JPS58203996A - β−ラクタム抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４発明は抗菌活性を有し、かつ広範囲の微生物ｐｃよＶ
総こされた動物、特に哺乳動物、例えば人ＩｔＬａＭ墨
の治療に価値がある一群のペニシリンｄ尋体に関する姥
に、本発明は一群のビスノルペニシリン紡ａ＃体に関す
る０本発明はまたこのような化合物の製造方法及びこれ
らを含有する医薬組成物に関する。

４発明によれは１式（Ｉ） 〔式中几は水素、Ｃ，６アルキルカル２ニルマタはａｔ
−ａアルキルであり　Ｂｌは水素または炭化水素であり
　Ｂ２は水素ま友は置換されていてもよい炭化水素ま友
は置換されていてもよいヘテロシクリルま友はＣＸ几ｄ
（式中ＸはＯまたはＳであり、セしてＲは水素または置
換されていてもよい炭化水素または置換されていてもよ
いヘテロシクリルである）であるか、あるいはＲ１及び
Ｒ２はそれらが結合している窒素と一緒に置換されてい
てもよいヘテロンクリル基會形成する〕で表わされる化
合物またはその医薬として適当な塩もしくは生体内で加
水分解されうるエステルが提供される。

好ましくはＲは水素またはアセチルである。

特にＢは水素である。

好ましくはＢｌは水素またはｃｌ−６アルキルである。

好適なアルキル基には１〜６個の炭素原子全含有するｍ
鎖状及び分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル及びブチルが含まれる。特にアルキル基はメチル
である。

好ましくはＲ２は基００Ｒであるか、またはＲ１及びＲ
２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって１ま
たは２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい５
ま友は６員ヘテロ環基を形成する。

好ましくはＲは水素または置換されていてもよいアリー
ル基である。

二り好ましくはＲはハロゲン５ｏｌ−。アルキル、ｏｌ
−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、ニトロ、カルボ
キン、ＣＩ！アルコキシカルｌニル、０１−１１アルキ
ルカルぎニルまｅｔｔ○！−６アルギルカルｌニルオキ
シから選択されｆｃ３個以下の基によりｉＩＩｍされて
いてもよいアリール基である。特許のＷ換基にはハロゲ
ン及び０゛重−・アルキルカルボニルオキ７がゴまれる
。

好適り医薬として適当な生体内で加水分解され５るエス
テル基には人体内で容易に分解して元の−もしくはその
塩または元のヒドロキシル基を残ｔものが富まれる０分
解して元の酸ｔ−残すこれら↓ス１ルＶＣは例えばアセ
トキシメチル、ピパロイルオキシメチル、α−アセトキ
ンエチル及びα−ｅノ４０イルオキンエテル基のような
アシルオキシアルキル基、エトキシカルボニルオキシメ
チル及びα−エトキンカルｌニルオキシエチルのｘ５な
１ルコキンカルポニルオキンアルキル基、ジエチルアミ
ノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチ
ル及びジエチルアミノエチルのようムノアルキルアミノ
アルキル基、及び７タリジル及びジメトキシフタリジル
のようなラクトン基がａ牙ｔする。

本発明の１１１．合′４１１Ｊはアミノ基及びカルボキ
シル基の両者を含有しており、従って対イオンとして存
在でき、あるいは適当な酸または塩基と一′に形成でき
る。

式（ＩＩで表わされる化合物の好適な―薬として適当な
塩には金属塩、例えばアルミニウム塩、ナトリウムまた
はカルシウムのようなアルカリ雀ＪＩ！４−、カルシウ
ムま友はマグネジ９ムのようなアルカリ土類金ＭＷ、及
びアンモニクム及びｌｋ換アンモニウム塩、例えば、ト
リエチルアミンのような低級アルキルアミン類、２−ヒ
ドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル
アミンミンまたはトリー（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミンのようなヒドロキシ−低級アルキルアイン類、ビシ
クロヘキシルアミンのようなジクロアルキルアミン釧と
のもの、またはプロ力イン、ジベンジルピベリジン、Ｓ
−ベンジル−β−７エネチルアミン、テヒＦロアビニチ
ルアミン、Ｎ’、：′Ｎ’　−？”スデヒドロアピエチ
ルアミン、エチレンシアイノまたはピリジン、コリジン
もしくはキノリンのようなピリジンタイプの塩とのもの
が含まれる。

「炭化水素」という語は１８個以下の炭素原子、好適に
はｌＯ個以Ｆの炭素原子、好便には６個以下の炭素原子
含有する基を包含する。好適な炭化水素基に壷よＣ１−
６アルキルｓ　Ｃ２−＠アルケニル、Ｌ３ｇ＠アルキニ
ル、Ｃ３−？　シクロアルキル、Ｃ畠−１ンクロアルキ
ル（０１−ｓ）−フルキル、７１Ｊ−７１／戊ひアリー
ル（Ｏｘ１　）アルキルが含まれる。

１゛ヘテａシクリル」というｇ＆は酸素、窒素及び硫黄
β・６選択さｔまた４個以下のへテロ原子を壌土に菖肩
し２．３個以下のハロゲン、Ｃ１１アルキル。

（］息−アルコキシ、ハロー（０１−・　］−アルキル
。

ヒドロキシ、アミノ、カルｌキシｍｏｌ−６アルコキン
カルメニル、ｏ１ｓフルコ卑シカルｉニル（０１−、Ｉ
アルキル、アリールまたはオキソ基で１侠されていても
よい単または融合環が含まれる。

本明細書中で使用し次場合、「アリール」とい’＋ｍは
ハｏｐン、Ｃｌ−６アルキル、７エ二ル、０１−　　ア
ルコキシ、ハロー（Ｃ１１−１３−アルキル、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、カルぎキシ、ｏｌ＠ｆルコキ７力
ルｉニルｓ　　Ｃ１＠　アルコ中シカルゼニルー（Ｃｔ
−ｓ）−アルギル、０トロアルキルカルｙｉ？ニルオキ
シまたはＣ１−６アルキルカルボニル基から選択された
５個以下の、好ましくは３輌以下の基により置換されて
いてもよいフェニル及びナンチルを含む。

綾化水素、ヘテロ環基及び有機基にとって好適な存在任
意の置換基には０鳳−６アルキル、ヘテロ環、アミノ％
　０１６アルカノイルーアミノ、七ノ、ジー及びトリー
（０１ｇ）−アルキルアミノ、ヒドロキシ＊Ｃ１−ｍア
ルコキシ、メルカプト、０１＠アルキルチオ、ヘデロシ
クリルーチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルノ
々モイル、アイジノ、クアニジノ、ニトロ、クロル、フ
ロム、フルオル、カルぎニル及びその塩及びエステル、
Ｃｌ−・アルカノイルオΦシ、アリールー力ルゼニル及
びヘテロシクリル力ルゼニルが含まれる。

式（Ｉ）において＊印をつけた炭素原子は非対称であり
層化合物はこの位置でり、Ｌ及びＤＬ立体位置を有する
側鎖から誘導できる。化合物（Ｉ）の全て＊ の形態が本発明に包含される。好適には、　印ｔつけた
炭素原子はＤ立体配置から誘導され、好便Ｇこ目り−ビ
スノルペニシリンと呼ばれる。

５土たは６員ヘテロ環基にとって好適な基には′ｒル七
ル；アルケニル；アルギニル；シクロアル（ルま７Ｃ＆
、［７クロアルケニル基、１１ＩｔＩＩＩ！されていて
も、上いノエニル；オキノ；アルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジルもしく
はベンジルによりｇｊＬ換されていてもよいヒドロキ７
基；ａｍされていてもよいメルカゾト壌：アルキルスル
フェニル基；マたはアルキル、γ／Ｉ／　ｆ　＝　７１
／、シｐ　Ｏフルキル、フェニル、　置換フェニルもし
くはベンジル基により置換されていてもよいアミノ善が
含まれる。あるいは、環上の２回の置換基は追加の炭素
原またはへテロ環を形成することかできる。

本発明に包含される一つの好ましい下位概念の群は式■ ８ Ｒ３ （式中、Ｒは上記と同一の意義を有し、Ｒ島は水素また
は０１−６アルキルを示し　Ｒ４及び１いは同一ま是は
異なってお９．水素、ｏト、アルキル。

ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは０ｆ−４１アルコ
キ７１！を示す］で表わされる化合物またはその医薬と
して適当な塩もしくは生体内で加水分解されう６”３テ
“を提供する・　　。

基Ｒ３・Ｒ４及びＩＩＬ″として好適な０□１アルキル
基にはメチル、エチル、ロー及びイソ−プロピル、　　
ａ−、５ｅｃ−、イソ−及びｔｅｒｔ−ブチルがＳま才
する。好ましくはＢｌはエチルである。好ましくはｆＬ
４及びＲ５は水嵩である。

本発明に包含される特定な化合物には下記のものが含ま
れる。

６、β−（Ｄ−２−＜　４−エチル−２，３−ジオ七ソ
ピペラジンー１−カル２ニルアミノ）−２−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）〕ア七ドアミドビスノルベニシ
ラン嫁。

む、β−（ＤＬ−２−（４−エチル−２＃３−ジオキソ
ピペラジン−１−カルゼニルアミノ）−２−（３ｊ４−
ジヒドロキシフェニル］〕アセトアミドビスノルペニシ
２ノ飯、 ６、β−（Ｄ、Ｌ−２−（３−（３，４−ジアセトキシ
フェニルカルゼニル）−３−メチ＃−１−ウレイド）−
２−（３，４−ジアセトキシ７エ二ル）］アセトアミド
ビスノルベニｖ５ンｔｌｌ、ｔｉ、β−（：Ｄ、Ｌ−２
−（３−フェニルカルに　　　□ルー３−メチルー１−
ウレイド）−２−（，１，４−ジヒドロキシフェニル）
〕アセトアミドビスノルベニンラン緻、 ６、β−（Ｄ−２−（３−（４−クロ＃フェニルカルぎ
ニル）−３−メチル−１−ウレイド〕−２−（３，４−
１７ヒドロキシフエニル））７−ｋ）アミドビスノルペ
ニシラン酸。

式中で表わされる化合物は大側 （式中凡は上記と同一の意義を有し、α−アミノ基はア
シル化を起こすことができる基により置換されていても
よく、セしてμ８は水素またはカルゼキシル迩断基であ
る］で表わされる化合物を式（） （） ％式％ （式中托１及びＢｌは上記式（Ｉｌにおけると同一の４
銭を有し、そしていかなる反応性基も保岐されＣい−９
もよい）で表わされる酸のＮ−アシル化性篩導体と反応
させ、次いで必要ならば、下記の工程 目いかなるカルぎキ７−趣断基几１も除去する １ｉ）　１１１１１１１１を基土のいかなる保護基も除
去する１生成＠ｌＪｔその塩または生体内で加水分解さ
れつるエステルに転換する ことの一つ以上を行なうことにょ９製造できる。

アシル化１に起こすことができかつ大側で表わさｊＩる
出＠物質の７ミノ基上に存在していてもよい好適な基に
はＮ−シリル、Ｎ−スタニｋ及びＮ−一基、例えば、ト
リメチルシリルのようなトリアルキルノリル基、トリー
ｎ−ブチル錫のようなトリアルキル錫基１式−Ｐ、ＲＲ
（式中８ｍはアルキル、ハロアルキル、アリール、アル
アルキル、ｆルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオ中
シ。

ｌルγルキルオキシまたはシアル中ルアミノ基であり　
ＲＪ）はＲ−と同一であるかまたはＩ・ロゲンｂ であり、あるいはＲ及びａ　は−緒に壊を形成する）で
表わされる基が含まれ、好適なこのような燐基は−Ｐ（
００＊Ｈｓ）ｘ　５−Ｐ（ＯｘＨｓ）ｓ　ａ式■）にお
ける基−００ｄＬ　”　　として好適なカルボキシル遮
断基にはカルボン酸の塩及びエステル−導体が含まれる
。１１導体は好ましくは反応の後段にて容易に裂開され
うるものでるる、好適な塩には金属塩、例えば、ナトリ
ウム、カリウム及びリチウム、とのもの、及び第三アミ
ン塩、？１１えはトリー低級−アルキルアミン、−Ｎ−
エチルピペリジン、２，６−ルチジン、ピリジン、Ｎ−
メチルピロリジン、ジメチルピペラジンとのものが苫ま
れる、好ましい塩はトリエチルアミンとのものである。

好適なエステル形成性カルボキシ＃ａ鵬着は通常の条件
下で除去されうるものである　ＨＸとしてのこのような
麺にはベンジル、ｐ−メト呼ジベンジル、２．４．６−
トリメチルペンジル、３゜５−シー　ｔ−エチル−４−
ヒドロキシ−ベンジル、（ンノイルメナル、ｐ−ニトロ
ベンジル、４−ビリノルメチルｓ　２　＃　２　Ｈ２−
）　！ｊ　クロルエチル。

２．２．２−）リブロムエチル、ｔ−ブチル、亀−アミ
ン、ジフェニルメチル、）！７フエニルメチル、γダマ
ンチル、２−ペンソイル２エニル、４−メナルナ第２エ
ニル、デトラヒドロフル−２−１ル、１トラヒドロビラ
ン−２−イル、ベンタクａルンエニルｂ　ｆ’−）ルエ
ンスルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、スタニ
ルまたは燐含有篇１例えば上記したもの、式−Ｎ−ＯＨ
Ｒを式中ＢＯは７リールま友はへテロ環である）で表わ
されるＡキシム基、または上記したような生体内で加水
分解され５るエステル基が含まれる。

カルボキシル基は特定なＨＸ基に適切な普通なｈ汝で、
１１えば、酸及び塩基で触媒された加水分　　　□解、
または酵素により触媒された加水分解により、あるいシ
λ水ｄ銭、により、上ｍｌのエステルのいずれか１１も
内生でざる。

＆　（ＩＩ）の反応性Ｎ−アシル化性紡尋体が上記方法
において使用できる０反応性誹尋体の連載は。

勿−饋の置換基の化学的性實により影響さハる。

好虐なＮ−アシル化性誘導体には酸ハライド、好ましく
は酸クロリドまｆｃはプロミドが宮よれる。

酸ハライドによるアシル化はアシル１Ｌ反応中に遊離さ
れたハロゲン化水素と結合する酸結合剤１例えば、第三
アミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアニリ
ン）％無機塩基（９９えは炭酸カルシウムま友は炭酸水
素ナトリ９ム）またはオキシランの存在下で行なうこと
ができる。メキシランは好ましくは＜０ｔ−ｓ）　−１
ａ　２−アルキレンオキシド、例えばエチレンオキシド
またはプロピレンオキシドである。ｌ！ｌハライドを用
いるアシルＩＬ反応は一５０℃から＋ｓ　ｕ　Ｃｓ好ま
しくは一２０℃から＋ＺＯＣ１の範囲の温戚で水性また
は非水性媒体、例えばアセトン水溶液、テトラヒト０７
ラン水溶液、酢ばエチル、ジメチルアセトアミド。

ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロルメタ
ン、ｌ、２−ジクロルエタンまｆｃはその混合−中で行
なうことかできる。あるいは１反応は水と混和しない溶
媒、特に脂肪族エステルまたはり１ノ１例えばメチルイ
ソブチルケトンもしくは酢鈑ゾチルの不安定なエマルジ
ョン中で行゛な５ことかできる。

あるいは、Ｉ！＆（Ｎ）のＮ−アシル化性誘導体は対称
または混合無水物であってもよい。好適な混合無水→〃
はアルコキシｋＩ！ｌｉ無水物、ま九は炭酸モノエステ
ル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安息
香ａｉｄ、燐の酸（例えば燐酸または亜燐酸］、硫酸ま
たは脂肪族もしくは芳香族スルホン醸（例えばｐ−トル
エンスルホン酸）との無水物である。混合ま友は対称無
水物はＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
，−ジヒドロキノＩ）７ｔ−用いて生成できる。対称無
水物を用いる場合、反応は触媒として２．４−ルチジン
の存在下で行なうことができる。

式（ＩＶ）の別のＮ−アシル化性誘導体は酸アジド；　
：ｔｉｃ’に３’、　ｔ！ｉ　ｔ’ｆ化エステル、例え
ば２−メルカブトピリノ／、シア、ノメタノール、ｐ−
ニトロフェノ−ル、２．４−ジニトロフェノール、チオ
フェノＪ＠ｐ、　７％　０　フェノール類（例えばペン
タクロルフェノール］、モノメトキシフェノールもしく
は８−ヒドロキシキノリンとのエステル；またはＮ−７
シｋ　ｆ　７カリン類もしくはＮ−アシル７タルイミド
類のようなアミド類；または酸（Ｎ）とオーキンムとの
反応により製造されたアルキリデンイミノエステルであ
る。

酸（Ｍ）の他の反応性Ｎ−アシル化性誘導体には縮合剤
１例えばＮ、Ｎ−ジエチル−、ジゾロビルもしくはジイ
ソプロピルカルゲジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルｉシイばドもしくはＮ−ｘｆルーＮ’　−ｒ−１
ｆｉｆルアミｆｆロピルカルＩジイミドのようなカルｉ
ジイミド；ＮＮ’−カルーニルシイばダゾールもしくは
Ｎ、　ＮＩ−カルゼニルジトリアゾールのような好適な
カルメール化合［；Ｎ−エチル−ｓ−フェニルインｔ＊
ｔゾリニウ＾−２−スルホネートもしくｊｔＮ−１−ブ
チル−５−メチルイソオキすゾリニ９ムノぞ−クロレー
トのようなイソオキサゾリニウム塩；またはＮ−エトキ
シ力ルゼニルー２−エトキシ−１゜２−ジヒドロキノリ
ンのよりなＮ−アルコキシカシメニル−２−フルコキシ
−１＃　２−　）　ヒ）’　ａ　＃ノリン、との反応に
より現場生成することにより生成した反応性中間体が含
まれる。他の縮合剤にはルイス＊（ＮえばＢＢｒｓ−０
，Ｈａ）；　またはジエチルホスホリルシアニドのよう
な燐ｆＩｔＪｉｉ！合剤が含まれる。１縮合反応は好ま
しく有機反応媒体１例えばメチレンクロリド、ジメチル
ホルムアミド。

アセトニトリル、アルコール、ベンゼン、ジオキサンま
たはテトラヒドロフラン、中で行なわれる。

式（Ｉ）で表わされる化合物はま友式閉Ｈ）（ （式中アミノ基はアシル化を起こすことができる基によ
り置換されていてもよく、セして凰８は上記式側におけ
ると同一の意義を有する）で表わされる化合物を式（Ｖ
ｌ） ／＼ ル１が （式中Ｒ２几ｌ及びＲ−は式中におけると同一の意義を
有し、そしてその中のいかなる又応性基も保護されてい
てもよい）で表わされる酸のＮ−アシル化性紡導体と反
応させ、次いで、公費ならば、下記の工程 ｌ）いかなるカルダキシル３ＩＩＡｌＩＴ４）ｔｘも除
去する ■）ＳＩｌｌ鯨基上の基土なる保劇基も眩云する１１１
）生成物をその塩または生体内で加水分解されうるエス
テルに転換する ことの一つ以上を何なうことによっても衾迫できる。

式（Ｉｌｍ）で表わされる中間体化合物は上で定義し次
式（Ｖ）で表わされる化合物を式（１（式中凡は式（Ｉ
）におけると同一の意義を有し、そして七の中のいかな
る反応性ムも保護されていて４ｂよく、そしてｇＹはア
ミノ保護基である）で表わされる咳〇Ｎ−アシル化性誘
導体と反応させ。

次いで保、４４Ｒ’　を除去することにより製造できる
。

好適なＮ−アシル化性銹導体、カルセ命シル保護基及び
反応条件には上記したも゛のが含まれる。

好適なアミノ保護基几７は分子の残りの部分ｔｇ＆磯す
ることなく通常の条件下で除去できるこの分野でよ（知
られ友ものである。

式凹で表わされる出発物質は英国特許第１．５４ｔｉ、
６２２号に開示されている。

本発明による抗生化合物は、他の抗生物質による類似方
法により１人間及び動物用医薬において使用する几め任
意の好便な方法により投与するよう処方でき、従って本
発明はその範６の中に上記式（Ｉ）で表わされる化合物
を医薬として適当な担体または賦形薬と共に含有する医
薬組成物を含む。

組成物は経口、局所ま九は非経口のような任意の経路に
より投与するために処方できる０組成物は錠剤、カプセ
ル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または
液体製剤１例えば経口または滅−非経口溶液もしくは懸
濁液の剤型ｔとることができる。

投与の友めの錠剤及びカプセル剤は単位投与量提供剤型
をしていてよく、通常の賦形薬、例えばシロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもし
くはポリビニルピロリドンのような結合剤、乳糖、庶糖
、トウモロコンデンゾン、燐酸カルシウム、ノルビトー
ルモシ＜ハゲリシンのような充填剤、ステアリン敞マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはン
リカのような打錠滑剤、バレイショデンプンのような崩
壊剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような適当な湿潤剤、
全含有できる。錠剤は通常の実際の’Ｍ＆ＶＣおいてよ
く知もねた方法によりコーチングできる。経口数体製剤
は、例えば水性まｆＣは油性ｇｍ象、ｓ液、エマルジョ
ン、シロップ剤またはエリキシル剤の剤型ｔとることが
でき、あるいは使用前に水または他の適当な媒体で元の
液剤を調製するための乾燥製品として提供されてもよい
。

このような激体製剤は通常の添加剤、例えばソルビトー
ル、メチルセルロース、クルコースシロラフ、セラチン
、ヒドロキシエチルセルロース、カルｌキシメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食
性ａｈ肪のような沈殿防止剤、レシチン、ノルビタ／モ
ノオレエートま九はアラビアシムのような乳化剤、アー
モンド油、油状エステル（ｆｉｌえばグリセリン）、プ
ロピレングリコールもしくはエチルアルコールのような
非水性媒体（可食性油を含有していてもよい）、ｐ−ヒ
トＣキシ安息香醗メチルもしくはプロピルもしくはソル
ビン１のようζ′呆存耶１，２文び）し所書なら・）１
重部寸の・Ｌ床］″＋：らＬ＜ｊ才１色準を含有してい
てもよ１／−１゜ 座薬は通常の座藁基利、列えばココアバターま之は也の
グリセリドを含ゴする。

非経口投与の場合、１夜体−ＩＬ位投与１剤型が化合物
及び威１媒体（水が好まし・ハ）を用いて１遺される。

１ヒ合物は、電量したＳ末及び濃度に応じて、媒体中に
、＠蜀ま之は溶解のいずれかとなジうる。

溶液全Ａ投するに当り、化合物は注射用水て溶贋し％戸
Φ”ｊ　”ｉＩ　Ｌ／　、；適当な・々イアルー１ｔは
アングルラで元噂し、密封することができる。有利には
、局所麻酔剤、保存剤叉び愛衝剤のような薬剤を媒体中
に＠弄させることかできる。安定性全高める之め、徂１
ｆｆ３２物全バ１アルに充填した後、イ東結させ、水を
真空下でよモすることかできる。次いで、乾Ａ親１ｆ比
扮禾全バイアル中１．Ｉ：密封し、ｆ用前に液剤］ｔ−
再びｔｊｉ４遁する之めに注射用水で入れ之付属バイア
ル金浦ってイエい。非鐸口懸濁液は化合物が媒体中に＠
屏谷ｊる犬り：（；そ濁さね、・り）つ或１が濾過によ
り達成できない・点ｔ−除き実質的に同一の方法で！ｌ
ｌ！遺される。化合物は滅薗峰体中に懸濁させ６８１ノ
にエチレンオ中シト１Ｃ暴露することＫよ＃）′ａ−で
きる。４ｆ利には、化合物の均一な分布を促進するため
１組成物中に界面活性剤ま友は湿潤剤ｔＪ有さきる。

組成物は投与方法に応じて０．１重ｔ％以上の、好まし
くはＩＬ）〜６Ｌ）ｌ［ｊｔ％の活性物質を含有できる
０組成物が投与量単位からなる場合、各単位は好まり、
　＜は５０〜５００〜の活性成分を含有する。成人の治
尿に使用される投与′ｊｌは好ましく、は。

投与り経路及び頻度に応じて１日当９１００〜３　Ｌ）
　Ｌ）　ＬＩ　Ｗ　、例えば１日当り１５０ＵＩＩ１１
ｉＩｅｏ範囲となろう。

式ｔＩ）で表わされる化合物は本発明組成物中の唯一の
治療剤であってもよいし、あるいは他の抗生物質とのま
たはβ−フクタマーゼ阻害剤との組合せが使用できる。

有利には１組成物はまた式（Ｗ） （式中人はヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール
、置換チオール、アミノ、七ノーもしくはジーヒドロキ
シカルビル置換アミノ、ま之は七ノーもしくはジ−アン
ルアミノである）で表わされる化合物ま之はその医薬と
して適当な塩もしくはエステルも含有する。

別の有利な組成物は式（Ｉ）で表わされる化合＃！Ｊ１
友はその医薬として適当な塩もしくは生体内で加水分解
さｎうるエステルを式（１ で表わされる化合物またはその医薬として適当な塩もし
くは生体内で加水分解され５るエステルと共に含有する
。

以下、実施ダ１により本発明の化合物の実情をめ１示す
る。

実施デ１１ ６、β−ＣＤ−２−（４−エチル−２，３−ジオ番ンピ
ペラジンー１−力ルデニルアミノ）−２−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）〕アセトアミドビスノルペニシラ
ン喰ナトリウム ａ）Ｄ−２（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジノ
−１−カルボニルアミノ）−２−（３゜４−ジヒドロキ
シ７エ二ル）酢酸 Ｄ−３，４−−）ヒドロキシフェニルクリシン（Ｚ　　
５　　ｉ　　＋　　１　３−　７　　ｒｎｒｎｏＪ　ｌ
　　ｆ　窒’ｊｆｓ　雰’ＪＪＡ％　中　ト　リ　−チ
ルシリルジエチルアミン（１５ｄ）中で住３時間還流加
熱した。溶液全蒸発乾固させ、残渣を乾燥ジクロルメタ
ン（２０・榔）に浴解し、０℃に冷却し、次いで４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジノ−１−カルゼニルク
ロリド＜ｚ、ｒｙ、１３．ｑｍｒｎｏり　　７）ジクロ
ルメタン（１０，ｇ）中溶、改で゛６理し之。混会吻を
２１’Ｃｆ／こ笑し、１時・間攪拌し、水（５Ｕｄ）に
性別し、更に０．２時間攪拌し友。

永住…ｅｐ）（７，５に塩基性１ヒレ、次いで１１湧相
を分離し捨て足。水溶液金権塩漬でｐｔ（１５に酸性化
し、ＩＵ％ｎ−ブタノールの酸１エチル（３×５ｏジ〕
中溶液で抽出し、得られｆｃ抽出物全乾燥させＣＭ、ｓ
ｏ４　）　、蒸発させることにより帯黄白色泡状物質金
得之。この生成物をアセトン（１０成）に溶解し、これ
を強撹拌下でジエチルエーテル（１００，Ｒ）に滴下す
ることにより表層化合゛物を固体（１，３，９，２７％
）として得之。融点１１５℃より高温で軟化、１４０−
１４５０（公簿）で融膚 νｒｎ　ａ　ｘ　（ヌジョール）３３０１Ｊ（ｂｒ）、
１７１０゜１６７５．１５２０ｄ１　δ（ａ６−アセト
ン）９．８（Ｉｔ（。

ｃ＋、、ｒ　　７Ｈｚ、ＮＨ）、６．９（３Ｈ，ｍ、ア
リールプロトン）。

５．４＋４Ｈ，０１，Ｄ２０添加によジＩＨ，ｓ、Ｏ旦
００．ｔ（に変化する）＋　４．２−１３（６Ｈ，ｍ、
０１２−ＯＨＭ　。

９９ｍ− ｂ）Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジぼキンどベラジ
／−１−カルボニルアミノ）−２−（３，４−−）アセ
トキンフェニル）咋５Ｄ−２−（４−エチル−２，３−
ジ７モノビベラジンー１−カルボニルアミノ）−２−（
３，４−ジヒドロ、テシフェニル）酢酸（α７１　、２
ｒｎｍｏｊりｔ　Ｎｚ雰８気中乾燥テトラヒトＴ：１７
ラン（１０，１Ａン中でυＣに冷却し、ピリジン（０，
４８，ｍ　、　！　ｉｍｏｊ？）及び漂水咋罎（α４７
　、ｒｒｌ　、　５　＋ｎｔｎｏ７　＞　’ｘ　；ｆｆ
ｌ：　ＴｊＤした。

溶該全２１０に決し、Ｌ５時間攪拌した。欠いで、テト
ラヒドロフラノで、Ｘ空下で蒸発させ、弐渣全詐虐エチ
ル及び水の間でｐＨ１５で分配した。；イ機、掻を分離
し、に塩水で洗浄し、差朶させ（、匂３０４）。

蒸発させることにより庖状吻スを得た。この］且Ａ吻ｉ
でジクロルメタン（１０・花）に４屏し、づ虫１炎拌下
でジエチルアミンＪＷ　（ｌ　Ｕυ、ＩＬｌ　）に・圀
Ｔ丁・ｂことンζより、固体を得、こ、Ｄもの全濾過し
、ニーチルで洗浄し、乾燥させ之（Ｑ、６６７．７７％
）。

νｍ１ｘ（ヌジ３−／ｌ／＋　１７８０＋１７ｉ’Ｊ−
１６７５Ｌｉ−１δ（ＣＤｓＯＤ／ｄ・−アセトン）ｌ
α１　（ｌＪｄ、Ｊ７Ｈｚ、Ｎ）１）、７．５−７．１
３（３Ｈ，ｉｎ、了リールプロトン）、５．４（ＩＨ，
ｄ、ＪＩ７Ｈｚ、ｏｊｉ）、４．２−１２（６Ｌ（、ｍ
、０Ｈ２ＣＨ１，０ｆｌｌ　ＯＨｍ　）ｍＺ２（６１４
，ｓ　。

００００　ｊＬ３　ｘ　２　）及びＬｌ（３Ｈ，ｔ、Ｊ
　７Ｈｚ。

０１（ＩＣＨＩ　　１　ｐ　ｐｍ。

ｃ）６β−（Ｄａ　２　（４−エチル−２，３−ジオキ
ンピペラジン−１−カルポニルアｉ〕」−２−（３，４
−ジアセトキシフェニル）」アセトアミドビスノルベニ
７ラン酸ベンジル６＃β−アミノビスノルペニシラン讃
ベンシル（０，２８，９、１ｍｍｏｒ）　　？ｃ乾燥ジ
クｏ　４　メ／　ン（ｉＱＩＩＩＪ）及びジシクロへキ
シルカルメジイミド（０，２１１、１ｍｍｏＩ）中でｇ
ｃで、乾燥ジクロルメタン（ＩＵＩＩＩＩＪ）中のＤ−
２（４−−Ｃｆルー２．３−ジオキソピペラジン−１−
カルボニルアミノ）−２−４３，４−ジアセトキシ７エ
二ル）酢ｅｌｉ（α４３Ｎ、１ｍｍｏｊ）で処理し友・
温合物を２１’Ｃに戻し、２．５時間攪拌し、沈毅した
尿素ｆ濾過により除去し友、　Ｐｔｔ看塩鍍、布畿鍼水
Ａナトリウム及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（〜
８０４）、＃発させることにより黄色泡状物情ケ傅た。

ａ製生成物をシリカのカラムに付し酢漬エテルで溶はす
ることにより生成物を泡状物質（０３２ＩＩ、＋６％）
として得た。

ｊ’ｍａｘ（ＤＯＭ）ｌ　７９０　ｍ　１７７５．１７
４０−１７２Ｌｌ、１６９ｔＪ、１５００．１２１５及
び１１９Ｌｌｆｆｉ”；δ（ＣＩ）０１３　／　ｄ＠ア
セトン）１０．０（ＩＪｄ、Ｊ７Ｈｚ、ＮＨ）、＆１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ　８Ｈｚ、ＮＨ）。

７、４−７．０　（８Ｈ、アリールプロトン）、５．７
−４．９（６）１−昌−６、Ｈ−５，Ｈ−３，−Ｈ，０
Ｈｔ）、４．２−３．３（ＲＨ，ｍ、０Ｈａ−ＯＨＩ　
、０１１−ＯＨＩ　、Ｈ２ｘ２）ｓ２２　（６Ｈ、ｓ　
、０００ＣｆＨ３ｘ２及び１．２（３１，ｔ。

Ｊ　　７　Ｈｚ　、　０Ｈ２０Ｈ８）ｐｐｍ。

ｄ）６．ｚ−（ｏ、２ｔ４−エチル−２，３−？）オキ
ソピペラジン−１−カル−エルアミノ）−２−（３，４
−ジアセトキシフェニル）〕アセトアミドビスノルペニ
シラン鹸す）１７ウム ６、β−（Ｄ−２４４−エチル−２＃３−ジオキノピペ
ラジン−１−力ルＩニルアミノ）−２−（３，４−ジア
セトキシフェニル）〕アセトアミドビスノルペニシラン
酸ベンジル（０，１８ｊ。

α２６　ｍｍｏＩり　ｋテトラヒドロ７ラン（ＩＬｌｌ
ｉｊ）及び水（４ａ）中でｌ　Ｑ　％　Ａラジウム担持
木炭（Ｑ、２＆）の存在下で１時間水添し次、混合物を
セライトでＶ？遇し、ｐ液ｔはぼ蒸発乾固させた。

残渣’Ｉ（ｐｋ１６゜５で酢酸エチル及び水の間で分配
し、水性相を分離し、凍結乾燥させることにより生成−
を白色固体（αｌ　ｌ’　ｓ　ｂ　２　％　）として得
た。

νｔｎａｘ（ヌジョール）１７７０，１７２０，１ｂ８
０及びｌｆｉｌＱｍ−’　　；δ（ＤｍＯ）７．４９　
（１Ｂ　、　ｄｄ　。

Ｊ７）１□及びＬ５１（工ｅ　１（−５’　）　、　７
．４２　＜　ｌｔｉ書ｄ−ＪＬ５Ｈｚ、Ｌ（−２勺　ｅ
７．３３（１８，ａ、Ｊ　　　７０凰　。

Ｈ６’）、５．５６（１１，ｓ、Ｏ旦）、５．４２（Ｉ
Ｈ。

ｄ　−Ｊ　４　Ｈｚ　−Ｅｌ　　６　）　−五２７　（
Ｉ　Ｈ＃　ｄ　−Ｊ　４１１ｚ　ｅＨ−５）、４．８８
（）ｌ−３溶媒により隠れる）、４．（ｊＬ）（２）１
．ｔｎ、Ｎ−ＯＨスＯＨ＠　）　＃　３−７５−１２６
（６１（。

ｍ　ｅ　Ｎ−ＯＨｓ　＃　０ｋｉｔ　ＯＨｓ　Ｈ−２ｘ
　２　）　＊　’ｌ−３ｊ　（６Ｈｈ　ｓ　。

００００ｔｌｉｘ２）及びＬｌ９（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７ｋ
ｉｘ。

ＯＨＩＯＨＩ）ｐｐｍ。

ｃ）６．β−（Ｄ−２（４−エチ＃−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−カル−エルアミノ）−２−（３ｍ　４
−ジヒドロキシフェニル）〕アセトアミドビスノルペニ
シラン酸ナトリウ＾ ６、β−（Ｄ−２（４−エチル−２，３−ジオ欅ソビベ
ラジンー１−カルｉニルアミノ）−２−（３，４−ジア
セトキシフェニル）〕アセドア電ドピスノルペニシラン
鹸ナトリウムｔｚｏａｔ。

０、　Ｌｌ　３２　ａｕｏｏｊ）を水（１０１１ｊ）中
でｐｉ（が７５に上昇するまで自責酸水素ナトリウム溶
液で処理した。ポリマー支持体に担持させた酵素サブチ
リシン（ａｕｂｔｒ目ｓｉｎ　）ム（２００１１？）！
添加し、温合物’１２１ｃでＳ！、５時間攪拌し、混合
物をｐ遇し。

ｒＰ敵ｆ：ｐＨ１，５に酸性化し、酢酸エチ＃（４Ｘ２
０酩）で抽出した１合せた抽出物を洗浄しく食塩水）。

乾燥させ（Ｍ、８０４）、蒸発させることにより生成−
會無色固体として得、このもの１ｐｔ（６，５で水に浴
解し、凍結乾燥させることにより表龜化合物ｔ白色粉末
（８彎、４６％）として得た。

νｍａｘ（ヌジｍ−６）１７７Ｌ１．１７２０．１６８
５及び１６１５ａ＋−’　　；δ（Ｄａ　Ｏ）７．１５
−６．９２　（３１−１。

ｍ、了り−ルプロトン）　ａ　５．４９　（ｌ　ｋ（、
ｓ　、　ＯＨ）　。

Ｏ３５−５，２８（２Ｈ，ｍ、Ｈ６，Ｈ５）、４．９０
（１１，ｍ、Ｈ−３）、４．０２（２８，ｍ、０ＨｚＯ
１（＊　Ｌ３．７］　（２Ｈ，ｍ、ＯＨ，０Ｈｘ）、１
５０（２Ｈ，ｑ、Ｊ７Ｈｚ、０ＨｚＯＨａ）、１３８（
２Ｈ，ａｍ、ｔｉ　　２ｘ２）及び１．１９（３８，ｔ
、Ｊ　　７．５Ｈｚ、ＯＯＨ１０８３）ｐｐ。

実施例２ ６ｓβ（Ｄ、Ｌ−２（４−エチル−２，３−ジオキンピ
ペラジン−１−力ルＩニルアミノ）−２＝（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）〕アセトアミドビスノルベニ７ラ
ン鐵ナトリウム ＤＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルグリシンから出発
し実施例１に記載しｔものと類似の一連の反応を用いる
ことにより表題化合物音製造した。

実施例３ ６、β（Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピベ
フジンーｌ−カル２ニルアミノ）−２−（３，４−ジヒ
ドロキシ７エエル］〕アセトアミドピスノルペニシフン
酸ナトリウム （ａｔ　　Ｄ　−２−（４−エチル−２，３−ジオキン
ピペラジン−１−カルｌニルアミノ）−２−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）酢酸 Ｄ−３，４−ジヒドロキシフェニルグリシン（Ｑ、９２
１．５ｔｎｍｏ／）ｔｌ、１．１，３，３．３−へ牟す
メチル−ジシラザン（８ｇ）及びトリメチルシリルクロ
リド（２１ｊ）中で不活性雰囲気中で２時間還流加熱し
た。過剰のシリル化剤及び副生成−を真空下で蒸発させ
ることにより除去し、残渣を乾燥ジクロルメタン（１０
ν）に溶解した。溶液【０℃で冷却し、乾燥ジクロルメ
タン（５１１Ｊ）中の４〜エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−カル／ニルクロリド（１０ｎ９ａ　５．
ｒｎｍｏｊ）ｉ添〃口した。混合物を２ＩＣでＬ５時間
攪拌し、小１１嘴会で蒸発させ、残渣をｐＥｔ　ｔ、　
５で強攪拌下で２＝ｌアセトン／水（３０ｄ）に溶解し
た。α３時間後、アセトンを蒸発させ、残渣を自責酸水
素ナトリウムでｐＥｔ７．ｓまで塩基性化し、酢酸エチ
ルで洗浄し次、水性相１場化ナトリウムで飽和させ、酢
酸エチルを添加して二層となし、希＠酸でｐＨ２に酸性
化した。水性相を分離し、酢酸エチルでａ回抽出し、有
機相を合せ１食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ、８０．）
、蒸発させること罠より白色固体（１６９Ｌｌａｗ−”
　ｐｓｒδ（ｄ６アセトン／１）ａＯ）６．９（３Ｈ，
ｍ、アリールプＣｌン）、５．４（ＩＬムｓ”ｍＯＨ）
　＃　４．３−１４　（６Ｈ、ｍ　、　０）１１　ｏｔ
ｉ、　、　０Ｑ２０ｋｌｌ）４及び１．３（３）１．　
ｔ　、Ｃ１（！０旦ｓ）ｐｐｍ。

（ｂｌＤ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−力ルゼニル７ｔ〕）−２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）酢酸ナトリウム 実施例３　（ａ）から鍼（α５１　、　Ｌ　４　ｎｘｍ
ｏ／）ｉ　ｐＬゑ６４５で酢酸エチル及び水の間で分配
した。水性相を蒸発させ、凍結乾燥させることによりナ
トリウム塩を白色無定形固体として得、このものを真空
下で五酸化燐を用いて乾燥させた（α４５ｇ。

Ｂ　５％　）。

Ｉｒ　　ｙｒｕａｘ（メノヨール）３３００（ｂ＞１７
１５゜Ｊ　ｔｉミソ及び１６（Ｊυ国−１゜ （（）　　ム、ν〜（１）−２−（４−エテル−２，３
−ミ）オキソピ゛ペラジンー１−カルポニルアｉノ）−
２−＜　３　、４−ジとドロキシノエニル）〕−ｒヒト
アミドビスノルペニシラン酸ベンジル実施伊１　：（ｉ
ｂｌで侍にナトリウム墳（０，２２，９゜（１６ｍｔｎ
ｏ　／　）　を乾燥テトシヒド口７ラン（ＩＯＩＬＪ）
中で一１０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（２−）
次いでクロル娠酸メチル（０，Ｌ１４ＳｊＬ＆。

Ｌｌ　ｔｉ　Ｉ旧ｎｇ／Ｊｉ象力ｆ１シ、混合物を０．
７５時間攪拌し１、坐着１ｆＲｔで蒸発させ、乾燥ジク
ロルメタン（５１Ｉｌε）で希釈し、６β−アミノビス
ノルベニシラ７１襄（ンノル（０，１６１，０，６ｍｍ
ｏ／Ｊ　　のＦｊ、繰ジ２０ルメタン（５ｖ）中溶液に
攪拌下で添加した。

２時曲依、１４赦忙布帽ｉ福灰瞭水素す）　ＩＪウム、
食１水で洗浄し１次いで乾燥させ（Ｍ　、Ｓ　Ｏ４）　
ｓ　蒸発さ虻なことをこより泡状物質（０，２３Ｊ’）
を得た。

こり粗製物質に速かｒ（シリカダ・・のカッ啼に付し１
０％メタノールの酢酸エチル中俗献で浴陥することによ
り生成物を白色泡状″＠＊（ｏ、ｘｘｒ。

３１％）として得た。

Ｉ　ｒ　　ｉ’１ｎａＸ　（ＤＯＭ＞　　３３０（ｂ）
ｌ　７９５　、　ｌ　７４５　。

１ １７１５．１６９（１，１１８５ ｐｍｒ　　δ（ＯＤＯＩｇ）７．３５（５Ｈ，ｍ、アリ
ールプロトン）。

６．８２（３Ｈ，ｍ、３．４−ジヒドロキシ７　ユニ／
ｌ／プロト／）。

５．６０（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６）、５．２９（ＩＮ、ｓ、
ＯＨ）、５．２７（１（、ｄ、）（−５）、５．１９（
２Ｈ，ｈ　、ｔａｌ１２）、４．９５（ＬＨ，ｔ　　、
Ｈ−３）、４．００（２Ｈ，ロ〕　、　　に（Ｊ＋Ｎ−
０Ｈ１）、３．５５（４Ｈ，ｍ、ＯＨｚ　　ＯＨｓ　　
、Ｃ３に４ｘＯＨｚ　）、１３５（２Ｈ，ｄ　、ｋｌ　
　２ｘ２）及び１２２ｔ３Ｈ，ｔ　、ＯＨ１ＯＨＭ　　
）ｐｐｍ（ｄ）６１β−［：Ｄ−２−（４−エチル−２
、、（−ジオキンピペラジン−１−カルボニルアミノ）
−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）］アアセトア
ミドビスノルベニシラばナトリウム人ＪＭ例３（Ｃ）で
得たエステル（ｏ、　１ｔ　、　ｕ　ｌ　６ｒｒｕｎｏ
ｔ）　　ｆテトラヒドロフラン（５−）中で１０２パラ
ジウム担持木灰（０，１？　）で０．７５時＋Ｖ１水ａ
≧し、化、史に触媒（０，ｌ　、９　）を添加し、水添
分解全一に１７５時間続げた。混合物を「セラーイトｆ
Ｌ；ｃｌｉｔｅｌＪ　　で濾過し、蒸発させ、ＩＡ渣＊
酢鐵工Ｊル及び水の間でｐ）ｉ６．５で分配した。水柱
４−ｔｊを分離（、凍結戦法させることにより無に形白
色固１４、　ｌ　Ｏ，０５！　、　５６％〕を得た。

ｌｒ　ｙ＋ｕａｘ（ヌジョール）３３４０Ｔｏ）１７７
５゜１７２０　ｍ　１６８０ｃｍ−’　　ｐｍｒ　　δ
（Ｄ２０３　７．００−６、８６　（３ｄ　、　ｒｎ　
、アリール７Ｃ１）ン）。

５４？５（３１ム、ｄ、Ｈ６）、５．３４（ＩＨ，Ｓ−
０Ｈ）＊５．２８（１１１１、ｄ、Ｈ−５）、４．８２
（ｉｔ−１，！ＩＩ媒にｊ　ｒ）１４１ｉ′ｌる）、Ｈ
３）、４，０５　３．９５（２Ｍ、ｍ。

ｔｌＯＮｏｌ−１２１，３，７５−３，６２（２Ｈ，ｍ
、０Ｈ２０Ｈ１。

Ｌｊｔｌｌ　　　Ｑ−リ２　）　、：う、５４　　　３
．４５（２１１，ｍ、工ｊｐｚ　ＯＨｓ　　）。

３．３９−−３．２５　（２Ｈ、ａｄｄ、Ｈ２ｘ　２　
）及び１１８（３Ｈ、ｔ　、　０１−１オリ３）　ｐｐ
ｆｌｌ・実施＠１４ ｂ、β・−［１）　、　Ｌ　−２−（３−（３、４−ジ
アセ１七１７−Ａ−；−ルカル＋Ｊ？ニル）−３−メチ
ル−１−ウレ１ドＪ　−２−（３、４−ジアセトキン７
エ二ル）〕アセトアミドビスノルベニ／う７酸ナトリウ
ム （ａｔ　　Ｄ　、　Ｌ　−２−（３−（３、４−ジアセ
トキノフェニルカルボニル１−３−）ｆルー１−ルイド
）−２−（３，４−ジアセトキン）フェニル酢酸 り、Ｌ−ジヒドロキシフェニルクリシン（０３７１、２
ｍｍｏり’ｔ　トリメチルンリルジエチルアミノ（５ｍ
ｌ　ｌ中で０．２５時間還流加熱することにより透明な
溶液會傅た。過剰のシリル化剤及び−ｊ生成＠ＩＪｔ真
空下で除去し、残渣を乾燥ジクロルメタン（５１Ｌｔ＋
に溶解した。この溶液ｔＯ℃に冷却し、トリエチルアミ
ン（α２５　ｍ　、　２　ｍｍｏ／）で処理し、次いで
Ｎ−メチル−３，４−ジアセトキンベンズアミド−Ｎ−
カルボニルクロリド（０，６２１１，２ｍｍｏ／）の乾
燥ジクロルメタン（１０ｊｌｊ）中＃ＩＩ％にで処理し
た。混合物’ｔ２１ｃまで戻し、２時間攪拌し、次いで
坐着ｔＩｋまで蒸発させた。残渣をメタノール（１０１
Ｌｇ）に溶解し、希塩酸でＰＨ１，５に酸性化し、０５
時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残潰倉酢−エナル及び
水の間で分配し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾
燥させ（Ｍ、８０．）。

蒸発させることにより泡状物質（α８３１１．８８ん）
倉得た。

この物質％　Ｄ、Ｌ−２−（３−（３，４−ジアセトキ
ノフェニルカルボニル）−３−メｆｋ−１−ウレイド）
−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）酢酸（０，８
３１１、１８ｍｔｏｏ／）’ｉ乾燥テトラヒドロンラン
ｔｉｏ、ｍ）中で０℃でピリジン（α５１　ｔｔ　、　
６．３　ｌｎｍｏｊ）及び無水酢酸（０，５１、ｉｔｇ
　。

５、４　ｍｍｏ／　）で処理した。溶液’１２１ｃまで
戻し、１、５時間攪拌し次、蒸発後得た残渣を酢酸エチ
ル及び水の間でｐＨ１，５で分配し、有機相を分離し、
食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ、８０．）、蒸発させる
ことにより泡状物資を得た。この物質を水中でう虫ｉげ
件しなからｐａｔ炭−水素ナトリウム溶液で７．２に６
ｉ４１ｉ−し、水性相を酢酸エチルで洗浄し、次いで布
４置を用いてｐｌ（２に酸性した後、酢酸エチルで聞出
した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
　ｙ　８０　ａ　）　−＄発させることによｐ白色泡状
物質（０，４６Ｎ　、　４７％）を得た。

Ｉｒνｍａｘ（ＤＯＭ）１７７５　＃１７０５−１６８
Ｌｌ−１６６０（ｂ）、１２０５ａ＠−”　、ｐｍｒ　
　δ（ｄ・−アセトン）１０．Ｕ目）１．ｄ、ＮＨ）、
９．５（１Ｍ、ｉ。

ＣＯ，旦）、７．６−７．１（６８，複雑、アリールプ
ロトン）。

５．６（ＩＨ，ｄ、ＯＨ）、３．１（３Ｈ，ｓ、ＮＯｌ
ｉｍ）及びＬ３　（１２Ｈｓ　ｓ　ｅ　ＯＣ００Ｈ３ｘ
　４　）　ｐｐ”’ｌｂ）　　６　、　、＆　−ＣＤ　
、　Ｌ　−２−（３−（３、４−ノアセトキシフェニル
力ルｌニル）−３−メチル−１−ウレイド）−２−（３
，４−ジアセトキシフェニル）〕アセトアミドビスノル
ペニシラン酸ベンジル 実施例５（ａ）で得た上記の１ｌｌ（α２８＃、α５ｎ
ｕｎｏ／）　　金ジクロルメタン（５齢〕に入れたもの
會０℃で６β−アミノビスノルペニシシン酸ベンジル（
０，１４ｊｌ　、　０．５ｍｍｏｒ）　’ＢＬびジシク
ロへキシルカルボジイミド（α１１　ｊ””’　＋　’
　（１５ｍｍｏ　ｌ　）の乾燥ジクロルメタン（７Ｊｌ
ｊ）中溶液に攪拌ドでｈ加した。混合物ｔａｌｃに戻し
、２時間攪拌した。

固体物質ｉ濾過により除去し、ｐ液を希１Ｌ福民酸水木
す）　リウム及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｍ
ｙＳＯ４）、蒸発させることにより半固体物質（０４Ｉ
Ｉ）を得、これをシリカのカラムに１ｔシ７、ｌ　：　
１　ｎ　−ヘ’ｔ　？　ン／酢ｒｒｉｘチルテ溶ａする
ことＶこより生成物を無色ガラス状物質（０，２Ｎ　。

４９比）として４た。

ｌｒ　　Ｉ／ｍ’ａｍ（ＤＯＭ）１７９０（ｓ）１７８
０゜ム７１（Ｊ−１６９０（ｂｌ　１２ＵＯａｌｌ−’
　、　ｐｃｎｒ　　ｄｌＬｉｌ）（月ｓ）　　ｌＯ，Ｌ
ｌＯ（ＩＨ，ｄ、ＮＨＪ、７．４５−７、２　ｕ　（ｌ
　ｌ　１１　、　＊ａ転アリールプロトン）、６．７５
１　ｌｉｔ、ｄ　、ＮＨ）、５．５８（２Ｈ，ｍ、Ｈｌ
　、ＯＨ）。

５ｊ４（ＩＨ，ｄ、１４−５３．５．１９（２１−１，
ムＢｑ。

ｔｈａｔ、　）　−ｔｓ、　９８　（ｌ　ＩＩ　、　ｒ
ｎ　ｅ　ｋｌ　　３　）　３．４１−３２６（２１（、
ｔｏ　　、　　Ｈ−２ｘ　　２　　）　　、　　１２　
２　　（３Ｈ、易　、’Ｎｏ！ｌ！１１）及び２３１Ｊ
　（１２Ｈ−ｓ　＃　ｏ□ｏｃ、ｕｓ　ｘ　４　）　２
９ｍ。

１ｃ１６．β−（ＤＬ−２−（３−（３，４−ジアセト
キシフェニル力ルぎニル）−３−メｆルーｌ−ウレイド
〕−２−（３，４−ジアセト　　　□そンフェニル）〕
アセドアξドピスノルペニ７ラン酸ナトリウム 実施例５（ｂ）で得た上記エステル（０，１７Ｎ　。

０、’２　ｌ　ｍｒｎｏｌ）　　ｌ　Ｕ％／＜ラジウム
担持木灰（α１７ｇ）含有テトラヒドロフシン（５Ｊ１
ｊ）に溶解し。

１時間水素雰囲気中で振盪し友。混合物を［セライト（
Ｏｅｌｉｔｅ）ＪでＰａし、蒸発させ、ｈｍ’ｒｐロ６
５の水及び酢酸エチルの間で分配した。水性相を分離し
、凍結乾燥させることにより′ｊ＆聴１６合物を白色固
体（αｔ１９８ｆ９．７３％］として倚た。

Ｉｒ　　１ｍ　ａ　ｘ　（ヌジョール）３３００．１７
７５゜１７００．１６６０　＃　１６ＬＩＵｍ−”　、
ｐｔｎｒ　Ｊ（ｄ’アセトン１０ＤｓＯＤ）７．５　’
−７，１（６ｋｌ　、　ｍ−アリールプロトン１　、５
．７−５．１　（４［１、ｍ　、　Ｈ−６、Ｈ−３、０
４ｌ）　。

３．６−３．Ａ　（２Ｈｅ　ｔｓ＋　ｍ　Ｆｌ　　２　
ｘ　２　）　＃　３．２　（３”　ｓｓ　、　ＮＣＨ３
）及びＺ３（１２Ｆ１ｓｓ、００００Ｈｓｘ４）ｐｍ− 夾施しＩＩ５ ６、β−（Ｄ、Ｌ−２−（３−フェニルカルボニル−３
−メチル−１−ウレイド）−２−（３，４−ジヒドロキ
ンフェニル）〕アセトアミドビスノルペニシラン酸ナト
リウム （ａ）　　Ｄ　、　Ｌ　−２−（３−フェニルカルセニ
ル−３−メチル−１−ウレイド）−２−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）酢酸 Ｎ−７１ｆ　ｋベンズアミド（０，４１１、３ｍｍｏｌ
）ｉｋ４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノビ′リジン（０，１
Ｎ。

１８ｍｔｎｕ／）と共に乾燥ジクロルメタン（４１１ｔ
）中。

でトリエチルアミン（α４２−、３　ｍｒｎｏｌ）次い
でトリメチルシリルクロリド（０，３８１１ｊ　、　３
ｍｍｏｒ）Ｋより２ＩＣで０．５時間処理した０次いで
、Ｓ液を０．５時間還流加熱し、冷却し、約１１Ｉｊま
でＳ発さき、乾燥ジクロルメタン（５Ｍ）で希釈した。

ｍａｉｏｃに冷却し、トリエチルアミン（α４２ｒａｔ
ｒ　、　３　＋ｎｍｏ／）　　次いでホスゲン（トルエ
ン中１２ｘ　浴Ｉｔ　３μ）で処理し、０〜１０℃でα
４５時間攪拌した。次いで混合！ｌ！！Ｉヲ約２ｍｌま
でに蒸発させ、ジクロルメタン（５紅）で希釈した。

ｏＬ−ａ、＋−ジヒドロΦジフェニルクリシン（０，５
５１、３ｍｍｏｒ）１ｋ）リメｆ　ルシリルジＺｆルア
ミ７　（ｇ　ｔｌｌ　）中で（１２５＃関還流加熱した
。

過剰のシリル化剤及び副生成物を真空下蒸発により除去
し、過シリル化残渣を乾燥ジクロルメタン（５１）に溶
解させた。この溶液を０℃に冷却し、上記Ｎ−カルゼニ
ルクロリド調剤で処珈した。混合物を２１０に戻し、２
時間攪拌し、水（１５４１５３及びアセトン（３０１１
７）を添加した。浴液ｔ５Ｎ堪絃で１）８１．５に調整
し、０．５時間強償件し、自機溶媒を真空下で蒸発させ
た。残渣を布縦鈑水本ナトリウム溶液でｐＨ８まで塩基
性化し、酢酸エチルで洗浄した。分陰した水性層に酢酸
エチルを添〃口して二ノーにし、布聰緻でｐＨＬ５まで
＃に性化し友、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、＆珠
させ（Ｍ、８０４）、蒸発させることにより★色心状物
質（０，７ｇ、　６８％）を得た。

Ｉｒ　　νｕｗａｘ（メジョー４）３７ＬｌｌＪ−２５
００（ｂ）。

１７４Ｌｌ　（ｓｌ　１６９０＋ｗ−’　、　ｐｍｒ　
Ｊ（ＣＤＯＩＩ　／ｄ６アセトン）１ａ、Ｌ）（１１（
、ｄ、Ｎ）ｉ）、＆５（３Ｈ、ｂｓ　、　ＯＨｘ　２　
、００１１（）＠７．４（５Ｈ，＊　。

アリールプロトン）、ａ９（３ｔｉ、ｍ、３．４−ジヒ
ドロキシフェニルプロトン）、ｓ、５ｔｌｕ、ｄ、ＯＨ
）及び３．２（３）１．ｉ、Ｎ−（３Ｈ３）−＋ｂ＋ｔ
；、β−（Ｄ、Ｌ−２−（３−フェニルカルボニル−３
−メチル−１−ウレイド）−２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）アセトアミド゛ヒスノルベニ７ランーベン
ジル 実施例６（ａ）で＃た上Ｗｒ：Ｉｋ　（０，２ｇ　、　
０．５８　ｍｍｏｒ）ｔｒＬ燥テトラヒドロフラン（５
ｊＬＪ）中で一１５℃ニ冷却し、Ｎ−メチルモノホリン
（０，０６ａａｊｅＬｌ！１１８息＋ｕｕ　ｏ　ｌ　）
及びクロルｋｊ、絵メチル（０，υ４５−ど、　Ｕ、　
ｒＪ　８　ｍｍｏｌ）　ｆ添加した。混合物ｔｏ℃で０
．７５時間攪拌し、約２ＩＩＬｔまで濃縮し、乾燥ジク
ロルメタン（４１１１ｊ）で希釈した。この溶液ｔｏ℃
Ｃ１６，ｌｙ−アミノビスノルペニシラン酸ベンジル（
０，１６，９、０，５８ｍｒｎｏりの乾燥ジクａルメｐ
ン（５爲）中＃３液に攪拌下で添加した。攪拌を１７５
時間Ｎλけ、この間に温ｋｔ周四温度まで戻し友。

浴融を布引り自責酸水素ナトリウム溶液１食塩水で仇即
し１次いで乾燥させ（Ｍ、８０４）、蒸発さＬることに
より泡状物岐（０，２８，９）を得た。この４ａ％ｉ＋
３Ｅ物ｔンリ力ゲルのカラムに付し％　ｌ：２のｎ−へ
キサン／酢酸エチルで溶離することを（より所望のエス
テルＹｒ無色ガム状物質（０，１２，９。

３７％〕として得た。

Ｉ　ｒ　νｍａｘ（ＤＯＭ！５　ｔ）　、　ｌ　７１５
ｔｓ１１６９５ＩＪ−’　、　ｐｃｎｒ　　ａ（ａＤｏ
＋、／ａｐ、　０Ｄ）７．４（５Ｆ−１、ｓ　、アリー
ルプロトン）、７．３（５０，島。

アリールプロトン）、６．８（３Ｈ，ｍ、３．４−ジヒ
ドロキシフェニルプロトン）、！１６（ＩＩ−１，ｄ、
Ｈ−６３゜５．４（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）、５．２５（ＩＨ
，ｄ、Ｈ−５３゜５．２　（２Ｈ、ｓ　、　０８１）　
、５．０　（目量、ｍ、Ｈ−３３゜３．４（２８，ｕＩ
、Ｈ−２ｘ２）及び３．１（３１−１，ｓ。

Ｎ０Ｈ３）　ｐ９” （Ｃ）６．β−ＣＤ−Ｌ−２−（３−／工＝ｓ、カルｌ
ニルー３−メチル−１−ウレイド）−２−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）〕アセトアミドビスノルベニ７ラ
ン酸ナトリウム実施例６（ｂ）で得た上記エステル（０
，１ｇ、　０１６＋ｕ＋ｎｏ！！３　　ｋ　ｌ　０％・
ぐラジウム担持木炭（０，１＃　）官有テトラヒドロフ
ラン（５紅）中で水素雰囲気中で０．５時間振盪した。

更に触媒（０，ｌ　ＩＩ）をム加し１水絵分解に更に０
．７５時間続は友。混合物乞「セフイト」で濾過し、蒸
発させ、残渣を酢酸ニーナル及び水の間でｐＨ６，７で
分配した。水性相を分離し、凍結乾算、することにより
表題化合物を白色固体（０，（Ｊ６＆　、７０９６）と
して得た。

ｌｒ　　Ａ／′ｍａｘ（メジＥ−／１３６Ｌｌｔｌ−３
１０（Ｊ　（ｂ）。

ｘ７８ｔ）、１７１Ｌ１１ｓ１１６９Ｌｌｊ１６Ｌ）Ｌ
ｌ＜ａ＋−’ｐｏｕｒ　　ｄ（ＯＤｓＯＤ／ＤｘＯ）７
．５　（５ＩＩ、　ｓ　、アリールｌロト７　Ｊ　、　
６８　（３ｉ（、ｍ　、　３　、４−ジヒドロキシフェ
ニルプロトン）、５．５（１口、ｄ、１ｌ−６）、５．
２５（２ｋｌ　、　＋ｕ　、　Ｈ−５、ＯＨ）　、　４
．７　（Ｈ−３溶媒にょ９ｉｎる）、　　３．３ｓｏｌ
ｉｄ　　（１１−２ｘ２．溶媒により隠れるＪ及び３１
　（３Ｂ、　ｓ　、Ｎ０Ｈ３）ｐｐｒｏ　。

天ｋ　ｉ＋ＩＪ　６ ｂ、／１４Ｄ−２−（３−（４−クロルフェニルカルボ
ニル）−３−メチル−１−ウレイＦ”）−２（３，４−
ジヒドロキシフェニル）アセトアミドビスノルベニシラ
ン鎗ナトリウム ｉａｌ　　ｋｌ−・２−（３−（４−クロルフェニルカ
ルｌニル）−３−メチル−１−ウレイド〕−２−（３，
４−ジヒドロキシフエニ＃）酢酸実施列６（ａ）に記載
したものと銅似した方法をＦ目いてこの醒ｔ−製造した
。かくして、４−クロル−４−メチルベンズアミド（０
，５１１、３ｎｕｎｏｅ）は＃！題化合物を泡状物質（
Ｌｌ、９，９６ル）として与えた。

Ｉｒ　　ｙｍａｘ（メジョール）　３６００−３２　（
Ｊ　Ｌｌ　ｌｂｌ　。

１７２０１８＋、１６９０．１５１（Ｊ、１１０Ｌ）、
１Ｌ１４５゜Ｉ　Ｕ　２０ａｗ−’　、　ｐｍｒ　　Ｊ
（ＯＤ（３１３１０ＤＩＯＤ）　９ＬＪ（１８，ｄ、Ｎ
ｔ（）、７．４（４ＨｓＳｓｐ−クロルフェニルプロト
ン）　、　６９　（３ｋｌ　、　ｏｎ　、　３　、４−
ジヒドロキンフェニルプロトン）、５．４（ｌ）１．ｄ
、ｅｌｌ）及び３、２　（３Ｈ、ｓ　、　Ｎｏｔ−１３
）ｐｐｌｌｌ。

（ｂ１６．β−ＣＤ、２−（３−（４−クロルフェニル
カル２ニル）−３−ｆｉ−ｆルー１−ルイド）−２−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）〕アセトアミドビスノ
ルペニシラン酸ベンジル央にガロ（ｂ）に記載した奄の
と類似した方法を用いてり、２−（３−（４−クロルフ
ェニルカルボニル）−３−メチル−１−ウレイド）−２
−（３゜４−ジヒドａキ９．７　ｚ　二＃　）酢ａｌ（
０，３８＃、１ｍｍｏｚ３及び６β−アミノビスノルペ
ニシ、７ン２ベンジ＆　（０，２８１、１ｍｍｃ＋／）
の反応からこのエステルを製造した。収１は０．３．９
　、４７％であった。

Ｉｒ　　１ｒｎａｘ（ＤＯＭ）３３００（ｂ）１７９０
＃１７５（Ｊ、１６９０．１５１Ｕ、１３４υ、ｌυ９
５゜Ｉ　Ｌ）　４５　、１　（ｊ　２０ｃＭ１−”　　
、　ｐｎ＋ｒ　　ａ（ＯＤ０１＠１０Ｄｓ００）？４（
４’４ｓ’ｅｌ）−クロルフェニルプロトン）、ｚ２（
５Ｈ９感、ベンジル、／’１２）ンン、６．９（３）１
．ｍ。

３．４−ジヒドロキ７７エ＝ルゾａ　）　ン）　ｇ　５
．５　（２ｋｌ　ｓｍ、Ｈ−６，ＯＨＪ、５．２（ＩＨ
，ｄ、Ｈ−５その下に１なって２ｋｉ、ｓ、ＣＨ４Ｂ　
）、４．８（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３）。

３．３（２）１．ｍ、Ｈ−２ｘ２Ｊ及び３．１（３Ｈ，
ｓ。

ＮＯＨｓ）ｐＰｍ− （Ｃ１６＃　／　−Ｌ　Ｄ　−２−（３−（４−りＯｋ
　７エ二ルカルボニル）−３−メチル−ｘ−９Ｖイド）
−２−（３，４−ジヒドロ中７７二二ルＪ〕ア七ドアミ
ドビスノルペニシラン酸ナトリウム 実施例７（ｂ）で得たエステル（０，１＆　、　０．１
６ｍｍｏｔ）　　を、実施例６（ｃ）に記載したものと
類似の方法を用いて脱保護することにょフ！！題化合物
を白色固体（０，０３＃、３２％）として得た。

Ｉｒ　　ｙｍａｘ（ｊジョー＆）３６ｔ）０−３２００
（ｂ）。

１７８０．１７２０（ｓｌ、１７Ｕ０．１６１（Ｊ、１
１（Ｊυ。

１０６０、］０３０ｃｍ−”　　Ｊ（ＯＤｓＯＤ）７．
５３，７．４５（＜Ｈ，ＡＢｑ、ｐ−り（７＃　／　Ｚ
　＝　ｋプロトン）　、　６８　Ｍ−６，７０（３１（
、ｍ　、　３　、４−ジヒドロキシフェニルプロトン）
、５．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−６）、５．３５（１）１
゜Ｓ　、ＯＨ）、５．２３（ＩＨ，ｄ、Ｈ−５３，４，
７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｈ−３）、３．４０−３．３０（２
８，ｍ、ｔ（−２ｘ２）及び３．１８（３Ｈ，ｓ、ＮＯ
１１３ｐｐｍ。

生物学的データ　　　□　試験管内抗菌活性Ｅ、　ｃｏ
ｌｉ　　ｌＡ３８　　　　　　　　　　　　　０．０２
ｈ、　ｃｏｌｉ　　ＪＴ４　　　　　　　　　　　　　
　　ＬＵＥ、ｃｕｌｓ　　ＪＴ４２５　　　　　　　　
　　　　　αυ５Ｅ輪ｃｏｌｉ　　Ｎ０ＴＯ１０４１８
０，０２Ｐｓ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｎ０ＴＯ１０
６６２１，ＯＰｓ、　ａｅｒｕｇｉｏｏｓａ　Ｎ０ＴＯ
１０６６２１０−”　　　０．１）’ｓ＋　ａｅｒｕｇ
ｉａｏｓａ　　Ｊ）ａｌｇｌｅｉａｈ　　ＩＱ−”　　
　　　２．５８、　ｍａｒｃｅｓｅｎｓ　Ｕ３３２　　
　　　　　　　　０．２Ｌ　ａｃｒａｇｃａｅａ　Ａ　
　　　　　　　　　　　　Ｏ，４Ｊ５ＩＬ　ｃｉｏａｃ
ａｅ　Ｎｌ　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，５Ｐ、　
ｒｎｉｒａｂｉ　ｌ　ｉｓ　（１９７７０，ＩＰ、　　
ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ　　８９９　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１００Ｐ、　　ｒｅｔＩｇｅ
ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．２Ｂ、　ａｕｒｅｕｓ　０ｘｆｏｒｄ　　　
　　　　　　　　　５．ＯＬ　　ａｕｒｅｕｓ　　Ｋｕ
易ｓｅ目　　　　　　　　　　　　　　　　５ＱＩＮ、
　　ｃ　ａ　１−ｒ　ｒ　ｂ　Ｍ目Ｓ　　１５０２　　
　　　　　　　　　　　０．０２Ｓ、　ｆａｅｔａｌｉ
ｓ　　Ｉ　　　　　　　　　　　　　　５０Ｓ、　ｐｙ
ｏｇｅｎｅｍ　０ＮＩＵ　　　　　　　　　　　　Ｏ１
５代理人　弁坦士　秋　沢　政　光 他１名 特許庁　長官　殿 １．＄件の表示 り弁　願昭け一第り〆ｏ１６　　号 ２、鉦１の名称 β−ヲクタムオｆＬケ′Ｘ旬′賃。

３、補ＩＩ：をする考 中１ｆ士との関１系　　宏　斥！（ 居　所　東京都中央区日本僑兜町１２番１号入洋ヒル８
、補正の内容　別イ１（、の通り＋ｔＱ８．ｒｉｉｉｑ
ｙイフ→１（肉ｔ１：曹°詐れ）１１６４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　式（Ｉ） 〔式ＩＦＩＬは水素ｓ　Ｃ１−・アルキルカルボニルｔ
   ′ｆｔはＣＩ−・アルキルであり　Ｂｌは水素または炭
   化水素であり；ｋＬｌは水素ｆ：ｆｃは置換されていて
   もよい炭化水素または置換されていてもよいヘデロンク
   リルま友はＯＸＲ（式中Ｘは０またはｓ％あり、そして
   −は水素または置換されていてもよＶ・炭化水素または
   直換されていてもよいヘデロンクリルである）であるか
   ；あるいはＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素と
   一緒になって置換されていてもよいヘテロシクリル基を
   形成する〕で表わされる化合物またはその医薬として適
   当な塩もしくは生体内で加水分解されうるエステル。 （２）Ｒは水素ま友はアセチルである特許請求の範囲第
   （１）項記載の化合物。 （３）Ｒ１は水素ま友はＣ１−６アルキルである特許請
   求の範囲第（１）ま友は（２）項記載の化合物。 （４）　　Ｒ”は基ａｏｈｄｃ式中Ｂｄは特許請求の範
   囲第（１１項にお、けると同一の意義金有する）である
   特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。 （５）式ｌ （式中ルは特許請求の範囲第（１）項ＩＣおけると同＝
   の意義含有し、Ｒ１は水素またはＣ１−・アルキル含水
   しニル噛及びｋＬ、Ｓは同一または異なっており、水４
   ４　ｓ　Ｏ１−ｓアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒト−
   キノまたはＣ１−・アルコキシをボす）で表わさねる化
   合ｖｌＪま友はその医業として過当な編もし７くは生体
   内で加水分解されうるエステル。 （６１６，β−（２−（４−エチル−２，３−ノオキソ
   ビベラジンー１−カルボニルアミノ）−２−（３，４−
   −ジヒドロキシフェニル）〕了アセｆミドビスノルペニ
   ンラン鈑、 ６、β−（２−（４−エチル−２，３−ジオキンピペラ
   ジン−１−カルボニルアミノ）　−２−（３，４−ジヒ
   ドロキシフェニル）〕アセトアミドビスノルペニシラン
   虚、 ６、β−（２−（３−（３，４−ジアセトキノフェニル
   カルボニル）−３−／チルー１−’７しくド）−２−（
   ３，４−ジアセトキシフェニル）〕γセトアミドビスノ
   ルベニ７ラン酸、 ６、、＃−（２−（３−フェニルカルボニル−３−メチ
   ル−１−ウレイド）−２−（３，４−ジヒＦ　ａ　＊　
   シフェニルノ〕アセトアミドビスノルペニシラン酸、 ｂ、β−（２−（３−（４−クロルフェニルカルぜ二宛
   ）−３−メチル−１−ワレイド〕−２−（３，ｑ−ジヒ
   ドロキシフェニル）〕アセトアミドビスノルペニシラン
   酸またはその医薬として適当な塩もしくは生体内で加水
   分解され５るエステルから選択される特許請求の範囲第
   （１）項記載の化合物。 （７）　　Ａ）　　式［相］ （式中Ｒは奇許請求の範囲第（ｌｉ項におけると同一の
   意義を有し、α−アミノ基はアシル化を起こすことがで
   きる基によりｗ換・されていてもよく、セして几８は水
   素またはカルボキンル遮断基である）でネ・わされる化
   合物を弐釦 ００、Ｈ （式中１１及びＨＭは嚇゛Ｉｔｔｈ本の転回第ｔＩＩ項
   におけると同一の意表を巾し、そしていかなる反厄性基
   も保護さ才１ていてもよい）でＡ・わされる触０へ一ア
   フル化ｆ＋紡祷俸とＩＸｔｃ；させ、または旧　式や Ｈ日 （式中アｉ）基はアシル化ｔ−起こすことかでＪる基に
   よりｔＩｉ＋：侵されていてもよく、セして几　は−を
   配式（２）におけると同一の意義に南する）で衣わされ
   る化＠物を式（ＶｉＪ ０ （式中Ｒ９几１及びＲ８は式ＩＩＩＫおけると同一の意
   義を有し、そしてその中のいかなるｒｙｔ扛基も保護さ
   れていてもよい）で表わされる鎗ＯＮ−アシル化性誘導
   体と反応させ、工程ムまたはＢの俵で、必要に応じ、Ｔ
   １の工程 ■　いかなるカルぎキシル遮断基Ｒ４除去する 舗）側鎖基上のいかなる保噛基も除去する―）生成物を
   七の塩ま７ｊは生体内で加水分解れうるエステルに転換
   する ことの一つ以上を行なうことを含む％許−求の範囲＊　
   （１）項記載の化合物の製造方法。 １６１　　、階７＋請求の範囲第（１）〜（６１項のい
   ずれか一つ・′）唄に記−の化合物を医薬として適当な
   担体または賦形桑と共に含む組成物。 七ノ　！−ブクメマーぜ阻害剤も含む特許請求の範囲第
   （δ）項記載の組成物。 四　人間またはＪｉＩＩＩ物の身体における細菌感染の
   ６像Ｋ　Ｖ用するための特許請求の範囲第（１）〜（６
   ）項のいＪ’７ｔか一つの項に記載の化合物。