,6, 126,1123,2, 59,4, 41,3, 38,5, 37,6, 21,4. HRMS m/z calculado para C24H25N5O4S [M H]+ 480,1706, encontrado 480,1696.
Figure imgf000065_0003
(R)-3-[4-[(4-Fluoro-bencenosulfonilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutiramida (6 ). El compuesto 6 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de la azida 109 y 4-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)bencenosulfonamida en forma de un sólido de color beige (40 mg, 6 0 %), Pureza: 95 %, p.f. 157,1-158,7 °C, tR de LC = 2,54 min, MS (ESI+): m/z = 484 [M H]+. 1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 7,83-7,75 (m, 6 H), 7,54-7,33 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,27-5,23 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,28-3,26 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 9,1 y 14,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 5,6 y 14,9 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 166,0, 164,5 (d, Jc-f = 247 Hz), 137,1, 135,0, 133,4, 132,3, 130,1(2C), 130,0, 128,3, 127,9 (3C), 127,7, 126,5, 126,1, 123,3, 116,7 (d, Jc-f = 22 Hz, 2C), 59,3, 41,3, 38,4, 37,5. HRMS m/z calculado para C23H23FN5O4S [M H]+ 484,1455, encontrado 484,1457.
Figure imgf000066_0001
(R)-3-[4-(Benzenesulfonilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida (7). El compuesto 7 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de la azida 109 y N-(prop-2-in-1-il)bencenosulfonamida en forma de un sólido de color beige (25 mg, 47 %), Pureza: 96 %, p.f. 137,4-138,8 °C, tR de LC = 2,47 min, MS (ESI+): m/z = 466 [M H]+. 1H RMN (DMSO-cfe) 6 (ppm): 10,51 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,82-7,76 (m, 6 H), 7,57­ 7,46 (m, 6 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,28 (3, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H). 13C RMN (DMSO-cfe) 6 (ppm): 165,9, 140,7, 135,0, 133,4, 132,9, 132,3, 129,6, 128,3, 127,9, 127,7, 127,0, 126,6, 126,1,59,3, 41,3, 38,6, 37,6. HRMS m/z calculado para C23H23N5O4S [M H]+ 466,1549, encontrado 466,1550.
Figure imgf000066_0002
(R)-N-Hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(2-p-tolil-acetilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida (8 ). El compuesto 8 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de la azida 109 y N-(prop-2-in-1-il)-2-(p-tolil)acetamida en forma de un aceite de color amarillo (21 mg, 55 %), Pureza: 90 %, tR de LC = 2,52 min, MS (ESI+): m/z = 458 [M H]+.1H RMN (DMSO-cfe) 6 (ppm): 10,52 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,41 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,85-7,74 (m, 4H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,15-7,04 (m, 5H), 5,26 (m, 1H), 4,20 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,31-3,25 (m, 4H), 2,76 (dd, J = 9,3 y 15,3 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,4 y 15,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H). 13C RMN (DMSO-cfe) 6 (ppm): 170,7, 166,1, 144,8, 135,9, 135,1, 133,7, 133,4, 132,4, 129,4, 129,3 (2C), 128,3, 127,9 (3C), 127,7 (2C), 126,6, 126,2, 122,9, 59,3, 42,2, 41,6, 37,8, 34,7, 21,1. HRMS m/z calculado para C26H28N5O3 [M H]+ 458,2192, encontrado 458,2212.
Figure imgf000066_0003
(R)-3-{4-[(4-Fluoro-bencenosulfonilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-ilbutiramida (9). El compuesto 9 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de la azida 109 y pent-4-in-1-ilbenceno en forma de un sólido de color beige (40 mg, 60 %), Pureza: 95 %, p.f. 157,1-158,7 °C, tR de Lc = 2,54 min, MS (ESI+): m/z = 484 [M H]+.1H RMN (DMSO-cfe) 6 (ppm): 7,83-7,75 (m, 6 H), 7,54-7,33 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,27­ 5,23 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,28-3,26 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 9,1 y 14,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 5,6 y 14,9 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-cfe) 6 (ppm): 166,0, 164,5 (d, Jc-f = 247 Hz), 137,1, 135,0, 133,4, 132,3, 130,1, 130,0, 128,3, 127,9, 127,7, 126,5, 126,1, 116,7 (d, Jc-f = 22 Hz), 59,3, 41,3, 38,4, 37,5. HRMS m/z calculado para C23H23FN5O4S [M H]+ 484,1455, encontrado 484,1457.
Figure imgf000067_0001
(R)-N-Hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(3-fenil-propionilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida (10). El compuesto 10 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de la azida 109 y 3-fenil-N-(prop-2-in-1-il)propanamida en forma de un sólido de color beige (43 mg, 82 %), Pureza: 95 %, p.f. 150,0-151,4 °C, tR de LC = 2,50 min, MS (ESI+): m/z = 457 [M H]+.1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 10,52 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,83-7,67 (m, 4H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,28-7,16 (m, 6 H), 5,25 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,8 Hz, 2H). 13C RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 171,6, 166,0, 141,8, 135,3, 135,1, 133,4, 132,3, 128,7 (2C), 128,6 (2C), 128,3, 127,9 (3C), 127,7, 126,5, 126,3 (2C), 126,1, 59,2, 41,4, 37,7, 37,3, 34,5, 31,5. HRMS m/z calculado para C26H28N5O3 [M H]+ 458,2192, encontrado 458,2191.
Figure imgf000067_0002
(R)-N-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-N-metilbenzamida (14). El compuesto 14 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 110 y N-metil-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,049 g, 37 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,32 min (método A), MS (ESI+): m/z = 444 [M H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,54 (s, 0,9H), 8,81 (m, 0,8H), 7,87-7,70 (m, 4H), 7,46-7,15 (m, 10H), 5,33-5,24 (m, 1H), 4,48 (c, J = 15,3 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,41­ 3,16 (m, 5H), 2,78 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,68 (s, 1H). 13C RMN (CD3CN) 6 (ppm): 171,1, 166,7, 142,8, 134,6, 133,3, 132,3, 129,6, 128,3, 127,9, 127,7, 127,5, 127,4, 127,2, 126,8, 126,1, 125,7, 59,7, 41,1, 37,6, 36,5, 31,9. HRMS m/z calculado para C25H26N5O3 [M H]+ 444,2036, encontrado 444,2036.
Figure imgf000067_0003
(R)-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-amida del ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico (15). El compuesto 15 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 1 10 y 4,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)ciclohexano-1-carboxamida seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,016 g, 10 %). Pureza: 96 %, tR de LC = 2,35 min (método A), MS (ESI+): m/z = 472 [M H]+.1H RMN (CD3CN) 6 (ppm): 8,98 (m, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,29-5,19 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 2H), 3,41-3,38 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 1,57-1,83 (m, 6 H). 13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 175,8, 167,1, 144,2, 134,1, 133,5, 132,5, 129,1, 127,9, 127,4, 127,2, 126,6, 125,8, 125,4, 123,3, 122,5, 60,0, 42,0, 41,0, 37,6, 33,9, 32,4 (t, Jc-f = 24,1 Hz), 25,4 (dd, Jc-f = 6,0 y 9,2 Hz). HRMS m/z calculado para C24H28N5O3F2 [M H]+ 472,2160, encontrado 472,2180.
Figure imgf000068_0001
(R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-[4-(fenilacetilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-butiramida (16). El compuesto 16 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 110 y 2-fenil-N-(prop-2-in-1-il)acetamida seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (36 mg, 30 %). Pureza: 95 %, tR de LC = 2,34 min, MS (ESI+): m/z = 444 [M H]+.1H RMN (CD3CN) 6 (ppm): 9,08 (s, 1H), 7,85-7,74 (m, 3H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,34 (m, 6 H), 6 , 8 8 (s, 1H), 5,28-5,17 (m, 1H), 4,25 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,42-3,35 (m, 4H), 2,81-2,76 (m, 2H). 13C RMN (CD3CN) 6 (ppm): 170,9, 166,4, 144,5, 135,9, 134,6, 134,5, 133,4, 132,3, 129,2, 128,5 (2C), 128,0, 127,7, 127,5 (2C), 127,2, 126,7, 126,2, 125,8, 122,4, 59,5, 42,6, 40,9, 37,7, 34,7. HRMS m/z calculado para C25H26N5O3 [M H]+ 444,2036, encontrado 444,2024.
Figure imgf000068_0002
(R)-3-{4-[(2-etil-butirilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida (17). El compuesto 17 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 110 y 2-etil-N-(prop-2-in-1-il)butanamida seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,009 g, 7 %). Pureza: 98 %, tR de LC = 2,37 min (método A), MS (ESI+): m/z = 424 [M H]+. 1H RMN (CD3CN) 6 (ppm): 9,01 (s, 0,8H), 7,84-7,74 (m, 3H), 7,52-7,45 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 1,8 y 8,4 Hz, 1H), 6,82 (s, 0,9H), 5,31-5,21 (m, 1H), 4,28 (dd, J = 2,1 y 5,7 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,83-1,91 (m, 1H), 2,81-2,76 (m, 2H), 1,46-1,38 (m, 4H), 0,77 (c, J = 7,5 Hz, 6 H). 13C RMN (CD3CN) 6 (ppm): 175,6, 166,4, 144,8, 134,7, 134,0, 133,4, 132,3, 128,0, 127,7, 127,5, 127,2, 126,1, 125,7, 122,5, 59,5, 50,1, 40,8, 37,8, 34,3, 25,4, 11,3. HRMS m/z calculado para C23H30N5O3 [M H]+ 424,2349, encontrado 424,2359.
Figure imgf000068_0003
(R)-3-[4-(acetilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida (18). El compuesto 18 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 110 y N-(prop-2-in-1-il)acetamida seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,035 g, 14 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 1,99 min (método A), MS (ESI+): m/z = 368 [M H]+.1H RMN (CD3CN) 6 (ppm): 9,22 (s, 1H), 7,85-7,77 (m, 3H), 7,49-7,45 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 1,5 y 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,29-5,19 (m, 1H), 4,24 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,82­ 2,77 (m, 2H), 1,81 (s, 3H). 13C RMN (CD3CN) 6 (ppm): 170,4, 166,7, 144,6, 134,6, 133,3, 132,3, 128,0, 127,7, 127,5, 127,3, 126,2, 125,8, 122,7, 59,6, 40,9, 37,6, 34,5, 21,9. HRMS m/z calculado para C19H22N5O3 [M H]+ 368,1723, encontrado 368,1737.
Figure imgf000069_0001
(R)-3-{4-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida (19). El compuesto 9 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 110 y 4-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)anilina seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,010 g, 8 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,52 min (método A), MS (ESI+): m/z = 420 [M H]+.1H RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 7,78-7,75 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,48­ 7,41 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 8,7 Hz, 1,8H), 6,48-6,43 (m, 1,6H), 5,27-5,23 (m, 1H), 4,22 (s, 1,4H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,05 (m, 2H). 13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 134,0, 133,4, 132,5, 127,8, 127,4, 127,2, 126,5, 125,8, 125,4, 115,0, 114,7, 113,7, 60,1, 48,9, 41,0, 37,5. HRMS m/z calculado para C23H23N5O2F [M H]+ 420,1836, encontrado 420,1828.
Figure imgf000069_0002
((1-((R)-4-(Hidroxiamino)-1-(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-L-leucinato de tere-butilo (20). El compuesto 20 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 110 y prop-2-in-1-il-L-leucinato de tere-butilo seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,017 g, 11 %). Pureza: 97 %, tR de LC = 2,67 min (método A), MS (ESI+): m/z = 496 [M H]+.1H RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 7,79-7,65 (m, 4H), 7,50-7,41 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,38-5,28 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 27,6 y 13,8 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,97-2,84 (m, 2H), 1,70-1,29 (m, 13H), 0,88 (dd, J = 10,2 y 6,3 Hz, 6 H). 13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 172,5, 166,9, 142,5, 134,0, 133,5, 132,5, 127,9, 127,5, 127,2, 126,6, 125,8, 125,4, 124,1, 82,2, 60,2, 59,1, 41,3, 40,9, 40,8, 37,6, 26,9, 24,7, 21,7, 21,0. HRMS m/z calculado para C27H38N5O4 [M H]+ 496,2924, encontrado 496,2941.
Figure imgf000069_0003
(R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(3-fenil-ureido)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida (21). El compuesto 21 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 110 y 1-fenil-3-(prop-2-in-1-il)urea seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,051 g, 38 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,34 min (método A), MS (ESI+): m/z = 445 [M H]+.1H RMN (DMSO-d6 ) 6 (ppm): 10,51 (s, 0,8H), 8,80 (s, 0,8H), 8,52 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 3H), 7,50-7,13 (m, 9H), 6,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,32-5,23 (m, 1H), 4,24 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,33 (m, 2 H+H2O), 2,82-2,63 (m, 2H). 13C RMN (DMSO-d6 ) 6 (ppm): 166,0, 155,4, 145,4, 140,9, 135,1, 133,4, 132,3, 129,5, 129,1, 128,8, 128,3, 127,9, 127,7, 126,5, 126,1, 122,7, 121,6, 118,1, 59,2, 41,4, 37,7, 35,2. HRMS m/z calculado para C24H25N6O3 [M H]+ 445,1988, encontrado 445,1966.
Figure imgf000070_0001
Éster ferc-butílico del ácido (R)-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-carbámico (22). El compuesto 22 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 110 y prop-2-in-1-ilcarbamato de tere-butilo seguido del procedimiento general D en forma de un aceite de color blanquecino (0,021 g, 13 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,44 min (método A), MS (ESI+): m/z = 426 [M H]+.1H RMN (CD3CN) 6 (ppm): 9,07 (s, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,49-7,46 (m, 4H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 0,6H), 5,62 (s, 0,8H), 5,31­ 5,21 (m, 1H), 4,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,81 (m, 9H). 13C RMN (CD3CN) 6 (ppm): 134,6, 133,4, 132,3, 128,0, 127,7, 127,5, 127,2, 126,2, 125,8, 122,1, 59,4, 41,0, 37,6, 35,7, 27,6. HRMS m/z calculado para C22H28N5O4 [M H]+ 426,2141, encontrado 426,2144.
Figure imgf000070_0002
(R)-3-(4-benciloximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida (23). El compuesto 23 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 110 y ((prop-2-in-1-iloxi)metil)benceno seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,066 g, 27 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,57 min (método A), MS (ESI+): m/z = 417 [M H]+.1H RMN (CD3CN) 6 (ppm): 9,22 (s, 1H), 7,81-7,70 (m, 3H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,435-7,29 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 5,33-5,23 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,33 (dd, J = 12,0 y 14,7 Hz, 2H), 3,44-3,33 (m, 2H), 2,94-2,79 (m, 2H). 13C RMN (CD3CN) 6 (ppm): 166,6, 143,7, 138,3, 134,6, 133,3, 132,3, 128,3, 128,0, 127,8, 127,7, 127,5, 127,2, 126,2, 125,8, 123,6, 71,3, 62,8, 59,5, 41,0, 37,6. HRMS m/z calculado para C24H25N4O3 [M H]+ 417,1927, encontrado 417,1932.
Figure imgf000070_0003
(R)-4-Fluoro-N-{2-[1-(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-etil}-benzamida (29). El compuesto 29 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 130 y N-(but-3-in-1-il)-4-fluorobenzamida seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (70 mg, 3 %), Pureza: 97 %, tR de LC = 2,73 min, MS (ESI+): m/z = 448 [M+1]+.1H RMN (DMSO) 6 (ppm): 8,64 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95­ 7,90 (m, 2H), 7,83-780 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 3H), 5,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,52-3,49 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 2H). 13C RMN (DMSO) 6 (ppm): 165,6, 164,5, 164,3 (Jc-f = 247 Hz), 144,7, 134,3, 133,3, 132,4, 131,4, 130,3 (Jc-f = 9 Hz), 129,5, 128,8, 128,2, 127,9, 127,8, 126,5, 126,1, 122,0, 115,6 (Jc-f = 22 Hz), 62,3, 39,5, 38,1, 25,9. HRMS m/z calculado para C24H23N5O3F [M H]+ 448,1785, encontrado 448,1793.
Figure imgf000071_0001
(S)-4-fluoro-N-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida (30) El compuesto 30 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 111 y 4-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,255 g, 46 %). Pureza: 96 %, tR de LC = 2,75 min, MS (ESI+): m/z = 448 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6 ) 6 (ppm): 10,51 (s, 0,9H), 8,99 (t a, J = 5,7 Hz, 1H), 8,79 (s a, 0,9H), 7,93-7,88 (m, 3H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,47-7,40 (m, 3H), 7,30 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,31-5,22 (m, 1H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,32-3,28 (m, H2O+2 H), 2,78 (dd, J = 8,7 y 15,0 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 5,4 y 15,0 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6 ) 6 (ppm): 166,0, 165,4, 164,3 (d, Jc-f = 246 Hz), 144,9, 135,0, 133,3, 132,3, 131,1, 130,4 (2C), 130,3, 128,2, 127,8 (2C), 127,7, 126,5, 126,0, 123,0, 115,7 (d, Jc-f = 21 Hz, 2C), 59,2, 41,4, 37,6, 35,2. P.f. = 190 °C. HRMS m/z calculado para C24H23N5O3F [M+H]+ 448,1785, encontrado 448,1761.
Esquema 6. Síntesis del compuesto 146 de la invención.
Figure imgf000071_0002
Reactivos y condiciones: (a) alquino, CuSO4-5 H2O, ascorbato de sodio, H2O/dioxano, ta, 16 h; (b) BBr3, DCM de -78 °C a -20 °C, 1 h; (c) NH2OH, KCN, H2O, MeOH, ta, 16 h.
Figure imgf000071_0003
(3R)-3-[4-[1-[(3,4-Difluorobenzoil)amino]-2-(4-hidroxifenil)etil]triazol-1-il]-4-(1H-indol-3-il)butanoato de metilo (145). El compuesto bencilado, obtenido de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 131 y N-(1-(4-(benciloxi)fenil)but-3-in-2-il)-3,4-difluorobenzamida, (85 mg, 0,13 mmol) se puso en solución en CH2Cl2 y se enfrió a -78 °C antes de que se añadiera gota a gota una solución 1,0 M de tribromuro de boro en CH2Cl2 (485 pl, 0,39 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 1 h antes de que la reacción se interrumpiera con agua enfriada con hielo. La mezcla se diluyó adicionalmente con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas recogidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto deseado. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2Ch/MeOH de 10/0 a 7/3) para proporcionar el compuesto deseado 145 en forma de un sólido de color blanquecino (72 mg, 98 %). tR de LC = 2,60 min, MS (ESI+): m/z = 560 [M+H]+.1H RMN (CDCl3 + TMS al 1 %), mezcla de diaestereoisómeros, 6 (ppm): 8,49 (dd, J = 13,6 y 1,7 Hz, 1H), 8,43 (s a, 0,5H), 8,31 (s a, 0,5H), 7,70-7,61 (m, 1H), 7,54-7,39 (m, 3H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,15-6,99 (m, 3H), 6,95 (s, 0,5H), 6,81 (s, 0,5H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66-6,59 (m, 3H), 6,45 (dd, J = 10,6 y 2,3 Hz, 1H), 5,46-5,34 (m, 1H), 5,14-4,95 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,34-3,21 (m, 2H), 3,18-2,88 (m, 4H). 13C RMN (CDCb TMS al 1 %), mezcla de diaestereoisómeros, 6 (ppm): 170,7, 170,6, 164,9, 164,9, 155,2, 155,2, 152,6 (dd, J = 154,8 y 12,6 Hz), 150,1 (dd, J = 249,7 y 13,2 Hz), 145,9, 145,4, 136,1, 136,1, 130,8 (dd, J = 6 , 6 y 4,2 Hz), 130,6, 130,6, 127,9, 127,8, 126,9, 126,8, 123,8 (dd, J = 6 , 6 y 3,6 Hz), 123,3, 123,3, 122,9 (a), 122,2, 119,7, 118,1, 118,8, 117,4 (d, J = 18,0 Hz), 116,9 (d, J = 18,6 Hz), 115,5, 115,4, 111,5, 109,7, 109,6, 59,2, 59,0, 52,1, 47,7, 47,7, 40,7, 40,7, 38,9, 38,8, 31,5, 31,2.
Figure imgf000072_0001
3,4-Difluoro-N-[1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]-2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida (146). El compuesto 146 se obtuvo a partir del éster 145 de acuerdo con el procedimiento general G en forma de un sólido de color blanco (44 mg, 61 %). pureza del 94 %, tR de LC = 2,25 min, MS (ESI+): m/z = 561 [M+H]+. 1H RMN (MeOD-d4), mezcla de diaestereoisómeros, ó (ppm): 7,63-7,55 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,45 (s, 0,5H), 7,39 (s, 0,5H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 3H), 6,78 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,66-6,61 (m, 2H), 5,33 (td, J = 13,8 y 6,3 Hz, 1H), 5,27-5,16 (m, 1H), 3,39 (dd, J = 14,4 y 5,4 Hz, 1H), 3,36­ 3,27 (m, 1H), 3,08-2,82 (m, 4H). 13C RMN (MeOD-d4), mezcla de diaestereoisómeros, ó (ppm): 168,8, 167,2, 157,1, 153,6 (dd, J = 251,8 y 12,7 Hz), 151,2 (dd, J = 247,5 y 13,3 Hz), 148,7, 148,6, 137,9, 137,9, 137,2 (a), 133,0-132,9 (m), 131,3 (2C), 129,7, 129,7, 128,5, 128,4, 125,6-125,4 (m), 124,6, 124,6, 124,1, 124,5, 120,0, 118,9, 118,4 (d, J = 18,0 Hz), 117,9 (d, J = 19,0 Hz), 116,1 (2C), 112,3, 110,6, 61,2, 61,1,49,6, 49,6, 40,9, 40,8, 38,7 (a), 32,5. HRMS m/z calculado para C29H26F2N6O4 [M+H]+ 561,2062, encontrado 561,2062.
Esquema 7. Síntesis de los compuestos 31-41 y 47-52.
Figure imgf000072_0002
Reactivos y condiciones: (a) alquino, CuSO4-5 H2O, ascorbato de sodio, H2O/DMF, ta, 16 h; (b) (i) NaOH 2 M, EtOH/EtOH, ta, 16 h, (ii) HCl 1 N; (c) O-tritilhidroxilamina, EDCI, HOBt, N-metilmorfolina, DMF, ta, 16 h; (d) TFA, TIS, CH2Cl2, ta, 30 min; (e) ácido borónico, Na2CO3, Pd(dppf)2ChC H 2Ch, tolueno, H2O, PM, 90 °C, 15 min o 100 °C, 45 min.
Figure imgf000072_0003
Ácido (R)-4-(3-bromo-fenil)-3-{4-[(4-fluoro-benzoilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butírico (128). El compuesto 128 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 124 y 4-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general P en forma de un sólido de color blanco (366 mg, 50 %). Pureza: 85 %, tR de LC = 2,52 min, MS (ESI+): m/z = 459/461 [M+H]+. 1H RMN (CDCla) 6 (ppm): 7,77-7,70 (m, 2H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H CDCla), 7,13 (s, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,07-5,02 (m, 1H), 4,53-4,48 (m, 2H), 3,23-3,16 (m, 3H), 3,01-2,94 (m, 1H). 13C RMN (CDCls) 6 (ppm): 172,5, 166,6, 164,9 (d, Jc-f = 250 Hz), 138,2, 131,9, 130,4 (d, Jc-f = 11 Hz), 129,7, 129,6, 127,6, 124,0, 122,7, 115,6 (d, Jc-f= 22 Hz), 59,9, 41,0, 38,8, 34,6.
Figure imgf000073_0001
Ácido (R)-4-(4-bromo-fenil)-3-{4-[(4-fluoro-benzoilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butírico (129). El compuesto 129 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 125 y 4-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general P en forma de un sólido de color blanco (3,56 g, 33 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,82 min, MS (ESI+): m/z = 463/461 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 12,38 (s a, 0,9H), 9,01 (s a, 1H), 7,96-7,91 (m, 3H), 7,35-7,27 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,12-5,02 (m, 1H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,12-2,85 (m, 4H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 166,0, 165,4, 162,7, 136,8, 131,7, 131,6, 131,1, 130,4, 130,3, 123,0, 120,3, 115,8, 115,5 (d, Jc-f= 22 Hz), 35,3.
Figure imgf000073_0002
(R)-N-{1-[1-(4-bromo-bencil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida (31). El compuesto 31 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general D a partir de ácido carboxílico 129 en forma de un sólido de color blanco (0,044 g, 17 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,76 min, MS (ESI+): m/z = 478/476 [M+H]+.1H RMN (acetona-d6+MeOD-d4) 6 (ppm): 7,90-7,86 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,21-5,12 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,22-3,19 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 8,1 y 14,7 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 5,4 y 14,7 Hz, 1H). 13C RMN (acetona-d6+MeOD-d4) 6 (ppm): 167,4, 167,0, 164,9 (d, Jc-f = 249 Hz), 144,4, 135,8, 131,2, 130,6, 129,7, 129,6, 123,4, 120,4, 115,0 (d, Jc-f = 22 Hz), 59,8, 40,2, 37,4, 34,6. HRMS m/z calculado para C20H20N5OaBrF [M+H]+ 476,0734, encontrado 476,0739.
Figure imgf000073_0003
(R)-N-[1-(1-bifenil-4-ilmetil-2-hidroxicarbamoil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida (32). El compuesto 32 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 129 seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,044 g, 43 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,85 min, MS (ESI+): m/z = 474 [M+H]+.1H RMN (dmso-d6) 6 (ppm): 10,51 (s a, 0,9H), 9,01 (t a, J = 5,7 Hz, 1H), 8,79 (s a, 0,9H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,53-7,21 (m, 9H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,23-5,14 (m, 1H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 8,7 y 15,6 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 5,4 y 15,3 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6 ) 6 (ppm): 166,0, 164,1 (d, Jc-f= 204 Hz), 144,9, 140,2, 138,8, 136,6, 131,1, 130,4 (d, Jc-f = 9 Hz), 130,0, 129,3, 127,8, 126,9, 123,2, 115,7 (d, Jc-f = 22 Hz), 59,8, 40,2, 37,5, 35,3. HRMS m/z calculado para C26H25N5O3F [M+H]+ 474,1941, encontrado 474,1970.
Figure imgf000074_0001
(R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(4,-hidroximetil-bifenil-4-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida (33). El compuesto 33 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 129 seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,017 g, 4 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,57 min, MS (ESI+): m/z = 504 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 9,01 (t a, J = 5,7 Hz, 1H), 8,79 (s a, 0,8H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,21-5,17 (m, 2H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 8,7 y 15,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,4 y 15,0 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 166,0, 165,4, 144,9, 142,1, 138,7, 138,5, 136,4, 131,0, 130,3 (d, Jc-f= 9 Hz), 130,0, 127,4, 126,8, 126,6, 123,1, 115,6 (d, Jc-f= 22 Hz), 63,0, 59,2, 40,2, 37,5, 35,3. HRMS m/z calculado para C27H27N5O4F [M+H]+ 504,2047, encontrado 504,2039.
Figure imgf000074_0002
Metilamida del ácido (R)-4'-(2-{4-[(4-fluoro-benzoilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-4-carboxílico (34). El compuesto 34 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 129 seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,130 g, 53 %). Pureza: 97 %, tR de LC = 2,48 min, MS (ESI+): m/z = 531 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,54 (s a, 0,7H), 9,03 (t a, J = 5,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,20 (s a, 1H), 7,94-7,86 (m, 5H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,24-5,15 (m, 1H), 4,45 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80-2,61 (m, 4H), 2,65 (dd, J = 5,4 y 15,3 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 166,7, 165,9, 165,4, 163,5 (d, Jc-f = 113 Hz), 145,0, 142,5, 137,8, 137,3, 133,6, 131,1, 130,4 (d, Jc-f = 9 Hz), 130,1, 128,1, 127,1, 126,7, 123,1, 115,6 (d, Jc-f= 22 Hz), 59,2, 40,2, 39,1, 35,3, 26,7. HRMS m/z calculado para C28H28N6O4F [M+H]+ 531,2156, encontrado 531,2144.
Figure imgf000074_0003
(R)-N-{1-[1-(4'-acetilamino-bifenil-4-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluorobenzamida (35). El compuesto 35 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 129 seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color pardo pálido (0,132 g, 48 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,52 min, MS (ESI+): m/z = 531 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,51 (s a, 0,8H), 10,00 (s a, 1H), 9,01 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,17 (s a, 0,7H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,22-5,13 (m, 1H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 8,7 y 15,0 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 5,4 y 15,0 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-da) 6 (ppm): 168,8, 166,0, 165,4, 144,9, 139,2, 138,4, 136,1, 134,6, 131,1, 130,4, 130,3, 130,0, 127,1, 126,4, 119,7, 115,7 (d, Jc-f = 21 Hz), 59,3, 40,2, 37,5, 35,3, 24,5. HRMS m/z calculado para C28H28N6O4F [M+H]+ 531,2156, encontrado 531,2165.
Figure imgf000075_0001
(R)-N-(1-[1-[4,-(acetilamino-metil)-bifenil-4-ilmetil]-2-hidroxicarbamoil-etil}-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-4-fluorobenzamida (36). El compuesto 36 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 129 seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color pardo pálido (0,130 g, 41 %). Pureza: 95 %, tR de LC = 2,54 min, MS (ESI+): m/z = 545 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,51 (s a, 0,8H), 9,01 (s a, 1H), 8,35 (s, 0,9H), 8,20 (s a, 1H), 7,94-7,86 (m, 3H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,29-7,22 (m, 4H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,24-5,14 (m, 1H), 4,45 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 8,4 y 14,4 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 4,8 y 14,4 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 169,7, 166,0, 165,4162,7, 145,0, 139,2, 138,7, 138,6, 136,5, 131,1, 130,3 (d, Jc-f= 9 Hz), 130,0, 128,3, 126,8, 123,1, 115,6 (d, Jc-f = 22 Hz), 59,2, 42,3, 40,9, 37,5, 35,3, 23,0. HRMS m/z calculado para C29H30N6O4F [M+H]+ 545,2313, encontrado 545,2298.
Figure imgf000075_0002
(R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(3'-hidroximetil-bifenil-4-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida (37). El compuesto 37 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 129 seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,025 g, 8 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,50 min, MS (ESI+): m/z = 504 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,51 (s a, 0,7H), 9,03 (t a, J = 5,7 Hz, 1H), 8,80 (s a, 0,8H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45-7,21 (m, 7H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,23-5,19 (m, 2H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 9,0 y 15,3 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 5,7 y 15,3 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 166,0, 165,4, 162,7, 144,9, 143,6, 139,9, 139,0, 136,5, 131,1, 131,0, 130,4 (d, Jc-f = 22 Hz), 130,0, 129,1, 126,9, 125,9, 125,2, 125,0, 123,1, 115,6 (d, Jc-f = 21 Hz), 63,3, 59,2, 41,2, 37,5, 35,3. HRMS m/z calculado para C27H27N5O4F [M+H]+ 504,2047, encontrado 504,2042.
Figure imgf000076_0001
Metilamida del ácido (R)-4'-(2-{4-[(4-fluoro-benzoilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-3-carboxílico (38). El compuesto 38 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 129 seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,130 g, 25 %). Pureza: 93 %, tR de LC = 2,58 min, MS (ESI+): m/z = 531 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,52 (s a, 0,8H), 9,03 (t a, J = 5,4 Hz, 1H), 8,53 (m a, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,93-7,86 (m, 3H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,23 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,25-5,16 (m, 1H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,76 (dd, J = 8,7 y 15,3 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,4 y 15,3 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 166,9, 166,0, 165,4, 163,7, 145,0, 140,2, 138,2, 137,0, 135,6, 131,1, 130,4, 130,3, 130,1, 129,4, 127,1, 126,6, 125,5, 123,1, 115,7 (d, Jc-f = 22 Hz), 59,2, 40,2, 37,5, 35,3, 26,7. HRMS m/z calculado para C28H28N6O4F [M+H]+ 531,2156, encontrado 531,2151.
Figure imgf000076_0002
(R)-N-{1-[1-(3'-acetilamino-bifenil-4-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluorobenzamida (39). El compuesto 39 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 129 seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,156 g, 62 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,63 min, MS (ESI+): m/z = 531 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,53 (s a, 0,9H), 10,00 (s a, 1H), 9,03 (t a, J = 5,7 Hz, 1H), 8,81 (s a, 0,8H), 7,93-7,84 (m, 4H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40-7,16 (m, 6 H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,77 (dd, J = 8,4 y 15,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,1 y 15,0 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 168,9, 166,0, 165,5, 162,7, 145,0, 140,7, 140,3, 138,9, 136,7, 131,1, 130,3 (d, Jc-f= 9 Hz), 130,1, 129,7, 126,9, 123,1, 121,6, 118,4, 117,5, 115,6 (d, Jc-f = 22 Hz), 59,2, 40,2, 37,5, 35,3, 24,5. h Rm S m/z calculado para C28H28N6O4F [M+H]+ 531,2156, encontrado 531,2137.
Figure imgf000076_0003
(R)-4,-(2-{4-[(4-Fluoro-benzoilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil éster del ácido fórm ico (40). El compuesto 40 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 129 seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,026 g, 7 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,75 min, MS (ESI+): m/z = 532 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,51 (s a, 0,7H), 9,01 (t a, J = 5,7 Hz, 1H), 8,80 (s a, 0,8H), 8,34 (s, 1H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49-7,34 (m, 5H), 7,23 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,21-5,14 (m, 3H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,76 (dd, J = 8,1 y 15,6 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 5,4 y 15,6 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 166,0, 165,4, 162,7, 162,5, 1 4 4 ,9 , 1 4 0 ,4 , 138,4, 136,8, 136,8, 131,0, 130,3 (d, Jc-f= 9 Hz), 130,0, 129,5, 127,5, 127,0, 126,8, 126,7, 123,1, 115,6 (d, Jc-f = 22 Hz), 65,3, 59,2, 40,2, 37,5, 35,3. HRMS m/z calculado para C27H27N5O4F [M-COH+H]+ 504,2047, encontrado 504,2056.
Figure imgf000077_0001
(R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(4-pirimidin-5-il-bencil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida (41). El compuesto 17 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 129 seguido del procedimiento general D en forma de un aceite de color amarillo (0,109 g, 42 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,30 min, MS (ESI+): m/z = 476 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,54 (s a, 0,8H), 9,15 (s a, 1H), 9,02 (s, 3H), 7,92­ 7,87 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,27-5,17 (m, 1H), 4,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,79 (dd, J = 9,0 y 15,3 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 5,4 y 15,3 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 165,4, 164,2 (d, Jc-f = 252 Hz), 163,5, 157,6, 154,9, 145,0, 138,3, 133,2, 132,4, 131,0, 130,4, 130,3 (d, Jc-f = 9 Hz), 127,2, 123,2, 115,6 (d, Jc-f = 22 Hz), 59,1, 40,2, 37,5, 35,2. HRMS m/z calculado para C24H23N7O3F [M+H]+ 476,1846, encontrado 476,1846.
Figure imgf000077_0002
Éster ferc-butílico del ácido 4-{[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (42). El compuesto 42 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 4-(prop-2-in-1-ilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo seguido del procedimiento general E en forma de una espuma de color blanco (130 mg, 18 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,73 min, MS (ESI+): m/z = 439 [M H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,14 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,82-2,96 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 2H), 4,14­ 4,25 (m, 1H), 6,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,30 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42­ 7,49 (m, 2H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,69 (s a, 1H), 7,81-7,87 (m, 3H), 8,79 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,42 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 169,3, 167,7, 158,4 (d, Jc-f = 238,1 Hz), 157,9, 137,0, 135,8, 133,5, 132,2, 128,5, 128,0, 127,9, 126,4, 125,8, 121,2 (d, Jc-f = 7,6 Hz), 115,8 (d, Jc-f = 22,0 Hz), 48,9, 43,8, 37,7.
Figure imgf000077_0003
(R)-4-Fluoro-N-[1-(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida (43). El compuesto 43 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 130 y 4-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (65 mg, 7 %). Pureza: 96 %, tR de LC = 2,77 min, MS (ESI+): m/z = 434 [M+1]+. 1H RMN (DMSO) 5 (ppm): 9,08 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,85-7,77 (m, 2H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 3H), 5,45 (t, J = 8,0 Hz,, 1H), 4,49 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,54-3,52 (m, 2H). 13C RMN (DMSO) 5 (ppm): 165,5, 164,4 (Jc-f = 247 Hz), 164,3, 145,5, 134,2, 133,3, 132,4, 131,1 (Jc-f = 3 Hz), 130,4 (Jc-f = 9 Hz), 128,3, 128,0, 127,9, 127,7, 126,5, 126,2, 122,5, 115,7 (Jc-f = 22 Hz), 62,3, 38,0, 35,3. HRMS m/z calculado para C23H21N5O3F [M H]+ 434,1628, encontrado 448,1588.
Figure imgf000078_0001
2,4-Difluoro-N-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida (46). El compuesto 17 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 2,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general E en forma de una espuma de color blanco (87 mg, 54 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,73 min, MS (ESI+): m/z = 4439 [M H]+.1H RMN (DMSO-d6 ) 5 (ppm): 2,14 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,82-2,96 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 2H), 4,14-4,25 (m, 1H), 6,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,30 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 7,13 (t, 2H, J = 8 , 8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,69 (s a, 1H), 7,81-7,87 (m, 3H), 8,79 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,42 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6 ) 5 (ppm): 169,3, 167,7, 158,4 (d, Jc-f = 238,1 Hz), 157,9, 137,0, 135,8, 133,5, 132,2, 128,5, 128,0, 127,9, 126,4, 125,8, 121,2 (d, Jc-f = 7,6 Hz), 115,8 (d, Jc-f = 22,0 Hz), 48,9, 43,8, 37,7. HRMS m/z calculado para C24H21F2N5O3 [M+H]+ 466,1691, encontrado 466,1692.
Figure imgf000078_0002
(R)-N-{1-[1-(3-bromo-bencil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida (47). El compuesto 47 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general D a partir del ácido carboxílico 128 en forma de un aceite incoloro (0,042 g, 30 %). Pureza: 90 %, tR de LC = 2,38 min, MS (ESI+): m/z = 478/476 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 10,52 (s a, 0,9H), 9,03 (t a, J = 5,7 Hz, 1H), 8,80 (s a, 0,8H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,34-7,25 (m, 4H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,22-5,13 (m, 1H), 4,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 9,3 y 15,3 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 5,4 y 15,3 Hz, 1H). 13C RMN (acetona-d6) 5 (ppm): 166,4, 165,7, 164,5 (d, Jc-f = 248 Hz), 144,5, 139,8, 132,0, 130,9, 130,2, 129,9, (d, Jc-f = 9 Hz), 129,7, 128,0, 123,2, 121,9, 115,1 (d, Jc-f = 22 Hz), 59,4, 40,5, 37,4, 34,8. HRMS m/z calculado para C20H20N5O3BrF [M+H]+ 476,0734, encontrado 476,0732.
Figure imgf000078_0003
(R)-N-[1-(1-bifenil-3-ilmetil-2-hidroxicarbamoil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida (48). El compuesto 48 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 128 seguido del procedimiento general D en forma de un aceite incoloro (0,034 g, 24 %). Pureza: 96 %, tR de LC = 2,53 min, MS (ESI+): m/z = 474 [M+H]+. 1H RMN (acetona-d6) 5 (ppm): 8,14 (s, 1H), 7,97-7,76 (m, 3H), 7,54-7,15 (m, 9H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,35-5,31 (m, 1H), 4,60-4,46 (m, 2H), 3,34 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,02-2,83 (m, 2H). 13C RMN (acetona-da) 5 (ppm): 166,5, 165,6, 164,5 (d, Jc-f = 248 Hz), 144,4, 141,0, 140,7, 137,7, 130,8, 129,9 (d, Jc-f = 9 Hz), 128,9, 128,8, 128,1, 127,7, 127,3, 126,8, 125,3, 123,3, 115,1 (d, Jc-f = 22 Hz), 59,7, 41,0, 37,5, 34,9. HRMS m/z calculado para C26H25N5O3F [M+H]+ 474,1941, encontrado 474,1934.
Figure imgf000079_0001
(R)-N-{1-[1-(4,-acetilamino-bifenil-3-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluorobenzamida (49). El compuesto 49 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 128 seguido del procedimiento general D en forma de un aceite incoloro (0,060 g, 38 %). Pureza: 95 %, tR de LC = 2,15 min, MS (ESI+): m/z = 531 [M+H]+.1H RMN (acetona-d6) 5 (ppm): 9,36 (s a, 0,5H), 8,46 (s a, 0,5H), 8,14 (s, 1H), 7,96-7,14 (m, 11H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,33-5,30 (m, 1H), 4,55-4,49 (m, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 3,05-2,82 (m, 2H), 2,11 (s, 3H). 13C RMN (acetona-d6) 5 (ppm): 168,4, 166,6, 165,7, 164,5 (d, Jc-f = 248 Hz), 144,4, 140,5, 138,9, 137,6, 135,4, 129,9 (d, Jc-f = 9 Hz), 128,9, 127,6, 127,2, 127,0, 124,9, 123,3, 119,5, 119,4, 115,1 (d, Jc-f = 22 Hz), 59,7, 41,1, 37,4, 34,9, 23,4. HRMS m/z calculado para C28H28N6O4F [M+H]+ 531,2156, encontrado 531,2167.
Figure imgf000079_0002
(R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(4'-hidroximetil-bifenil-3-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida (50). El compuesto 50 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 128 seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,013 g, 22 %). Pureza: 97 %, tR de LC = 2,18 min, MS (ESI+): m/z = 504 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 10,53 (s a, 0,9H), 9,03 (t a, J = 5,7 Hz, 1H), 8,80 (s a, 0,9H), 7,95-7,89 (m, 3H), 7,51-7,23 (m, 9H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,24-5,20 (m, 2H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78 (dd, J = 8,7 y 15,3 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,4 y 15,3 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 166,0, 165,4, 164,1 (d, Jc-f = 204 Hz), 144,9, 142,2, 140,5, 138,8, 138,0, 131,1, 130,4 (d, Jc-f = 9 Hz), 129,3, 128,3, 127,6, 127,4, 126,8, 125,4, 123,2, 115,7 (d, Jc-f = 22 Hz), 63,0, 59,2, 41,3, 37,4, 35,3. HRMS m/z calculado para C27H27N5O4F [M+H]+ 504,2047, encontrado 504,2033.
Figure imgf000080_0001
(R)-N-{1-[1-(3,-acetilamino-bifenil-3-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluorobenzamida (51). El compuesto 51 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 128 seguido del procedimiento general D en forma de un aceite incoloro (0,069 g, 41 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,22 min, MS (ESI+): m/z = 531 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,53 (s a, 0,8H), 10,04 (s a, 1H), 9,03 (t a, J = 5,7 Hz, 1H), 7,94-7,89 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,18 (m, 7H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,27-5,17 (m, 0,9H), 4,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,78 (dd, J = 8,7 y 15,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,7 y 15,0 Hz, 0,9H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 168,9, 165,5, 164,3 (d, Jc-f = 245 Hz), 145,0, 141,0, 140,7, 140,2, 138,1, 131,1, 131,0, 130,4 (d, Jc-f= 9 Hz), 129,7, 129,4, 128,6, 127,7, 125,4, 123,1, 121,9, 118,6, 117,7, 115,7 (d, Jc-f = 22 Hz), 59,3, 41,3, 37,5, 35,3, 24,5. HRMS m/z calculado para C28H28N6O4F [M+H]+ 531,2156, encontrado 531,2172.
Figure imgf000080_0002
(R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(3'-hidroximetil-bifenil-3-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida (52). El compuesto 52 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general Q a partir del compuesto de bromo 128 seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,040 g, 32 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,27 min, MS (ESI+): m/z = 504 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,53 (s a, 0,9H), 9,02 (t a, J = 5,7 Hz, 1H), 8,81 (s a, 0,8H), 7,94-7,88 (m, 3H), 7,50-7,23 (m, 9H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,28-5,20 (m, 2H), 4,56 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,79 (dd, J = 9,0 y 15,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,4 y 15,0 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 166,0, 165,5, 164,1 (d, Jc-f = 206 Hz), 144,9, 143,6, 140,8, 140,3, 138,1, 131,1, 131,0, 130,4 (d, Jc-f= 9 Hz), 129,3, 129,1, 128,5, 127,8, 126,0, 125,5, 125,2, 123,1, 115,6 (d, Jc-f = 22 Hz), 63,4, 59,2, 41,3, 37,4, 35,3. HRMS m/z calculado para C27H27N5O4F [M+H]+ 504,2047, encontrado 504,2043.
Figure imgf000080_0003
3,4-difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]metil]benzamida (54). El compuesto 54 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general E en forma de una espuma de color blanco (62 mg, 45 %), Pureza: 100 %, tR de LC = 2,47 min, MS (ESI+): m/z = 466 [M H]+. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 8,56 (s, 1H), 7,71-7,60 (m, 4H), 7,70-7,51 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,25 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,14-7,10 (dd, J = 1,8 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 5,35-5,22 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,39 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,31 (dd, J = 1,5 Hz, J = 3,3 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 1,5 Hz, J = 3,3 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 168,6, 167,4, 145,5, 135,4, 134,0, 133,0, 129,2, 128,8, 128,7, 128,5 (2C), 128,0, 127,1, 126,7, 125,5, 125,0, 118,6, 118,4, 118,0, 117,8, 61,5, 42,5, 38,9, 36,0. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -136,3 (d, J = 19,7 Hz), -140,0 (d, J = 19,7 Hz). HRMS m/z calculado para C24H22FN5O3 [M H]+ 466,1691, encontrado 466,1688.
Figure imgf000081_0001
4-[(dimetilamino)metil]-N-[[1 -[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida (55). El compuesto 55 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 4-((dimetilamino)metil)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general E en forma de un sólido de color blanco (13 mg, 16 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 1,88 min, m S (ESI+): m/z = 487 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 8,49 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71-7,63 (m, 4H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 5,32-5,28 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,42-3,39 (m, 2H), 2,95-2,84 (m, 2H), 2,62 (s, 6 H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 169,2, 168,5, 145,6, 137,9, 135,9, 135,4, 134,8, 134,0, 133,9, 131,5 (2C), 129,2, 129,0 (2C), 128,8, 128,6, 128,5, 128,0, 127,1, 126,7, 124,8, 62,7, 61,5, 43,9, 42,4, 38,8, 36,1. HRMS m/z calculado para C27H31N6O3 [M H]+ 487,2458, encontrado 487,2458.
Figure imgf000081_0002
4-fluoro-N-[2-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida) (56). El compuesto 56 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y N-(but-3-in-1-il)-4-fluorobenzamida seguido del procedimiento general F en forma de una espuma de color blanco (27 mg, 54 %), Pureza: 100 %, tR de LC = 2,10 min, MS (ESI+): m/z = 462 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 8,55 (s, 1H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H, H5), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,17-7,11 (m, 3H), 5,29-5,27 (m, 1H), 3,50 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,98-2,81 (m, 4H, H2). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 167,7, 167,2, 166,4, 163,1, 144,2, 134,1, 133,4, 132,5, 130,5, 129,5, 127,8, 127,4 (2C), 127,1, 126,6, 125,8, 125,4, 122,8, 115,1, 114,8, 60,0, 41,0, 39,3, 37,6, 24,9. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -111,2. HRMS m/z calculado para C25H25FN5O3 [M H]+ 462,1942, encontrado 462,1953.
Figure imgf000081_0003
3,4-difluoro-N-[2-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida (57). El compuesto 57 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y N-(but-3-in-1-il)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general F en forma de una espuma de color blanco (27 mg, 89 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,50 min, MS (ESI+): m/z = 480 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 8,54 (s, 1H), 7,74-7,64 (m, 4H), 7,59-7,40 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,39-7,14 (m, 4H), 7,11 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 5,36-5,16 (m, 1H), 3,52-3,41 (td, J = 3,3 Hz, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93-2,83 (m, 4H, H2). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 167,2, 166,3, 154,0, 151,6, 150,7, 148,3, 144,1, 134,1, 133,4, 132,5, 131,5, 127,8, 127,2, 126,6, 125,8, 125,4, 124,1, 122,9, 117,2, 116,5, 60,0, 41,0, 39,4, 37,6, 24,9. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -136,5 (d, J = 17,8 Hz), -140,0 (d, J = 20,6 Hz). HRMS m/z calculado para C25H24F2N5O3 [M H]+ 480,1847, encontrado 480,1856.
Figure imgf000082_0001
3-{4-[(4-Fluoro-fenilcarbamoil)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida (58). El compuesto 58 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y N-(4-fluorofenil)but-3-inamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (3 mg, 1,2 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,47 min, MS (ESI+): m/z = 448 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 2,86 (dd, J = 5,7 Hz, J = 14,9 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 8,9 Hz, J = 14,9 Hz, 1H), 3,40-3,43 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 5,25-5,35 (m, 1H), 7,03 (t, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 3H), 7,65-7,74 (m, 4H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 34,5, 38,9, 42,4, 61,6, 116,2 (d, J = 22,9 Hz, 2C), 123,1 (d, J = 8,0 Hz, 2C), 125,1, 126,7, 127,1, 128,0, 128,5, 128,6, 128,9, 129,2, 133,9, 134,8, 135,4, 135,9, 142,0, 160,7 (d, J = 241,5 Hz), 168,6, 169,9. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -120,9. HRMS m/z calculado para C24H23FN5O3 [M H]+ 448,1785, encontrado 448,1809.
Figure imgf000082_0002
N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-dimetoxibenzamida (60). El compuesto 17 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 3,4-dimetoxi-N-(prop-2-in-1 -il)benzamida seguido del procedimiento general F en forma de un sólido de color blanco (25 mg, 6 6 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 3,22 min, MS (ESI+): m/z = 444 [M H]+.1H RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 7,93-7,79 (m, 1H), 7,80-7,60 (m, 3H), 7,43-7,29 (m, 5H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,38-5,26 (m, 1H), 4,55-4,42 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 14,7 y 7,5 Hz, 1H), 2,81-3,02 (m, 1H). HRMS m/z calculado para C24H23FN5O3 [M H]+ 448,1785, encontrado 448,1801.
Figure imgf000082_0003
N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (61). El compuesto 61 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y N-(prop-2-in-1-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida seguido del procedimiento general F en forma de un sólido de color blanco (22 mg, 45 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,65 min, MS (ESI+): m/z = 474 [M H]+. 1H RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 7,67­ 7,59 (m, 4H), 7,42-7,30 (m, 4H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1 y 1,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,31-5,26 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 15,0 y 8,7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 15,0 y 5,7 Hz, 1H). HRMS m/z calculado para C25H23N5O5 [M+H]+ 474,1777 encontrado 474,1772.
Figure imgf000083_0001
3-cloro-4-fluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida (62). El compuesto 62 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 3-cloro-4-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general F en forma de un sólido de color blanco (25 mg, 47 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,87 min, MS (ESI+): m/z = 482 [M H]+.1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 10,52 (s a, 1H), 9,11 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,80 (s a, 1H), 8,05 (dd, J = 4,8 y 2,1 Hz, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,78-7,67 (m, 3H), 7,54 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,4 y 1,5 Hz, 1H), 5,32-5,22 (m, 1H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,34-3,26 (m, 2H DMSO), 2,78 (dd, J = 15,0 y 8,7 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 15,0 y 5,7 Hz, 1H). 19F RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): -113,7. HRMS m/z calculado para C24H21CFN5O3 [M+H]+ 482,1395, encontrado 482,1393.
Figure imgf000083_0002
2,3,4-Trifluoro-N-[1-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida (63). El compuesto 63 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 2,3,4-trifluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (15 mg, 10 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de lC = 2,50 min, MS (ESI+): m/z = 484 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 2,88 (dd, J = 5,7 Hz, J = 14,9 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 9,0 Hz, J = 14,9 Hz, 1H), 3,38-3,45 (m, 2H), 4,48 (s a, 1H), 5,25-5,34 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64-7,71 (m, 3H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 36,0, 38,9, 42,4, 61,5, 113,7 (dd, J = 18,6 Hz, 2C), 118,5 (d, J = 18,0 Hz), 124,8, 125,5 (dd, J = 3,8, J = 7,3 Hz), 126,3 (dd, J = 3,5, J = 7,2 Hz), 125,6 (d, J = 3,7 Hz, J = 18,1 Hz), 122,0 (d, J = 11,0 Hz), 124,9, 130,8 (2C), 125,8 (s a), 126,7, 127,0, 128,0, 128,5 (2C), 128,53, 128,8, 129,2, 133,9, 134,8, 135,4, 141,0 (td, J = 15,9 Hz, J = 250,3 Hz), 150,7 (ddd, J = 3,3 Hz, J = 11,2 Hz, J = 254,4 Hz), 154,0 (ddd, J = 2,9 Hz, J = 9,9 Hz, J = 253,5 Hz), 164,6, 168,5. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -133,6 (dd, J = 9,7 Hz, J = 20,0 Hz), -137,6 (dd, J = 9,7 Hz, J = 20,0 Hz), -163,3 (t, J = 20,0 Hz). HRMS m/z calculado para C24H21F3N5O3 [M H]+ 484,1596, encontrado 484,1644.
Figure imgf000083_0003
(3R)-3-[4-[[(3,4-Difluorobenzoil)aminolmetil]triazol-1-il]-4-(1-naftil)butanoato de metilo (64) El compuesto 64 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 147 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (45 mg, 58 % en 2 etapas). Pureza: 95 %, tR de LC = 2,45 min, MS (ESI+): m/z = 466 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 (ppm) (ppm): 2,98-3,01 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 10,2 Hz, J = 14,0 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 4,5 Hz, J = 14,0 Hz, 1H) 4,43 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 5,38-5,28 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,54 (m, 4H), 7,59-7,73 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 35,9, 38,9, 39,5, 60,8, 117,9 (d, J = 19,0 Hz), 118,4 (d, J = 17,9 Hz), 124,9, 124,9, 125,6 (dd, J = 3,7 Hz, J = 7,3 Hz), 126,2, 126,8, 127,5, 128,6, 128,9, 129,9, 132,6, 133,3, 133,8, 135,3, 145,4, 150,9 (dd, J = 13,3 Hz; J = 176,0 Hz), 154,2 (dd, J = 12,9 Hz; J = 186,8 Hz), 167,4, 168,6. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -136,5 (d, J = 17,8 Hz), - 140,0 (d, J = 20,6 Hz). HRMS m/z calculado para C24H22F2N5O3 [M H]+ 466,1691, encontrado 466,1718.
Figure imgf000084_0001
N-[[1-[(1R)-1-[(4-clorofenil)metil]-3-(hidroxiamino)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-difluoro-benzamida (65). El compuesto 65 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 148 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-¡n-1-il)benzam¡da seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (55 mg, 28 % en 4 etapas). Pureza: 100 %, tR de lC = 2,40 min, MS (ESI+): m/z = 450 [M H]+.1H RMN (MeOD) 5 (ppm): 2,81 (dd, J = 5,7 Hz, J = 14,8 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 8,9 Hz, J = 14,8 Hz, 2H), 3,19-3,26 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (td, J = 8,3 Hz, J = 10,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,75 (ddd, J = 2,1 Hz, J = 7,7 Hz, J = 11,1 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD) 5 (ppm): 36,1, 38,7, 41,5, 61,3, 117,9 (d, J = 18,8 Hz), 118,5 (d, J = 18,0 Hz), 124,9, 125,5 (dd, J = 3,7 Hz, J = 7,3 Hz), 129,6 (2C), 131,6 (2C), 132,6, 133,8, 136,7, 145,6, 151,4 (dd, J = 13,1 Hz, J = 248,4 Hz), 153,8 (dd, J = 12,6 Hz, J = 252,2 Hz), 167,5, 168,4. 19F RMN (MeOD) 5 (ppm): -136,3 (d, J = 20,5 Hz), -140,0 (d, J = 20,5 Hz). HRMS m/z calculado para C20H19C F 2N5O3 [M H]+ 450,1144, encontrado 450,1172.
Figure imgf000084_0002
N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]pirim idin-4-carboxamida (6 6 ). El compuesto 65 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y N-(prop-2-in-1-il)pirimidin-4-carboxamida seguido del procedimiento general G. Espuma de color blanco (40 mg, 20 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,05 min, MS (ESI+): m/z = 432 [M H]+.1H RMN (MeOD) 5 (ppm): 2,86 (dd, J = 5,6 Hz, J = 14,9 Hz), 2,97 (dd, J = 9,6 Hz, J = 14,9 Hz), 3,39-3,35 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,33-5,23 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,65-7,56 (m, 4H), 7,97 (dd, J = 1,1 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 1,1 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD) 5 (ppm): 35,5, 38,8, 42,5, 61,5, 119,8, 125,0, 126,7, 127,0, 128,0, 128,4, 128,5, 128,8, 129,2, 133,8, 134,8, 135,3, 145,1, 157,7, 159,0, 160,4, 164,7, 168,5. HRMS m/z calculado para C22H21N7O3 [M H]+ 432,1784, encontrado 432,1783.
Figure imgf000084_0003
N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-4-(2-metoxietoxi)benzamida (6 8 ). El compuesto 6 8 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 4-(2-metoxietoxi)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (75 mg, 42 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,33 min, MS (ESI+): m/z = 504 [M H]+.1H RMN (MeOD) 5 (ppm): 2,97-2,81 (m, 2H), 3,39-7,30 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,75 (td, J = 3,1 Hz, J = 6,2 Hz, 2H), 4,16 (td, J = 3,1 Hz, J = 6,2 Hz, 2H), 4,47 (s, 1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,73-7,62 (m, 5H). 13C RMN (MeOD) 5 (ppm): 35,9, 38,9, 42,4, 59,3, 61,5, 6 8 ,6 , 72,0, 115,3 (2C), 124,7, 126,7, 127,1, 127,5, 128,0, 128,5 (2C), 128,8, 129,2, 130,3 (2C), 133,8, 134,8, 135,3, 146,0, 163,1, 168,5, 169,4. HRMS m/z calculado para C27H30N5O5 [M H]+ 504,2247, encontrado 504,2224.
Figure imgf000085_0001
N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-1-metil-imidazol-4-carboxamida (69). El compuesto 69 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 1-metil-N-(prop-2-¡n-1-¡l)-1H-im¡dazol-4-carboxam¡da seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (23,2 mg, 29 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,00 min, MS (ESI+): m/z = 434 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 : 2,83 (dd, J = 5,7 Hz, J = 14,8 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 8,9 Hz, J = 14,8 Hz, 1H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,23-5,33 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,56-7,71 (m, 4H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 34,0, 35,1, 38,9, 42,4, 61,5, 124,7, 125,1, 126,7, 127,0, 128,0, 128,5, 128,6, 128,8, 129,2, 133,9, 134,8, 135,4, 137,1, 139,8, 145,7, 164,8, 168,5. HRMS m/z calculado para C22H24N7O3 [M H]+ 434,1941, encontrado 434,1946.
Figure imgf000085_0002
3,4-difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-(2-feniletil)propil]triazol-4-il]metil]benzamida (70). El compuesto 70 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 149 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (41 mg, 18 % en 4 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,37 min, MS (ESI+): m/z = 430 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 2,15-2,39 (m, 2H), 2,41-2,49 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,90-4,98 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 5H), 7,36 (ddd, J = 8,0 Hz, J = 8,5 Hz, J = 10,3 Hz, 1H), 7,72 (dddd, J = 1,4 Hz, J = 2,2 Hz, J = 4,3 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 2,2 Hz, J = 7,7 Hz, J = 11,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 32,8, 36,3, 37,5, 39,7, 59,5, 117,9 (d, J = 19,0 Hz), 118,5 (d, J = 17,9 Hz), 124,5, 125,6, 125,6 (dd, J = 3,7, J = 7,3 Hz), 127,2, 129,4 (2C), 129,5 (2C), 132,7, 141,7, 145,8, 154,8 (dd, J = 13,0 Hz, J = 248,0 Hz), 155,7 (dd, J = 12,7 Hz, J = 252,0 Hz), 167,7, 168,5. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -136,2 (d, J = 20,5 Hz), -140,0 (d, J = 20,5 Hz). HRMS m/z calculado para C21H22F2N5O3 [M H]+ 430,1691, encontrado 430,1670.
Figure imgf000085_0003
3-[[1-[(1R)-3-(Hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metilcarbamoil]morfolin-4-carboxilato de íerc-butilo (71). El compuesto 71 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 3-(prop-2-in-1-ilcarbamoil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (59 mg, 17 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,43 min, MS (ESI+): m/z = 539 [M H]+. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 1,41 (s, 9H3 (Boc)), 2,80-3,94 (m, 4H), 3,38-3,43 (m, 3H), 3,54-3,60 (m, 1H), 3,65-3,79 (m, 2H), 4,11-4,21 (m, 1H), 4,29-4,38 (m, 3H), 5,28-5,32 (m, 1H), 7,13-7,17 (2 x t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,50 y 7,58 (2 x sa, 2H), 7,71-7,79 (m, 3H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 28,5 (3C), 35,7, 39,1, 42,3, 61,4 (2C), 61,5, 67,4 (2C), 68,7, 82,0, 124,5, 126,8, 127,2, 128,0, 128,6 (2C), 128,8, 129,3, 133,9, 134,9, 135,4 (Cdia), 135,5 (Cdia), 145,8, 168,5, 172,3.
Figure imgf000086_0001
2-cloro-4-fluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]metil]benzamida (72). El compuesto 72 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 2-cloro-4-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (28 mg, 22 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,43 min, MS (ESI+): m/z = 482 [M H]+. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 2,87 (dd, J = 5,7 Hz, J = 14,9 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 8 , 8 Hz, J = 14,9 Hz, 1H), 3,41-3,44 (m, 2H), 4,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,28-5,37 (m, 1H), 7,08 (td, J = 2,5 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 6,0 Hz, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,68-7,77 (m, 3H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 35,9, 39,0, 42,3, 61,5, 115,3 (d, J = 21,8 Hz), 118,3 (d, J = 25,3 Hz), 124,9, 126,8, 127,1, 128,0, 128,6 (2C), 128,8, 129,9, 131,7, 131,8, 133,5 (dd, J = 3,4 Hz, J = 7,6 Hz), 133,9, 134,9, 135,4, 145,2, 164,4 (d, J = 251 Hz), 168,5, 168,9. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -111,3. HRMS m/z calculado para C24H22FClN5Oa [M H]+ 482,1395, encontrado 482,1436.
Figure imgf000086_0002
4-hidroxi-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida4-hidroxi-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida (73). El compuesto 73 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 4-hidroxi-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (16 mg, 9 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,10 min, MS (ESI+): m/z = 446 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 2,84 (dd, J = 5,7 Hz, J = 14,9 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 8,9 Hz, J = 14,9 Hz, 1H), 3,43-3,37 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,33-5,24 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 6 H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 35,9, 38,9, 42,4, 61,5, 116,1 (2C), 124,7, 126,0, 126,7, 127,1, 128,0, 128,5 (2C), 128,8, 129,2, 130,4 (2C), 133,8, 134,8, 135,3, 146,1, 162,2, 168,5, 169,7. HRMS m/z calculado para C24H23N5O4 [M H]+ 446,1828, encontrado 446,1832.
Figure imgf000086_0003
3-{4-[(3,4-Difluoro-fenilcarbamoil)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida (74). El compuesto 74 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y N-(3,4-difluorofenil)but-3-inamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (22 mg, 14 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,57 min, MS (ESI+): m/z = 466 [M H]+1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 2,86 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, J = 14,8 Hz, 1H), 2,97 (dd, 1H, J = 8,9 Hz; J = 14,8 Hz, 1H), 3,39-3,45 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 5,25-5,35 (m, 1H), 7,15­ 7,19 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,60-7,73 (m, 5H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 34,5, 38,9, 42,5, 61,5, 110,3 (d, J = 21,8 Hz), 116,9 (dd, J = 3,6 Hz, J = 5,6 Hz), 118,1 (dd, J = 1,0 Hz, J = 18,3 Hz), 125,2, 126,7, 127,1, 128,0, 128,5, 128,6, 128,9, 129,2, 133,9, 134,8, 135,4, 136,8 (d, J = 2,9 Hz), 141,8, 147,9 (dd, J = 12,7 Hz, J = 243,4 Hz), 151,1 (dd, J = 12,9 Hz, J = 244,5 Hz), 168,6, 169,9. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -139,6 (d, J = 21,2 Hz), -146,5 (d, J = 21,2 Hz). HRMS m/z calculado para C24H21F2N5O3 [M H]+ 466,1691, encontrado 466,1686.
Figure imgf000087_0001
3,4-difluoro-N-[[1-[(E,1R)-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxo-etil]-4-fenil-but-3-enil]triazol-4-il]metil]benzamida (75). El compuesto 75 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 139 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (117 mg, 60 % en 2 etapas) Pureza: 100 %, tR de LC = 2,43 min, MS (ESI+): m/z = 442 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 2,92-2,76 (m, 4H), 4,57 (s, 2H), 5,17-5,08 (m, 1H), 6,04 (td, J = 7,2 Hz, J = 115,9 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,22-7,10 (m, 5H), 7,32 (td, J = 8,2 Hz, J = 10,1 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 1,5 Hz, J = 4,1 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 2,2 Hz, J = 7,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 36,2, 38,7, 39,7, 59,9, 117,9 (d, J = 18,8 Hz), 118,5 (d, J = 18,1 Hz), 124,5, 125,0, 125,5 (dd, J = 3,7, J = 7,2 Hz), 127,1 (2C), 128,4, 129,4 (2C), 132,6, 135,2, 138,2, 145,7, 151,4 (dd, J = 13,0 Hz, J = 248 Hz), 153,8 (dd, J = 13,0 Hz, J = 252,0 Hz), 167,5, 168,6. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -136,3 (d, J = 20,5 Hz), - 139,9 (d, J = 20,5 Hz). HRMS m/z calculado para C22H22F2N5O3 [M H]+ 442,1691, encontrado 442,1707.
Figure imgf000087_0002
3,4-difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]propil]triazol-4-il]metil]benzamida (76). El compuesto 76 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 150 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (37 mg, 21 % en 4 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,52 min, MS (ESI+): m/z = 484 [M H]+. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 2,97-2,80 (m, 2H), 3,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,29-5,19 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (dt, J = 8,2 Hz, J = 10,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 2,0 Hz, J = 7,6 Hz, J = 10,3 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 36,1, 38,9, 41,8, 61,1, 117,9 (d, J = 18,6 Hz, 2C), 118,5 (d, J = 18,0 Hz), 124,8, 125,5 (dd, J = 3,8, J = 7,3 Hz), 126,3 (dd, J = 3,5, J = 7,2 Hz), 125,6 (d, J = 271 Hz), 130, 130,4, 130,8 (2C), 132,7, 142,6, 145,7, 151,4 (dd, J = 13,2 Hz, J = 250,0 Hz), 153,8 (dd, J = 12,8 Hz, J = 250,0 Hz), 167,5, 168,3. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -64,6 (s, 3F), -136,2 (d, J = 20,4 Hz), -140,0 (d, J = 20,4 Hz). HRMS m/z calculado para C21H19FN7O6 [M H]+ 484,1408, encontrado 484,1436.
Figure imgf000087_0003
3,4-Difluoro-N-[1-[1-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-metil-etil]-benzamida (77). El compuesto 77 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 3,4-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (46 mg, 37 % en 2 etapas). Pureza: 95 %, tR de LC = 2,62 min, MS (ESI+): m/z = 494 [M H]+. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 1,60 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,86 (dd, J = 5,9 Hz, J = 14,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 8 , 6 Hz, J = 14,8 Hz, 1H), 4,60 (s a, 1H, OH), 5,20-5,29 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63-7,76 (m, 4H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 28,2, 28,5, 38,8, 42,5, 52,5, 61,5, 118,0 (d, J = 19,5 Hz), 118,3 (d, J = 18,5 Hz), 123,2, 125,7 (dd, J = 5,6 Hz, J = 7,2 Hz), 126,7, 127,0, 128,2, 128,5, 128,6, 128,9, 129,2, 133,9, 134,8, 135,4, 151,2 (dd, J = 12,9 Hz, J = 248,5 Hz), 153,8, 153,5 (dd, J = 12,9 Hz, J = 250,0 Hz), 167,3, 168,6. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -136,8 (d, J = 20,4 Hz), -140,2 (d, J = 20,4 Hz). HRMS m/z calculado para C26H26F2N5O3 [M H]+ 494,2004, encontrado 494,2005.
Figure imgf000088_0001
3,4-difluoro-N-[1-[1-[3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida (78). El compuesto 78 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y N-(but-3-in-2-il)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (24 mg, 20 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de Lc = 2,53 min, MS (ESI+): m/z = 480 [M H]+. 1H RMN (MeOD) 5 (ppm): 1,44 y 1,48 (2d, J = 7,0 Hz, J = 6,9 Hz, 3H), 2,87-3,03 (m, 2H), 3,37-3,42 (m, 2H), 5,22-5,28 (m, 2H), 5,38-5,28 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 3H), 7,53 -7,71 (m, 5H). 13C RMN (MeOD) 5 (ppm): 20,3 (Cdia), 20,5 (Cdia), 38,8, 42,5, 43,4, 61,5, 117,9 (d, J = 18,8 Hz, Cdia), 118,4 (d, J = 17,8 Hz, Cdia), 123,8 (d, J = 24,8 Hz), 125,6 (s a), 126,7, 127,1, 128,0, 128,5 (3C), 128,8, 129,2, 132,8, 133,8, 134,8, 135,4, 150,4 (d, J = 12,2 Hz), 151,2 (dd, J = 13,0 Hz; J = 248,2 Hz), 153,7 (dd, J = 13,0 Hz; J = 252,0 Hz), 166,8, 168,6. 19F RMN (MeOD) 5 (ppm): -136,4 (d, J = 20,2 Hz), -140,0 (d, J = 20,2 Hz, Fdia), -140,1 (d, J = 20,2 Hz, Fdia). HRMS m/z calculado para C25H24F2N5O3 [M H]+ 480,1837, encontrado 480,1847.
Figure imgf000088_0002
3-[4-(2-Acetilamino-fenoximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida (79). El compuesto 79 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y N-(2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil)acetamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (39 mg, 8 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,37 min, MS (ESI+): m/z = 460 [M H]+.1H RMN (MeOD-d4, 300 MHz) 5 (ppm): 2,07 (s, 3H), 2,88 (dd, J = 5,6 y 15,0 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 8,9 y 15,0 Hz, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,31 (dddd, J = 5,6, 5,7, 8,9 y 9,0 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 1H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 1,6 y 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,43 (s a, 1H), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz). 13C RMN (MeOD) 5 (ppm): 23,8, 38,9, 42,4, 61,7, 62,8, 113,8, 122,3, 123,9, 125,9, 126,1, 126,8, 127,2, 127,9, 128,6 (2C), 128,8, 129,3, 133,9, 134,9, 135,3 (2C), 144,0, 150,0, 168,5, 171,8. HRMS m/z calculado para C25H26N5O4 [M H]+ 460,1985, encontrado 460,1982.
Figure imgf000088_0003
4-fluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3-metil-benzamida (80). El compuesto 80 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 4-fluoro-3-metil-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de un polvo de color blanco (20 mg, 16 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,48 min, MS (ESI+): m/z = 462 [M H]+.1H RMN (MeOD): 5 (ppm): 2,29 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,90 (ddd, J = 5,6, J = 15,0, 2H), 3,37-3,41 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,26-5,32 (m, 1H), 7,05-7,14 (m, 2H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,56-7,69 (m, 6 H). 13C RMN (MeOD): 5 (ppm): 14,5 (d, J = 3,4 Hz), 35,9, 38,9, 42,4, 61,5, 116,0 (d, J = 22,5 Hz), 124,8, 126,1, 126,3, 126,7, 127,1, 128,0, 128,3 (d, J = 8,0 Hz), 128,5, 128,8, 129,2, 131,3, 132,2 (d, J = 8,0 Hz), 133,8, 134,8, 135,4, 145,8, 165,0 (d, J = 245,9 Hz), 168,5, 168,9. 19F RMN (MeOD): 5 (ppm): -115,3. HRMS m/z calculado para C25H25F2N5O3 [M H]+ 462,1941, encontrado 462,1980.
Figure imgf000089_0001
N-(3,4-difluorofenil)-3-[1-[3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]propanamida (81). El compuesto 81 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y N-(3,4-difluorofenil)pent-4-inamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (28 mg, 10 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tRde LC = 2,57 min, MS (ESI+): m/z = 480 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 2,54-2,61 (m, 2H), 2,81­ 2,97 (m, 4H), 3,37-3,40 (m, 2H), 5,20-5,30 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,59-7,71 (m, 4H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 1,9, 36,9, 39,0, 42,4, 61,4, 110,3 (d, J = 22,0 Hz), 116,9 (dd, J = 3,5 Hz, J = 5,4 Hz), 118,1 d, J = 18,4 Hz), 124,0, 126,7, 127,1, 127,9, 128.5 (2C), 128,8, 129,2, 133,8, 134,8, 135,4, 136,8 (dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 147,8 (dd, J = 12,6 Hz, J = 246,7 Hz), 151,0 (dd, J = 11,7 Hz, J = 246,7 Hz), 168,6, 172,6. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -139,7 (d, J = 21,5 Hz), -146,8 (d, J = 21.5 Hz). HRMS m/z calculado para C25H24F2N5O3 [M H]+ 460,1847, encontrado 460,1877.
Figure imgf000089_0002
N-[[1-[(1S)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilmetil)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-difluorobenzamida (82) El compuesto 82 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 122 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (14 mg, 16 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,02 min, MS (ESI+): m/z = 471 [M H]+. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 2,58-2,63 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, 5H), 2,94 (dd, J = 5,5 Hz, J = 13,2 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 5,4 Hz, J = 13,3 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 8,7 Hz, J = 13,3 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 5,21-5,31 (m, 1H), 6,92-7,08 (m, 4H), 7,31 (td, J = 8,1 Hz, J = 10,3 Hz, J = 16,5 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 1,5 Hz, J = 4,1 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 2,2 Hz, J = 7,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 30,0, 36,2, 37,2, 52,1, 57,0, 57,9, 62,5, 117,9 (d, J = 18,8 Hz), 118,5 (d, J = 18,2 Hz), 125,0, 125,5 (dd, J = 3,5 Hz, J = 7,0 Hz), 126,7, 127,2, 127,4, 129,5, 132,6, 135,2, 135,5, 145,6, 151,3 (dd, J = 13,7 Hz, J = 248,0 Hz), 153,3 (dd, J = 11,9 Hz, J = 251,7 Hz), 167,5, 168,7. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -139,9 (d, J = 20,4 Hz), -136,2 (d, J = 20,4 Hz). HRMS m/z calculado para C23H25F2N6O3 [M+H]+ 471,1956 encontrado 471,1950.
Figure imgf000089_0003
3,4-difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]metil]benzamida (83). El compuesto 83 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 131 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco (61 mg, 54 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,22 min, MS (ESI+): m/z = 455 [M H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 2,63 (dd, J = 5,7 Hz, J = 15,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 8,5 Hz, J = 15,0 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,14-5,24 (m, 1H), 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,94 (td, J = 1,0 Hz, J = 6,9 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 1,1 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,3 Hz, J = 8,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,91 (ddd, J = 2,0 Hz, J = 7,8 Hz, J = 11,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,79 (s a, NHOH), 9,09 (t, J = 5,4 Hz, 1H, NH), 10,8 (s a, NH). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 32,4, 36,1, 38,7, 61,1, 110,6, 112,3, 118,0 (d, J = 18,9 Hz), 118,5 (d, J = 18,1 Hz), 118,9, 119,9, 122,5, 124,6, 124,7, 125,6 (dd, J = 3,5 Hz, J = 7,1 Hz), 128,4, 132,7, 137,9, 145,3, 151,3 (dd, J = 12,5 Hz, d, J = 247,4 Hz), 153,7 (dd, J = 13,1 Hz, d, J = 252,5 Hz), 167,5, 168,9. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -140,0 (d, J = 20,4), -136,3 (d, J = 20,4). HRMS m/z calculado para C22H21F2N6O3 [M H]+ 455,1643, encontrado 455,1653.
Figure imgf000090_0001
3,4-Difluoro-N-{1-[1-(1(R)-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(S)-etil}-benzamida (85). El compuesto 85 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y (R)-N-(but-3-in-2-il)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G en forma de un polvo de color blanco (32 mg, 30 % en 2 etapas). Rendimiento diastereoisomérico (dr): 92 %. Pureza: 100 %, tR de LC = 2,48 min, MS (ESI+): m/z = 4= 480 [M H]. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,87 (dd, J = 5,8 Hz, J = 15,0 Hz, 2H), 2,97 (dd, J = 9,2 Hz, J = 15,0 Hz, 2H), 3,33-3,45 (m, 2H), 5,21-5,33 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 3H), 7,40 (s a, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,57-7,70 (m, 5H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 20,5, 38,8, 42,5, 43,4, 61,5, 117,9 (d, J = 19,1 Hz), 118,4 (d, J = 18,0 Hz), 123,6, 125,6 (dd, J = 3,5, J = 7,2 Hz), 126,7, 127,1, 128,0, 128,5 (2C), 128,8, 129,4, 132,8 (t, J = 4,3), 133,8, 134,8, 135,4, 150,2, 151,2 (dd, J = 13,0 Hz, J = 247,6 Hz), 153,3 (dd, J = 12,7 Hz, J = 252,4 Hz), 166,8, 168,6. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -140,1 (d, J = 20,2 Hz), -136,5 (d, J = 20,2 Hz). HRMS m/z calculado para C25H24F2N5O3 [M H]+ 480,1815, encontrado 480,1847.
Figure imgf000090_0002
3,4-Difluoro-N-{1-[1-(1(R)-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(R)-etil}-benzamida (8 6 ). El compuesto 86 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y (S)-N-(but-3-in-2-il)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G en forma de un polvo de color blanco (27 mg, 21 % en 2 etapas), rendimiento diastereoisomérico (dr): 83 %, Pureza: 100 %, tR de LC = 2,55 min, MS (ESI+): m/z = 4= 480 [M H]. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,87 (dd, J = 5,6 Hz, J = 15,0 Hz, 2H), 2,97 (dd, J = 9,0 Hz, J = 15,0 Hz, 2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 5,21-5,31 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,63-7,72 (m, 5H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 20,5, 38,8, 42,5, 43,4, 61,5, 117,9 (d, J = 19,1 Hz), 118,4 (d, J = 18,0 Hz), 123,6, 125,6 (dd, J = 3,5, J = 7,2 Hz), 126,7, 127,1, 128,0, 128,5 (2C), 128,8, 129,4, 132,8 (t, J = 4,3), 133,8, 134,8, 135,4, 150,2, 151,2 (dd, J = 13,0 Hz, J = 247,6 Hz), 153,3 (dd, J = 12,7 Hz, J = 252,4 Hz), 166,8, 168,6. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -140,1 (d, J = 20,2), -136,5 (d, J = 20,2). HRMS m/z calculado para C25H24F2N5O3 [M H]+ 480,1876, encontrado 480,1847.
Figure imgf000090_0003
(3R)-3-[4-[[(3,4-Difluorobenzoil)-metil-amino]metil]triazol-1-il]-4-(2-naftil)butanoato de metilo (87). El compuesto 87 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y 3,4-difluoro-N-metil-N-(prop-2-in-1il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de un polvo de color blanco (65 mg, 46 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC: 2,46 min, MS (ESI+): m/z = 480 [M+H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,41 (s a, 1H), 8,81 (s a, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,15 (m, 4H), 5,28 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,37 (dd, J = 5,1 y 13,8 Hz, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,59 (s, 3H). HRMS m/z calculado para C25H24F2N5O3 [M+H]+ 480,1847 encontrado 480,1837.
Figure imgf000091_0001
Ácido (3R)-3-[4-[(2S)-1-(3,4-difluorobenzoil)pirrolidin-2-il]triazol-1-il]-4-(1H-indol-3-il)butanohidroxámico (88). El compuesto 88 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 131 y (S)-(3,4-difluorofenil)(2-etinilpirrolidin-1-il)metanona seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanco (relación S/R 4,4/1,5 mg, 59 % en 2 etapas). Pureza: 99 %, tR de LC = 2,20 min, MS (ESI+): m/z = 495 [M H]+. 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 7,46-7,21 (m, 5H), 7,16-6,82 (m, 4H), 6,61-6,57 (m, 0,3H), 5,27-5,10 (m, 2H), 3,70-3,54 (m, 1H), 3,49-3,22 (m, 3H), 3,02-2,83 (m, 2H), 2,29-2,10 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,91-1,57 (m, 3H). 13C RMN (75 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 170,3, 169,5, 168,9, 168,7, 152,7 (dd, J = 250,8, 12,4 Hz), 151,2 (dd, J = 248,3, 12,7 Hz), 150,7, 149,7, 148,9, 145,4, 137,8, 134,9 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 128,5, 125,4 (dd, J = 6,4, 4,3 Hz), 124,7, 124,6, 124.3, 124,1, 124,0, 122,6, 122,5, 120,0, 118,9, 118,6 (d, J = 18,0 Hz), 117,9 (d, J = 19,3 Hz), 117,0 (d, J = 19,3 Hz), 112.4, 112,3, 110,8, 110,7, 110,5, 61,4, 61,3, 61,1, 57,4, 54,9, 51,3, 51,0, 47,4, 38,8, 38,6, 34,7, 33,2, 33,2, 32,8, 32,5, 32,2, 30,8, 30,5, 25,8, 25,7, 23,7, 22,8. HRMS m/z calculado para C25H24F2N6O3 [M+H]+ 495,1956 encontrado 495,1957.
Figure imgf000091_0002
N-[2-(4-benciloxifenil)-1-[1 -[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]-3,4-difluoro-benzamida (89). El compuesto 89 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 131 y N-(1-(4-(benciloxi)fenil)but-3-in-2-il)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanco (71 mg, 63 % en 2 etapas). Pureza: 99 %, tR de LC = 2,80 min, MS (ESI+): m/z = 651 [M H]+.
1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 7,65-7,56 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,43-7,24 (m, 9H), 7,07-6,92 (m, 4H), 6,81-6,74 (m, 3H), 5,41-5,31 (m, 1H), 5,27-5,15 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,42-3,28 (m, 2H), 3,11-2,82 (m, 4H). 13C RMN (75 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 168,8, 167,1, 158,9, 153,6 (dd, J = 252,4, 12,5 Hz), 151,2 (dd, J = 248,2, 13,9 Hz), 148,5, 148,3, 138,7, 137,9, 132,9 (dd, J = 4,8, 3,6 Hz), 131,4, 131,1, 129,4, 128,8, 128,55, 128,49, 128,44, 125,6-125,5 (m), 124,7, 124,6, 124,19, 124,17, 122,5, 120,0, 119,0, 118,4 (d, J = 17,8 Hz), 117,9 (d, J = 18,6 Hz), 115,8, 112,3, 110,6, 70,9, 61,1,49,6, 49,5, 41,0, 40,8, 38,9, 38,8, 32,5, 32,4. HRMS m/z calculado para C36H32F2N6O4 [M+H]+ 651,2531 encontrado 651,2531.
Figure imgf000091_0003
Ácido (3R)-3-[4-[4-(3,4-difluorobenzoil)morfolin-3-il]triazol-1-il]-4-(1H-indol-3-il)butanohidroxámico (90). El compuesto 90 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 131 y (3,4-difluorofenil)(3-etinilmorfolino)metanona seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanquecino (55 mg, 62 % en 2 etapas). Pureza: 99 %, tR de LC = 2,15 min, MS (ESI+): m/z = 511 [M H]+.1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 7,53-7,26 (m, 5H), 7,14-6,77 (m, 4H), 5,32-5,22 (m, 1H), 4,03 (s a, 2H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,52-3,25 (m, 3H), 3,09-2,90 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 0,5H), 2,51 (s a, 0,5H). 13C RMN (75 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 170,3, 168,9, 152,6 (dd, J = 252,4, 13,0 Hz), 151,4 (dd, J = 248,9, 13,8 Hz), 145,5, 145,0, 144,6, 137,83, 137,80, 133,4 (dd, J = 9,4, 4,8 Hz), 128,5, 126,0, 125,5-125,2 (m), 125,4, 124,7, 122,5, 120,01, 119,97, 118,9, 118,7, 118,1 (d, J = 18,7 Hz), 118,0 (d, J = 18,7 Hz), 112,3, 110,7, 69,5 (2 s a), 67,7, 61,3, 49,3, 38,6, 38,5, 32,5. HRMS m/z calculado para C25H24F2N6O4 [M+H]+ 511,1905, encontrado 511,1906.
Figure imgf000092_0001
3,4-difluoro-N-[1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]etil]benzamida (91). El compuesto 91 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 131 y N-(but-3-in-2-il)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanquecino (60 mg, 73 % en 2 etapas). Pureza: 99 %, tR de LC = 2,18 min, MS (ESI+): m/z = 469 [M H]+.1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 7,72 (ddd, J = 11,3, 7,7, 2,2 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,03 (dddd, J = 8,1,6,9, 3,4, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (dddd, J = 8,1, 6,9, 1,4, 1,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,29-5,16 (m, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 3,00-2,82 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,45 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H). 13C RMN (75 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 168,9, 166,9, 153,7 (dd, J = 252,2, 12,6 Hz), 151,3 (dd, J = 247,7, 12,6 Hz), 150,0, 137,9, 132,9 (dd, J = 5,4, 3,6 Hz), 128,5, 125,7 (dd, J = 7,2, 3,2 Hz), 124,7, 124,6, 123,8, 123,8, 122,5, 119,9, 118,9, 118,4 (d, J = 18,0 Hz), 118,0 (d, J = 18,6 Hz), 112,3, 110,7, 110,6, 61,2, 61,1, 43,5, 38,6, 32,5, 20,51, 20,46. HRMS m/z calculado para C23H22F2N6O3 [M+H]+ 469,1800, encontrado 469,1800.
Figure imgf000092_0002
3,4-difluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[1-[(1R)-3-(hidroxiammo)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida (92). El compuesto 92 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 131 y (R)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxibut-3-in-2-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanco (31 mg, 35 % en 2 etapas). Pureza: 98 %, tR de LC = 2,03 min, MS (ESI+): m/z = 485 [M H]+.1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 7,77 (dd a, J = 10,8, 7,8 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m a, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,38-7,22 (m, 3H), 7,03 (t a, J = 7,3 Hz, 1H), 6,94 (t a, J = 7,3 Hz, 1H), 6,83 (s a, 1H), 5,29 (t a, J = 5,9 Hz, 1H), 5,24-5,17 (m, 1H), 3,83­ 3,69 (m, 2H), 3,44-3,30 (m, 2H), 2,99-2,82 (m, 2H). 13C RMN (75 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 168,8, 167,6, 153,7 (dd, J = 252,1, 12,9 Hz), 151,2 (dd, J = 247,6, 12,9 Hz), 146,5, 137,9, 132,8 (dd, J = 4,2, 3,6 Hz), 128,5, 125,7 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz), 124,6, 124,5, 122,5, 119,9, 118,9, 118,4 (d, J = 18,3 Hz), 118,1 (d, J = 19,1 Hz), 112,3, 110,6, 64,5, 61,3, 50,2, 38,6, 32,4. HRMS m/z calculado para C23H22F2N6O4 [M+H]+ 485,1749, encontrado 485,1746.
Figure imgf000092_0003
Ácido (3R)-3-[4-[(2S)-1-(3,4-difluorobenzoil)pirrolidin-2-il]triazol-1-il]-4-(2-naftil)butanohidroxámico (93). El compuesto 93 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y (S)-(3,4-difluorofenil)(2-etinilpirrolidin-1-il)metanona seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanco (65 mg, 60 % en 2 etapas). Pureza: 97 %, tR de LC = 2,45 min, MS (ESI+): m/z = 506 [M H]+. 1H RMN (30 0 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 7,80-7,58 (m, 3H), 7,52-7,26 (m, 6 H), 7,21-7,12 (m, 2H), 6,89-6,80 (m, 0,4H), 6,64 (s a, 0,3H), 5,30-5,20 (m, 2H), 3,68-3,19 (m, 4H), 3,06-2,87 (m, 2H), 2,27-2,08 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 1H), 1,76-1,58 (m, 2H). 13C RMN (75 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 168,8, 168,0, 167,2, 167,0, 151,3 (dd, J = 250,7, 12,3 Hz), 149,8 (dd, J = 248,9, 13,1 Hz), 148,4, 147,8, 147,6, 134,1, 133,6-133,3 (m), 133,4, 132,4, 127,8, 127,45, 127,37, 127,2, 126,7, 126,6, 125,9, 125,7, 125,6, 125,5, 125,4, 125,3, 124,0 (dd, J = 6,3, 3,4 Hz), 123,1, 122,8, 117,2 (dd, J = 18,0 Hz), 117,1 (d, J = 18,0 Hz), 116,5 (d, J = 18,6 Hz), 115,7 (d, J = 18,6 Hz), 60,3, 60,1, 56,0, 53,5, 53,4, 50,0, 49,5, 45,9, 41,3, 41,2, 41,0, 37,6, 37,5, 37,3, 33,4, 31,9, 31,6, 31,2, 29,2, 29,0, 24,2, 21,0. HRMS m/z calculado para C27H25F2N5O3 [M+H]+ 506,2004, encontrado 506,1997.
Figure imgf000093_0001
N-[2-(4-benciloxifenil)-1-[1 -[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]etil]-3,4-difluorobenzamida (94). El compuesto 94 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y N-(1-(4-(benciloxi)fenil)but-3-in-2-il)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanco (48 mg, 39 % en 2 etapas). Pureza: 97 %, tR de LC = 2,97 min, MS (ESI+): m/z = 662 [M H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 10,56 (s a, 1H), 8 , 8 6 (t, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,85 (s a, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85-7,76 (m, 2H), 7,74-7,64 (m, 3H), 7,58-7,48 (m, 1H), 7,45-7,27 (m, 8 H), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,86-6,80 (m, 2H), 5,33-5,20 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,32-3,23 (m, 2H), 3,12-2,94 (m, 2H), 2,86-2,66 (m, 2H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 165,5, 163,3, 156,8, 151,3 (dd, J = 250,0, 13,2 Hz), 149,0 (dd, J = 246,6, 13,4 Hz), 147,8, 147,7, 137,2, 134,60, 134,56, 132,9, 131,8, 131,7-131,6 (s a), 130,6, 130,5, 130,1, 128,4 (2C), 127,8, 127,7 (2C), 127,4 (2C), 127,3, 126,0, 125,6, 124,9­ 124,7 (m), 122,1, 121,9, 117,5 (d, J = 17,5 Hz), 116,7 (d, J = 18,3 Hz), 114,4 (2C), 69,1, 59,0, 58,8, 47,8, 41,1, 41,0, 37,2, 37,1, 29,0. HRMS m/z calculado para C38H33F2N5O4 [M+H]+ 662,2579, encontrado 662,2577.
Figure imgf000093_0002
Ácido (3R)-3-[4-[4-(3,4-difluorobenzoil)morfolin-3-il]triazol-1-il]-4-(2-naftil)butanohidroxámico (95). El compuesto 95 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y (3,4-difluorofenil)(3-etinilmorfolino)metanona seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanco (43 mg, 55 % en 2 etapas). Pureza: 95 %, tR de LC = 2,38 min, MS (ESI+): m/z = 522 [M H]+.1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 7,76-7,72 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,58 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 3H), 7,29-7,21 (m, 3H), 7,11 (s a, 1H), 5,37-5,27 (m, 1H), 4,23-3,99 (m, 1H), 3,75-3,23 (m, 5H), 3,13-2,90 (m, 2H), 2,66-2,56 (m, 0,5H), 2,36 (s a, 0,5H). 13C RMN (75 MHz, MeOD-d4) 6 (ppm): 170,4 (s a), 168,6, 168,5, 152,6 (dd, J = 250,4, 12,4 Hz), 151,4 (dd, J = 248,8, 13,9 Hz), 145,1, 144,6, 135,6, 135,5, 134,8, 133,9, 133,8, 133,5-133,2 (m), 129,4, 129,3, 128,6 (2C), 128,1, 128,0, 127,21, 127,17, 126,8, 126,4, 125,5, 125,5-125,1 (m), 118,8 (d, J = 18,0 Hz), 118,1 (d a, J = 17,5 Hz), 118,0 (d, J = 18,9 Hz), 69,4, 67,6, 67,5, 61,6, 61,4, 42,8, 42,7, 38,8, 38,7. HRMS m/z calculado para C27H25F2N5O4 [M+H]+ 522,1953, encontrado 522,1949.
Figure imgf000094_0001
3,4-difluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida (96). El compuesto 96 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y (R)-3,4-difluoro-N-(1-hidroxibut-3-in-2-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanco (39 mg, 43 % en 2 etapas). Pureza: 95 %, tR de LC = 2,25 min, MS (ESI+): m/z = 496 [M H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98-7,89 (m, 1H), 7,86-7,66 (m, 4H), 7,55 (td, J = 10,4, 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 5,28-2,14 (m, 2H), 4,99 (s a, 1H), 3,69 (dd, J = 10,5, 5,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 10,5, 8,4 Hz, 1H), 3,30-3,17 (m, 2H), 2,81 (dd, J = 15,0, 8,7 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 15,0, 5,5 Hz, 1H).
13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 165,5, 163,9, 151,3 (dd, J = 250,2, 12,6 Hz), 149,0 (dd, J = 246,2, 12,9 Hz), 145,8, 134,6, 132,9, 131,8 (2C), 127,8, 127,4 (3C), 127,3, 126,0, 125,6, 125,0 (dd, J = 7,2, 3,0 Hz), 122,4, 117,4 (d, J = 17,5 Hz), 116,9 (d, J = 18,0 Hz), 63,1, 58,9, 49,1, 41,1, 37,0. HRMS m/z calculado para C25H23F2N5O4 [M+H]+ 496,1796, encontrado 496,1795.
Figure imgf000094_0002
3,4-difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]metil]-N-metil-benzamida (97). El compuesto 97 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 131 y 3,4-difluoro-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color rosa pálido (22 mg, 4 % en 2 etapas). Pureza: 90 %, tR de LC = 2,23 min, MS (ESI+): m/z = 469 [M H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 (ppm): 10,0, (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 6,96-6,82 (m, 4H), 5,19 (s, 1H), 4,54-4,29 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,36-1,18 (m, 2H). 13C RMN (75 MHz, CDCla) 6 (ppm): 166,4, 151,4, 151,2, 149,1, 148,9, 136,4, 133,9, 133,9, 127,3, 124,4, 123,6, 123,5, 124,3, 118,8, 118,1, 117,4, 116,9, 116,7, 111,3, 109,9, 68,3, 59,2, 37,5, 31,1. HRMS m/z calculado para C23H22F2N6O3 [M+H]+ 469,1800, encontrado 469,1800.
Figure imgf000094_0003
3,4-difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]metil]-N-isobutilbenzamida (98). El compuesto 98 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 131 y 3,4-difluoro-N-isobutil-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color rosa pálido (55 mg, 18 % en 2 etapas). Pureza: 99 %, tR de LC = 2,53 min, MS (ESI+): m/z = 511 [M H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 6 (ppm): 8,73, (s, 1H), 7,33-7,29, (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,11-6,96 (m, 4H), 5,19 (s, 1H), 4,54-4,29 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,36-1,31 (m, 1H), 1,17-1,03 (m, 1H), 0,85-0,60 (m, 6H).
13C RMN (75 MHz, CDCta) 6 (ppm): 170,3, 167,2, 152,6, 152,4, 157,7, 151,5, 148,2, 142,7, 135,9, 132,7, 127,1, 124,0, 123,5, 122,0, 119,5, 118,0, 117,7, 117,5, 116,6, 116,4, 111,4, 109,9, 59,5, 56,8, 40,5, 37,8, 30,9, 29,7, 26,7, 19,6. HRMS m/z calculado para C26H28F2N6O3 [M+H]+ 511,2269, encontrado 511,2260.
Figure imgf000095_0001
3,4-difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]metil]-N-isopentilbenzamida (99). El compuesto 99 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 131 y 3,4-d¡fluoro-N-¡sopent¡l-N-(prop-2-in-1-¡l)benzam¡da seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanco (57 mg, 53 % en 2 etapas). Pureza: 98 %, tR de LC = 2,68 min, MS (ESI+): m/z = 525 [M H]+.1H RMN (300 MHz, CDCb) 6 (ppm): 9,03 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,20-7,15 (t, J = 6,96 Hz, 1H), 7,10-6,96 (m, 4H), 6,90 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,47-4,35 (m, 2H), 3,22 (s, 2H) 2,89 (s, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,26 (s, 1H), 0,84-0,66 (m, 6 H). 13C RMN (75 MHz, CDCb) 6 (ppm): 170,0, 167,5, 151,5, 149,4, 149,2, 148,3, 148,2, 142,7, 135,9, 132,4, 127,2, 124,0, 123,7, 121,8, 119,3, 117,9, 117,7, 117,5, 116,4, 111,4, 109,7, 59,5, 47,8, 40,3, 37,5, 37,0, 31,0, 25,5, 22,14. HRMS m/z calculado para C27H30F2N6O3 [M+H]+ 525,2426, encontrado 525,2418.
Figure imgf000095_0002
3,4-difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]metil]-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]benzamida (100). El compuesto 100 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 131 y 3,4-difluoro-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color pardo (60 mg, 52 % en 2 etapas). Pureza: 93 %, tR de LC = 2,03 min, MS (ESI+): m/z = 549 [M H]+. 1H RMN (300 MHz, MeOD) 6 (ppm): 7,47 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 5H), 7,04 (t, J = 6,70 Hz, 1H), 6,95-6,92 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,48-4,40 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,32-3,30 (m, 3H), 2,90-2,89 (m, 2H). HRMS m/z calculado para C27H26F2 N8O3 [M+H]+ 549,2174, encontrado 549,2175.
Figure imgf000095_0003
N-[1-(1-Hidroxicarbamoilmetil-2-fenil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida (101). El compuesto 101 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general B a partir de la azida 108 y 4-metil-N-(prop-2-in-1-il)benzamida en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 54 %), Pureza: 97 %, tR de LC = 2,10 min, MS (ESl+): m/z = 394 [M H]+.
1H RMN (DMSO-de) 6 : 8,89 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,10 (m, 3H), 6,99-6,96 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 (dd, J = 8,9 y 15,1 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 5,5 y 15,1 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H). 13C RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 166,4, 165,9, 145,1, 141,6, 137,4, 131,8, 129,4, 129,2 (2C), 128,7 (2C), 127,8 (2C), 127,1 (2C), 123,0, 59,3, 41,3, 37,5, 35,2, 21,4. HRMS m/z calculado para C21H24N5O3 [M H]+ 394,1879, encontrado 394,1892.
Figure imgf000096_0001
(3R)-4-(2-Naftil)-3-[4-[(piridin-4-carbonilamino)metil]triazol-1-il]butanoato de metilo (102). El compuesto 102 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y N-(prop-2-in-1-il)isonicotinamida seguido del procedimiento general E en forma de una espuma de color blanco (105 mg, 98 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,02 min, MS (ESI+): m/z = 431 [M H]+. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 8,64 (s, 1H), 7,71-7,61 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38-7,15 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30-5,23 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,41-3,32 (m, 2H), 2,99­ 2,82 (m, 2H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 168,1, 167,0, 150,6 (2C), 144,9, 143,0, 135,0, 134,4, 133,5, 129,0, 128,6 (2C), 128,3 (2C), 127,7, 126,9, 126,6, 124,8, 122,7, 61,2, 42,3, 38,8, 35,8. HRMS m/z calculado para C23H23N6O3 [M H]+ 433,1988, encontrado 433,2008.
Figure imgf000096_0002
N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-4-(hidroxicarbamoil)benzamida (103). El compuesto 103 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 107 y (E)-4-((metilimino)metil)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general F en forma de una espuma de color blanco (20 mg, 67 %), Pureza: 100 %, tR de LC = 2,18 min, MS (ESI+): m/z = 473 [M H]+. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 8,51 (s, 1H), 7,80 (s, 4H), 7,77-7,61 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,38-7,14 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 2H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 168,9, 168,6, 167,1, 145,6, 138,1, 136,4, 135,4, 134,8, 133,8, 129,2, 128,8, 128,7, 128,5 (2C), 128,3 (2C), 128,0 (2C), 127,1, 126,7, 124,9, 61,5, 42,5, 38,9, 36,0. HRMS m/z calculado para C25H25N6O4 [M H]+ 473,1985, encontrado 473,1960.
Figure imgf000096_0003
3,4-difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]propil]triazol-4-il]metil]benzamida (104). El compuesto 104 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 126 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general F en forma de un polvo de color blanco (44 mg, 62 % en 2 etapas), pureza del 99 %, tR de LC-MS = 2,45 min, MS (ESI+): m/z = 484 [M H]+.1H RMN (DMSO-cfe), 6 (ppm): 2,62 (dd, J = 5,3 Hz, J = 15,2 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 9,1 Hz, J = 15,2 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 4,31 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 5,78 Hz, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (Dd, J = 2,1 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,89 (td, J = 2,1 Hz, J = 7,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H, NH ácido hidroxámico), 9,09 (t, J = 5,78 Hz, 1H), 10,51 (s, 1H). 19F RMN (DMSO-cfe), 6 (ppm): -61,6, -135,1, -138,6. 13C RMN (DMSO-cfe), 6 (ppm): 34,7, 36,9, 40,0, 58,5, 116,5, 116,7, 122,7, 123,3, 124,8, 125,4, 129,2, 131,5, 131,6, 133,0, 138,3, 144,2, 163,8, 165,3. HRMS m/z calculado para C21H19F5N5O3 [M H]+ 484,1406, encontrado 484,1408.
Figure imgf000097_0001
N-({1-[(2R)-1-[4-(2-íerc-butil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-3-(hidroxicarbamoil)propan2-il]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-3,4-difluorobenzamida (105). El compuesto 105 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 127 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general F en forma de un sólido de color blanco (61 mg, 47 %). pureza del 99 %, tR de LC = 2,48 min, MS (ESI-): m/z = 538 [M-H]- 1H RMN (DMSO-cfe) 6 (ppm): 10,52 (s, 1H), 9,09 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,19 (m, 1H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 8,7 Hz, J = 15,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 5,7 Hz, J = 15,1 Hz, 1H), 1,71 (s, 9H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 165,4, 163,8, 163,4, 144,2, 139,3, 131,5, 129,7, 126,2, 125,5, 124,7, 122,6, 117,5, 116,5, 63,8, 58,6, 40,6, 37,0, 34,8, 28,7. 19F RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): -135,1 (s), -138,4 (s). HRMS m/z calculado para C25H28F2N9O3 [M+H]+: 540,2283, encontrado: 540,2292.
Figure imgf000097_0002
(R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(quinolin-3-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (143). El compuesto 143 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 140 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanco (59 mg, 49 %). pureza del 96 %, tR de LC = 2,03 min, MS (ESI+): m/z = 467 [M H]+.1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4 y 1,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,0 y 1,7 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,45 (ddd, J = 8,0, 7,0 y 1,0 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 10,3, 8,4 y 8,2 Hz, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 4,47 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,51 (dd, J = 14,5 y 5,5 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 14,1 y 9,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 15,0 y 8 , 8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 15,0 y 5,9 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 168,3, 167,3, 153,7 (dd, J = 252,3 y 12,6 Hz), 152,2, 151,2 (dd, J = 247,5 y 13,2 Hz), 147,5, 145,8, 137,9, 132,5 (dd, J = 4,8 y 3,6 Hz), 131,3, 130,8, 129,3, 128,9, 128,7, 128,2, 125,5 (dd, J = 7,2 y 3,6 Hz), 125,0, 118,4 (d, J = 18,0 Hz), 117,9 (d, J = 18,6 Hz), 61,0, 39,3, 38,9, 36,0. HRMS m/z calculado para C23H20F2N6O3 [M+H]+ 467,1643, encontrado 467,1642.
Figure imgf000097_0003
(R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (144). El compuesto 144 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 141 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de un sólido de color blanco (51 mg, 67 %). Pureza: 96 %, tR de LC = 2,48 min, MS (ESI+): m/z = 470 [M+H]+. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 7,76 (ddd, J = 11,2, 7,7 y 2,2 Hz, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36 (ddd, J = 10,2, 8,4 y 8,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,64 (d a, J = 8,1 y 1,6 Hz, 1H), 6,62 (s a, 1H), 5,17-5,06 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,16-3,05 (m, 2H), 2,87 (dd, J = 14,9 y 9,0 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 14,9 y 5,6 Hz, 1H), 2,62-2,50 (m, 4H), 1,68-1,64 (m, 4H). 13C RMN (MeOD) 6 (ppm): 168,6, 167,3, 153,8 (dd, J = 252,3 y 12,6 Hz), 151,3 (dd, J = 248,1 y 13,2 Hz), 145,4, 138,2, 136,7, 134,8, 132,7 (dd, J = 4,8 y 3,6 Hz), 130,6, 130,2, 127,2, 125,6 (dd, J = 7,2 y 3,6 Hz), 124,9, 118,5 (d, J = 18,0 Hz), 117,9 (d, J = 19,2 Hz), 61,7, 42,0, 38,8, 36,1, 30,2, 29,9, 24,30, 24,26. HRMS m/z calculado para C24H25F2N5O3 [M+H]+ 470,2004, encontrado 470,2000.
Figure imgf000098_0001
4-fluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida (164). El compuesto 164 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 109 y N-(but-3-in-2-il)-4-fluorobenzamida, seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (61 mg, 58 % en 2 etapas). Pureza: 99 %, tR de LC = 2,32 min, MS (ESI+): m/z = 462 [M H]+. Mezcla diastereoisomérica, relación (R,S)/(R,R) = 4:1. 1H RMN (MeOD-d^ 6 (ppm): 7,81-7,76 (m, 2H), 7,74-7,61 (m, 3H), 7,58 (s, 0,2H), 7,53 (s, 0,8H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,17-7,10 (m, 3H), 5,31-5,21 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,25-3,14 (m, 0,2H), 2,98 (dd, J = 14,8, 9,0 Hz, 0,8H), 2,97 (dd, J = 14,8, 8,9 Hz, 0,2H), 2,87 (dd, J = 14,9, 5,5 Hz, 0,8H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 0,6H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 2,4H). 13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): principal (R,S): 168,6, 168,2, 166,2 (d, J = 250,2 Hz), 150,3, 135,4, 134,8, 133,9, 131,8 (d, J = 2,7 Hz), 131,1 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 129,2, 128,8, 128,5 (2C), 128,0, 127,1, 126,8, 123,9, 116,3 (d, J = 22,2 Hz, 2C), 61,5, 43,3, 42,5, 38,8, 20,4. Secundario (R,R): 168,6, 168,2, 166,2 (d, J = 250,2 Hz), 150,4, 135,4, 134,8, 133,9, 131,8 (d, J = 2,7 Hz), 131,1 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 129,2, 128,8, 128,5 (2C), 128,0, 127,1, 126,8, 123,6, 116,3 (d, J = 22,2 Hz, 2C), 61,5, 43,3, 42,5, 38,8, 20,5. HRMS: m/z calculado para C25H25N5O3F [M H]+: 462,1941; encontrado: 462,1942.
Figure imgf000098_0002
(R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (165). El compuesto 165 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 141 y N-(prop-2-inil)-4-fluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (35 mg, 72 % en 2 etapas). Pureza: 99,5 %, tR de LC = 2,40 min, MS (ESI+): m/z = 452 [M H]+.1H RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 7,92-7,85 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67-6,61 (m, 2H), 5,17-5,07 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,21-3,06 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 14,9 y 9,0 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 14,9 y 5,6 Hz, 1H), 2,64-2,48 (m, 4H), 1,73-1,58 (m, 4H). 13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 168,6, 168,6, 166,3 (d, J = 249,3 Hz), 145,6, 138,2, 136,7, 134,7, 131,6 (d, J = 3,2 Hz), 131,0 (d, J = 9,2 Hz, 2C), 130,6, 130,2, 127,1, 124,8, 116,4 (d, J = 22,2 Hz, 2C), 61,6, 42,0, 38,8, 36,0, 30,2, 29,9, 24,3, 24,2. HRMS: m/z calculado para C24H27NO3F, [M+H]+: 452,2098; encontrado: 452,2096.
Figure imgf000098_0003
(R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N-metilbenzamida (166). El compuesto 166 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 141 y N-metil-N-(prop-2-inil)-4-fluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanquecino (28 mg, 56 % en 2 etapas). Pureza: 99 %, tR de Lc = 2,42 min, MS (ESI+): m/z = 466 [M H]+. Mezcla de isómeros de amida, relación aproximada: 1/0,7. 1H RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 7,66 (s a, 0,6H), 7,47 (s a, 2,4H), 7,21-7,12 (m, 2H), 6,85 (s a, 1H), 6,70 (s, 0,8H), 6,67 (s, 1,2H), 5,15 (s a, 1H), 4,76-4,61 (m, 1H), 4,41 (s a, 1H), 3,19 (dd, J = 13,8 y 5,4 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 13,8 y 9,8 Hz, 1H), 2,97-2,79 (m, 5H), 2,68-2,54 (m, 4H), 1,70 (s a, 4H).
13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): isómero principal: 172,6, 168,5, 164,9 (d, J = 249,5 Hz), 143,6 (a), 138,2, 136,8, 134,9, 133,2 (m), 130,7 (d, J = 9,4 Hz, 2C), 130,6, 130,2, 127,1, 125,5, 116,5 (d, J = 22,4 Hz, 2C), 61,7, 47,5, 42,1, 38,8, 37,8, 30.2, 29,9, 24,3, 24,3. Isómero secundario: 172,6, 168,5, 164,9 (d, J = 249,5 Hz), 143,6 (a), 138,2, 136,8, 134,9, 133,2 (m), 130,7 (d, J = 9,4 Hz, 2C), 130,6, 130,2, 127,1, 125,5, 116,5 (d, J = 22,4 Hz, 2C), 61,0, 47,5, 43,3, 42,3, 33,5, 30,8, 30.2, 24,3, 24,3. HRMS: m/z calculado para C25H29N5O3F [M H]+: 466,2254; encontrado: 466,2248.
Figure imgf000099_0001
4-fluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida (167). El compuesto 167 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 141 y N-(but-3-in-2-il)-4-fluorobenzamida, seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (50 mg, 72 % en 2 etapas). Pureza: 95 %, tR de LC = 2,47 min, MS (ESI+): m/z = 466 [M H]+. Isómero R,R como producto principal, pero señal de isómero R,S también visible, relación aproximada: 1:0,4. 1H RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 7,91-7,85 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,84-6,79 (m, 1H), 6,67-6,61 (m, 2H), 5,33 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 5,14­ 5,05 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 14,9 y 9,1 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 14,9 y 5,4 Hz, 1H), 2,67-2,51 (m, 4H), 1,73-1,64 (m, 4H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 168,6, 168,2, 166,2 (d, J = 249,6 Hz), 150,1, 138,2, 136,8, 134,8, 131,9-131,8 (m), 131,1 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 130,6, 130,2, 127,1, 123,8, 116,3 (d, J = 22,3 Hz, 2C), 61,7, 43,3, 42,1, 38,7, 37,1, 30,2, 29,9, 24,3, 24,3, 20,6. HRMS: m/z calculado para C25H29N5O3F [M H]+: 466,2254; encontrado: 466,2256.
Figure imgf000099_0002
3,4-difluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida (168). El compuesto 168 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 142 y N-(but-3-in-2-il)-3,4-difluorobenzamida en forma de un sólido de color blanco (31 mg, 29 %). Pureza: 99 %, tR de LC = 2,52 min, MS (ESI+): m/z = 484 [M H]+. Mezcla de isómeros (R,S) y (R,R): 1H RMN (CDCla TMS al 1 %) 6 (ppm): 7,81-7,73 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,35 (dtd, J = 10,4 y 8,2 y 2,8 Hz, 1H), 6,82 (t a, J = 7,1 Hz, 1H), 6 ,6 8 ­ 6,63 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,31 (c a, J = 7,0 Hz, 1H), 5,16-5,05 (m, 1H), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,89 (ddd, J = 14,9 y 9,0 y 2,8 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 14,9 y 5,2 Hz, 1H), 2,65-2,54 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 4H), 1,55+1,54 (2d, J = 7,0 Hz, 3H). 13C RMN (CDCla TMS al 1 %) 6 (ppm): Isómero (R,S): 168,6, 166,8, 153,7 (dd, J = 252,3 y 12,6 Hz), 151,3 (dd, J = 248,6 y 13,2 Hz), 150,0, 138,2, 136,8, 134,8, 133,0-132,7 (m), 130,6, 130,2, 127,2, 125,7 (dd, J = 7,2 y 3,6 Hz), 123,9, 118,4 (d, J = 18,0 Hz), 118,0 (d, J = 18,5 Hz), 61,7, 43,4, 42,1, 38,7, 30,2, 29,9, 24,3, 24,3, 20,5. Isómero (R,R): 168,6, 166,8, 153,7 (dd, J = 252,3 y 12,6 Hz), 151,3 (dd, J = 248,6 y 13,2 Hz), 150,1, 138,2, 136,8, 134,8, 133,0-132,7 (m), 130,6, 130.2, 127,2, 125,7 (dd, J = 7,2 y 3,6 Hz), 123,6, 118,4 (d, J = 18,0 Hz), 118,0 (d, J = 18,5 Hz), 61,7, 43,4, 42,1, 38,7, 30.2, 29,9, 24,3, 24,3, 20,6. HRMS: m/z calculado para C25H28N5O3F2 [M H]+ = 484,2160; encontrado: 484,2160.
Figure imgf000099_0003
(R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N-metilbenzamida (169). El compuesto 169 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 141 y N-metil-N-(prop-2-inil)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanquecino (19 mg, 18 % en 2 etapas). Pureza: 97 %, tR de LC = 2,50 min, MS (ESI+): m/z = 484 [M H]+. Mezcla de isómeros de amida, relación aproximada: 1,5/1: 1H RMN (MeOD-d?) 6 (ppm): 7,72 (s a, 0,6H), 7,50 (s a, 0,4H), 7,44-7,31 (m, 2H), 7,26 (s a, 1H), 6,93-6,83 (m, 1H), 6,74-6,60 (m, 2H), 5,21-5,09 (m, 1H), 4,74-4,59 (m, 1H), 4,41 (s a, 1H), 3,24-3,07 (m, 2H), 2,96-2,79 (m, 5H), 2,70-2,52 (m, 4H), 1,70 (s a, 4H). 13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): isómero principal: 168,6, 152,5 (dd, J = 249,3 y 12,6 Hz), 151,4 (dd, J = 249,3 y 13,2 Hz), 143,5, 143,0, 138,2, 136.8, 134,9, 134,2-134,0 (m), 130,6, 130,2, 127,1, 125,6, 125,3 (a), 118,8 (d, J = 17,9 Hz), 117,9 (d, J = 18,8 Hz), 61.8, 42,1, 38,8, 37,7, 30,2, 29,9, 24,3, 24,3. Isómero secundario: 168,6, 152,5 (dd, J = 249,3 y 12,6 Hz), 151,4 (dd, J = 249,3 y 13,2 Hz), 143,5, 143,0, 138,2, 136,8, 134,9, 134,2-134,0 (m), 130,6, 130,2, 127,1, 125,6, 125,3 (a), 118,8 (d, J = 17,9 Hz), 117,9 (d, J = 18,8 Hz), 61,8, 47,4, 43,3, 33,4, 30,2, 29,9, 24,3, 24,3. HRMS: m/z calculado para C25H28N5O3F2 [M H]+: 484,2160; encontrado: 484,2150.
Figure imgf000100_0001
(R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(quinolin-7-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (170). El compuesto 170 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 151 y N-(prop-2-inil)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanquecino (24 mg, 59 % en 2 etapas). Pureza: 98 %, tR de LC = 1,97 min, MS (ESI+): m/z = 467 [M H]+. 1H RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 8,70 (dd, J = 4,4 y 1,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,2 y 1,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68-7,55 (m, 4H), 7,41 (dd, J = 8,2 y 4,4 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H), 5,39-5,29 (m, 1H), 4,50 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 13,8 y 5,5 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,8 y 8,9 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 15,0 y 9,0 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 15,0 y 5,6 Hz, 1H).13C RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 168,4, 167,3, 153,7 (dd, J = 252,2 y 12,6 Hz), 151,3, 151,3 (dd, J = 248,0 y 13,1 Hz), 148,5, 145,6, 140,4, 138,0, 132,6 (dd, J = 4,1 y 3,6 Hz), 129,5, 129,3, 129,0, 128,7, 125,5 (dd, J = 7,2 y 3,6 Hz), 124,9, 122,3, 118,5 (d, J = 18,0 Hz), 117,9 (d, J = 18,6 Hz), 61,2, 42,4, 38,9, 36,0. HRMS: m/z calculado para C23H21F2N6O3 [M H]+: 467,1643; encontrado: 467,1645.
Figure imgf000100_0002
(R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (171). El compuesto 171 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 153 y N-(prop-2-inil)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanquecino (29 mg, 58 % en 2 etapas). Pureza: 97 %, tR de LC = 1,78 min, MS (ESI+): m/z = 485 [M H]+. 1H RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 7,75 (ddd, J = 11,2 y 7,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36 (ddd, J = 10,2 y 8,4 y 8,2 Hz, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 5,19-5,09 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,19 (dd, J = 13,8 y 5,7 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 13,8 y 9,2 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 15,1 y 8 , 8 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 15,0 y 5,7 Hz, 1H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H). 13C RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 173,7, 168,5, 167,4, 153,8 (dd, J = 252,3 y 12,6 Hz), 151,4 (dd, J = 248,1 y 13,2 Hz), 145,5, 137,7, 132,7-132,5 (m), 132,6, 129,5, 129,0, 125,5 (dd, J = 7,3 y 3,6 Hz), 125,3, 124,9, 118,6 (d, J = 18,0 Hz), 117,9 (d, J = 18,6 Hz), 116,6, 61,6, 41,7, 38,7, 36,1, 31,4, 26,0. HRMS: m/z calculado para C23H23N6O4F2 [M H]+: 485,1749; encontrado: 485,1742.
Figure imgf000100_0003
4-fluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida (172). El compuesto 172 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 154 y N-(but-3-in-2-il)-4-fluorobenzamida, seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (75 mg, 59 % en 2 etapas). Pureza: 99 %, ír de LC = 2,82 min, MS (ESI+): m/z = 522 [M H]+. 1H RMN (MeOD-dk) 6 (ppm): 7,90-7,85 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,19-7,11 (m, 3H), 6,83 (s a, 1H), 6,79 (dd, J = 7,9 y 1,4 Hz, 1H), 5,33 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 5,16-5,06 (m, 1H), 3,26-3,10 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 14,9 y 9,0 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 14,9 y 5,5 Hz, 1H), 1,61 (s a, 4H), 1,56+1,52 (2d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,18+1,09 (2s, 12H).13C RMN (MeOD-dk) 6 (ppm): Isómero (R,R): 168,6, 168,2, 166,2 (d, J = 249,1 Hz), 150,0, 146,0, 144,5, 134,8, 131,9-131,8 (m), 131,1 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 128,2, 127,8, 127,3, 123,9, 116,3 (d, J = 22,2 Hz, 2C), 61,7, 43,3, 42,0, 38,9, 36,1 (2C), 35,0, 34,8, 32,2 (4C), 20,6. Isómero (R,S): 168,6, 168,2, 166,2 (d, J = 249,1 Hz), 150,1, 146,0, 144,5, 135,0, 131,9-131,8 (m), 131,1 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 128,2, 127,8, 127,3, 123,7, 116,3 (d, J = 22,2 Hz, 2C), 60,8, 43,3, 42,3, 38,9, 36,1 (2C), 35,0, 34,8, 32,3 (4C), 20,7. HRMS: m/z calculado para C29H37O3N5F [M H]+: 522,2880; encontrado: 522,2888.
Figure imgf000101_0001
(R)-N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-5-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida (173). El compuesto 173 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 155 y N-(prop-2-inil)-4-fluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (47 mg, 70 % en 2 etapas). Pureza: 99,5 %, í r de LC = 2,20 min, MS (ESI+): m/z = 454 [M H]+.1H RMN (MeOD-dk) 6 (ppm): 7,85-7,78 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 8.2 y 1,1 Hz, 1H), 5,29-5,19 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 15,5 y 4,1 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 15,5 y 4,1 Hz, 1H), 3,43-3,28 (m, 2H), 2,94 (dd, J = 14,9 y 8,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 14,9 y 5,6 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD-dk) 6 (ppm): 168,7, 168,5, 166.2 (d, J = 250,4 Hz), 145,7, 141,4, 139,8, 133,9, 131,6 (d, J = 3,3 Hz), 131,0 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 128,0, 126,3, 124,9, 124,8, 124,6, 123,4, 116,4 (d, J = 22,2 Hz, 2C), 61,8, 42,2, 38,8, 36,0. HRMS: m/z calculado para C22H22N5O3SF [M H]+: 454,1349; encontrado 454,1348.
Figure imgf000101_0002
(R)-N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-6-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida (174). El compuesto 174 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 156 y N-(prop-2-inil)-4-fluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (43 mg, 73 % en 2 etapas). Pureza: 99,5 %, í r de LC = 2,20 min, MS (ESI+): m/z = 454 [M H]+.1H RMN, MeOD, 6 (ppm): 7,84-7,78 (m, 2H), 7,66-759 (m, 2H), 7,51 (s a, 1H), 7,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,4, 1,0 Hz, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 5,29-5,18 (m, 1H), 4,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 13,8, 5,6 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 13,8, 9,0 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 14,9, 9,0 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 14,9, 5,5 Hz, 1H). 13C RMN, MeOD, 6 (ppm): 168,8, 168,5, 166,2 (d, J = 250,6 Hz), 145,7, 141,4, 140,0, 134,1, 131,6 (d, J = 2,8 Hz), 131,0 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 127,4, 126,4, 124,9, 124,6, 124,5, 123,6, 116,3 (d, J = 22,2 Hz, 2C), 61,7, 42,3, 38,8, 36,0. HRMS: m/z calculado para C22H21N5O3SF, [M H]+: 454,1349; encontrado: 454,1351.
Figure imgf000101_0003
(R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-5-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (175). El compuesto 175 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 157 y N-(prop-2inil)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanquecino (37 mg, 54 % en 2 etapas). Pureza: 97 %, tR de LC = 2,07 min, MS (ESI+): m/z = 455 [M H]+.1H RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 7,68 (ddd, J = 11,3, 7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (ddd, J = 10,2, 8,5, 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d a, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1H), 5,23-5,14 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 16,1, 4,3 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 16,1, 4,3 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 13,5, 5,8 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,5, 8 , 6 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14,9, 9,1 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 14,9, 5,5 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 168,8, 167,5, 153,7 (dd, J = 151,2 y 12,8 Hz), 151,3 (dd, J = 247,9 y 13,1 Hz), 145,2, 136,7, 132,7 (dd, J = 4,8 y 3,2 Hz), 129,6, 128,0, 126,0, 125,5 (dd, J = 7,2 y 4,2 Hz), 124,9, 123,2, 121,5, 118,5 (d, J = 17,9 Hz), 117,9 (d, J = 18,4 Hz), 112,2, 102,1, 62,3, 42,8, 38,7, 36,1. HRMS: m/z calculado para C22H2N6O3F2, [M H]+: 455,1643; encontrado: 455,1641.
Figure imgf000102_0001
(R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-6-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (176). El compuesto 176 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 158 y N-(prop-2-inil)-4-fluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (41 mg, 73 % en 2 etapas). Pureza: 99,5 %, tR de LC = 2,08 min, MS (ESI+): m/z = 437 [M H]+. 1H RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 7,83­ 7,77 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,0 y 1,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,25-5,14 (m, 1H), 4,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,33-3,22 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 14,9 y 8,9 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 14,9 y 5,4 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 168.9, 168,7, 166,2 (d, J = 250,3 Hz), 145,4, 137,8, 131,7 (d, J = 3,2 Hz), 131,0 (d, J = 9,6 Hz, 2C), 130,6, 128,4, 125,7, 124.9, 121,2 (2C), 116,4 (d, J = 22,2 Hz, 2C), 112,5, 102,1, 62,2, 42,8, 38,8, 36,0. HRMS: m/z calculado para C22H22N6O3F [M H]+: 437,1735; encontrado: 437,1737.
Figure imgf000102_0002
(R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(1-metil-1H-indol-5-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (177). El compuesto 177 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 159 y N-(prop-2-inil)-4-fluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de una cera de color amarillo claro ( 6 mg, 14 % en 2 etapas). Pureza: 97 %, tR de LC = 2,23 min, MS (ESI+): m/z = 451 [M H]+. 1H RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 7,83-7,79 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,20-7,12 (m, 4H), 7,03 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,3 y 1,5 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 3,0 y 0,4 Hz, 1H), 5,23-5,14 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,34-3,20 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 14,9 y 9,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 14,9 y 5,5 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 168,8 (2C), 166,2 (d, J = 250,8 Hz), 145,5, 137,3, 131,7 (d, J = 3,6 Hz), 131,0 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 130,4, 130,2, 128,1, 124,8, 123,3, 121,9, 116,3 (d, J = 22,2 Hz, 2C), 110,2, 101,4, 62,3, 42,7, 38,7, 36,0, 32,8. HRMS: m/z calculado para C23H24N6O3F [M H]+: 451,1894; encontrado: 451,1893.
Figure imgf000102_0003
(R)-N-((1-(1-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3,4difluorobenzamida (178). El compuesto 178 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 160 y N-(prop-2-inil)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido incoloro (15 mg, 55 % en 2 etapas). Pureza: 98 %, tR de LC = 1,95 min, MS (ESI+): m/z = 473 [M H]+. 1H RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 9,11 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 11,2 y 7,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,63­ 7,57 (m, 1H), 7,35 (ddd, J = 10,3 y 8,4 y 8,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4 y 1,5 Hz, 1H), 5,34-5,23 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 13,7 y 5,5 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 13,7 y 9,2 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 14,9 y 8 , 8 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 14,9 y 5,6 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 168,4, 167,4, 156,9, 153,8 (dd, J = 252,3 y 12,6 Hz), 151,3 (dd, J = 248,0 y 13,2 Hz), 145,6, 136,1, 135,2, 132,6 (dd, J = 4,8 y 3,6 Hz), 128,7, 125,5 (dd, J = 7,2 y 3,6 Hz), 124,9, 123,8, 123,5, 118,5 (d, J = 18,0 Hz), 117,9 (d, J = 18,6 Hz), 61,5, 42,1, 38,8, 36,0. HRMS: m/z calculado para C21H19N6O3SF2 [M H]+: 473,1207; encontrado: 473,1209.
Figure imgf000103_0001
(R)-N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3,4-difluorobenzamida (179). El compuesto 179 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 161 y N-(prop-2-inil)-3,4-difluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanquecino (25 mg, 45 % en 2 etapas). Pureza: 98 %, tR de LC = 2,30 min, MS (ESI+): m/z = 472 [M H]+.1H RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 7,82-7,72 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 7,6 y 2,2 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40-7,24 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 5,37-5,27 (m, 1H), 4,50 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 14,5 y 5,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 14,5 y 9,0 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,9 y, 8,2 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14,9 y 6,4 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 168,5, 167,4, 153,8 (dd, J = 252,2 y 12,6 Hz), 151,3 (dd, J = 248,2 y 13,2 Hz), 145,6, 141,6, 139,6, 132,8-132,5 (m), 132,2, 125,6 (dd, J = 7,6 y 3,7 Hz), 125,5, 125,5, 125,2, 124,8, 123,7, 122,4, 118,5 (d, J = 18,3 Hz), 118,0 (d, J = 19,2 Hz), 60,0, 38,8, 36,0, 35,0. HRMS: m/z calculado para C22H20N5O3SF2, [M+H]+: 472,1255; encontrado: 472,1254.
Figure imgf000103_0002
(R)-N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida (180). El compuesto 180 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 161 y N-(prop-2-inil)-4-fluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanquecino (21 mg, 41 % en 2 etapas). Pureza: 99,5 %, tR de LC = 2,22 min, MS (ESI+): m/z = 454 [M H]+.1H RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 7,88-7,80 (m, 2H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (ddd, J = 7,9 y 7,1 y 1,2 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 7,9 y 7,1 y 1,2 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,37-5,27 (m, 1H), 4,51 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 14,6 y 5,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 14,6 y 9,3 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 14,9 y 8,1 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14,9 y 6,4 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 168,8, 168,6, 166,3 (d, J = 250,3 Hz), 145,8, 141,6, 139,7, 132,2, 131,6 (d, J = 3,4 Hz), 131,0 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 125,5, 125,5, 124,7, 123,8, 122,4, 116,3 (d, J = 22,1 Hz, 2C), 60,0, 38,8, 36,0, 35,0. HRMS: m/z calculado para C22H21N5O3FS [M H]+: 454,1349; encontrado: 454,1346.
Figure imgf000103_0003
N-(1-(1-((R)-1-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-4-fluorobenzamida (181). El compuesto 181 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 161 y N-(but-3-in-2-il)-4-fluorobenzamida, seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (23 mg, 48 % en 2 etapas). Pureza: 95 %, tR de LC = 2,28 min, MS (ESI+): m/z = 468 [M H]+. Mezcla de diaestereoisómeros, relación (R,R)/(R,S) estimada: 2,3/1 1H RMN (MeOD-d4) 5 (ppm): 7,87-7,75 (m, 3 ,2 h ), 7,71 (d a, J = 7,5 Hz, 0,8H), 7,52 (s, 0,3H), 7,49 (s, 0,7H), 7,38-7,26 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 2H), 7,03 (s, 0,7H), 7,02 (s, 0,3H), 5,37-5,22 (m, 1H), 5,26 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 3,04-2,89 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz, 0,9H), 1,46 (d, J = 7,1 Hz, 2,1H). 13C RMN (MeOD-d4) 5 (ppm): Isómero principal, (R,R): 168,6, 168,3, 166,2 (d, J = 250,0 Hz), 150,3, 141,6, 139,7, 132,3, 131,9 (d, J = 3,2 Hz), 131,1 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 125,5, 125,5, 125,3, 123,8, 123,7, 122,4, 116,3 (d, J = 22,1 Hz, 2C), 60,1, 43,3, 38,7, 35,1, 20,4. Isómero secundario, (R,S): 168,6, 168,3, 166,2 (d, J = 250,0 Hz), 150,5, 141,6, 139,7, 132,2, 131,9 (d, J = 3,2 Hz), 131,1 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 125,6, 125,5, 125,3, 123,8, 123,5, 122,4, 116,3 (d, J = 22,1 Hz, 2C), 60,0, 43,3, 38,7, 35,1, 20,6. HRMS: m/z calculado para C23H23NO3FS [M H]+: 468,1506; encontrado: 468,1499.
Figure imgf000104_0001
(S)-N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida (182). El compuesto 182 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 162 y N-(prop-2-inil)-4-fluorobenzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color púrpurapardo (9 mg, 34 % en 2 etapas). Pureza: 97 %, tR de LC = 2,23 min, MS (ESI+): m/z = 454 [M H]+.1H RMN (MeOD-d4) 5 (ppm): 7,83-7,77 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,24-7,11 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 5,33-5,23 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,61 (dd, J = 14,7 y 8 , 6 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 14,6 y 5,6 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 15,1 y 8.9 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 15,1 y 5,8 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD-d4) 5 (ppm): 167,4, 166,9, 164,8 (d, J = 250,0 Hz), 144,5, 139,8, 139,6, 139,1, 130,2 (d, J = 3,6 Hz), 129,6 (d, J = 9,0 Hz, 2C), 123,9, 123,7, 123,6, 123,1, 122,7, 121,5, 114.9 (d, J = 22,2 Hz, 2C), 59,7, 37,4, 35,5, 34,6. HRMS: m/z calculado para C22H21N5O3FS [M H]+: 454,1349; encontrado: 454,1345.
Figure imgf000104_0002
(R)-N-((1-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3,4-difluorobenzamida (183). El compuesto 183 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 163 y N-(prop-2-inil)-3,4-difluorobenzamida en forma de un sólido de color beige (90 mg, 60 %). Pureza: 99 %, tR de LC = 2,08 min, MS (ESI+): m/z = 474 [M H]+.1H RMN (MeOD-d4) 5 (ppm): 7,76 (ddd, J = 11,2 y 7,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,36 (ddd, J = 10,2 y 8,4 y 8,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 8,2 y 1,8 Hz, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,59-4,46 (m, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,12 (dd, J = 13,9 y 5,7 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 13,9 y 9,1 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 14,9 y 9,1 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 14,9 y 5,5 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD-d4) 5 (ppm): 168,6, 167,5, 153,8 (dd, J = 252,9 y 13,2 Hz), 151,3 (dd, J = 248,1 y 12,6 Hz), 145,4, 144,9, 144,0, 132,8-132,7 (m), 130,8, 125,6 (dd, J = 7,2 y 3,6 Hz), 124,9, 122,8, 118,6, 118,5 (d, J = 19,0 Hz), 118,1, 118,0 (d, J = 20,0 Hz), 65,5 (2C), 61,6, 41,7, 38,7, 36,1. HRMS: m/z calculado para C22H22N5O5F2, [M H]+: 474,1589; encontrado: 474,1592.
Figure imgf000104_0003
(R)-3-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (184). El compuesto 184 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 109 y 3-fluoro-N-prop-2-inil-benzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (34 mg, 27 % en 2 etapas). Pureza: 99 %, tr de LC = 2,37 min, MS (ESI+): m/z = 448 [M H]+.1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 10,5 (s a, 1H), 9,07 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8 , 8 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,79-7,61 (m, 5H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,5 y 1,5 Hz, 1H), 5,27 (quint., J = 7,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 15,0 y 9,0 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 15,0 y 5,5 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 166,0, 165,1, 162,5 (d, J = 250,0 Hz), 144,7, 137,0 (d, J = 6,0 Hz), 135,0, 133,3, 132,3, 130,9 (d, J = 8,0 Hz), 128,2, 127,8, 127,7, 126,4, 126,0, 118,6 (d, J = 22,0 Hz), 114,6 (d, J = 22,0 Hz), 59,2, 41,3, 37,6, 35,3. HRMS m/z calculado para C24H23N5O3F [M H]+ 448,1785, encontrado 448,1785.
Figure imgf000105_0001
(R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1 -(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N-metilbenzamida (185). El compuesto 18 5 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 109 y 4-fluoro-N-metil-N-prop-2-inil-benzamida seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (58 mg, 45 % en 2 etapas). Pureza: 99 %, tr de LC = 2,38 min, MS (ESI+): m/z = 462 [M H]+.1H RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 7,73-7,61 (m, 3H), 7,56 (s a, 1H), 7,41-7,30 (m, 4H), 5,21 (dd, J = 8,4 y 1,5 Hz, 2H), 7,13-6,96 (m, 2H), 5,32 (s a, 1H), 4,68 (d, J = 15,4 Hz, 0,6H), 4,47 (d, J = 15,4 Hz, 0,7H), 4,32 (s a, 0,7H), 3,47 (dd, J = 14,0 y 5,0 Hz, 1H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 15,0 y 8,0 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 15,0 y 5,0 Hz, 1H), 2,73 (s a, 1H) 2,55 (s a, 2H).
13C RMN (MeOD-d4) 6 (ppm): 171,1, 167,1, 163,7 (d, J = 248,9 Hz), 142,2, 142,0, 134,1, 133,4, 132,4, 131,6, 129,2, 127,9, 127,4, 127,2, 127,1, 126,6, 125,8, 125,6, 124,4, 115,1 (d, J = 22,2 Hz, 2C), 60,2, 41,8, 41,2, 37,5, 36,0. HRMS m/z calculado para C25H25N5O3F [M H]+ 462,1941, encontrado 462,1944.
Figure imgf000105_0002
(3R)-3-(4-(3-(4-fluorobenzoil)tiazolidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-hidroxi-4-(naftalen-2-il)butanamida (186). El compuesto 186 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 109 y (4-etiniltiazolidin-3-il)-(4-fluorofenil)metanona seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (82 mg, 59 % en 2 etapas). Pureza: 95 %, tr de LC = 2,57 min, MS (ESI+): m/z = 506 [M H]+.1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 10,56 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,45 (m, 6 H), 7,15 (m, 3H), 5,26 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,53 (m, 5H), 3,09 (m, 1H), 2,82 (m, 2H). 13C RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 172,6 (min), 171,1 (maj), 168,1, 166,0, 163,5 (d, J = 250,0 Hz), 143,3, 146,2 (d, J = 16,0 Hz), 135,0, 134,9, 133,3, 132,7, 132,3, 130,2, 128,2, 127,9, 127,8, 127,7, 126,5, 126,1, 115,9, 115,6, 59,6, 55,4, 41,6, 37,6, 35,8. HRMS m/z calculado para C26H25N5O3FS [M H]+ 506,1662, encontrado 506,1654.
Figure imgf000105_0003
(3R)-3-(4-(1-(4-fluorobenzoil)piperidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-hidroxi-4-(naftalen-2-il)butanamida (187). El compuesto 187 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C' a partir de la azida 109 y (2-etinil-1-piperidil)-(4-fluorofenil)metanona seguido del procedimiento general G' en forma de un sólido de color blanco (105 mg, 73 % en 2 etapas). Pureza: 95 %, tr de LC = 2,58 min, MS (ESI+): m/z = 502 [M H]+. 1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 10,58 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,85-7,65 (m, 4H), 7,50-7,30 (m, 5H), 7,28-7,09 (m, 3H), 5,35-5,21 (m, 1H), 4,80-3,80 (m, 1H), 3,45­ 3,35 (m, 2H), 3,30-3,14 (m, 1H), 2,99-2,78 (m, 2H) 2,32-1,05 (m 7H). 13C RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 169,1, 169,0, 166,0, 162,9 (d, J = 249,5 Hz) 144,9, 135,0, 133,3, 132,3, 129,4, 128,2, 128,1, 127,8, 127,7, 127,6, 126,4, 126,0, 123,7, 115,8 (d, J = 21,5 Hz), 59,5, 45,6, 41,7, 37,7, 28,1, 25,5, 19,6, 19,3. HRMS m/z calculado para C28H28N5O3F [M H]+ 502,2254, encontrado 502,2246.
Esquema 8. Síntesis del compuesto 45 de la invención.
Figure imgf000106_0001
Reactivo y condiciones: (a) 4-(N-(terc-butoxicarbonil)-4-fluorobenzamido)but-2-inoato de etilo, dioxano, 130 °C MO, 6 h; (b) TFA, CH2Ch , ta, 2 h; (c) (i) EDCI, HOBt, NMM, DMF, ta, 15 min, (ii) NH2OTBDMS, ta, 16 h.
5-[[(4-Fluorobenzoil)amino]metil]-3-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-carboxilato de etilo (45). La azida 110 (226 mg, 0,89 mmol, 1 equiv.) y 4-(N-(ferc-butoxicarbonil)-4-fluorobenzamido)but-2-inoato de etilo (373 mg, 1,07 mmol, 1 , 2 equiv.) se añadieron en dioxano (2,5 ml) a un recipiente de microondas y la mezcla resultante se calentó durante 6 h a 130 °C (200 W). Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se evaporó y el residuo se trató 2 h a temperatura ambiente con una solución de TFA en diclorometano (10 %, 20 ml). El TFA y el diclorometano se evaporaron y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de 100:0 a 95:5 (v/v)) para proporcionar una mezcla de dos regioisómeros (215 mg). Después, a una solución de esta mezcla en Dm F (5 ml) se le añadieron HOBt (300 mg, 1,95 mmol, 2,3 equiv.), EDCI (238 mg, 1,24 mmol, 1,5 equiv.) y NMM (0,514 ml, 4,7 mmol, 5,6 equiv.). Después de 15 min de agitación, se introdujo finalmente NH2-OTBDMS (173 mg, 1,17 mmol, 1,4 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2Ch/MeOH de 100:0 a 95:5 (v/v)) para proporcionar el compuesto 45 en forma de un sólido de color blanco (33 mg, 7 %). Pureza: 95 %, tR de LC = 2,95 min, MS (ESI+) m/z = 520 [M+H]+.1H RMN (DMSO) 6 (ppm): 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,73 (dd, J = 4,5 y 15,6 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 10,2 y 15,0 Hz, 1H), 4,28 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,35-4,40 (m, 1H), 4,95 (dd, J = 6,4 y 14,7, 1H), 5,40-5,42 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,53 (s a, 1H), 7,64-7,69 (m, 2H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,86-7,91 (m, 2H), 8,77 (s a, 1H), 8,81 (s a, 1H), 10,62 (s a, 1H). 13C RMN (DMSO) 6 (ppm): 14,5, 29,5, 31,4, 41,2, 57,1,61,0, 115,6 (d, Jc-f = 21 Hz), 126,2, 126,6, 127,6, 127,8, 127,9, 128,2, 128,4, 130,5 (d, Jc-f = 9 Hz), 132,3, 133,3, 134,5, 136,6, 139,0, 161,2, 164,4 (d, Jc-f = 247 Hz), 165,4, 165,9. HRMS m/z calculado para C27H27FN5O5 [M+H]+ 520,1996, encontrado 520,1977.
Esquema 9. Síntesis de los compuestos 59 y 67 de la invención.
Figure imgf000106_0002
Reactivo y condiciones: (a) alquino, CuSO4-5 H2O, ascorbato de sodio, CH3CN/H2O/dioxano, ta, 16 h; (b) tiol, DIPEA, MeOH, 0 °C, 30 min; (c) NH2OH, KCN, H2O, MeOH, ta, 16 h.
Figure imgf000107_0001
3-(4-((3,4-Difluorobenzamido)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acrilato de metilo (134). El compuesto 134 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 133 en forma de un sólido de color amarillo. tR de LC: 2,39 min, MS (ESI+) m/z = 323 [M+H]+.
Figure imgf000107_0002
3,4-difluoro-N-((1-(3-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-iltio)-3-oxopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (59). El compuesto 159 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general R seguido del procedimiento general F en forma de un sólido de color blanco (15 mg, 25 %). Pureza: 99 %, tR de LC: 2,87 min, MS (ESI+) m/z = 484 [M+H]+. HRMS m/z calculado para C23H19F2N5O3S [M+H]+ 484,1255, encontrado 484,1255.
Figure imgf000107_0003
N-[[1-[1-(4-clorofenil)sulfanil-3-(hidroxiamino)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-difluoro-benzamida (67). El compuesto 67 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general R seguido del procedimiento general F en forma de una espuma de color blanco (19 mg, 44 %), Pureza: 100 %, tR de LC = 2,48 min, MS (ESI+): m/z = 468 [M H]+.1H RMN (MeOD) ó (ppm): 3,05 (dd, J = 6,7 Hz, J = 15,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 8,2 Hz, J = 15,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,25 (dd, J = 6,7 Hz, J = 6 , 8 Hz, 1H), 7,23 (s, 4H), 7,37 (td, J = 8,2 Hz, J = 10,3 Hz, 1H), 7,70 (dddd, J = 2,0 Hz, J = 4,2 Hz, J = 5,6 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 2,1 Hz, J = 7,6 Hz, J = 11,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H). 13C RMN (MeOD) ó (ppm): 36,2, 37,7, 65,3, 117,9 (d, J = 18,8 Hz), 118,6 (d, J = 18,2 Hz), 124,0, 125,6 (dd, J = 3,7 Hz, J = 7,3 Hz), 130,2, 130,5 (2C), 132,6, 136,9, 137,2 (2C), 146,4, 151,4 (dd, J = 13,0 Hz, J = 247,8 Hz), 153,8 (dd, J = 13,0 Hz, J = 252,5 Hz), 166,8, 167,5. 19F RMN (MeOD) ó (ppm): -136,1 (d, J = 20,5), -139,8 (d, J = 20,5). HRMS m/z calculado para C19H17C F 2SN5O3 [M H]+ 468,10709, encontrado 468,0758.
Esquema 10. Síntesis del compuesto 84 de la invención.
Figure imgf000108_0001
Reactivo y condiciones: (a) alquino, CUSO40 H2O, ascorbato de sodio, hh O/dioxano, ta, 16 h; (b) NH2OH, KCN, H2O, MeOH, ta, 16 h.
Figure imgf000108_0002
3,4-difluoro-N-[[1-[(1R,2S)-2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida (84). sto 8 4 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general C a partir de la azida 119 y 3,4-difluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida seguido del procedimiento general G en forma de una espuma de color blanco ( 8 mg, 10 % en 2 etapas). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,40 min, MS (ESI+): m/z = 482 [M H]. 1H RMN (MeOD) 6 (ppm): 3,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,50 (s a, 1H), 4,52 (c, J = 15,0 Hz, 2H), 5,36 (ddd, J = 3,6 Hz, J = 7,7 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,51 (s a, 1H), 7,60-7,76 (m, 5H), 7,98 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 34,8, 37,2, 64,2, 71,3, 116,7 (d, J = 18,4 Hz), 117,5 (d, J = 17,2 Hz), 123,1, 124,8 (dd, J = 3,3 Hz, J = 7,4 Hz), 125,5, 125,9, 127,1, 127,2, 127,3, 127,4, 127,7, 131,6, 131,8, 132,8, 134,6, 143,9, 149,1 (dd, J = 12,9 Hz, J = 246,5 Hz), 153,3 (dd, J = 10,3 Hz, J = 250,8 Hz), 163,8, 166,9. 19F RMN (MeOD) 6 (ppm): -139,9 (d, J = 20,3 Hz), - 136,3 (d, J = 20,3 Hz). HRMS m/z calculado para C24H22F2N5O4 [M H]+ 482,1640, encontrado 482,1622.
Esquema 11. Síntesis de los compuestos 11-13 y 24-26
Figure imgf000108_0003
Reactivo y condiciones: (a) propargilamina, DMTMM, EtOAc, ta, 3 h, 60 %; (b) DMF, reflujo, 24 h, 84 %; (c) HCl 6 M, H2O, PM, 85 °C, 1 h, rendimiento cuantitativo; (d) RCOCl, dioxano, K2CO3 sat., de 0 °C a ta, 3-5 h; (e) O-tritilhidroxilamina, EDCI, HOBt, N-metilmorfolina, DMF, ta, durante una noche; (f) TFA, TIS2Cl2, ta, 2 h, 3 etapas 3­ 24 %.
Figure imgf000109_0001
Ácido (R)-3-(5-aminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-4-naftalen-2-il-butírico (114). El ácido (R)-3-azido-4-naftalen-2-ilbutírico (110) (1,85 g, 7,25 mmol) y propargilamina (0,56 ml, 8,70 mmol) se disolvieron en EtOAc (55 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió DMTMM (2,41 g, 8,70 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se lavó dos veces con HCl 1 M (ac.), dos veces con NaHCO3 saturado (ac.) y dos veces con NaCl saturado (ac.), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando CH2Cl2 como eluyente. La (R)-3-azido-4-naftalen-2-il-N-prop-2-inil-butiramida 112 se obtuvo en forma de un aceite amarillento (1,270 g, 60 %). Pureza: 90 %, tR de LC = 2,85 min (método A), MS (ESI+): m/z = 293 [M H]+.1H RMN (CDCb) 6 (ppm): 7,85-7,80 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 1,6 y 8,4 Hz, 1H), 5,80 (s a, 1H), 4,29-4,23 (m, 1H), 4,15-3,99 (m, 2H), 3,06 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 4,5 y 14,9 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 8 , 6 y 14,9 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 2,5 Hz, 2H). 13C RMN (CDCla) 6 (ppm): 169,2, 134,2, 133,5, 132,5, 128,4, 128,2, 127,7, 127,6, 127,4, 126,3, 125,8, 79,1, 71,9, 60,3, 40,7, 29,3. El compuesto de azido 112 (1,25 g, 4,28 mmol) se disolvió en DMF (110 ml), se calentó a reflujo y se dejó en agitación durante una noche para permitir la ciclación. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O (3 veces). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó a presión reducida para dar la (R)-8 -naftalen-2-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-1,2,5,8a-tetraaza-azulen-6-ona 113 (1,05 g, 84 %) en forma de un sólido de color beige. Pureza: 95 %, tR de LC = 2,24 min (método A), MS (ESI+): m/z = 293 [M H]+. 1H RMN (CDCla) 6 (ppm): 7,84-7,78 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 1,6 y 8,4 Hz, 2H), 6,65 (s a, 1H), 5,21-5,18 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 5,3 y 17,0 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 6,0 y 17,0 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 3,3 y 13,6 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 8 , 8 y 13,6 Hz, 1H), 2,98-2,96 (m, 2H). 13C RMN (CDCb) 6 (ppm): 172,3, 133,4, 132,8, 132,7, 132,6, 131,2, 128,9, 128,5, 127,7, 127,6, 127,6, 126,3, 126,0, 58,0, 42,2, 35,5. Se añadió una solución 6 M de HCl (ac.) (10,5 ml) a 113 (0,250 g, 0,86 mmol) y se dividió en cuatro tubos de microondas. La mezcla se calentó en condiciones de microondas a 85 °C durante 1 h (Discover - CEM, Método convencional: potencia máx. 200 W, tiempo de aumento 20 min, tiempo de mantenimiento 60 min, T 85 °C, presión interna máx. 20 bar). La solución se evaporó a presión reducida para dar el compuesto 114 (322 mg, cuant.) en forma de un sólido de color naranja. Pureza: 97 %, tR de LC = 1,90 min (método A), MS (ESI+): m/z = 311 [M H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 8,49 (s a, 2H), 7,87-7,76 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48­ 7,45 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 1,6 y 8,4 Hz, 2H), 5,26-5,13 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 6,3 y 15,8 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 5,2 y 15,8 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 6,3 y 14,0 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 8 , 6 y 14,0 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 9,3 y 17,3 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 4,5 y 17,3 Hz, 1H). 13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 172,3, 134,8, 133,3, 133,2, 132,4, 132,1, 128,4, 128,2, 128,0, 127,8, 126,7, 126,2, 56,6, 41,4, 31,7.
Figure imgf000109_0002
(R)-4-Fluoro-N-[3-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida (11). El compuesto 11 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general I a partir de la azida 114 y cloruro de 4-fluorobenzoílo seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,012 g, 3 etapas 3 %). Pureza: 97 %, tR de LC = 2,42 min (método A), MS (ESI+): m/z = 448 [M H]+. 1H RMN (CD3CN) 6 (ppm): 9,21 (s, 1H), 7,86­ 7,68 (m, 6 H), 7,47-7,40 (m, 4H), 7,13 (t, J = 8,9 Hz, 3H), 5,33-5,19 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 6 , 8 y 15,0 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 3,7 y 15,0 Hz, 1H), 3,46-3,43 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 10,5 y 15,5 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 4,1 y 15,5 Hz, 1H). 13C RMN (CD3CN) 6 (ppm): 167,0, 165,5, 164,6 (d, J = 247 Hz), 146,2, 135,0, 134,7, 133,3, 132,5, 130,2, 129,9, 129,8, 128,0, 127,7, 127,5, 127,4, 127,1, 126,2, 125,8, 115,2 (d, Jc-f = 21,8 Hz, 2C), 56,9, 41,4, 37,9, 31,3. HRMS m/z calculado para C24H2aN5OaF [M H]+ 448,1785, encontrado 448,1788.
Figure imgf000110_0001
(R)-N-[3-(1-Hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida (12). El compuesto 12 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general I a partir de la azida 114 y cloruro de benzoílo seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,106 g, 3 etapas 24 %). Pureza: 96 %, tR de LC = 2,39 min (método A), MS (ESI+): m/z = 430 [M H]+.1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 10,58 (s, 1H), 8,80 (m, 2H), 7,84­ 7,68 (m, 5H), 7,52-7,40 (m, 7H), 7,23 (dd, J = 1,6 y 8,4 Hz, 1H), 5,38-5,28 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 6,4 y 15,5 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 4,3 y 15,5 Hz, 1H), 3,42-3,28 (m, 2H), 2,94 (dd, J = 9,9 y 15,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 4,5 y 15,0 Hz, 1H).
13C RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 166,5, 166,3, 135,6, 135,0, 134,1, 133,3, 132,9, 132,3, 131,9, 128,7, 128,3, 128,1, 127,9, 127,8, 126,6, 126,1, 56,4, 41,6, 37,9, 31,9. HRMS m/z calculado para C24H24N5O3 [M H]+ 430,1879, encontrado 430,1880.
Figure imgf000110_0002
(R)-[3-(1-Hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico (13). El compuesto 13 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general I a partir de la azida 114 y cloruro de ciclohexanocarbonilo seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,041 g, 3 etapas 8 %). Pureza: 98 %, tR de LC = 2,47 min (método A), MS (ESI+): m/z = 436 [M H]+. 1H RMN (CD3CN) 6 (ppm): 9,29 (s, 0,7H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,49-7,46 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,69 (s a, 1H), 5,23-5,08 (m, 1H), 3,97 (s a, 2H), 3,69-3,47 (m, 1H), 3,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,15-2,88 (m, 3H), 1,64 (d, J = 12,2 Hz, 5H), 1,29-1,18 (m, 5H). 13C RMN (CD3CN) 6 (ppm): 176,3, 166,9, 146,0, 136,0, 134,7, 133,3, 132,3, 131,9, 128,1, 127,8, 127,6, 127,5, 127,2, 126,3, 125,9, 57,1,44,4, 41,2, 38,0, 31,1,29,1,25,5 (2C), 25,3. HRMS m/z calculado para C24H30N5O3 [M H]+ 436,2349, encontrado 430,2353.
Figure imgf000110_0003
(R)-3-[5-(Acetilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida (24). El compuesto 24 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general I a partir de la azida 114 y cloruro de acetilo seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,034 g, 3 etapas 11 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,00 min (método A), MS (ESI+): m/z = 368 [M H]+.1H RMN (CD3CN) 6 (ppm): 9,47 (s, 1H), 7,84-7,71 (m, 3H), 7,47-7,45 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H), 5,22-5,11 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 6,3 y 15,6 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 4,8 y 15,6 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,06 (dd, J = 10,2 y 15,0 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 4,2 y 15,0 Hz, 1H), 1,70 (s, 2,8H).
13C RMN (CD3CN) 6 (ppm): 170,2, 167,0, 135,6, 134,7, 133,3, 132,3, 132,1, 128,1, 127,8, 127,5, 127,5, 127,2, 126,2, 125,8, 57,0, 41,4, 38,0, 31,0, 21,8. HRMS m/z calculado para C19H22N5O3 [M H]+ 368,1723, encontrado 368,1725.
Figure imgf000111_0001
(R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{5-[(3-fenil-propionilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida (25). El compuesto 25 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general I a partir de la azida 114 y cloruro de 3-fenilpropionilo seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,030 g, 3 etapas 11 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,45 min (método A), MS (ESI+): m/z = 458 [M H]+.1H RMN (CD3CN) 6 (ppm): 9,53 (s, 1H), 7,82­ 7,72 (m, 3H), 7,46-7,43 (m, 3H), 7,29-7,10 (m, 7H), 6,94 (m, 1H), 5,13-5,04 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 5,4 y 15,6 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 4,2 y 15,6 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H). 13C RMN (CD3CN) 6 (ppm): 172,2, 167,0, 146,0, 141,2, 135,5, 134,6, 133,3, 132,3, 132,0, 128,3, 128,1, 127,8, 127,5 (2C), 127,5, 127,2, 126,3, 126,0, 125,9, 117,3, 57,1, 41,4, 37,9, 37,0, 31,1, 30,9. HRMS m/z calculado para C26H28N5O3 [M H]+ 458,2192, encontrado 458,2209.
Figure imgf000111_0002
(R,S)-N-hidroxi-3-(5-{[2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionilamino]-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-4-naftalen-2-ilbutiramida (26) El compuesto 26 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general I a partir de la azida 114 y cloruro de 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionilo seguido del procedimiento general D en forma de un sólido de color blanco (0,026 g, 3 etapas 16 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,70 min (método A), MS (ESI+): m/z = 538 [M H]+. 1H RMN (CD3CN) 6 (ppm): 9,34 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,71-7,63 (m, 5H), 7,47-7,42 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,09 (dd, J = 1,8 y 8,7 Hz, 2H), 7,01 (m, 1H), 5,19-5,08 (m, 1H), 3,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 4H), 3,52 (c, J = 6,9 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 2,1 y 12,3 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 3,3 y 14,7 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,9, 3H). 13C RMN (CD3CN) 6 (ppm): 174,2, 166,9, 157,6, 136,9, 135,5, 134,6, 133,7, 133,3, 132,3, 131,9, 129,1, 128,8, 128,0, 127,8, 127,5, 127,5, 127,2, 126,9, 126,3, 126,2, 125,8, 118,7, 117,3, 105,7, 56,9, 55,0, 45,9, 41,3, 37,7, 31,3, 17,6. HRMS m/z calculado para C31H32N5O4 [M H]+ 538,2454, encontrado 538,2449.
4. Síntesis de pirazol
Esquema 12. Síntesis del compuesto 53 de la invención.
Figure imgf000111_0003
Reactivo y condiciones: (a) cloruro de 4-fluorobenzoílo, Et3N, CH2Cl2, ta, 3 h; (b) (i) CH3CN, nBuLi, THF, de -78 °C a ta, 3,5 h; (c) NH2NH2.H2O, EtOH, reflujo, durante una noche; (d) glioxilato de etilo, NaBH3CN, ácido acético glacial, MeOH, 45 °C, 3 h; (e) naftaldehído, NaBH3CN, ácido acético, MeOH, reflujo, 4,5 h; (f) (i) NH2OHHCl, KOH, Na2SO4, MeOH, 42 °C, durante la noche, (ii) KCN, DIEA, 55 °C, 45 h.
Figure imgf000112_0001
2-[[5-[[(4-Fluorobenzoil)amino]metil]-1H-pirazol-3-il]amino]acetato de etilo (132-TVE). A una solución de clorhidrato de metil-2-aminoacetato ( 6 g, 47,9 mmol, 1 , 1 equiv.) y trietilamina (12 , 8 ml, 91,4 mmol, 2 , 1 equiv.) en diclorometano (32 ml) se le añadió gota a gota cloruro de 4-fluorobenzoílo (5,15 ml, 43,5 mmol, 1 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la capa orgánica se lavó con HCl (1 N), agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente produjo el producto deseado que se usó sin purificación adicional. Sólido de color blanco/amarillo (9 g, 98 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,47 min, MS (ESI-): m/z = 210 [M-H]-.1H RMN (CDCls) ó (ppm) 3,77 (s, 3H), 4,19 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,04-7,09 (m, 3H), 7,80-7,84 (m, 2H). 13C RMN (CDCla) ó (ppm) 41,7, 52,4, 115,6 (Jc-f = 21,9 Hz), 129,5 (Jc-f = 8,9 Hz), 129,7 (Jc-f = 2,9 Hz), 164,9 (Jc-f = 251,0 Hz), 166,6, 170,6. A una solución agitada de MeCN (2,30 ml, 44,8 mmol, 2,1 equiv.) en THF anhidro (40 ml) en una atmósfera inerte se le añadió n-BuLi (28,6 ml, 45,8 mmol, 1,6 M en hexano, 2,2 equiv.) a -78 °C. Después, la solución se agitó durante 30 min a la misma temperatura, y se añadió el 2-[(4-fluorobenzoil)amino]acetato de metilo obtenido previamente (4,5 g, 21,3 mmol, 1 equiv.) en solución en 20 ml de t Hf anhidro. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió HCl 1 N con el fin de interrumpir la reacción y hasta que el pH de la capa acuosa fue igual a 1. Las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó por evaporación. Una solución del residuo en etanol (30 ml) se mezcló con hidrazina monohidrato (3,2 ml, 63,9 mmol, 3 equiv.) y se calentó a reflujo durante una noche. El etanol se evaporó y el residuo se trituró en agua y metanol. Después, el precipitado se filtró y el producto deseado se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Sólido de color pardo (5 g, 44 %). Pureza: 95 %, MS (ESI+): m/z = 235 [M+H]+. 1H RMN (DMSO) ó (ppm) 4,28 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,62 (s a, 2H), 5,26 (s, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,93-7,98 (m, 2H), 8,91 (s a, 1H), 11,25 (s a, 1H). A una solución de N-[(3-amino-1H-pirazol-5-il)metil]-4-fluoro-benzamida (2,2 g, 9,39 mmol) en metanol anhidro (100 ml) se le añadieron glioxilato de etilo (2,23 ml, 11,3 mmol), NaBHaCN (708 mg, 11,3 mmol) y finalmente ácido acético glacial (0,52 ml, 9,39 mmol). La mezcla resultante se calentó a 45 °C durante 3 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después, se añadieron hielo y agua y el metanol se evaporó. Después, se añadieron EtOAc y agua, y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2Ch/Metanol: de 100/0 a 95/5) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (790 mg, 26 %). Pureza: 90 %, MS (ESI+): m/z = 321 [M+H]+. 1H RMN (DMSO) ó (ppm) 4,28 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,62 (s a, 2H), 5,26 (s, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,93-7,98 (m, 2H), 8,91 (s a, 1H), 11,25 (s a, 1H).
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4-fluoro-N-((3-((2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)(naftalen-2-ilmetil)amino)-1H-pirazol-5-il)metil)benzamida (53). A una solución de 2-[[5-[[(4-fluorobenzoil)amino]metil]-1H-pirazol-3-il]amino]acetato de etilo 132 (1 equiv.) en metanol anhidro se le añadieron naftaldehído, ácido acético y finalmente NaBHaCN (1,3 equiv.). La mezcla resultante se calentó a reflujo 1 h. Después, se añadió NaB^C N (1,3 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y 30 min. Se añadió NaBH3CN (1,3 equiv.) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el metanol se evaporó. Después, se añadieron agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo (2 x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. La evaporación del disolvente produjo el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2Ch/MeOH: de 99/1 a 95/5) para proporcionar el compuesto deseado (100 mg, 12 %). A una solución de clorhidrato de hidroxilamina (180 mg, 2,59 mmol, 28 equiv.) en MeOH seco (1,2 ml) se le añadió KOH (121 mg, 2,2 mmol, 23 equiv.). La mezcla se sonicó durante 5 min a temperatura ambiente. Se añadió Na2SO4 en gran exceso. Se realizó la filtración de los sólidos y la adición gota a gota a una solución de (3R)-3-[4-[[(4-fluorobenzoil)amino]metil]triazol-1-il]-4-(2-naftil)butanoato de metilo (42 mg, 0,094 mmol, 1 equiv.) en MeOH seco (1 ml). La mezcla se agitó a 42 °C durante una noche. Se añadieron KCN (12 mg, 0,188 mmol, 2 equiv.) y DIEA (36,5 mg, 0,282 mmol, 3 equiv.) y la mezcla se agitó a 55 °C durante 45 h. La mezcla se enfrió a ta, se repartió entre EtOAc y agua y se acidificó a pH 4 (usando NH4Cl ac. saturado y HCl ac. diluido). La extracción con EtOAc, el secado con Na2SO4 y la evaporación produjeron un residuo oleoso de color como producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (17,5 mg, 42 %). tR de LC: 2,45 min, MS (ESI+) m/z = 448 [M+H]+. 1H RMN (MeOD-d4) ó (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,88-7,77 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 3H), 7,14 (t, J = 17,4 y 8,7 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,71 (s, 2H). 13C RMN (MeOD-cU) 5 (ppm): 169,6, 168,8, 136,6, 134,6, 134,0, 131,4, 130,8, 130,7, 129,2, 128,6, 128,5, 127,3, 127,0, 126,8, 126,6, 116,4, 116,1,90,5, 55,9, 54,6, 53,8, 51,9, 36,4, 30,6. 19F RMN (MeOD) 5 (ppm): -109,6. HRMS m/z calculado para C24H23N5O3F [M H]+ 448,1795, encontrado 448,1785.
5. Síntesis de oxadiazoles
Esquema 13. Síntesis de los compuestos 27-28 y 44 de la invención.
Figure imgf000113_0001
Reactivo y condiciones: (a) RCOCl, piridina, ta, durante una noche; (b) hidroxilaminaHCl, trietilamina, MeOH, ta o reflujo, durante una noche; (c) 2-naftaldehído, prolina, DMSO, ta, 24 h; (d) Pd/C, formiato de amonio, EtOH, ta, durante una noche; (e) NaOH, MeOH, ta, durante una noche; (f) 2-naftaldehído, t-BuOK, t-BuOH, reflujo, 3 h; (g) NaOH 2 M, EtOH, reflujo, 16 h; (h) Amberlyst-15H+, MeOH, reflujo, durante una noche; (i) (i) CDI, CH2Cb, ta, 10 min, (ii) 3-4, ta, durante la noche, (iii) DMF, reflujo, 3 h; (j) (i) NaOH 2 M, EtOH/THF, ta, 16 h, (ii) HCl 1 N; (k) O-(terc-butildimetilsilil)hidroxilamina, HOBt, EDCI, NMM, ta, durante una noche; (l) O-tritilhidroxilamina, EDCI, HOBt, N-metilmorfolina, DMF, ta, durante una noche; (m) TFA, TIS, CH2Cl2 , ta, 2 h.
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N-(N-hidroxicarbamimidoilmetil)-benzamida (135). El compuesto 134 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general S en forma de un sólido de color blanco (574 mg, 80 %). Pureza: 93 %, tR de LC = 1,37 min (método A), MS (ESI+): m/z = 194 [M H]+.1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 9,04 (s a, 1H), 8,70 (s a, 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,53­ 7,46 (m, 3H), 5,38 (s a, 2H), 3,86 (d, J = 5,4 Hz, 2H). 13C RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 167,2, 151,0, 134,5, 131,8, 128,8, 127,7,46,1.
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4-fluoro-N-(N-hidroxicarbamimidoilmetil)-benzamida (136). El compuesto 136 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general S en forma de un sólido de color blanco (2,28 g, 95 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 1,37 min (método A), MS (ESI+): m/z = 212 [M H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 9,05 (s a, 1H), 8,78 (t a, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,29 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 5,39 (s a, 2H), 3,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H). 13C RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 166,1, 162,7, 150,9, 131,0, 130,4 (d, Jc-f = 9 Hz), 115,6 (d, Jc-f = 22 Hz), 45,9.
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4-Metil éster del ácido 2-naftalen-2-ilmetil-succínico (137). A una suspensión a reflujo de t-BuOK (2,59 g, 23,1 mmol, 1,2 equiv.) en t-BuOH (17 ml) se le añadió cuidadosamente una solución de succinato de dimetilo (3,3 ml, 25,0 mmol, 1,3 equiv.) y 2-naftaldehído (3,00 g, 19,2 mmol, 1 equiv.) en t-BuOH (17 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h, después de lo cual el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en HCl 1 M (17 ml) y esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El monoácido resultante se disolvió y se añadieron EtOH (24 ml) y NaOH acuoso (2 M, 48 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h, seguido de evaporación del EtOH a presión reducida. Se añadió más cantidad de H2O (60 ml) y NaOH (2 M, 10 ml) y la mezcla se lavó con EtOAc (3 x 60 ml). A continuación, la capa acuosa se acidificó (pH “ 1) con HCl 1 M, se extrajo con EtOAc (2 x 120 ml) y las capas orgánicas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El diácido resultante se disolvió en MeOH (7,4 ml). Se añadió Amberlyst-15H+ (1,3 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se filtró sobre Celite y se concentró al vacío, dando como resultado un éster en bruto. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Ch/MeOH de 100:0 a 98:2 (v/v)) para dar el compuesto 4-metil éster del ácido 2-naftalen-2-ilmetileno-succínico en forma de un sólido amorfo de color blanco (2,067 g, 40 %). Pureza: 75 %, tR de LC = 3,09 min (método A), MS (ESI+): m/z = 271 [M H]+. 1H RMN (CDCb ) ó (ppm): 8,21 (s a, 1H), 7,89-7,86 (m, 4H), 7,58-7,47 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 2H). 13C RMN (CDCb ) ó (ppm): 172,8, 171,6, 144,4, 133,4, 133,1, 132,1, 129,3, 128,5, 127,7, 127,2, 126,7, 126,2, 125,3, 52,3, 33,3. En una atmósfera de argón, se añadieron Pd/C (0,35 g) y formiato de amonio (1,64 g) a una solución del ácido anterior (0,780 g, 2,89 mmol) en etanol (29 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y después se filtró sobre Celite. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua y se acidificó (pH = 1 ) con HCl 1 M, se extrajo con CH2Cl2 (2 x 120 ml) y las capas orgánicas recogidas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH2Ch/MeOH de 100:0 a 98:2 (v/v)) para dar el compuesto 111 en forma de un aceite de color amarillo (0,663 g, 84 %). Pureza: 84 %, tR de LC = 2,65 min (método A), MS (ESI-): m/z = 271 [M - H]-. 1H RMN (MeOD) ó (ppm): 9,74 (s a, 1H, OH), 7,89-7,84 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,00 (dd, J = 10,5 y 15,3 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 8,7 y 17,1 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 4,5 y 17,1 Hz, 1H). 13C RMN (MeOD) ó (ppm): 180,1, 172,2, 135,7, 133,5, 132,4, 128,3, 127,7, 127,6, 127,6, 127,2, 126,2, 125,7, 42,9, 37,5, 34,6.
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Éster monometílico del ácido 2-naftalen-2-ilmetil-malónico (138). A una solución de naftaldehído (3,5 g, 22,4 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió prolina (253 mg, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó 15 min a temperatura ambiente. Después, se añadió dimetilmalonato (5,1 ml, 44,8 mmol) y el medio de reacción se agitó durante 24 horas. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente produjo el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc: 100:0 a 90:10). Aceite viscoso de color amarillo (1,6 g, 26 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 3,40 min, MS (ESI+): m/z = 271 [M+H]+.1H RMN (CDCb ) ó (ppm): 3,87 (s, 6 H), 7,45-7,56 (m, 3H), 7,80-7,85 (m, 3H), 7,93 (s, 2H). 13C RMN (CDCb ) ó (ppm): 52,7, 125,0, 125,5, 126,8, 127,7, 127,8, 128,7, 128,8, 130,3, 131,1, 133,1, 134,1, 143,1, 164,6, 167,3. A una solución de éster dimetílico del ácido 2-naftalen-2-ilmetilenomalónico (1,52 g, 5,64 mmol) en EtOH desgasificado (100 ml) se le añadieron formiato de amonio (3,2 g, 50,8 mmol) y paladio (al 10 %) sobre carbón (600 mg, 0,56 mmol). La reacción se agitó durante 4 horas y después el medio se filtró sobre celite. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera y finalmente se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente produjo el producto deseado que se usó sin purificación adicional. Aceite de color amarillo (1,53 g, cuant.). Pureza: 100 %, tR de Lc = 3,37 min, MS (ESI+): m/z = 273 [M+H]+.1H RMN (CDCb ) ó (ppm): 3,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 6 H), 3,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,5 Hz y 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,77-7,82 (m, 3H). 13C RMN (CDCb ) ó (ppm): 35,0, 52,6, 53,6, 125,7, 126,1, 127,0, 127,4, 127,7, 128,3, 132,4, 133,5, 135,3, 169,3. Se añadió NaOH (259 mg, 6,46 mmol) a una solución de éster dimetílico del ácido 2-naftalen-2-ilmetil-malónico (1,53 g, 5,62 mmol) en MeOH (10 ml). La reacción se agitó durante una noche y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en NaHCO3 acuoso y se lavó dos veces con CH2Cl2. La capa acuosa se acidificó con HCl fumante y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (1,45 g, cuant.). Pureza: 100 %, tR de l C = 2,77 min. 1H RMN (CDCb ) ó (ppm): 3,41 (dd, J = 2,7 y 7,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,8 y 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,76-7,82 (m, 3H), 8,70 (s a, 1H)
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N-[5-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-benzamida (28). El compuesto 28 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general T a partir de 135 y 138 seguido del procedimiento general P seguido del procedimiento general D en forma de un aceite incoloro (65 mg, 41 %). Pureza: 93 %, tR de LC = 2,87 min (método A), MS (ESI+): m/z = 431 [M H]+.1H RMN (acetona-d6) 6 (ppm): 8,29 (s a, 1H), 7,95-7,75 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 7,55­ 7,42 (m, 5H), 7,29-7,27 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,24 (d, J = 6 , 6 Hz, 2H), 2,66-2,62 (m, 2H). 13C RMN (acetona-d6) 6 (ppm): 181,5, 168,2, 167,0, 166,6, 135,5, 134,3, 133,6, 132,4, 131,4, 128,4 (2C), 128,0, 127,6 (2C), 127,5, 127,3(3C), 126,0, 125,6, 38,8, 36,4, 35,1, 34,6. HRMS m/z calculado para C24H23N4O4 [M H]+ 431,1719, encontrado 431,1727.
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4-fluoro-N-[5-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-benzamida (27). El compuesto 27 se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general T a partir de 136 y 138 seguido del procedimiento general P seguido del procedimiento general D en forma de un aceite incoloro (44 mg, 28 %). Pureza: 100 %, tR de LC = 2,90 min (método A), MS (ESI+): m/z = 449 [M H]+. 1H RMN (acetona-d6) 6 (ppm): 8,35 (t a, 1H, NH), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,82-7,74 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 3H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,7 Hz, 2H). 13C RMN (acetona-d6) 6 (ppm): 181,5, 168,1, 167,1, 165,7, 164,6 (d, Jc-f = 248 Hz), 163,7, 135,5, 133,5, 132,4, 130,7, 130,0, 129,9, 128,0, 127,6 (2C), 127,5, 127,3, 126,0, 125,6, 115,2 (d, Jc-f = 22 Hz), 38,8, 36,4, 35,1, 34,6. HRMS m/z calculado para C24H22N4O4F [M H]+ 449,1625, encontrado 449,1668.
Figure imgf000115_0002
4-Fluoro-N-[5-(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-2-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-benzamida (44). A una solución del ácido carboxílico oxadiazol (1 equiv.), obtenido de acuerdo con el procedimiento general T a partir de 136 y 138 seguido del procedimiento general P, en DMF se le añadieron HOBt (5 equiv.), EDCI (4 equiv.) y N-metilmorfolina (12 equiv.) y la reacción media se agitó 15 min a temperatura ambiente. Después, se añadió O-(terc-butildimetilsilil)hidroxilamina (3 equiv.) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La DMF se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó. Se realizó una purificación por cromatografía ultrarrápida para proporcionar un sólido de color amarillo (20 mg, 2 %). Pureza: 96 %, tR de LC = 2,85 min, MS (ESI+): m/z = 435 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-de) 6 (ppm): 3,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,45­ 7,49 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,77-7,88 (m, 3H), 7,94-7,99 (m, 2H), 9,13 (s, 1H), 9,22 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H).
13C RMN (DMSO-de) 6 (ppm) 35,2, 35,5, 44,1, 115,9 (Jc-f = 22 Hz), 120,0, 126,1, 126,6, 127,8, 127,9, 128,3, 130,4 (Jc-f = 9 Hz), 130,6, 132,4, 133,4, 135,6, 163,7, 164,5 (Jc-f = 247 Hz), 165,7, 168,8, 177,6. HRMS m/z calculado para C23H20N4O4F [M H]+ 435,1469, encontrado 435,1438.
EVALUACIONES BIOLÓGICAS
Materiales y métodos
1. Cultivo celular
(a) Cultivo de células OPM2
Se mantienen células de mieloma múltiple OPM2 (ACC 50, DSMZ) a 0,3-0,7 106 células/ml en medio RPMI1640 complementado con GlutaMAX™, suero bovino fetal al 10 % y penicilina-estreptomicina al 1 %.
(b) Cultivo de células HeLa
Se mantienen células HeLa humanas (carcinoma de cuello uterino) en medio DMEM complementado con GlutaMAX™, suero bovino fetal al 10 % y penicilina-estreptomicina al 1 %.
(c) Cultivo de células MCF7
Se mantienen células MCF7 epiteliales humanas (adenocarcinoma de glándula mamaria) en medio EMEM complementado con GlutaMAX™, suero bovino fetal al 10 %, 0,01 mg de insulina y penicilina-estreptomicina al 1 %.
(d) Cultivo de células RPMI 8226 y MOPC315.BM
Se cultivaron células RPMI 8226 y MOPC315.BM en medio RPMI 1640 complementado con L-glutamina, aminoácidos no esenciales, 2 -mercaptoetanol y suero fetal de ternero al 10 %.
(e) Cultivo de células TLM1
Se mantienen células TLM-1 de melanoma canino en medio DMEM complementado con GlutaMAX™, suero bovino fetal al 10 %, Hepes 1X y penicilina-estreptomicina al 1 %.
2. Cribado de alto contenido para identificar compuestos que sensibilizan las células frente a estresores RE y estimulan la apoptosis.
Se desarrolló un ensayo de alto contenido basado en células que permitía la rápida detección y cuantificación de células apoptóticas. Se detectó la actividad caspasa-3/7 en tiempo real usando el sustrato de Caspasa-3 NucView™ 488 (Biotium), donde la secuencia del péptido sustrato de la caspasa-3/7 DEVD se une a un tinte de ácido nucleico. El reactivo NucView™ 488 atraviesa la membrana plasmática y entra en el citoplasma, donde el tinte no puede unirse al ADN y permanece sin fluorescencia. Una vez que se ha escindido el sustrato por la caspasa-3/7 activada en células apoptóticas, se libera el tinte de ADN de alta afinidad y migra al núcleo celular tiñendo el núcleo con una fluorescencia verde brillante. Todos los núcleos celulares también se marcaron con Hoechst 33342 (Ozyme).
En el caso de OPM2, en resumen, primero se transfirieron nanolitros de compuesto y agente citotóxico en soluciones madre de DMSO y se combinaron en una placa de microtitulación de 384 pocillos usando un manipulador de líquidos Echo555 (Labcyte). Se calculó el volumen exacto de cada solución a transferir para conseguir posteriormente la concentración diana en el volumen incubado de 70 pl. El contenido final de DMSO se mantuvo al 0,2 %. Después, se distribuyeron 70 pl de células tratadas con NucView™ 488 1 pM y 20 ng/ml de Hoechst 33342 en las placas para obtener una densidad final de 12.000 células por pocillo. Las microplacas se incubaron a 37 °C y con 5 % de CO2 en una incubadora automática de células STR240 UB de LiCONiC y se adquirieron imágenes a diversos tiempos a 405 nm y 488 nm con el microscopio confocal automático de alta resolución INCell 6000 (GE). Se leyeron cuatro campos por pocillo con el objetivo 20x de modo confocal. La estación de trabajo BioCel se gestionó con el software de control de automatización VWorks (Agilent).
En el caso de las células HeLa y MCF7, en resumen, se sembraron células en una placa de microtitulación de 384 pocillos (1500 células HeLa o 5000 células MCF7 en 40 pl de medio completo por pocillo) y se permitió que se adhirieran durante una noche. Después, el compuesto de la invención y el estresor RE se transfirieron a la placa de cultivo celular usando un manipulador de líquidos Echo555 (Labcyte) y se añadieron 30 pl de medio que contenía NucView™ y Hoechst 33342. Las concentraciones finales de NucView™ 488 y Hoechst 33342 fueron 1 pM y 2 0 ng/ml, respectivamente. El contenido de DMSO se mantuvo al 0,2 %. Las microplacas se incubaron a 37 °C y con 5 % de CO2 en una incubadora automática de células STR240 UB de LiCONiC y se adquirieron imágenes a diversos tiempos a 405 nm y 488 nm con el microscopio confocal automático de alta resolución INCell 6000 (GE). Se leyeron cuatro campos por pocillo con el objetivo 20x de modo confocal. La estación de trabajo BioCel se gestionó con el software de control de automatización VWorks (Agilent).
Para todas las células, se usó el software Columbus (Perkin) para la cuantificación y análisis de las imágenes. En primer lugar, Se usó tinción con Hoechst 33342 para la detección automática de los núcleos, en los que se cuantificó la intensidad media de fluorescencia de NucView™ 488. Se utilizó la inspección de las células de control en el momento inicial para establecer un nivel umbral de fluorescencia de NucView™ 488 para separar las células no apoptóticas de las células apoptóticas. Finalmente, para cada pocillo, el resultado se expresó como un porcentaje de células apoptóticas en la población de células totales. Los valores de CC50 se calcularon a partir de curvas de concentraciónrespuesta mediante un análisis de regresión no lineal a cuatro parámetros usando softwares Excel Fit o GraphPad Prim.
Las actividades se calcularon como:
• Relación de % de células apoptóticas. El % de células apoptóticas de agente citotóxico se calculó en ausencia y en presencia de un compuesto de la invención.
Actividad = (% de células apoptóticas con agente citotóxico junto con compuesto de la invención) / (% de células apoptóticas con agente citotóxico solo).
• Relación de CC50: La CC50 del agente citotóxico se calculó en ausencia y en presencia de un compuesto de la invención.
Actividad = (CC50 de agente solo) / (CC50 de agente con compuesto).
• Relación de AUC. Actividad = (área de la curva de dosis-concentración de agente citotóxico combinado con una concentración de compuesto) / (área de la curva de dosis-concentración de agente citotóxico solo). (Lehar J. et al, 2008 (molecular systems biology 4:215)).
3. Efecto de la combinación de epoxomicina y compuesto (3) de la invención en mielomas murinos y humanos.
Se sembraron células en placas de cultivo de 24 pocillos a 150.000 células/pocillo/ml. Se disolvieron compuestos (EPX y 3) y se añadieron a medio de cultivo a una concentración final del 1 %. Se trataron las células con inhibidores de proteasa durante 24 y 48 horas antes del análisis para la apoptosis y la muerte celular mediante citometría de flujo. Las células se centrifugaron a 300 x g durante 5 minutos y se lavaron con tampón FACS frío (PBS 1X con EDTA 2 mM y BSA al 0,5 %. Después, las células se resuspendieron en tampón de unión a Anexina V (BioLegend) a una concentración de 106 células/ml y se transfirieron 100 pl de cada muestra a un tubo de FACS de 5 ml. Se añadieron 5 pl de Ac de Anexina V-FITC (BioLegend) y 5 pl de yoduro de propidio (BioLegend) a cada muestra y se incubaron durante 15 min a TA. Finalmente, se añadieron 400 pl de tampón de unión a Anexina V a cada tubo y las células se analizaron usando máquinas BD FACSCanto o BD Fortessa dentro de la hora siguiente. Las células Anexina+ pero PI- se identificaron como apoptóticas y Anexina+ PI+ como células muertas.
4. Efecto de la combinación de radiación con rayos X y compuestos de la invención sobre la línea celular TLM1 de melanoma canino
Se sembraron células TLM-1 con el dispensador BioTek MicroFlo™ en placas de 384 pocillos negras pClear® (Greiner) a una densidad de 20.000 células/ml en 50 pl. Se añadieron compuestos para el pretratamiento 2 h después de la siembra, usando un Echo 550 (Labcyte). Al día siguiente, las células se lavaron cinco veces con 40 pl de medio sin rojo de fenol con un lavador de placas (Hydrospeed, Tecan). Las células se irradiaron con 4, 6 , 8 , 12, 16, 20 y 24 Gray (Gy). Aproximadamente 1,5 h después de la irradiación, se añadieron a las placas de células con un manipulador de líquidos Bravo (Agilent) 20 pl de medio que contenía compuestos a la concentración deseada, Hoechst 33342 (40 ng/ml, Thermofisher) para la tinción de los ácidos nucleicos y yoduro de propidio (1 pg/ml, Thermofisher) para marcar las células muertas. Esta etapa se repitió cada 72 h después de la irradiación. Las placas se incubaron a 37 °C y con 5 % de CO2. Se adquirieron imágenes a diversos tiempos con el conjunto de filtros DAPI (ex.405/em.455nm) y el conjunto de filtros Rojo Texas (ex.561/em.605nm) con el microscopio confocal automático de alta resolución INCell 6000 (GE) a 20 aumentos en modo no confocal. Se recogieron 4 imágenes por pocillo. Las imágenes se analizaron con el software Columbus (Perkin Elmer). En este sistema se utilizaron bloques de construcción predefinidos para medir diferentes parámetros sobre los núcleos detectados. Se aplicó un umbral basándose en la intensidad del yoduro de propidio en núcleos de controles para seleccionar y contar las células muertas. Al dividir el número de células muertas por el número de núcleos detectados se obtuvo el porcentaje de células muertas. Las AUC se determinaron en un experimento con incubaciones por triplicado en porcentaje de células marcadas con yoduro de propidio y se corrigieron por el porcentaje de células marcadas con yoduro de propidio a 0 Gy. La relación de AUC corregidas se determinó como se indica a continuación: Actividad = (área de la curva de dosis-concentración de agente citotóxico combinada con una concentración de compuesto corregida por el efecto del compuesto solo a 0 Gy) / (área de la curva de dosis-concentración de radiación sola corregida por el efecto del vehículo a 0 Gy).
5. Efecto de la combinación de radiación UV-C y compuestos de la invención sobre la línea celular TLM1 de melanoma canino
Se sembraron células TLM-1 en placas de 384 pocillos negras pClear® (Greiner) a una densidad de 60.000 células/ml en 50 pl. Se añadieron compuestos 24 h después de la siembra, usando un nanodispensador acústico Echo 550 (Labcyte). Al día siguiente, las células se lavaron cinco veces con 40 pl de solución salina tamponada con fosfato (PBS) con un lavador de placas (Hydrospeed, T ecan). Se dejaron 10 pl de PBS por pocillo. La placa se sometió a UV-C (Stratalinker® UV Crosslinker, Artisan Technologies Group) con diferentes dosis (J/m2). Después de la irradiación con UV-C, se añadieron los compuestos usando un nanodispensador acústico Echo 550 (Labcyte). En añadió medio hasta completar los 50 pl por pocillo. Las placas se incubaron a 37 °C y con 5 % de CO2. Algunas horas antes de la adquisición de imágenes, se añadieron yoduro de propidio (1 pg/ml, Thermofisher) para marcar las células muertas y Hoechst 33342 (80 ng/ml, Thermofisher) para teñir los núcleos usando un nanodispensador acústico Echo 550 (Labcyte). Se adquirieron imágenes a diversos tiempos con el conjunto de filtros DAPI (ex.405/em.455nm) y el conjunto de filtros Rojo Texas (ex.561/em.605nm) con el microscopio confocal automático de alta resolución INCell 6000 (GE) a 20 aumentos en modo no confocal. Se recogieron 4 imágenes por pocillo. Las imágenes se analizaron con el software Columbus (Perkin Elmer). En este sistema se utilizaron bloques de construcción predefinidos para medir diferentes parámetros sobre los núcleos detectados. Se aplicó un umbral basándose en la intensidad del yoduro de propidio en núcleos de controles para seleccionar y contar las células muertas. Al dividir el número de células muertas por el número de núcleos detectados se obtuvo el porcentaje de células muertas. La actividad se refiere a la relación del porcentaje de células marcadas con yoduro de propidio con pre-post tratamiento con el compuesto con respecto al porcentaje de células marcadas con yoduro de propidio con pre-post tratamiento con vehículo, 48 h después de las irradiaciones con UV-C.
Resultados
Efecto de compuestos de la invención sobre la citotoxicidad de inhibidores de proteasoma en líneas celulares de mieloma múltiple humanas
Los compuestos de la invención aumentan la citotoxicidad del inhibidor de proteasoma en líneas celulares de mieloma múltiple humanas: por ejemplo, La Tabla 2 muestra las actividades de los compuestos de la invención junto con carfilzomib (CFZ) sobre células OPM2. Los resultados muestran que las actividades de los compuestos de la invención junto con CFZ sobre células OMP2 son mayores que la actividad de CFZ solo.
T l 2. A ivi m l inv n i n n n FZ r PM2
Figure imgf000118_0001
Efecto de compuestos de la invención sobre la citotoxicidad de inhibidores de la glicosilación de proteínas en líneas celulares de mieloma múltiple humanas
Los compuestos de la invención aumentan la citotoxicidad de tunicamicina (TUN) en la línea celular de mieloma múltiple humana (OPM2) (Tabla 3). Los resultados muestran que las actividades de los compuestos de la invención junto con TUN sobre células OMP2 son mayores que la actividad de TUN solo.
Tabla 3. Actividades de compuestos de la invención junto con TUN sobre OPM2.
Figure imgf000119_0001
Los compuestos de la invención aumentan la citotoxicidad de epoxomicina (EPX) en las líneas celulares de mieloma múltiple (RPMI y MOPC315.BM) (Figura 1).
La Figura 1 muestra que la citotoxicidad de epoxomicina sobre las líneas celulares de mieloma múltiple RPMI 8226 (Fig. 1A) y MOPC 315.BM (Fig. 1B) aumenta cuando se utiliza junto con el compuesto 3 de la invención a 7,5 pM, 15 pM y 30 pM.
Efecto de compuestos de la invención sobre la citotoxicidad de inhibidores de proteasoma en líneas celulares de cáncer de cuello uterino
Los compuestos de la invención aumentan la citotoxicidad del inhibidor de proteasoma en células distintas de las líneas celulares de mieloma múltiple: por ejemplo, La Tabla 4 muestra actividades de compuestos de la invención junto con CFZ sobre líneas celulares de cáncer de cuello uterino (Hela) (Tabla 4). Los resultados muestran que las actividades de los compuestos de la invención junto con CFZ sobre células HeLa son mayores que la actividad de CFZ solo.
T l 4. A ivi m ^ l inv n i n n n^ FZ r H L .
Figure imgf000119_0002
Efecto de compuestos de la invención sobre la potencia de inhibidores de proteasoma en líneas celulares de mieloma múltiple humanas y en líneas celulares de cáncer de cuello uterino
Los compuestos de la invención aumentan la potencia de inhibidores de proteasoma tales como carfilzomib: pueden utilizarse dosis menores de carfilzomib para conseguir el mismo efecto cuando se usa junto con compuestos de la invención. Como se muestra en la Tabla 5 y la Tabla 6 , las relaciones (CC50 de inhibidor de proteasoma solo) / (CC50 de inhibidor de proteasoma junto con compuesto de la invención) son mayores que 1.
T l E m l l n i FZ r PM2 m n n m l inv n i n.
Figure imgf000120_0001
T a b la 6. Ejemplos de que la potencia de CFZ sobre diversas líneas celulares cancerosas humanas aumenta con m l inv n i n.
Figure imgf000120_0002
E fe c to d e c o m p u e s to s d e la in v e n ció n s o b r e la p o te n c ia d e in h ib id o re s d e H D AC e in h ib id o re s d e p ro te a s o m a en lín e a s c e lu la r e s d e m ie lo m a m últip le h u m a n a s y en lín e a s c e lu la r e s d e c á n c e r d e c u e llo uterin o
Los compuestos de la invención aumentan la potencia de otros agentes citotóxicos, en particular inhibidores de HDAC tales como Panobinostat (PAN) e inhibidores de proteasoma tales como Nelfinavir (NEL): pueden utilizarse dosis menores de agentes citotóxicos para conseguir el mismo efecto cuando se usa junto con el compuesto 3 de la invención (Tabla 7 y Tabla 8 ).
T a b la 7 . La otencia de Panobinostat aumenta or el com uesto 3 sobre OPM2.
Figure imgf000120_0003
Tabla 8. La potencia de Nelfinavir aumenta por el compuesto (3), sobre Hela.
Figure imgf000121_0003
Efecto de la combinación de radiación con rayos X y compuestos de la invención sobre la línea celular TLM1 de melanoma canino
Los compuestos 3, 80, 93, 144, 168, 169, 186, 187 de la invención aumentan la potencia de las radiaciones de rayos X: pueden utilizarse dosis menores de radiaciones de rayos X para conseguir el mismo efecto cuando se utilizan junto con compuestos 3, 80, 93, 144, 168, 169, 186 o 187 de la invención (Tabla 9).
Tabla 9. Ejemplos de que la potencia de la radiación con rayos X sobre TLM1 aumenta con compuestos 3, 80, 93,
144 168 169 186 187 de la invención.
Figure imgf000121_0001
Efecto de la combinación de radiación UV-C y compuestos de la invención sobre la línea celular TLM1 de melanoma canino
Los compuestos 3 y 80 de la invención aumentan la potencia de las radiaciones UV-C: pueden utilizarse dosis menores de radiaciones UV-C para conseguir el mismo efecto cuando se utilizan junto con compuestos 3 u 80 de la invención (Tabla 10).
Tabla 10. Ejemplos de que la potencia de la radiación UV-C sobre TLM1 aumenta con compuestos 3 y 80 de la invención.
Figure imgf000121_0002

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    Figure imgf000122_0001
    I
    y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
    en donde
    L1 no existe o se selecciona entre -CH2- y -CH(OH)-;
    A es CH o N;
    Y es -CH2- o -S-;
    R1 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo y arilalquenilo en donde dicho arilo, heteroarilo, arilalquilo o arilalquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, acetilamino, acetilamino-alquilo C1-C4 y alquilaminocarboxilo C1-C4; R2 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C4, alcoxi C1-C4, arilamino, en donde dicho arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C2, alquiloxicarbonilo C1-C4, acetilamino, di(alquil C1-C4)amino-alquilo C1-C4 e hidroxicarbamoílo;
    X se selecciona entre
    Figure imgf000122_0002
    R3 se selecciona entre H y C(O)OR4;
    R4 es alquilo C1-C4;
    L2 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo R5 ;
    R5 se selecciona entre alquilo C1-C4 lineal o ramificado, CH2-OH, CHOH-CH3, CH2-C(O)NH2, CH2-CH2-C(O)NH2, CH2-COOH, CH2-CH2-COOH, (CH2)4-NH2, (CH2)4-NH-C(NH2+)-NH2, CH2-Imidazolilo, CH2-Indolilo, CH2-SH, CH2-CH2-S-CH3, CH2-Ph, CH2-Ph-OH, CH2-OR6, CH2-COOR6, CH2-CH2-COOR6, CH2-SR6 y CH2-Ph-OR6;
    R6 se selecciona entre Me, Bn, Ph y Ac;
    Z se selecciona entre -NR7(CO)-, -NHSO2-, -CH2-CH2-, -NH-, -NH-CH(alquil C1-C6)-, -O-CH2-, -C(O)NH- y -O-; y R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado y (1-metilimidazol-2-il)-alquilo C1-C2, o
    R7 y L2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros; con la condición de que el compuesto de Fórmula I no sea ninguno de los siguientes:
    4-fluoro-N-[1-(R-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida,
    N-[1-((R)-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida,
    N-[1-((R)-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida,
    N-[1-((R)-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-metoxi-benzamida,
    [1-(R-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico,
    (R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-[4-(fenilacetilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-butiramida,
    (R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(2-p-tolil-acetilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida,
    (R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(3-fenil-propionilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida,
    (R)-3-{4-[(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida, N-[1-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-fenil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida,
    N-[1-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-fenil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida,
    N-[5-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-benzamida,
    4-fluoro-N-[5-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-benzamida,
    (R)-4-fluoro-N-[1-(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida,
    (S)-4-fluoro-N-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida,
    (R)-4-fluoro-N-[3-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida,
    (R)-[3-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico, y
    (R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{5-[(3-fenil-propionilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L1 es -CH2-.
    3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde A es CH.
    4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es -CH2-.
    5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde L2 se selecciona entre -CH2-, -CH2-CH2-, -C(CHa)2- y -CH(R5)-.
    6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5 se selecciona entre CH3, CH2-OH, CH2-Ph-OH y CH2-Ph-OR6
    7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , que tiene la Fórmula II:
    Figure imgf000123_0001
    y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
    en donde
    L1, L2 , A, Y, Z, R1, R2 , R5 , R6 y R7 son como se han definido en la reivindicación 1.
    8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , que tiene la Fórmula III:
    Figure imgf000123_0002
    y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
    en donde
    L1, L2 , A, Y, Z, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y R7 son como se han definido en la reivindicación 1.
    9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , que tiene la Fórmula IV:
    Figure imgf000124_0001
    y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
    en donde
    L1, L2 , A, Y, Z, R1, R2 , R5 , R6 y R7 son como se han definido en la reivindicación 1.
    10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , que tiene la Fórmula V:
    Figure imgf000124_0002
    y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
    en donde
    L1, L2 , A, Y, Z, R1, R2 , R5 , R6 y R7 son como se han definido en la reivindicación 1.
    11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    N-[1-(R-2-Hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-trifluorometilbenzamida;
    (R)-N-Hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(tolueno-4-sulfonilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida;
    (R)-3-[4-(Benzenesulfonilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-3-{4-[(4-Fluoro-bencenosulfonilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-N-[3-(1-Hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
    (R)-N-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-N-metil-benzamida;
    (R)-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-amida del ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico;
    (R)-3-{4-[(2-etil-butirilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-3-[4-(acetilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-3-{4-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida; ((1-((R)-4-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-L-leucinato de ferc-butilo; (R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(3-fenil-ureido)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida;
    éster terc-butílico del ácido (R)-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-carbámico;
    (R)-3-(4-benciloximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-3-[5-(acetilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{5-[(3-fenil-propionilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida;
    (R,S)-N-hidroxi-3-(5-{[2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionilamino]-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-4-naftalen-2-il-butiramida; (R)-4-fluoro-N-{2-[1-(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-etil}-benzamida;
    (R)-N-{1-[1-(4-bromo-bencil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida;
    (R)-N-[1-(1-bifenil-4-ilmetil-2-hidroxicarbamoil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida;
    (R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(4'-hidroximetil-bifenil-4-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida; metilamida del ácido (R)-4'-(2-{4-[(4-fluoro-benzoilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-4-carboxílico;
    (R)-N-{1-[1-(4'-acetilamino-bifenil-4-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida; (R)-N-(1-{1-[4'-(acetilamino-metil)-bifenil-4-ilmetil]-2-hidroxicarbamoil-etil}-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-4-fluorobenzamida;
    (R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(3'-hidroximetil-bifenil-4-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida; metilamida del ácido (R)-4'-(2-{4-[(4-fluoro-benzoilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-3- carboxílico;
    (R)-N-{1-[1-(3'-acetilamino-bifenil-4-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida; (R)-4'-(2-{4-[(4-fluoro-benzoilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil éster del ácido fórmico;
    (R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(4-pirimidin-5-il-bencil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida; éster ferc-butílico del ácido 4-{[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico;
    4- fluoro-N-[5-(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-2-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-benzamida;
    5-[[(4-Fluorobenzoil)amino]metil]-3-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-carboxilato de etilo;
    2.4- Difluoro-N-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
    (R)-N-{1-[1-(3-bromo-bencil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida;
    (R)-N-[1-(1-bifenil-3-ilmetil-2-hidroxicarbamoil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida;
    (R)-N-{1-[1-(4'-acetilamino-bifenil-3-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida; (R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(4'-hidroximetil-bifenil-3-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida; (R)-N-{1-[1-(3'-acetilamino-bifenil-3-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida; (R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(3'-hidroximetil-bifenil-3-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida; 4-fluoro-N-((3-((2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)(naftalen-2-ilmetil)amino)-1H-pirazol-5-il)metil)benzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    4-[(dimetilamino)metil]-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    4-fluoro-N-[2-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]etil]benzamida);
    3.4- difluoro-N-[2-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]etil]benzamida;
    3-{4-[(4-Fluoro-fenilcarbamoil)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    3.4- difluoro-N-((1-(3-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-iltio)-3-oxopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-dimetoxi-benzamida;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida;
    3-cloro-4-fluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    2.3.4- Trifluoro-N-[1-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
    (3R)-3-[4-[[(3,4-difluorobenzoil)amino]metil]triazol-1-il]-4-(1-naftil)butanoato de metilo;
    N-[[1-[(1R)-1-[(4-clorofenil)metil]-3-(hidroxiamino)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-difluoro-benzamida;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]pirimidin-4-carboxamida;
    N-[[1-[1-(4-clorofenil)sulfanil-3-(hidroxiamino)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-difluoro-benzamida;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-4-(2-metoxietoxi)benzamida;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-1-metil-imidazol-4-carboxamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-(2-feniletil)propil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    3- [[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metilcarbamoil]morfolin-4-carboxilato de fercbutilo;
    2- cloro-4-fluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    4- hidroxi-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxopropil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    3- {4-[(3,4-Difluoro-fenilcarbamoil)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(E,1R)-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxo-etil]-4-fenil-but-3-enil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]propil]triazol-4-il]metil]benzamida; 3.4- Difluoro-N-{1-[1-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-metiletil}-benzamida; 3.4- difluoro-N-[1-[1-[3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida;
    3- [4-(2-Acetilamino-fenoximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    4- fluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3-metil-benzamida;
    N-(3,4-difluorofenil)-3-[1-[3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]propanamida; N-[[1-[(1S)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilmetil)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-difluorobenzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R,2S)-2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida; 3.4- Difluoro-N-{1-[1-(1(R)-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(S)-etil}-benzamida; 3.4- Difluoro-N-{1-[1-(1(R)-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(R)-etil}-benzamida; (3R)-3-[4-[[(3,4-Difluorobenzoil)-metil-amino]metil]triazol-1-il]-4-(2-naftil)butanoato de metilo;
    ácido (3R)-3-[4-[(2S)-1-(3,4-difluorobenzoil)pirrolidin-2-il]triazol-1-il]-4-(1H-indol-3-il)butanohidroxámico;
    N-[2-(4-benciloxifenil)-1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]-3,4-difluorobenzamida;
    ácido (3R)-3-[4-[4-(3,4-difluorobenzoil)morfolin-3-il]triazol-1-il]-4-(1H-indol-3-il)butanohidroxámico;
    3.4- difluoro-N-[1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida;
    3.4- difluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida;
    ácido (3R)-3-[4-[(2S)-1-(3,4-difluorobenzoil)pirrolidin-2-il]triazol-1-il]-4-(2-naftil)butanohidroxámico;
    N-[2-(4-benciloxifenil)-1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]-3,4-difluorobenzamida;
    ácido (3R)-3-[4-[4-(3,4-difluorobenzoil)morfolin-3-il]triazol-1-il]-4-(2-naftil)butanohidroxámico;
    3.4- difluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida; 3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-N-metilbenzamida; 3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-N-isobutilbenzamida; 3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-N-isopentilbenzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]benzamida;
    (3R)-4-(2-naftil)-3-[4-[(piridin-4-carbonilamino)metil]triazol-1-il]butanoato de metilo;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-4-(hidroxicarbamoil)benzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]propil]triazol-4-il]metil]benzamida; N-({1-[(2R)-1-[4-(2-terc-butil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-3-(hidroxicarbamoil)propan2-il]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-3,4-difluorobenzamida;
    (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(quinolin-3-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida; (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida;
    3.4- Difluoro-N-[1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]-2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida;
    4-fluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida;
    (R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida;
    (R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N-metilbenzamida;
    4-fluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida;
    3.4- difluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida;
    (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N-metilbenzamida;
    (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(quinolin-7-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida; (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida;
    4-fluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida;
    (R)-N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-5-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida; (R)-N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-6-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida; (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-5-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida; (R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-6-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida;
    (R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(1-metil-1H-indol-5-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida; (R)-N-((1-(1-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3,4-difluorobenzamida;
    (R)-N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3,4-difluorobenzamida;
    (R) -N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida; N-(1-(1-((R)-1-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-4-fluorobenzamida; (S) -N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida; (R)-N-((1-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3,4-difluorobenzamida;
    (R)-3-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida; (R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N-metilbenzamida; (3R)-3-(4-(3-(4-fluorobenzoil)tiazolidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-hidroxi-4-(naftalen-2-il)butanamida; y (3R)-3-(4-(1-(4-fluorobenzoil)piperidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-hidroxi-4-(naftalen-2-il)butanamida.
    12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y al menos un vehículo, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
    13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para su uso como un medicamento.
    14. Un compuesto de Fórmula I:
    Figure imgf000127_0001
    I
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer, en donde
    L1 no existe o se selecciona entre -CH2- y -CH(OH)-;
    A es CH o N;
    Y es -CH2- o -S-;
    R1 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo y arilalquenilo en donde dicho arilo, heteroarilo, arilalquilo o arilalquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, acetilamino, acetilamino-alquilo C1-C4 y alquilaminocarboxilo C1-C4;
    R2 se selecciona entre arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo C1-C6, alquiloxicarbonilo C1-C4, alcoxi C1-C4, arilamino, en donde dicho arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C2, alquiloxicarbonilo C1-C4, acetilamino, di(alquil C1-C4)amino-alquilo C1-C4 e hidroxicarbamoílo;
    X se selecciona entre
    Figure imgf000127_0002
    R3 se selecciona entre H y C(O)OR4;
    R4 es alquilo C1-C4;
    L2 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo R5 ;
    R5 se selecciona entre alquilo C1-C4 lineal o ramificado, CH2-OH, CHOH-CH3, CH2-C(O)NH2, CH2-CH2-C(O)NH2, CH2-COOH, CH2-CH2-COOH, (CH2)4-NH2, (CH2)4-NH-C(NH2+)-NH2, CH2-Imidazolilo, CH2-Indolilo, CH2-SH, CH2-CH2-S-CH3, CH2-Ph, CH2-Ph-OH, CH2-OR6, CH2-COOR6, CH2-CH2-COOR6, CH2-SR6 y CH2-Ph-OR6;
    R6 se selecciona entre Me, Bn, Ph y Ac;
    Z se selecciona entre -NR7(CO)-, -NHSO2-, -CH2-CH2-, -NH-, -NH-CH(alquil C1-C6)-, -O-CH2-, -C(O)NH- y -O-; y R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado y (1-metilimidazol-2-il)-alquilo C1-C2, o
    R7 y L2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros.
    15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto es un sensibilizador para la quimioterapia de tumores malignos.
    16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la quimioterapia de tumores malignos implica un inhibidor de proteasoma, un inhibidor de HDAC o un inhibidor de la glicosilación de proteínas.
    17. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en mieloma múltiple, cáncer cervicouterino y cáncer de mama.
    18. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    N-[1-((R)-2-Hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
    N-[1-((R)-2-Hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-metoxi-benzamida;
    4-Fluoro-N-[1-(R-2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
    N-[1-(R-2-Hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-trifluorometilbenzamida;
    (R)-N-Hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(tolueno-4-sulfonilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida;
    (R)-3-{4-[(4-Fluoro-bencenosulfonilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-3-[4-(Benzenesulfonilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-N-Hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(2-p-tolil-acetilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida;
    (R)-3-{4-[(4-Fluoro-bencenosulfonilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-N-Hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(3-fenil-propionilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida;
    (R)-4-Fluoro-N-[3-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
    (R)-N-[3-(1-Hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
    (R)-[3-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
    (R)-N-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-N-metil-benzamida;
    (R)-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-amida del ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico;
    (R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-[4-(fenilacetilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-butiramida;
    (R)-3-{4-[(2-etil-butirilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-3-[4-(acetilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-3-{4-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    ((1-((R)-4-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-L-leucinato de ferc-butilo; (R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{4-[(3-fenil-ureido)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida;
    éster terc-butílico del ácido (R)-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-carbámico;
    (R)-3-(4-benciloximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-3-[5-(Acetilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    (R)-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-3-{5-[(3-fenil-propionilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-butiramida;
    (R,S)-N-hidroxi-3-(5-{[2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propionilamino]-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-4-naftalen-2-il-butiramida; 4-fluoro-N-[5-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-benzamida;
    N-[5-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-benzamida;
    (R) -4-Fluoro-N-{2-[1-(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-etil}-benzamida;
    (S) -4-fluoro-N-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
    (R)-N-{1-[1-(4-bromo-bencil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida;
    (R)-N-[1-(1-bifenil-4-ilmetil-2-hidroxicarbamoil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida;
    (R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(4'-hidroximetil-bifenil-4-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida; metilamida del ácido (R)-4'-(2-{4-[(4-fluoro-benzoilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-4-carboxílico;
    (R)-N-{1-[1-(4'-acetilamino-bifenil-4-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida; (R)-N-(1-{1-[4'-(acetilamino-metil)-bifenil-4-ilmetil]-2-hidroxicarbamoil-etil}-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-4-fluorobenzamida;
    (R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(3'-hidroximetil-bifenil-4-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida; metilamida del ácido (R)-4'-(2-{4-[(4-fluoro-benzoilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-3- carboxílico;
    (R)-N-{1-[1-(3'-acetilamino-bifenil-4-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida; (R)-4'-(2-{4-[(4-fluoro-benzoilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-3-hidroxicarbamoil-propil)-bifenil-3-ilmetil éster del ácido fórmico;
    (R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(4-pirimidin-5-il-bencil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida;
    Éster ferc-butílico del ácido 4-{[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico;
    (R)-4-Fluoro-N-[1-(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
    4- Fluoro-N-[5-(1-hidroxicarbamoil-2-naftalen-2-il-etil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-benzamida;
    5-[[(4-Fluorobenzoil)amino]metil]-3-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-carboxilato de etilo;
    2,4-Difluoro-N-[1-(2-hidroxicarbamoil-1-naftalen-2-ilmetil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
    (R)-N-{1-[1-(3-bromo-bencil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida;
    (R)-N-[1-(1-bifenil-3-ilmetil-2-hidroxicarbamoil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-fluoro-benzamida;
    (R)-N-{1-[1-(4'-acetilamino-bifenil-3-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida; (R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(4'-hidroximetil-bifenil-3-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida; (R)-N-{1-[1-(3'-acetilamino-bifenil-3-ilmetil)-2-hidroxicarbamoil-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-4-fluoro-benzamida; (R)-4-fluoro-N-{1-[2-hidroxicarbamoil-1-(3'-hidroximetil-bifenil-3-ilmetil)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-benzamida; 4-fluoro-N-((3-((2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)(naftalen-2-ilmetil)amino)-1H-pirazol-5-il)metil)benzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    4-[(dimetilamino)metil]-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    4-fluoro-N-[2-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida);
    3.4- difluoro-N-[2-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida;
    3-{4-[(4-Fluoro-fenilcarbamoil)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    3.4- difluoro-N-((1-(3-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-iltio)-3-oxopropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-dimetoxi-benzamida;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida;
    3-cloro-4-fluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    2.3.4- Trifluoro-N-[1-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-benzamida;
    (3R)-3-[4-[[(3,4-difluorobenzoil)amino]metil]triazol-1-il]-4-(1-naftil)butanoato de metilo;
    N-[[1-[(1R)-1-[(4-clorofenil)metil]-3-(hidroxiamino)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-difluoro-benzamida;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]pirimidin-4-carboxamida;
    N-[[1-[1-(4-clorofenil)sulfanil-3-(hidroxiamino)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-difluoro-benzamida;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-4-(2-metoxietoxi)benzamida;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-1-metil-imidazol-4-carboxamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-(2-feniletil)propil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    3- [[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metilcarbamoil]morfolin-4-carboxilato de terc-butilo;
    2- cloro-4-fluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    4- hidroxi-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    3- {4-[(3,4-Difluoro-fenilcarbamoil)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(E,1R)-1-[2-(hidroxiamino)-2-oxo-etil]-4-fenil-but-3-enil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]propil]triazol-4-il]metil]benzamida; 3.4- Difluoro-N-{1-[1-(1-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-metiletil}-benzamida; 3.4- difluoro-N-[1-[1-[3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida;
    3- [4-(2-Acetilamino-fenoximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-N-hidroxi-4-naftalen-2-il-butiramida;
    4- fluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3-metil-benzamida;
    N-(3,4-difluorofenil)-3-[1-[3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]propanamida;
    N-[[1-[(1S)-1-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilmetil)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-3,4-difluorobenzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R,2S)-2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]benzamida; 3.4- Difluoro-N-{1-[1-(1(R)-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(S)-etil}-benzamida; 3.4- Difluoro-N-{1-[1-(1(R)-hidroxicarbamoilmetil-2-naftalen-2-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-(R)-etil}-benzamida; (3R)-3-[4-[[(3,4-Difluorobenzoil)-metil-amino]metil]triazol-1-il]-4-(2-naftil)butanoato de metilo;
    ácido (3R)-3-[4-[(2S)-1-(3,4-difluorobenzoil)pirrolidin-2-il]triazol-1-il]-4-(1H-indol-3-il)butanohidroxámico;
    N-[2-(4-benciloxifenil)-1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]-3,4-difluorobenzamida;
    ácido (3R)-3-[4-[4-(3,4-difluorobenzoil)morfolin-3-il]triazol-1-il]-4-(1H-indol-3-il)butanohidroxámico;
    3.4- difluoro-N-[1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida;
    3.4- difluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida;
    ácido (3R)-3-[4-[(2S)-1-(3,4-difluorobenzoil)pirrolidin-2-il]triazol-1-il]-4-(2-naftil)butanohidroxámico;
    N-[2-(4-benciloxifenil)-1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]-3,4-difluorobenzamida;
    ácido (3R)-3-[4-[4-(3,4-difluorobenzoil)morfolin-3-il]triazol-1-il]-4-(2-naftil)butanohidroxámico;
    3.4- difluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]etil]benzamida; 3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-N-metilbenzamida; 3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-N-isobutilbenzamida; 3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-N-isopentilbenzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-N-[(1-metilimidazol-2-il)metil]benzamida;
    N-[1-(1-Hidroxicarbamoilmetil-2-fenil-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil]-4-metil-benzamida;
    (3R)-4-(2-naftil)-3-[4-[(piridin-4-carbonilamino)metil]triazol-1-il]butanoato de metilo;
    N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(2-naftilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]metil]-4-(hidroxicarbamoil)benzamida;
    3.4- difluoro-N-[[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-3-oxo-1-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]propil]triazol-4-il]metil]benzamida; N-({1-[(2R)-1-[4-(2-terc-butil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-3-(hidroxicarbamoil)propan2-il]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-3,4-difluorobenzamida;
    (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(quinolin-3-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida; (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida;
    3.4- Difluoro-N-[1-[1-[(1R)-3-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-oxo-propil]triazol-4-il]-2-(4-hidroxifenil)etil]benzamida;
    4-fluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida;
    (R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida;
    (R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N-metilbenzamida;
    4-fluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida;
    3.4- difluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida;
    (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N-metilbenzamida;
    (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(quinolin-7-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida; (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida;
    4-fluoro-N-(1-(1-((R)-4-(hidroxiamino)-4-oxo-1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)butan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida;
    (R)-N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-5-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida; (R)-N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-6-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida; (R)-3,4-difluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-5-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida; (R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(1H-indol-6-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida;
    (R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(1-metil-1H-indol-5-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida; (R)-N-((1-(1-(benzo[d]tiazol-6-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3,4-difluorobenzamida;
    (R)-N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3,4-difluorobenzamida;
    (R) -N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida; N-(1-(1-((R)-1-(benzo[b]tiofen-3-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-4-fluorobenzamida; (S) -N-((1-(1-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-fluorobenzamida; (R)-N-((1-(1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-(hidroxiamino)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-3,4-difluorobenzamida;
    (R)-3-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida;
    (R)-4-fluoro-N-((1-(4-(hidroxiamino)-1-(naftalen-2-il)-4-oxobutan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-N-metilbenzamida; (3R)-3-(4-(3-(4-fluorobenzoil)tiazolidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-hidroxi-4-(naftalen-2-il)butanamida; y
    (3R)-3-(4-(1-(4-fluorobenzoil)piperidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-hidroxi-4-(naftalen-2-il)butanamida.
    19. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en donde el compuesto se usa junto con radioterapia.
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