PL81792B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL81792B1
PL81792B1 PL1971149931A PL14993171A PL81792B1 PL 81792 B1 PL81792 B1 PL 81792B1 PL 1971149931 A PL1971149931 A PL 1971149931A PL 14993171 A PL14993171 A PL 14993171A PL 81792 B1 PL81792 B1 PL 81792B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
acid
methyl
group
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1971149931A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Eli Lilly And Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co filed Critical Eli Lilly And Co
Publication of PL81792B1 publication Critical patent/PL81792B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjed¬ noczone Ameryki Sposób wytwarzania sulfotlenków penicyliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia sulfotlenków penicylinowych, polegajacy na utlenianiu atomu siarki pierscienia tiazolidynowego czasteczki penicyliny za pomoca ozonu.Znana jest chemiczna przemiana antybiotyków penicylinowych w antybiotyki cefalosporynowe (R. B. Morin i wspólpracownicy, J. Am. Chem. Soc. 85, 1896 (1963), opis patentowy Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 275 626).Zgodnie ze znanym postepowaniem sulfotlenek estru kwasu 6-acylaminopenicylanowego lub sul¬ fotlenek estru kwasu 2-acyloksymetylo-2-metylo-6- acylaminopenicylanowego ogrzewa sie w srodowi¬ sku kwasnym, aby ulatwic przemiane w polaczenie cefalosporynowe.Produkty wyjsciowe w reakcjach przemiany, sul- fotlenki penicyliny otrzymuje sie stosujac rózne srodki utleniajace. Na przyklad uzywa sie orga¬ niczne nadtlenokwasy: kwas nadtlenooctowy, kwas nadtlenobenzoesowy i kwas m-chloronadtlenoben- zoesowy oraz utleniacze nieorganiczne: nadtlenek wodoru i nadjodan sodowy otrzymujac rózny sto¬ pien przemiany.Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania sulfotlenków penicyliny, który prowadzi do pozadanych sulfotlenków penicyliny z dobrymi wydajnosciami zasadniczo wolnych od produktów dalszego utleniania.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sulfo- tlenki penicyliny maja wzór 1, w którym R ozna- 10 15 20 30 2 cza atom wodoru, grupe o jednostkowym ladunku ujemnym lub nie ulegajaca utlenieniu grupe estro¬ wa, R2 oznacza grupe metylowa lub grupe alkano- iloksymetylowa o 2—5 atomach wegla, Rx oznacza grup NH8, zabezpieczona grupa aminowa, ftalimi- dowa lulb acyloamidowa o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa, hydro¬ ksylowa, NH,"f lub zabezpieczona grupe aminowa, P oznacza ewentualnie" podstawiony rodnik fenylo- wy lub girupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, n równa sJie 0 lub 1; w pmzypadlku, gdy n równa sie 1, P oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fe- nylowy, a Y oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, w przypadku, gdy n równa sie zero, a Y jest atomem wodoru, grupa hydroksylowa, NH + o lub zabezpieczona grupa aminowa, X oznacza atom wodoru z zastrzezeniem, ze kiedy podstawnik Rj nie oznacza grupy NH , wtedy R oznacza atom wodoru lub nieutleniajaca sie grupe estrowa, która utlenia sie za pomoca ozonu w obojetnym roz¬ puszczalniku w temperaturze pomiedzy —10 i 35°C do zwiazku penicylinowego o wzorze 3, w którym R, Rx i R3 maja wyzej podane znaczenie.Nomenklatura stosowana w opisie dla penicylin opiera sie na systemie penam opisanym przez Sheehana, Henery-Logana i Johnsona, J. Am. Chem.Soc, 75, 3293, uwaga 2 (1953). Zgodnie z tym sy¬ stemem nomenklatury, „penam" odnosi sie do 8179281792 3 4 struktury o wzorze 4, a „kwas penicylanowy" odno¬ si sie do kwasu 2,2-dwumetylopenamo-3-karboksy- lowego o wzorze 5. Podobnie nomenklatura uzywa¬ na w opisie opiera sie na nomenklaturze cefam, zgodnie z która „Cefam" odnosi sie do struktury o wzorze 6.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku kwas penicylanowy lub jego ester reaguja z ozonem w obojetnym rozpuszczalniku w granicach tempe¬ ratur od —10 do 35°C dajac sulfotlenek odpowied¬ niego kwasu penicylanowego lub estru. Sposób ten jest korzystny do otrzymywania róznych sulfotlen¬ ków penicyliny. Na przyklad kwas 6-aminopenicy- lanowy, kwasy 6-acyloamidopenicylanowe, kwasy 2-alkano'ksymetylo-2-metylo-6-acylamido-penamo- -3-karboksylowe i ich estry utworzone z grupami nieutleniajacymi sie, rtakimi jak estry: benzylowy, p-tnitrobenzylowy, Illnrzed.^butylowy i trójchloro- etylowy reaguja z ozonem dajac odpowiednie sul- fotlenki kwasów lub estrów.Odpowiedni kwas penicylanowy lub ester roz¬ puszcza sie lub zawiesza w obojetnym rozpuszczal¬ niku lub w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak woda i aceton i roztwór ozonizuje sie w tem¬ peraturze pomiedzy okolo —10 a 35°C, najlepiej w granicach od —5 do 5°C. Ozon otrzymuje sie za pomoca wyladowan elektrycznych w strumieniu tlenu zgodnie ze znanymi metodami. Sulfotlenek penicyliny wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przez odparowanie rozpuszczalnika organicznego lub za pomoca liofilizacji w przypadku uzycia wody jako obojetnego rozpuszczalnika.Otrzymane w ten sposób sulfotlenki penicyliny oczyszcza sie za pomoca krystalizacji lub chroma¬ tografii adsorpcyjnej na odpowiednim adsorbencie, na przyklad zelu krzemionkowym.Sposób wedlug wynalazku pozwala na otrzymanie sulfotlenków penicyliny z dobra wydajnoscia i za¬ sadniczo czystych, wolnych od produktów dalszego utlenienia takich jak sulfony.Sulfotlenki penicyliny otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku stosuje sie do otrzymywania an¬ tybiotyków cefalosporynowych za pomoca znanych metod.Sposób wedlug wynalazku obejmuje utlenianie za pomoca ozonu kwasu 6-aminopenicylanowego, kwasów 6-acylamidopenicylanowych, kwasów 2-al- kanoiloksymetylo-2-metylo-6-acylamido-penamo-3- karboksylowych i estrów tych kwasów utworzonych z nieutleniajacymi sie grupami. Reakcje te ilustru¬ je schemat przedstawiony na rysunku.Okreslenie „nieutleniajaca" sie grupa estrowa od¬ nosi sie do grup tworzacych estry, które zazwyczaj uzywa sie do zabezpieczenia kwasów karboksylo- wych i które nie ulegaja reakcji z ozonem w wa¬ runkach opisanych wyzej. Przykladami takich grup sa: grupa benzylowa, benzhydrylowa, 2,2,2-trójchlo- roetylowa, Ill-rzed.-butylowa, metylowa i podobne.Wyrazenie „zabezpieczona grupa aminowa" odno¬ si sie do podstawionej grupy aminowej, w której podstawnik jest jedna z grup stosowanych zwykle do zabezpieczenia funkcji zasadowych grup amino¬ wych, takich jak te grupy, które tworza uretany z zabezpieczona grupa aminowa. Ilustracja takich grup sa: benzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzylo- ksykarbonylowa, p-metoksybenzylokarbonylowa, Ill^rzed.-butyloksykarbonylowa, III-rzed. amylo- ksykarbonylowa, 2-p-dwufenylo-izopropyloksykairbo- nylowa, adamantyloksykarbonylowa i podobne. Ter¬ min ten odnosi sie takze do innych grup zabezpie¬ czajacych grupe aminowa, takich jak grupy acety- lowa, benzoilowa i podobne.Wyrazenie „grupa alkilowa o 1—5 atomach we¬ gla" odnosi sie do grup alkilowych, prostych lub rozgalezionych lancuchowych weglowodorów alifa¬ tycznych, takich jak grupa metylowa, etylowa, n- propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, n-amylowa, izoamylowa i podobne. Podstawiony rodnik fenylowy odnosi sie do jedno- dwu- lub trójpodstawionego pierscienia fenylowego o wzorze 7, w którym R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, halogen, grupe hydroksylowa, nitrowa, NH+ lub zabezpieczona grupa aminowa, a m wynosi 1 lub 2.Wyrazenie „grupa alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla" odnosi sie do grupy metylowej, etylowej, n- propylowej, n-butylowej, izo-butylowej i podob¬ nych, a termin „grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla" odnosi sie do grupy metoksylowej, etoksylo- wej, n-propoksylowej, izopropoksylowej, n-butoksy- lowej, Il-rzed.-butoksylowej i podobnych. Halogen odnosi sie do fluoru, chloru, i bromu.Wyrazenie „grupa alkanoiloksymetylowa o 2—5 atomach wegla" odnosi sie do grup acetoksyme ty¬ lowej, propionyloksymetylowej, n-butyryloksymety¬ lowej, izobutyryloksymetylowej, n-waleryloksyme- tylowej i podobnych.Przykladami grup przedstawionych symbolem RL, w przypadku gdy Rx oznacza grupe acyloamidowa sa nastepujace grupy: propionamidowa, butyrylo- amidowa, fenyloacetamidowa, a-metylofenoksyace- tamidowa, a,a-dwumetylofenoksyacetamidowa, 4-ni- trofenyloacetamidowa, 3,4-dwuchlorofenyloacetami- dowa, 3-hydroksyfenyloacetamidowa, 4-etylofenylo- acetamidowa, 4-III^rzed,-butyloksykarbamidofenylo- acetamidowa, a-benzyloksykarbomidofenyloacetami- dowa, 4-metoksyfenyloksyacetamidowa, a-hydroksy- fenyloacetamidowa, 4-chlorofenoksyacetamidowa, 2- bromofenoksyacetamidowa, 4-izopropoksyfenyloace- tamidowa, a-etylo-a-metylofenoksyacetamidowa, 3,4- dwumetylofenoksyacetamidowa, 4-fluorofenyloaceta- midowa, i podobne.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku kwas penicylanowy lub jego ester o wzorze 3 rozpuszcza sie lub zawiesza w obojetnym rozpuszczalniku i przez otrzymany roztwór lub zawiesine przepusz¬ cza sie ozon. Temperature mieszaniny reakcyjnej utrzymuje sie w granicach okolo —10 i 35°C, korzy¬ stnie pomiedzy okolo ^5 do 10°C. Chlodzenie do pozadanej temperatury odbywa sie na lazni zlozonej z odpowiedniego medium chlodzacego, takiego jak mieszanina lód—woda lub lód—sól. Za rozpuszczal¬ niki obojetne uwaza sie takie, które nie reaguja z ozonem i materialem wyjsciowym. Przykladami rozpuszczalników, które moga byc stosowane w spo¬ sobie wedlug wynalazku sa woda, woda w pola¬ czeniu ze zwiazkami organicznymi o niskich cieza¬ rach czasteczkowych, takimi jak ketony: aceton, alkohole: metanol i etanol, chlorowane weglowo¬ dory: chlorek metylenu, chlorek etylenu i chloro- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081792 5 form oraz estry: octan etylowy i octan izopropylo¬ wy. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina aceton—woda w stosunku 1:1. Pozadanym obojet¬ nym rozpuszczalnikiem lub mieszanina obojetnych rozpuszczalników jest uklad, w którym kwas peni- cylanowy lub jego ester co najmniej czesciowo roz¬ puszcza sie w podanych wyzej granicach tempera¬ tur. Mozna równiez stosowac inne obojetne roz¬ puszczalniki i ich mieszaniny.Ozon latwo utrzymuje sie w generatorze ozonu typu stosowanego zazwyczaj w chemicznej pracy syntetycznej i analitycznej za pomoca elektrycznych wyladowan w tlenie. Ozon generuje sie w strumie¬ niu .tlenu i nastepnie wprowadza sie go bezpo¬ srednio do naczynia reakcyjnego. Procent powsta¬ jacego w generatorze ozonu jest zmienny i zalezy od szybkosci przeplywu tlenu, a takze od inten¬ sywnosci wyladowania elektrycznego. Dla udogod¬ nienia procent generowanego ozonu przy danym przeplywie tlenu mozna okreslic jodometrycznie przez miareczkowanie tiosiarczanem sodowym jodu wydzielonego ze standartowego roztworu jodku po¬ tasowego, na skutek dzialania ozonu z generatora.W ten sposób mozna wyliczyc ilosc ozonu przeply¬ wajaca przez mieszanine reakcyjna w czasie.Jedna z korzystnych cech sposobu wedlug wy¬ nalazku jest mozliwosc stosowania ozonu w nad¬ miarze bez otrzymywania produktów dalszego utle¬ nienia. Tym samym ilosc ozonu nie jest istotna pod warunkiem dostarczenia wystarczajacej ilosci do mieszaniny reakcyjnej celem zapewnienia calkowi¬ tego utlenienia penicyliny do sulfotlenku penicy¬ liny. Zasadniczo zawsze przez schlodzona mieszani¬ ne reakcyjna przepuszcza sie nadmiar ozonu w celu zapewnienia calkowitego przebiegu reakcji utlenie¬ nia. Czas potrzebny do calkowitego utlenienia zmie¬ nia sie z procentowa zawartoscia generowanego ozo¬ nu w strumieniu tlenu.Produkty reakcji-sulfotlenki penicyliny wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej przez odparowanie roz¬ puszczalnika i oczyszcza sie przez krystalizacje otrzymanych stalych produktów. Jedna z cech spo¬ sobu wedlug wynalazku jest otrzymywanie zasad¬ niczo czystych sulfotlenków penicyliny, co pozwala na ominiecie zwielokrotnionej krystalizacji wyma¬ ganej przy stosowaniu innych metod utleniania, w których produkty reakcji zawieraja zanieczysz¬ czenia w postaci produktów nieutlenionych lub utlenionych dalej.Stwierdzono, ze mozliwe sa dwa izometryczne sulfotlenki penicyliny o wzorach 8 (a-sulfotlenek) i 9 (/?-sulfotlenek), w których R oznacza wodór lub grupe tworzaca ester.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku utlenia¬ nie za pomoca ozonu zwiazku o wzorze 3, w któ¬ rym R4 oznacza grupe acyloamidowa lub NH3+, daje mieszanine izomerycznych sulfotlenków kwa¬ su 6-acylamidopenicylanowego i kwasu 6-aminope- nicylanowego. Na przyklad kwas 6-fenoksyaceta- minopenicylanowy daje a- i fi-sulfotlenki w przy¬ blizeniu w stosunku 1:1.Kiedy we wzorze 3 Rj oznacza grupe ftalimido- wa utlenienie za pomoca ozonu zgodnie ze sposo¬ bem wedlug wynalazku daje jako glówny produkt a-sulfotlenek kwasu 6-ftalimidopenicylanowego, 6 Ilosci kazdego izomerycznego sulfotlenku penicy¬ linowego obecnego w wyizolowanym produkcie mo¬ zna okreslic na podstawie analizy produktu za po¬ moca magnetycznego rezonansu jadrowego. 5 W korzystnym wykonaniu sposobu wedlug wy¬ nalazku kwas 6-fenoksyacetamidopenicylanowy (fenoksymetylopenicylina) rozpuszcza sie w miesza¬ ninie woda-aceton (stosunki objetosciowe 1 :1) i roztwór ochladza sie za pomoca mieszaniny lód- -sól do temperatury od okolo 06C do 5°C. Przez zimny roztwór przepuszcza sie strumien ozonu za¬ wierajacego tlen, az do przepuszczenia nadmiaru ozonu. Wtedy w celu usuniecia acentonu mieszani¬ ne reakcyjna odparowuje sie, a bialy staly osad od¬ sacza sie i otrzymuje sie ^-sulfotlenek kwasu 6-fe- noksyacetamidopenicylanowego. Przesacz wodny lio¬ filizuje sie i otrzymuje a-sulfotlenek kwasu 6-fe- noksyacetamidopenicylanowego. 20 Przy innym wykonaniu sposobu papke kwasu 6- -aminopenicylanowego (6-APA) w wodzie utrzy¬ muje sie w temperaturze okolo 5°C w czasie prze¬ plywu strumienia ozonu zawierajacego tlen. Przez zawiesine przepuszcza sie nadmiar ozonu. Otrzy- 25 muje sie klarowny bezbarwny roztwór, który po liofilizacji daje w przyblizeniu ilosciowa wydajnosc 6-APA sulfotlenku.Wczesniej znane metody utleniania 6-APA do 6-APA sulfotlenku dawaly niskie wydajnosci pro- 30 duktu. Na przyklad utlenianie 6-APA za pomoca nadjodanu sodowego dawalo tylko 8% 6-APA sulfor tlenku, J. Org. Chem., 30, (12), 4388-9 (1965).Sposobem wedlug wynalazku mozna przykladowo otrzymac nastepujace zwiazki: a-sulfotlenek kwasu 35 6-amiriopenicylanowego, a-sulfotlenek 6-aminopehi- cylanianu p-nitrobenzylu, a-sulfotlenek kwasu 6-fta- limidopenicylanowego, a-sulfotlenek 6-ftalimidope- nicylanianu p-nitrobenzylu, a-sulfotlenek kwasii 6- -acetamidopenicylanowego, ^-sulfotlenek 6-acetami- 40 dopenicylanianu 2,2,2-trójchlooretylu, 0-sulfotienek 6-acetamidopenicylanianu p-nitrobenzylu, a- i ^-sul¬ fotlenki kwasu 6-fenyloacetamidopenicylanowego, a- i -^-sulfotlenki 6-fenyloacetamidopenicylanianu p-nitrobenzylu, a- i ^-sulfotlenki kwasu 6-fenofcsy- 45 aeetamidopenicylanowego, a- i ^-sulfotlenki 6-ifeno- ksyacetamidopenicylanianu benzylu* a- i ^-sulfo- tlenki 6-fenoksyacetamidopenicylanitanu p-nitro¬ benzylu, a- i ^-sulfotlenki 6-fenoksyacetamidopeni- cylanianu 2,2,2-trójchloroetylu, a-i ^-sulfotlenki 50 kwasu 6-2'-(4-netrofenylo-acetamido)-penicylanowe- go, a-sulfotlenek kwasu 2-^-acetoksymetylo-2-a-me- tylo-6-ftalimidopenicylanowego, a-sulfotlenek kwa¬ su 2-^-propionoksymetylo-2-a-metylo-6-ftalimidope- nicylanowego, a- i ^-sulfotlenki kwasu 6-2',2'-dwuT 55 metylo-2'-fenoksyacetamido)-penicylanowego, ^-sul- fotlenek kwasu 2-^-acetoksymetylo-2-a-metylo-6- -acetamidopenicylanowego, ^-suifotlenek kwasu 2- -^-butyryloksy-2-a-metylo-6-acetomidopenicylano- wegp, a- i ^-sulfotlenki 2-£-acetoksymetylo-2-a- 60 -metylo-6-fenoksyacetamidopenicylanianu 2,2,2-trój¬ chloroetylu, a- i ^-sulfotlenki 6-fenoksyacetamido- penicylanianu benzhydrylu, a- i ^-sulfotlenki kwasu 6-(2'-hydroksy-2'-fenyloacetamido)-penicylanowego, a- i /7-sulfotlenki kwasu 6-(2,6-dwumetoksyfenylo- 65 acetamidopenicylanowego, a- i ^-sulfotlenki kwasu81792 7 6-(4-metylofenoksyacetamido)-penicylanowego, a- i /ff-sulfotlenki kwasu 6-(3-chlorofenyloacetamino)- -penicylanowego, a- i ^-sulfotlenki kwasu 6-(2'-hy- droksy-2'-m-hydroksyfenyloacetamido)-penicylano- wego, a- i /7-sulfotlenki kwasu 6-(2'-amino-2'-fe- nyloacetamido)-penicylanowego, /?-sulfotlenek kwa¬ su 6-n-heksanoiloaminopenicylanpwego, a- i /?-sul- (otlenki kwasu 6-(3,4-dwuchlorofenyloacetamido)- -penicylanowego i sulfotlenki innych podobnych kwasów penicylanowych, Sulfotlenki kwasu 6-acyloamidopenicylanowego wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do otrzymywania antybiotyków klasy cefalospo- ryn wedlug metody opisanej w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626. Sto¬ sownie do tego kwas 6-acylamidopenicylanowy, na przyklad 6-fenoksy-acetamidopenicylanowy utlenia sie do sulfotlenku za pomoca ozonu zgodnie ze spo¬ sobem wedlug wynalazku i estryfikuje sie odpo¬ wiednimi do tworzenia estrów zwiazkami, na przy¬ klad, 2,2,2-trójchloroetanol. Ester poddaje sie reak¬ cji w warunkach opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626 otrzy¬ mujac ester kwasu 3-metylo-7-acyloamino-A8-cefe- mo-4-karboksylowego, na przyklad ester 2,2,2-trój- chloroetylowy kwasu 3-metylo-7-fenoksyacetamido- -A8-cefemo-4-karboksylowego. Podobnie kwas 2-al- kanoiloksymetylo-2-metylo-6-acylaminoperiicylano- wy, a dokladnie kwas 2-alkanoiloksymetylo-2-mety- lo-6-ftalimidopenicylanowy, na przyklad kwas 2- --acetoksymetylo-2-metylo-6-ftalimidopenicylanowy przeprowadza sie w odpowiedni sulfotlenek za po¬ moca utleniania ozonem, otrzymany sulfotlenek estryfikuje sie, a sulfotlenek estru poddaje sie re¬ akcji w warunkach opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626 otrzy¬ mujac ester kwasu 3-alkanoiloksymetylo-7-acyla- mino-As-cefemo-4-karboksylowego, na przyklad ester p-nitrobenzylowy kwasu 3-acetoksymetylo-7- -ftalimido-A8-cefemo-4-karboksylowego.Natomiast ester kwasu 6-acylamidopenicylanowego lub kwasu 2-alkanoiloksymetylo-2-metylo-6-acyla- midopenicylanowego, w którym grupa estrowa utworzona jest ze skladnika nte ulegajacego utle¬ nieniu, na przyklad z grupy p-nitrobenzylowej lub benzylowej, utlenia sie za pomoca ozonu zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, a otrzymany w ten sposób sulfotlenek estru przeprowadza sie odpo¬ wiednio w ester kwasu 3-metylo-7-acylamino-A8- -cefemo-4-karboksylowego lub kwasu 3-alkanoilo- ksymetylo^A8-cefemo^4-karbolksylow€gO'.Sulfotlenek kwasu 6-aminopenicylanowego otrzy¬ many przez utlenianie ozonem jest jak to opisano wyzej takze przydatny do otrzymywania antybioty¬ ków klasy cefalosporyn. Na przyklad sulfotlenek kwasu 6-aminopenicylanowego poddaje sie acylo- waniu zgodnie ze znanymi metodami, co daje sul¬ fotlenek kwasu 6-acylaminopenicylanowego, który po estryfikacji daje odpowiedni sulfotlenek estru kwasu 6-acylaminopenicylanowego. Ten ostatni na¬ stepnie przeprowadza sie w zwiazek z grupy anty¬ biotyków cefalosporynowych jak to omówiono wy¬ zej.Produkty wyjsciowe uzywane w sposobie wedlug wynalazku sa znane i opisane/w literaturze i mo- 8 zna je otrzymac wedlug znanych metod. Na przy¬ klad kwas 6-ftalimidopenicylanowy otrzymuje sie wedlug metody Sheehana i wspólpracowników, J.Am. Chem. Soc, 84, 2983 (1962). 5 Kwasy 6-acylamidopenicylanowe otrzymuje sie poprzez acylowanie 6-APA halogenkiem acylu w obecnosci weglanu sodowego wedlug znanych me¬ tod. Mozna je takze otrzymac za pomoca znanych metod stosujacych mieszane bezwodniki. 2-Alkano- 10 iloksymetylopenicyliny otrzymuje sie wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie bar¬ dzo czyste sulfotlenki penicyliny z dobra wydajno- 15 scia. Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepu¬ jace przyklady.Przyklad I. Zawiesine 2,16 g kwasu 6-amino¬ penicylanowego w 200 ml wcdy oz;ebia sie w lazni z lodu i przez schlodzona zawiesine przepuszcza s^e 20 w ciagu 3 godzin strumien tlenu zawierajacy ozon.Ozon generuje sie w ozonizatorze Wellsbacha z szybkoscia 3,4 g/godzine. Calkowite rozpuszczenie otrzymuje sie po okolo 2,5-godzinnym przeplywie gazu. Bezbarwny roztwór liofilizuje sie i otrzymuje 25 sie 2,26 g sulfotlenku kwasu 6-aminopenicylanowego w postaci jasnozóltego ciala stalego.Analiza elementarna: Obliczono: C 41,38 H 5,21 N 12.07 Znaleziono: C 41,10 H 5,34 N 12.27 30 Magnetyczny rezonans jadrowy (D20) 1,32 (S, 3, a-metyl) 1,70 (S, 3, /?-metyl) 4,53 S, 1, H8) 35 5,25 (d,J = 4,l)/ /H5 i H6 5,40 (d, J = 4,l)/ Widma absorpcyjne w podczerwieni: 1787 cm—1 (/Makitam) (w zawiesinie) 1025, 1007 (sulfotlenek). 40 Przyklad II. Roztwór 3,5 g kwasu 6-fenoksy- acetamidopenicylanowego w 50 ml acetonu i 50 ml wody oziebia sie w mieszaninie sól-lód do tempe- raturzy 0°C i roztwór mieszajac ozonizuje sie w ciagu 2,5 godziny. W tym czasie przez zimny roz- 45 twór przepuszcza sie duzy nadmiar ozonu. Nastep¬ nie rotzwór po reakcji w celu usuniecia acetonu odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem w tem¬ peraturze 45°G. Bialy staly osad utworzony po usu¬ nieciu acetonu odsacza sie i suszy pod obnizonym 50 cisnieniem w temperaturze 30°C, w ciagu 24 godzin otrzymujac 1,8 g ^-sulfotlenku kwasu 6-fenoksyace- tamidopenicylanowego. Wodny przesacz liofilizuje sie i otrzymuje sie jasnozólty staly produkt, który po 24 godzinach suszenia w temperaturze 30°C daje 55 1,8 g /^-sulfotlenku kwasu 6-fenoksyacetamidopeni- cylanowego.Analiza elementarna: ^-sulfotlenek Obliczono: C 52,46 H 4,95 N 7,65 Znaleziono: C 52,30 H 5,02 N 7,64 60 a-sulfotlenek Obliczono: C 52,46 H 4,95 N 7,65 Znaleziono: C 52,25 H 5,02 N 7,48 Widma absorpcyjne w podczerwieni (CHC13) cm—1 /^-sulfotlenek: 1020, 1035, 1065, 1080 (sulfotlenek) 1800 (/Maktam) i 1690 (amid) 65 a-sulfotlenek; 1796, 1730, 1700. 1080, 1065 i 1040.81792 9 Widma magnetycznego rezonansu jadrowego: <5 (DMSO D6) /?-sulfotlenek 1,22 (S, 3, a-metyl) 1,62 (S, 3, 0-metyl) 4,45 (S, 1, H3) 4,65 (S, 2, —CH2—O—fenyl) 5,95 (q J = 4, J = 10, H6) 7,12 (M-aromatyczne) 8.27 (d J = 10, 1, NH) a-sulfotlenek 1,25 (S, 3, a-metyl) 1,62 (S, 3, /?-metyl) 4,35 (S, 1, H3) 4,67 (S, 2, —CH20—fenyl) 4,77 (d J = 4, 1, H5) 5,50 (q J = 4, J = 8, 1, Hfl) 7,15 (M-aromatyczne) 9.28 (d, J = 8, 1, NH) Przyklad III. Roztwór 186 mg kwasu 6-ftali- midopenicylanowego w 50 ml wody i 5 ml acetonu oziebia sie w mieszaninie lód-sól do temperatury 0°C. Nastepnie zimny roztwór traktuje sie nadmia¬ rem ozonu w ciagu 1 godziny. Z mieszaniny reak¬ cyjnej odparowuje sie aceton, a metna wodna po¬ zostalosc liofilizuje i otrzymuje 195 mg a-sulfotlen- ku kwasu 6-ftalimidopenicylanowego w postaci bia¬ lych krysztalów.Analiza elementarna: Obliczono: C 53,04 H 3,90 N 7,73 Znaleziono C 52,77 H 4,13 JST 7,73 Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego: <5 (DMSO D6) 1,25 (S, 3, a-metyl) 1,68 (S, 3, /?-metyl) 4,45 (S, 1, H3) 4,90 (d J = 4, 1, H5) 6,08 (d, J = 4, 1, H6) 7,97 (S, 4, aromatyczne) Przyklad IV. Roztwór 1 g kwasu 6-2',2'-dwu- metylo-2'-fenoksyacetamidopenicylanowego w 50 ml acetonu i 50 ml wody oziebia sie do temperatury —50°C w mieszaninie lód-sól. Zimny roztwór ozo- nizuje sie w ciagu 1 godziny i 15 minut i w tym czasie przez roztwór przepuszcza sie nadmiar ozo¬ nu. Mieszanine reakcyjna liofilizuje sie i otrzymuje sie 1,04 g bezbarwnego ciala stalego. W oparciu o widma MRJ pozostalosc jest mieszanina /ff-sulfo- tlenku i a-sulfotlenku w stosunku 1,4 :1. Widma absorpcyjne produktu w podczerwieni wykonane w zawiesinie oleju mineralnego wykazuja nastepujace podstawowe pasma absorpcyjne: 1796, 1445, 1689, 1655, 1070, 1038 i 1020 cm-1.Przyklad V. Kwas 6-(2'-etylo-2'-fenoksyace- tamidopenicylanowy) ozonizuje sie jak w przykla¬ dzie IV, otrzymujac mieszanine fi- i a-sulfotlenków jak to stwierdzono na podstawie analizy widm MRJ wysuszonego produktu reakcji.Przyklad VI. Roztwór 4 g 2-^-acetoksyme- tylo-2-a-metylo-6-fenoksyacetamidopenicylanianu 2,2,2-trójchloroetylowego w 80 ml acetonu i 45 ml wody oziebia sie do temperatury —10°C. Zimny roz¬ twór mieszajac ozonizuje sie do momentu, kiedy przepusci sie nadmiar ozonu. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, a pozostale cialo stalo chromatografuje sie na ko¬ lumnie wypelnionej zelem krzemionkowym. Kolum- 10 ne eluuje sie za pomoca ukladu benzen-octan ety¬ lowy.Frakcje eluatu zawierajace ten sam produkt, co stwierdza sie na podstawie wyników chromatogra- 5 fii cienkowarstwowej, laczy sie razem i odparo¬ wuje do sucha otrzymujac 430 mg a- i /ff-sulfotlen- ku 2-/?-acetoksymetylo-2-a-metyio-6-fenoksyacetami- dopenicylanianu 2,2,2-trójchloroetylowego.Przyklad VII. Roztwór 16 g 2-/?-acetoksyme- io tylo-2-a-metylo-6-acetamidopenicylanianu metylo¬ wego w 25 ml acetonu i 25 ml wody oziebia sie w mieszaninie lód-sól do temperatury —30°C i ozoni¬ zuje sie w ciagu 15 minut z szybkoscia 1,18 mm Os na minute. Bezbarwny roztwór odparowuje sie pod is obnizonym cisnieniem w temperaturze 50°C i otrzy¬ muje sie 169 g bialej piany. Produkt reakcji chro¬ matografuje sie na zelu krzemionkowym stosujac jako rozpuszczalnik o wzrastajacym stezeniu mie¬ szanine octan etylu-benzen i otrzymuje sie 30 mg 20 jff-sulfotlenku estru metylowego kwasu 2-^-aceto- ksymetylp-2-a-metylo-6-acetamidopenicylanowego i 39 g a-sulfotlenku. PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 25 1. Sposób wytwarzania sulfotlenku penicyliny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, gru¬ pe o jednostkowym ladunku ujemnym lub nie da¬ jaca sie utlenic grupe estrowa, R^ oznacza grupe 30 metylowa lub alkanoiloksymetylowa o 2—5 ato¬ mach wegla, Rt oznacza grupe NHg", zabezpieczona grupa aminowa, ftalimidowa lub acyloamidowa o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru, gru¬ pe metylowa lub etylowa, Y oznacza atom wodoru, 35 j_ grupe metylowa, hydroksylowa, NH3 lub zabezpie¬ czona grupe aminowa, P oznacza ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy lub grupe alkilowa o 1— 5 atomach wegla, n równa sie 0 lub 1, przy czym n w przypadku, gdy n równa sie 1, P oznacza ewen- tualnie podstawiony rodnik fenylowy, a Y oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a w przypadku, gdy n równa sie 0, Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, NH3" lub zabezpieczona grupe ami- 45 nowa, X oznacza atom wodoru z zastrzezeniem, ze kiedy Rt nie oznacza grupy NHtf wówczas R ozna¬ cza atom wodoru lub nie dajaca sie utlenic grupe estrowa, znamienny tym, ze utlenia sie za pomoca ozonu w obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze 50 od —10 do 35°C zwiazek penicylinowy o wzorze 3, w którym R, Rx i It, maja wyzej podane znacze¬ nie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Rx ozna- 55 cza grupe acyloamidowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze jako wyjsciowy zwiazek penicylinowy stosuje sie kwas 6-fenoksyacetamidopenicylanowy, 6-fenoksy- acetamidopenicylanian p-nitrobenzylu, 6-fenoksy- 60 acetamidopenicylanian 2,2,2-trójchloroetylu lub kwas 6-acetamidopenicylanowy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wyjsciowy zwiazek penicylinowy stosuje sie kwas 6-aminopenicylanowy, a jako obojetny roz- 65 puszczalnik wode.81792 RiT er -N O t SN/CH3 TOOR Wzór 1 X 0 H P{0f-C-C-N v 7n i Y Wzór 2 Wzór 3 1 5. /S O H vi 1 -N 4 Wzór 4 IVzdr 5 7r 1 6^S Wzór 681792 O 9 .$. /CH3 R.T_rS.XH3 I K2 XOOR J m I ^2 + ^3 Rozpuszczalnik 1 xCOOR V -N- H/zóp 5 Schemat (R3)m Mfr0/^ 7 H acul — N- r -N- • Wzór Wzór 1 ,CH3 X00R aajl H N 0: (Hi A N CH2 2 sC00R l^zO/1 9 PL PL PL
PL1971149931A 1970-08-10 1971-08-09 PL81792B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6271770A 1970-08-10 1970-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL81792B1 true PL81792B1 (pl) 1975-08-30

Family

ID=22044341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1971149931A PL81792B1 (pl) 1970-08-10 1971-08-09

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3691188A (pl)
AT (1) AT307619B (pl)
BE (1) BE771117A (pl)
CA (1) CA921908A (pl)
CH (1) CH571523A5 (pl)
DE (1) DE2140119A1 (pl)
DK (1) DK129166B (pl)
ES (1) ES393947A1 (pl)
FR (1) FR2104186A5 (pl)
GB (1) GB1314628A (pl)
HU (1) HU162240B (pl)
IE (1) IE35542B1 (pl)
IL (1) IL37375A (pl)
NL (1) NL7111027A (pl)
PL (1) PL81792B1 (pl)
RO (1) RO58974A (pl)
SE (1) SE375311B (pl)
SU (1) SU454741A3 (pl)
ZA (1) ZA714874B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4234579A (en) * 1977-06-07 1980-11-18 Pfizer Inc. Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
DK155942C (da) * 1977-12-23 1989-10-23 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og fysiologisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf.
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
US4260598A (en) * 1979-10-22 1981-04-07 Pfizer Inc. Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic
US5229509A (en) * 1989-01-10 1993-07-20 Antibioticos, S.A. Process for the preparation of 3-chloro-cefem compounds
IN184516B (pl) * 1996-01-19 2000-09-02 Lupin Laoratories Ltd
KR100676249B1 (ko) * 2001-05-23 2007-01-30 삼성전자주식회사 기판 절단용 냉매, 이를 이용한 기판 절단 방법 및 이를수행하기 위한 장치
CN112358489A (zh) * 2020-11-09 2021-02-12 华北制药股份有限公司 一种青霉素亚砜工业化产品的生产方法

Also Published As

Publication number Publication date
GB1314628A (en) 1973-04-26
FR2104186A5 (pl) 1972-04-14
NL7111027A (pl) 1972-02-14
BE771117A (fr) 1972-02-10
DE2140119A1 (de) 1972-02-17
AT307619B (de) 1973-05-25
AU3147571A (en) 1973-01-25
IE35542L (en) 1972-02-10
US3691188A (en) 1972-09-12
SU454741A3 (ru) 1974-12-25
IE35542B1 (en) 1976-03-18
HU162240B (pl) 1973-01-29
DK129166C (pl) 1975-01-13
ZA714874B (en) 1973-03-28
ES393947A1 (es) 1973-11-01
IL37375A (en) 1974-11-29
CA921908A (en) 1973-02-27
RO58974A (pl) 1975-12-15
CH571523A5 (pl) 1976-01-15
DK129166B (da) 1974-09-02
SE375311B (pl) 1975-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3660396A (en) Cephalosporin intermediates and process therefor
JPS5946956B2 (ja) 抗生物質の新規な中間体の製造方法
JPS5933598B2 (ja) θ−置換された7β−アミノ−3−セフエム−3−オ−ル−4−カルボン酸化合物の製法
US3778432A (en) Isocyanates and carbamates of penicillins and 3-cephem-4-carboxylic acids
FI56841C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat
US4115643A (en) Process for 3-chloro cephalosporins
PL81792B1 (pl)
JPS6145627B2 (pl)
US3668202A (en) Process for preparing cepham compounds
US4122086A (en) Isopenicillins
US3647786A (en) Preparation of cephalosporin sulfoxides
US3842072A (en) Certain 2alpha-(2-hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3-amino-azetidin-4-one compounds
US4145418A (en) Thienopyridine substituted cephalosporins
US3679676A (en) Thiadiazabicycloalkane compound
US3647787A (en) Process improvement for converting penicillin sulfoxide esters to cephem compounds
US3597421A (en) Cephalosporin sulfoxides
SE449103B (sv) Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav
Lammert et al. Azetidinone antibiotics. XV. Synthesis of 2, 3-methylenecepham derivatives via intramolecular cyclization of diazosulfoxides
US3962226A (en) 3-nitrooxycepham compounds and process for preparing desacetoxycephalosporins therefrom
CA1095025A (en) Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3- acyloxy-cephams
US3674775A (en) Cephalosporins via penicillin sulfoxide conversion
US3703512A (en) Isopropenylmercapto-3-alpha-acylamino-azetidin-4-ones
US3705160A (en) Thiazacyclic hydroxy compounds and process for their manufacture
Koster et al. Chlorination of the cephem dihydrothiazine ring. Factors influencing C-2 substitution vs. degradation to isothiazoles1
US3711464A (en) 1-formyl-2-alpha-(2-acyloxy-2-propylmercapto)-3 alpha-n-acyl-aminoazetidin-4-ones and process for their preparation