JPS5851951B2 - ペニシリンスルホキサイドカラノ スルフイニルハライドノセイホウ - Google Patents

ペニシリンスルホキサイドカラノ スルフイニルハライドノセイホウ

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JPS5851951B2
JPS5851951B2 JP50153913A JP15391375A JPS5851951B2 JP S5851951 B2 JPS5851951 B2 JP S5851951B2 JP 50153913 A JP50153913 A JP 50153913A JP 15391375 A JP15391375 A JP 15391375A JP S5851951 B2 JPS5851951 B2 JP S5851951B2
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penicillin
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クコルヤ ステパン
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Eli Lilly and Co
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ペニシリンスルホキサイドエステルをＮ−ハ
ロ型ハロゲン化剤と反応させて、２−ハロスルフィニル
アゼチジン−４−オン中間体を製造する方法ニ関する。
この中間体は、塩化第二スズｇＫより３−エキソメチレ
ンセファムスルホキサイドを与える。
後者は、七ファロスポリン抗生物質の中間体として有用
である。
最近の米国特許３８４３６８２には、３−メチ＃−２−
（２−クロロスルフィニル−４−オキソ−３−イミド−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエート類、別名２−ク
ロロスルフィニル−３−イミド−アゼチジン−４−オン
類の製造法が記載されている。
これらの化合物は、対応するペニシリンスルホキサイド
エステルを、約７５〜１２０℃で塩化スルフリルと反応
させることによって得られる。
この公知の方法によって得られる化合物は、出発原料が
６−イミドペニシリンスルホキサイドエステルに限定さ
れるので、３−イミド置換−２クロロスルフィニルアゼ
チジン−４−オン類に限られる。
天然に存在するペニシリンＧおよび／またはペニシリン
Ｖから容易に得られるペニシリンスルホキサイド誘導体
を含めてどの６−アミトペニシリンスルホキサイドエス
テルカ好ましく、より容易に入手しうるかといった点に
ついての使用または使用可能性については何ら記載がな
い。
６−アミドペニシリンスルホキサイドエステルを出発原
料として米国特許３８４３６８２の反応を試みると、生
成物は、２−クロロスルフィニルアゼチジン−４−オン
を含まない複雑な混合物か、通常の分析技術では検出し
得ない程微量しか２クロロスルフィニルアゼチジン−４
−オン化合物を含んでいない。
従ってこの公知方法は、出発原料であるペニシリンスル
ホキサイドの６位にアミド水素が存在しないことを要す
るから、元来重大な欠点を有している。
何故ならば、天然ペニシリンの６位置換基を先ずイミド
基で置換する必要があるし、目的とする最終抗菌化合物
の置換基を導入するために再アシル化しうるように、あ
とでイミド置換基を除去する必要があるからである。
ハロゲン化剤および反応条件を変えることによって、６
−アミドペニシリンスルホキサイドエステルからスルフ
ィニルハライド中間体を製造することが可能であること
が発見された。
これにより、イミド誘導体に変換することによって出発
原料ペニシリンスルホキサイドの６位アミド水素を保護
するという必要性は回避される。
本発明は、このような製法に関するものである。
本発明方法によって得られる２−ハロスルフィニルアゼ
チジン−４−オンは、閉環することによって３−エキソ
メチレンセファムスルホキサイドエステルを与える。
この閉環反応は、出発原料アゼチジン−４−オンの不飽
和部分とスルフィニルハライドとの間のフリーデル−ク
ラフト触媒によってもたらされる分子内反応によって達
成される。
本発明の目的は、 式 で表わされるペニシリンスルホキサイドをＮロゲン置換
イミドまたはＮ−ハロゲラ置換アミと反応させて、式 で表わされるスルフィニルハライドを得ることを特徴と
するスルフィニルハライドの製造法にある。
〔式中、Ｒ１はＣ１−０４アルキル、２・２・２トリハ
ロエチル、２−ヨードエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、サクシンイミドメチル、フタルイミドメチル、
ｐ−メトキシベンジル、ベンツヒドリル、Ｃ２−Ｃ６ア
ルカノイルオキシメチル、ジメチルアリル、フェナシル
またはハロフェナシルを、Ｈａｌはハロゲンを、Ｒは （１）式 （式中、Ｒ２はＣ２−Ｃ４アルケニレンまたは１・２−
フェニレン基を表わす。
）で表わされるイミ ド基、 （２）式 （式中、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、４−ニトロ
ベンジルオキシ、ベンジル、α一置換アミノベンジルま
たはフェノキシメチル基を表わす。
）で表わされるアミド基、（３）式 （式中、Ｒはフェニル基、Ｕはニトロソまたはアセチル
基を表わす。
）で表わされるイミダゾリジニル基、または （４）式 （式中、 Ｒは前記と同意義を有し、Ｒ４ は２ ２・２−トリクロロエトキシ基を表わす。
）で表わされるイミド基を表わす。
〕本反応は、好ましくは、約７５〜１３５℃において、
不活性溶媒中、無水条件下に実施される。
前述した如く、本発明に係る新規スルフィニルハライド
は次式で表わされる。
（式中、Ｈａｌはハロゲン（例えば塩素、臭素、沃素）
を表わし、Ｒ１およびＲ３は前記のとおり。
）好ましいカルボン酸の保護基（Ｒ１）は酸処理あるい
は水素化によって除去できる基であり、例えば、Ｃ，Ｃ
４アルキル、２・２・２−トリフ１０エチル、２−ヨー
ドエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、サクシンイ
ミドメチル、フタルイミドメチル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ベンズヒドリル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシメ
チル、ジメチルアリル、フェナシルまたはｐ−ハロフェ
ナシル基カ含まれる。
上記において、１ノ・口１１は、塩素、臭素または沃素
を表わす。
本発明に係るスルフィニルハライド（Ｉ）の好ましいカ
ルボン酸保護基をさらに具体的に例示すると、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５
ｅｅ−ブチル、イソブチル、ｔ−７”ｆル、２・２・２
−４１Ｊクロロエチル、２・２・２−１−リフロモエチ
ル、２−ヨードエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル
、サクシンイミトメチル、フタルイミドメチル、ｐ−メ
トキシベンジル、ベンズヒドリル、アセトキシメチル、
ピバロイルオキシメチル、プロピオンオキシメチル、フ
ェナシル、ｐ−クロロフェナシル、ｐ−ブロモフェナシ
ルなどを挙げることができる。
特に好ましいカルボ濠保護基＋−３メチル、ベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒ
ドリル、２・２・２−トリクロロエチルである。
式ＩＩＩで表わされる新規スルフィニルノ・ライドにお
いて、アミド官能基は、式Ｒ３−Ｃ−Ｍ−で表わされる
。
好ましいアミド基は、上式において、Ｒ３が、（ａ水素
、Ｃ，−Ｃ３アルキル、４−ニトロベンジルオキシ、ベ
ンジル、α一置換アミノベンジルまたはフェノキシメチ
ル基を表わす場合である。
Ｒ３の具体例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−７
”ロピル、イソプロピル、４−ニトロベンジルオキシ、
ベンジル、フェノキシメチル、α（２・２・２− トＩ
Ｊクロロエトキシカルボニルアミノ）ベンジル、α−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル基などがある
。
Ｒ３の一部の定義において、１′置換アミノ基１１とい
う用語が用いられている。
ここで使用している１１置換アミノ基１１とは、第三級
ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、２・２・２−トリクロロエト
キシカルボニル、アセト酢酸メチルで形成される１−力
ルポメトキシ−２フロベニル、トリメチルシリルなどの
公知アミノ保護基で置換されたアミノ基を意味する。
さらに具体的なアミノ保護基は、刊行物（Ｊ、Ｗ。
Ｂａｒｔｏｎ ； Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ
ｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ＋ Ｊ
、 Ｆ、ＷｏＭｃＯｍｉｅ ： ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓ
ｓ、、Ｎｅｗ ＹｏｒｋｌＮ、Ｙｌ、１９７３、Ｃ）ｌ
ａｐｔｅｒ ２ ）に記載されている。
これらの保護基は、ここで用いているアミノ保護基の範
ちゅうに入るものとして有用である。
前記定義において、アミノ基、カルボキシル基の保護基
は、限定的に記載されているのではない。
これらの保護基の働きは、所望の化合物を製造する間、
反応性の官能基を保護することにある。
これらの保護基は、分子の他の部分を損うことなく除去
される。
多くのそのような保護基は当該分野で公知であって、そ
れらは本発明方法において同様に用いることができる。
同様に、これらの保護基を含む化合物は、ここに定義さ
れた発明方法で提供されるものである。
式■の化合物において、Ｒは式 で表わされる環状イミド基を表わすことができる。
隣接する含窒素カルボニル基と結合するＲ２によって定
義されるこの環状イミド基は、６−アミツペニシラη酸
（６−ＡＰＡ）または６−ＡＰＡのエステルの６−アミ
ノ基を、ジカルボン酸、その無水物またはその他の反応
性誘導体と反応させ、ついで生成物を０１−０４アルキ
ルハロホルメート、例えばクロロギ酸エチルと有機塩基
の存在下に反応させることによって形成される。
Ｒ２はＣ２−Ｃ４アルケニレンマタは１・２−フェニレ
ンであって、ジカルボン酸残基とみなされる。
かくして、この環状イミドは、ジカルボン酸、その無水
物、または適当な反応性誘導体から製造される。
環状イミドは、例えば、マレイン酸、メチルマレイン酸
、フタル酸などの酸、それらの酸無水物、関連化合物お
よび同様の反応性を有する化合物から製造される。
上に述べたタイプの環状無水物のこの他の具体例は、先
行文献（Ｊ、Ｏｒｇ、 Ｃ崩ｍ０、え互、３３６５〜３
３６７（１９７１） 〕に見られる。
６−フタルイミドペニシラン酸は、文献（Ｊ、Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ−５，１０１６（１９６２）ｂｙ Ｙ、Ｇ、Ｐ
ｅｒｒｏｎ ｅｔ ａｌ、 ）に記載された方法に従っ
て、６−ＡＰＡとＮ−カルボエトキシフタルイミドから
製造される。
さらに、本発明方法において、Ｒは式 で表わされるイミダゾリジニル基の場合がある。
式中、Ｕはニトロソまたはアセチル基であり、Ｒはフェ
ニル基である。
こうして表わされる基としては、２・２−ジメチル−３
−ニトロノー５−オキソ−４−（置換）イミダゾリジン
−１−イル基または２・２−ジメチル−３−アセチル−
５−オキソ−４−（置換）イミダゾリジン−１−イル基
があり、上記イミダゾリジニルの式中、４位の置換基（
Ｒ′）は、フェニルである。
さらに、Ｒは、次式 （Ｒ’はフェニル基を、Ｒ４は２・２・２−トリクロロ
エトキシを表わす。
）で表わされるイミド基を表わすことができる。
Ｒが前記したイミダゾリジニル基である場合の本発明の
出発原料ペニシリンスルホキサイドは、式 で表わされるペニシリンまたはその対応する遊離酸を、
緩和な塩基性条件下、アセトンと反応させ、式 で表わされる反応性の中間体を得るという公知の手段に
よって製造される。
この中間体は、ついで冷却しながら酸性条件下で亜硝酸
ナトリウムまたは無水酢酸で処理して、安定なＮ−ニト
ロソまたはＮ−アセチル誘導体に変換される。
こうして得られる生成物を、公知の方法により酸化する
と対応するスルホキサイドを得ることができる。
これらの製法は、刊行物（Ｇｏｔｔｓｔｅｉｎ ｅｔ
ａｌ、 、 Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍｏ、３７，２７６５（１９７２）；Ｈ
ｅｕｓｌｅｒ 、 Ｈｅ１ｖ、 Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａｏ
、５５．３８８（１９７２）〕に詳細に記載されている
。
ペニシリン、セファロスポリン分野の当業者ニとって明
らかであるように、本発明方法で用いられ、る出発原料
ペニシリンスルホキサイドは、天然ペニシリンＧおよび
／またはペニシリンＶのような入手可能なペニシリン源
から容易に製造される。
６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）は、当該分野で
公知の方法に従い、６−アシル基を脱離することによっ
て上記した如き天然ペニシリンから製造することができ
る。
本発明方法における出発原料は、６−ＡＰＡから広く知
られた方法によって製造することができる。
例えば、６−ＡＰＡは、いくつかの代表的なエステル化
方法により、３位カルボキシル基を工＊＊ステル化する
ことによって所望のエステルに変換することができる。
さらに、６−ＡＰＡのアミノ基は、アシル化されて、Ｒ
で定義された基を有する化合物とすることができる。
このアシル化は、６−ＡＰＡを意図するアシル基を有す
る酸の活性誘導体と反応させることによって達成される
。
そのような活性誘導体としては、対応する酸・・ライド
、酸無水物あるいはペンタクロロフェニルエステルナト
の活性エステルがある。
また、ペニシリンは、ペニシリンのｍ−クロロ過安息香
酸または過ヨード酸ナトリウム処理工程を含んだ種々の
公知条件下で酸化してスルホキサイドとすることができ
る。
６−ＡＰＡへの脱離、エステル化、アシル化、酸化など
のこれらの変換反応は、目的とする構造修飾に応じて如
何なる順序でも行うことができる。
いづれにせよ、そのような全てＱ変換反応は、当業者に
とって容易に入手可能なあるいはよく知られた技術、条
件、試薬を用いることによって達成される。
本発明方法で用いる好ましいペニシリンスルホキサイド
エステルは、式 （式中、ｍは０または１を、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル
、２・２・２−ト’Ｊハロエチル、２−ヨードエチル、
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、サクシンイミドメチル
、フタルイミドメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンツ
ヒドリル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシメチル、ジメ
チルアリル、フェナシルまたはハロフェナシルを表わす
。
）で表わされる。
それ故、本発明方法で得られる好ましいスルフィニルハ
ライドは、式 （式中、Ｈａｌ、 Ｒ１およびｍは前記と同意義を有す
る。
）で表わされる。本発明方法によって製造されるスルフ
ィニルハライトリ中、あるものは新規化合物であって、
高温下でのペニシリンスルホキサイドエステルとＮハロ
ゲン置換イミドまたはＮ−ハロゲン置換アミ ドとの反
応によって得られる。
本発明方法で用いられる好ましいＮ−ハロゲン置換アミ
ド類は、一般式 （式中、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ３アルキル、
シクロヘキシル、フェニル−ｔたは塩素、臭素、メチル
もしくはニトロで置換されたフェニルを、Ｒ６はＣ１−
Ｃ５アルキル、シクロヘキシル、フェニルまたは塩素、
臭素、メチルもしくはニトロで置換されたフェニルを、
Ｈａｌはハロゲンを表わす。
）これらのアミド類の代表例としては、Ｎ−クロロアセ
トアミド、Ｎ−クロロプロピオンアミド、Ｎ−クロロ−
Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−Ｎジクロロアセトアミド
、Ｎ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、Ｎ−
クロロ−Ｎ−エチルベンズアミド、Ｎ−クロロ−ｐ−ク
ロロベンズアミド、Ｎ−クロロ−ｐ−トルアミド、Ｎ−
クロロＮ−フェニルプロピオンアミド、Ｎ−クロロＮ−
（ｍ−ブロモフェニル）ブチルアミド、Ｎ−クロロヘキ
サヒドロベンズアミド、Ｎ・２・４トリクロロアセトア
ニリドなどが挙げられる。
本発明方法に従ってスルフィニルハライドの製造のため
に用いられるさらに好ましいＮ ン置換アミド類は、一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、 で表わされる。
ハロゲン化剤として用いられるこれらのスルホンアミド
類の具体例としては、Ｎ−Ｎ−ジクロロヘンセイスルホ
ンアミド、Ｎ−Ｎ−ジクロロメタンスルホンアミド、Ｎ
−Ｎ−ジクロロシクロヘキサンスルホンアミド、Ｎ−Ｎ
−ジクロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−クロロ
メタンスルホンアミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−クロ
ロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎク
ロロエタンスルホンアミド、Ｎ−クロロベンゼンスルホ
ンアミド、Ｎ−フェニル−Ｎ−クロロベンゼンスルホン
アミド、Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ
−エチル−Ｎ−クロロ−ｍ二ｌ−ロベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ−メチルＮ−クロロ−ｍ−クロロベンゼンスル
ホンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンス
ルホンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−クロロシクロ
ヘキサンスルホンアミド、Ｎ−ｐ−１−ＩＪルーＮクロ
ロ−インプロパンスルホンアミド、Ｎ−７”ロピルーＮ
−クロロベンゼンスルホンアミド、Ｎｐ−ニトロフェニ
ル−Ｎ−クロロシクロヘキサンスルホンアミドなどが挙
げられも また、本発明に従ってスルフィニルハライド化合物の製
造に用いられるハロゲン化剤としては、次式 Ｈａｌは前記と同意義を有する。
）（式中、Ｈａｌは前記と同意義を有し、Ｚは０−フェ
ニレン、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−
ＣＨ２−を表わす。
）で示されるＮ−ノ・ロダン置換イミド類がある。
これらの化合物としては、Ｎ−クロロフタルイミド、Ｎ
−クロロサクシンイミド、Ｎ−クロログルタルイミドな
どが挙げられる。
本発明方法で用いているハロゲン化剤の多くは市販品で
あり、それらの中のいくつかは、化学分野で良く知られ
た種々の方法によって製造することができる。
このハロゲン化剤の製法についての詳細は、文献（Ｂａ
ｃｈａｎｄ ｅｔ ａｌ、 、Ｊ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ６．３９（１９７４）、３１３６〜３１３８；
Ｔｈｅｉｌａｃｋｅｒ ｅｔ ａｌｏ、Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍｏ、７０３（１９６７）、３４〜
３６ ； ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ １Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ Ｑｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍ ｉｅ
１Ｖｏｌｕｍｅ Ｖ／ ３．７９６〜８１０〕に記載
されている。
本発明方法で用いるハロゲン化剤の非常に好ましいのは
、Ｎ−クロロ−イミド類であり、特にＮ−クロロサクシ
ンイミドまたはＮ−クロロフタルイミドである。
ペニシリンスルホキサイドとＮ−ノ＼ロ型ノ１０ゲン化
剤との反応は、一般に、少くとも約１モルかう約１．５
モルのハロゲン化剤を、１モルのペニシリンスルホキサ
イドエステルと混合することによって実施される。
大過剰のノ・ロゲン化剤を用いることもできるが、それ
による利点はない。
従って、反応物質の割合は、好ましくは、ペニシリンス
ルホキサイドエステル１モルに対してノ）ロゲン化剤約
１．０モルないし約１，１モルである。
こうして得られる混合物、好ましくは適当な不活性有機
溶媒に溶かしたものを約７５℃ないし約１３５℃に加熱
する。
好ましい反応温度は約１００℃ないし約１２０℃であり
、最も好ましいのは約１１０℃である。
不活性有機溶媒とは、スルフィニル・・ライド化合物形
成条件下において、試薬や反応生成物と実質的に反応し
ない有機溶媒である。
適当な不活性有機溶媒は、少くとも反応温度に等しい沸
点を有する溶媒であって、例えば、ベンゼン、トルエン
、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素、四塩
化炭素、クロロベンゼン、ブロモホルム、ブロモベンゼ
ン、二塩化エチレン、■・１・２−トリクロロエタン、
三臭化エチレンなどのノ・ロゲン化炭化水素、アセトニ
トリル、プロピオニトリルなどの脂肪族ニトリルおよび
他の適当な不活性溶媒が例示される。
好ましい溶媒は、反応が実施されるべき温度範囲内の沸
点を有し、そのことによって反応温度を調節しながら、
反応混液の還流を可能ならしめるものである。
特に好ましい反応条件には、溶媒としてトルエンまたは
１・１・２トリクロロエタンを使用し、還流下に実施す
る方法が含まれる。
本発明方法の要件として、反応を無水条件下で実施する
ことがある。
無水条件下という言葉は、水分を全く含まないことを意
味するのではなく、反応混合物への実質的な量の水分の
混在を避けることを意味する。
これは、反応系を無水にするための良く知られた方法の
採用によって達成される。
ハロゲン化剤は一般に水と反応するので、反応混合物中
の湿気源とは通常ならない。
主に、反応系の過剰の水分は、使用する溶媒中の水分に
由来する。
それ故、一般的に、溶媒は残存する水分を除（ために前
処理される。
溶媒は、水分と結合して溶媒から有効に水分剣余＜乾燥
剤と接触させることによって、本発明方法で意図されて
いる程度の無水状態にすることができる。
そのような代表的な乾燥剤としては、無水の硫酸ナトリ
ウム、硫酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭化カルシウム、塩化カルシウム、水素化カルシウ
ム、硫酸カリウム、酸化カルシウム、モレキュラーシー
ブ（特に３Ａ、４Ａ型）などが例示される。
溶媒が水と共沸する場合には、水分は溶媒を既知の化学
装置を用いて還流条件で処理することによっても除去さ
れる。
そのような装置としては通常のＤ ｅａｎ−Ｓ ｔａｒ
ｋ ）ラップあるいはＢ ａｒｒｅ ｔタイプのトラッ
プがあり、これらは水分をそれと共沸する溶媒から分離
する。
出発原料であるペニシリンスルホキサイドエスチルそれ
自身、水分を含んでいることがある。
この水分は、ペニシリンスルホキサイドを代表的な乾燥
手段に付することによって、例えば低温から５０℃まで
の温度でオーフン中真空乾燥することによって除去され
る。
さらに、ペニシリンスルホキサイドエステルを溶媒に加
えて、混液を共沸脱水することによって水分を除去する
こともできる。
ペニシリンスルホキサイドエステルとノ・ロゲン化剤を
含有する混合物を、一般に、定められた温度範囲内で、
約０．５時間から約４時間、好ましくは、約１時間ない
し約２時間加熱する。
その後、当該スルフィニルハライドは、反応液から、例
えば溶媒を減圧留去することによって分離される。
スルフィニル・・ライド化合物は反応液から分離され得
るけれども、その後の反応に付す前に単離する必要性は
ない（但し、以下に述べることを前提にする限り）。
多くの場合、反応混合物中に、非アルカリ性の酸捕集剤
を含むのが望ましいことが発見された。
未だ明らかでないが何らかの理由で、少量のハロゲン化
水素、例えば塩酸、が反応系に遊離される。
非アルカリ性の酸捕集剤は塩酸の存在しない通常の反応
系では全く不活性である。
しかしながら、発生した塩化水素と反応し、これを反応
系から除去するのに必要な程度に活性である。
代表的な非アルカリ性の酸捕集剤には、エチレンオキサ
イド、プロピレンオキサイド、エピクロルヒドリン、■
・２−エポキシ−３−フェノキシプロパンなどのエポキ
サイド化合物が含まれる。
これらの物質は非アルカリ性であるにもかかわらず、酸
性物質と反応して、反応系から酸性物質を除去する。
これらの試薬に関してより完全な説明が刊行物ＣＨｕｎ
ｓｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｔｉｅｎ、 Ｃｈｅｍ、Ｉ
ｍ ｄ、、８８ （１９５９） ； Ｂｕｄｄｒｕｓ、
、Ａｎｇｅｗ。
Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔｅｒｎａｔ、 Ｅｄｉｔ、 、１土（
１９７２）、１０４１〜１０５０〕になされている。
非アルカリ性の酸捕集剤の使用量は、当該スルフィニル
ハライド製造においては重要でない。
しかしながら、好ましくは、生成するハロゲン化水素、
例えば塩化水素を捕集するのに少くとも充分な量である
べきである。
スルフィニルハライド化合物の製造において過剰の酸捕
隼済りを用いても副反応を伴うことはないが、過剰の非
アルカリ性酸捕集剤の存在は以下の場合には明らかに不
都合である。
即ち、スルフィニルハライドを含む反応混合物をそのま
マ対応スる３−エキソメチレンセファムスルホキサイド
への変換に用いる場合である。
従って、塩化第二錫を用いる閉環反応の前に、スルフィ
ニルハライドが過剰の非アルカリ性酸捕集剤およびそれ
とハロゲン化水素が反応して生ずる生成物から分離され
ていることが必要である。
本発明方法に従ってスルフィニルハライドの具体的な製
造は、当モル量のペニシリンスルホキサイドとハロゲン
化剤とを、予め乾燥した適当な溶媒中で混合することに
よって達成される。
この反応液は、所望の反応温度にまで加熱されるが、６
アミドペニシリンスルホキサイドを出発原料としたとき
は、６−イミトーペニシリンスルホキサイドを出発原料
としたときよりも若干高い反応温度であるのが好ましい
。
反応混合物は一定時間所望の温度で加熱される。
使用する溶媒は、反応混合物の還流によって反応温度を
調節しうるものがよい。
反応時間が終了した後、混合物をほぼ室温にまで冷却し
、水洗し、適当な無機乾燥剤で乾燥する。
溶媒を減圧留去すると、所望のスルフィニルハライド化
合物は、一般に、無定形固体として得られる。
別法として、ペニシリンスルホキサイドエステルを溶媒
に溶かし、これを反応温度まで加熱し、ハロゲン化剤を
単独または溶液状態でその加熱された溶液に滴下する。
加え終ったら、混合物を定められた条件下で反応させる
。
以下、上記したと同様に後処理することができる。
本発明に係るスルフィニルハライド化合物の具体例とし
ては以下の化合物が挙げられる。
メチル３−メチル−２−（２−クロロスルフィニル−４
−オキソ−３−マレイミド−１−アゼチジニル）−３−
ブテノエート、 第三級ブチル３−メチル−２−（２−クロロスルフィニ
ル−４−オキソ−３−フタルイミド−１アゼチジニル）
−３−ブテノエート、 ベンジル３−メチル−２−（２−クロロスルフィニル−
４−オキソ−３−ホルムアミド−１−アゼチジニル）−
３−ブテノエート、 ２・２・２−ト！ｊクロロエチル３−メチル−２（２−
クロロスルフィニル−４−オキソ−３＝アセトアミド−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、 ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フィニル−４−オキソ−３−７”ｆルアミド−１−アゼ
チジニル）−３−ブテノエート、ｐ−ニトロベンジル３
−メチル−２−（２−Ｊ’ロロスルフイニル−４−オキ
７−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
）−１−アゼチジニルクー３−ブテノエート、 １） −メトキシベンジル３−メチル−２−（２クロロ
スルフィニル−４−オキソ−３−フェニルアセトアミド
−１−アゼチジニル）−３−ブテノニー１・、 ２・２・２−トリクロロエチル３−メチル−２（２−ク
ロロスルフィニル−４−オキソ−３フェノキシアセトア
ミド−１−アゼチジニル）３−ブテノエート、 ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−〔２−クロロスル
フィニル−４−オキンー３−（α−ベンジルオキシカル
ボニルアミノフェニルアセトアミド）−１−アゼチジニ
ルクー３−ブテノエート、第三級ブチル３−メチル−２
−〔２−クロロスルフィニル−４−オキソ−３−（α−
第三級プチルオキシカルボニルアミノフェニルアセトア
ミド）■−アゼチジニル〕−３−ブテノエート、および ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−〔２−クロロスル
フィニル−４−オキンー３−（２’・２′ジメチル−３
′−アセチル−５′−オキソ−４フーフエニルイミダゾ
リジン−１７−イル）−１−アゼチジニルクー３−ブテ
ノエート。
前述したように、本発明方法によって得られるスルフィ
ニルノ・ライド化合物は、中間体として有用であり、フ
リーデル・クラフト触媒、例えば塩化第二錫によって、
対応する３−エキソメチレンセファムスルホキサイドに
閉環することができる。
閉環成績体３−エキソメチレンセファムスルホキサイド
は、抗菌性化合物の製造用中間体として有用である。
このスルホキサイドは、例えば、ジメチルホルムアミド
中三塩化リンまたは三臭化リンを用いるなどの公知の方
法で還元して対応する３−エキソメチレンセファム化合
物にすることができる。
このエキソメチレンセファムは、式 （式中、Ｂは、例えば、塩素、臭素、メトキシを表わす
。
）で表わされる新規セフェム抗生物質の製造に用いるこ
とができる。
３−エキソメチレンセファム化合物から上記セフェム化
合物への化学変換は、化学文献（Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ，Ｃ
ｈａｕｖｅｔｔｅ ａｎｄＰａｍｅｌａ Ａ、 Ｐｅｎ
ｎｉｒｇｔｏｎ、、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅＡｍ
ｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙＳ９
６．４９８６（Ｌ９７４））に記載されている。
本発明は、以下に記載する実施例によってさらに詳細に
説明される。
本発明は、与えられた実施例によっては、その範囲が制
限されるものではない。
実施例 １ メチル３−メチル−２−（２−クロロスルフィニル−４
−オキソ−３−フタルイミド−１−アゼチジニル）−３
−ブテノエートの製造 １８．８Ｐ （５０ｍｍｏｌ）の６β−フタルイミド２
・２−ジメチルペナム−３−カルボン酸メチル・］−オ
キサイドと６．’７ ？ （５０７７１ｍｏｌ）のＮク
ロロサクシンイミドを乾燥四塩化炭素 （１００（１１ｒｌ／？）に溶かした溶液を７０分間還
流した。
混液を冷却し、水と食塩水で洗った。硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、溶媒を減圧留去し、標記の化合物、１
ｇ、５′？（９５％）を無色固体として得た。
生成物がスルフィニルクロライド化合物であることをＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）は示している。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．９７（ｂｒ ｓ、３
）、３．８６ （ｓ、 ３ ）、５．０５ （ｂｒ 、
ｓ、 ２）、５．２（ｄ、■、Ｊ＝２比）、５．７
７（ｄ、１、Ｊ＝４’Ｈｚ）、５．９（ｄ、■、Ｊ＝４
Ｈｚ）、７．８３（ｍ、４）。
実施例 ２ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フィニル−４−オキソ−３−フタルイミド−１−アゼチ
ジニル）−３−ブテノエートの製造 ４９．７ ｆ （０，１モル）の６β−フタルイミド２
・２−ジメチルペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジル・１−オキサイドと１３．４ Ｐ （０，１モル）
のＮ−クロロサクシンイミドを１・２−ジクロロエタン
（１，５Ｌ）に溶かした溶液を、７０分間還流した。
反応液を冷却し、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。
溶媒を留去し、残渣を３時間減圧乾燥して５２．０？の
標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．９７ （ｓ、３）、５
．０５ （ｓ、 １ ）、５．４（ｓ、２）、５．７
６（ｄｌｌ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．９１ （ｄ、 ｌ、
Ｊ＝５Ｈｚ ） 、７．８３ （ｍ、８ Ａｒ Ｈ
’ ｓ ）。
実施例 ３ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミド−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエートの製造 ６β−フェノキシアセトアミド−２・２−ジメチルペナ
ム−３−カルボン１Ｌ）−ニトロベンジル１−オキサイ
ド（５００７Ｖ、１ｍｍｏｌ）とＮ−クロロサクシンイ
ミド（１３４■、１ ｍｍ０１ ）をよ（乾燥した１・
■・２−トリクロロエタン（４０ｒｒＬｌ）に溶解し、
９０分間還流した。
反応液を冷やし、水と食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を減
圧留去した。
ＮＭＲ測定によれば、標記化合物が、殆んど定量的に得
られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １−９１ （ｂｒｏａｄ
ｓ、３）、４．５３（Ｓ、２）、５．０５ （ｂｒｏａ
ｄ、 ｓ、１）、５．２３（ｍ、２）、５．３３（ｓ
、２）、５．５７（ｄ、１、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．１
８（ｄｄｌｌ、Ｊ＝ ４．５ Ｈｚ ） 、６．９−８
．１ （ｍ、９、ＡｒＨ）。
実施例 ４ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミド−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエートの製造 ６、□ ｆｉ？ （１２ｍｍｏｌ ）の６−フェニルア
セトアミドー２・２−ジメチルペナム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル・１−オキサイドを乾燥トルエン（
５００ｍのに溶かした溶液を、微量の水分を除くために
Ｄｅａｎ −Ｓ ｔａｒｋ トラップを用いて、１０分
間還流した。
乾燥工程が終了したら、１．８２ＯＮ−クロロサクシン
イミドを加え、９０分間還流した。
混液を、約５０℃にまで冷やし、減圧蒸発して標記スル
フィニルクロライド化合物を得た。
実施例 ５ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フィニル−４−オキノー３−ホルムアミド−１−アゼチ
ジニル）−３−ブテノエートの製造 １、４３ ？の６β−ホルムアミド−２・２−ジメチル
ペｆＡ−３−カルボン酸ｐ−二トロベンシル、１−オキ
サイドと５００７ＶのＮ−りｌ：Ｉロザクシンイミドを
乾燥１・１・２−トリクロロエタン（４０ｍのに溶かし
た溶液を９０分間還流した。
反応液を冷やし、水、食塩水で洗って、硫酸、グネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。
ＮＭＲ測定により、標記化合物への変換が確認された。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３’）δ： １．９１ （ｂｒｏａｄ
ｓ 、３）、５．０３ （ｂｒｏａｄ ｓ、 ］−）
、５．２０ （ｍ１２ ）、５．３４ （ｓ、２）、５
．６２（ｄ、１、Ｊ＝４．５Ｈｚ ）、６，１２．６
．３ （ＡＢｑ 、 Ｉ、Ｊ＝４．５Ｈｚ ） 、 ７
−４−８．４ （ｍ、 ４、ＡｒＨ’ｓ）。
実施例 ６ ２・２・２−トリクロロエチル３−メチル−２−（２−
クロロスルフィニル−４、ｉｔ−キノ−３−フェニルア
セトアミド−１−アゼチジニル）−３−ブテノエートの
製造 ５００■の６β−フェニルアセトアミド−２・２−ジメ
チルペナム−３−カルボン酸２・２・２−トリクロロエ
チル・１−オキサイドと１３４■のＮ−クロロサクシン
イミドを乾燥ｈルエン（４０ｍｌ）に溶かした溶液を９
０分間還流した。
反応液を冷やし、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。
標記化合物が、無色泡状物質として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ ）δ：１．９０（ｓ１３）、３．
５５ （ｓ、２）、４．８（ｍ、２）、４．９５ （ｄ
、■、Ｊ ＝４．５ Ｈｚ ）、５．０３〜５．２１
（ｍ、 ３）、５．６５．５．７０ （ＡＢｑ 、１
、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．３（Ｓ、５）、７．５ （ｄ
、ＮＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。
実施例 ７ メチル３−メチル〜２−（２−クロロスルフィニル−４
〜オキノー３−（２′・２′−ジメチル−３′−ニトロ
ノー５′−オキソ−４′−フェニルイミダゾリジン−１
７−イル）−１−アゼチジニル〕＝３−ブテノエートの
製造 水分を共沸混合物として除いて更に乾燥した乾燥ベンゼ
ン（５５ｍのに、０，８９６Ｐ （２ｍｍｏｌ）の６−
（２・２−ジメチル−３−ニトロソ−５オキンー４−フ
ェニルイミダゾリジン−１−イル）−２・２−ジメチル
ペナム−３−カルボン酸メチル・１−オキサイドと０．
５３６５？（４ｍｍｏｌ）のＮ−クロロフタルイミドを
加えた。
混合物に、窒素を通し、約１時間還流した。
こうして得られる混合物は、淡緑色の溶液であった。
反応液を冷やし、その一部の溶媒を減圧留去して、目的
物を残渣として得た。
ＮＭＲ測定により、標記スルフィニルクロライド化合物
の存在が証明された。
上記の反応液の残りに塩化第二錫０．３３ ｒｒＬｌを
加えて１３５分間反応させると７ （２／・グージメ
チル−３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル
イミダゾリジン−１′−イル）−３−メチレンセファム
−４−カルボン酸メチル・１−オキサイドが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（ｓ、６、ジェムジ
メチル）、３．７３ （ｓ、３、Ｃ００ＣＨ３）、４、
７〜５．６ （ｍ ）、７．３ （ｓ、ＡｒＨ）。
実施例 ８ メチル３−メチル−２−（２−クロロスルフィニル−４
−オキソ−３−フタルイミド−１−アゼチジニル）−３
−ブテノエートの製造 四塩化炭素（３００ｍ０に、３−７Ｐ（３−７Ｐ（１０
）の６−フタルイミド−２・２−ジメチルペナム−３−
カルボン酸メチル・１−オキサイドと２．２ Ｆ （１
０ｍｍｏｌｅ ）のＮ−クロロ−Ｎメチル−ｐ−）ルエ
ンスルホンアミドを加工た。
混合物を９０分間加熱還流した。
反応液を室温にまで冷却し、水と食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、この溶液を三等分した。
一方の部分を減圧乾固して標記化合物な残渣と ごして
得た。
その構造は、ＮＭＲ測定により証明された。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ：２．Ｏ（ｓ、３、アリルＣＨ
ａ）、３．８４（ｓ、３、ＣＨ３エステル）、５．１（
ｓ、２、ビニルＣＨ２）、５．２（ｓ、１、 くＣ，−
Ｈ）、５．６−６．０ （ｍ、２、Ｃ６−Ｈ１Ｃ７−Ｈ
）。
実施例 ９ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミド−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエートの製造 蒸留し、モレキュラーシープで乾燥したトルエン（１５
０ｍｌ）に、３．０ ？ （６ｍｍｏｌ ）の６−フェ
ノキシアセトアミドー２・２−ジメチルペナム３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル・１−オキサイドと１．３
？ （６ｍｍｏｌ）のＮ−クロロ−Ｎ＝メチル−ｐ−４
ルエンスルホンアミドを加えた。
混合物を１時間加熱還流し、ついで室温にまで冷却した
。
一部（１５ｍ０を採り、水、食塩水で洗って、硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、減圧乾固した。
残渣のＮＭＲは標記の化合物に一致したが、少量のＮ−
メチル−ｐ−トルエンスルホンアミドを含有していた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ：１．８８（ｓ、３、アリルＣ
Ｈ３）、５．０（ｓ、２、ビニルＣＨ２）、５．１２（
ｓ、■、アリルＨ）。
実施例 １０ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フィニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミド−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエートの製造 トルエン（４２５ｍｌ）を、存在しているかも知れない
水分を共沸混合物とし除去するために、Ｄｅａｎ Ｓ
ｔａｒｋの水分除去装置中で加熱し、これによって２５
ｍ１のトルエンを除いた。
残存しているトルエンに、１ｏ、ｏｆ？（２０ｍｍｏｌ
）の６−フェノキシアセトアミドー２・２−ジメチルペ
ナム３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・１−オキサイ
ドを加え、還流温度より少し低い温度に保った。
トルエン（２００ｍ０を別途に蒸留し、これに４．０
？ （２２ｍｍｏｌ）のＮ−クロロフタルイミドを加え
た。
得られた溶液を暖め、前記ペニシリンスルホキサイドエ
ステルの溶液に３０分間かけて滴下した。
混合物は、滴下する間、淡黄色の溶液であった。
混液を５５分間還流し、混液の一部を採取した。
これをＮＭＲ測定すると、ペニシリンスルホキサイドエ
ステルが殆んピ標記化合物に変換していることがわがっ
た。
実施例 １１ ペンスヒトリル３−メチル−２−’（２−１０ロスルフ
イニル−４−オキソ−３−フェノキシアセトアミド−１
−アゼチジニル）〜３−ブテノエートの製造 乾燥トルエン（８００ｍｌ）に、６−フエツキシアセト
アミドー２・２−ジメチルペナム−３−カルボン酸ベン
ズヒドリル・１−オキサイド（２０グ）を加えた。
混合物をディーンースターク（Ｄｅａｎ −５ｔａｒｋ
）の水分捕集器を使った系で還流して水分を共沸的に
除去し、この間１００ｒＩｌｌのトルエンを除いた。
混合液に、１３．２ＰのＮ−クロロサクシンイミドを加
え、１．５時間還流を続けた。
生成物をＮＭＲ分析したところ、標記化合物の構造とブ
致した。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．８８（ｓ、３）、４．５
３（ｓ、２）、４．９０（ｓ、 １ ）、５．１４（
Ｓ、２）、５．５４（ｓ、１、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．２４
（ｑ、１、Ｊ＝４Ｈｚ、８ Ｈｚ ）、６．９５（Ｓ、
■）、７−１５−７．４ （ｍ、１５）、８．０（ｄ、
１、Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例 １２ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フィニル−４−オキソ−３−アセトアミド−１−アゼチ
ジニル）−３−ブテノエートの製造 トルエン（５００ｍ０を、共沸的に水分を除去するため
にディーンースターク（Ｄｅａｎ −Ｓ ｔａｒｋ ）
水分捕集器を備えた装置中で加熱した。
こうして得られる乾燥トルエンに、６−アセトアミド−
２・２−ジメチルペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジル弓−オキサイド（１，（１，２，４ｍｍｏｌ）を
加えた。
混合物を、上記水分捕集器を用いて再び還流し、さらに
水分を除去した。
混合物を冷却し、Ｎ−クロロサクシンイミド（４００■
、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を１時間還流し、混液の１部を取り出し、溶媒を
留去した。
こうして得られる生成物は、ＮＭＲ分析の結果、標記化
合物の構造と一致した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．８６ （ｂｒ、 ｓ
、３）、２．０４．２．０９ （２ｓ、 ３ ） 、４
．８０ （ｍ１１）、５．２ （ｍ、 ２ ）、５．２
８（ｓｌ ２）、５．６３ （ｍ、１）、６．０５（ｄ
、１、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．４−８．４（ｑ、４、ＡｒＨ
）。
４実施例 １３ ２・２・２−トリクロロエチル３−メチル−２（１−ク
ロロスルフィニル−４−オキソ−３（４′−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）−１−アゼチジニルツー
３−ブテノエートの製造 １・１・２−トリクロロエタン（３００ｍ〜と６− （
４’〜ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−２・
２−ジメチルペナム−３−カルボン酸２・２・２−トリ
クロロエチル・１−オキサイド（１０，２６Ｐ）を混合
した。
混合液を還流して約７５ｍ１の溶媒を用いて反応混液を
乾燥した。
混合液を冷却し、プロピレンオキシド、ついでＮ−クロ
ロサクシンイミド（４ｒ）を加えた。
反応温度を１０２℃まであげて混合物を２．５時間還流
した。
反応液の１部を取り、溶媒を留去した。
残渣をＮＭＲ分析した結果標記化合物の構造と一致した
。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ： １．９４ （ｂｒ 、
ｓ、 ３）、４．８３ （ｓ、２）、５．２５（ｓ、２
）、５．０５．４（ｍ、３）６．２０（ｄ、１、Ｊ＝４
Ｈｚ）、７．５５（ｄ、２、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２４（
ｄ、２、Ｊ−９Ｈｚ）。
実施例 １４ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−１０ロスル
フイニル−４−オキソ−３−（（Ｎ−フェノキシアセチ
ル）−Ｎ’−（２’・２′・２′−トリクロロエトキシ
カルボニル）アミノ）−１アゼチジニル〕−３−ブテノ
エートの製造６−フニノキシアセトアミドー２・２−ジ
メチルペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（４
，８５５Ｐ、１０ｍｍｏｌ）、２−２−２−４リクロロ
エチルク□ロホルメ−ト（１６，９４Ｐ。
Ｂ Ｏｍｍｏｌ）、Ｎ−０−（ビス−トリメチルシリル
）トリフルオロメチルアセトアミド（１８ｍ０および塩
化メチレン（２０ＴＬｌ）を混合した。
混合液を室温で一夜放置した。
混合液を７時間加熱還流し、その後室温で一夜放置した
。
ついで、さらに６時間加熱した。
混合液を濃縮し、残渣をベンゼンに溶かし、大過剰のへ
ブタンを加えた。
不溶性物質を沢取し、ベンゼンに溶かしたのち、濃度勾
配を有するベンゼン−酢酸エチルを用いてシリカゲルク
ロマトグラフィーを行って、６−〔Ｎ（フェノキシアセ
チル）−Ｎ−（２・２・２−トリクロロエトキシカルボ
ニル）アミン〕−２・２シメチルヘナムー３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル（４，７６Ｐ、７２％）を得た。
ＮＭＲδ：１．４１（ｓ１３）、１．６２（ｓ、３）、
４．６１ （ｓ、１）、４．８４（ｄ、１、Ｊ＝１２Ｈ
ｚ ）、４．９９ （ｄ、 １ 、Ｊ＝１２Ｈｚ ）
、５．２０ （ｓ、２）、５．３０（ｓ１２）、５．５
６（ｓ、２）、６．８−７．４ （ｍ、 ５ ）、７
．５３（ｓ、 ２、Ｊ＝９Ｈｚ ） 、８．２２（ｄ、
２、Ｊ＝９Ｈｚ）。
約７５ｍ１のアセトンに、上記生成物（２，５４Ｐ、３
．８４ ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を、−７０℃に冷却し、９分間かげて１分間あた
り約１．１７ｍｍｏｌの過剰のオンソを通じた。
その間、反応液は青色となった。
反応液を一７０℃に約３５分間保ち、その後室温にまで
暖めた。
溶媒を減圧留去して６−（Ｎ−（フェノキシアセチル）
−Ｎ−（２・２・２−トリクロロエトキシカルボニル）
アミン〕−２・２−ジメチルペナム−３−カルボン酸ｐ
−二トロベンジル・１−オキサイド（２，７６１）を得
た。
ＮＭＲδ：１．２２（ｓ、３）、１．６２（ｓ、３）、
４．６０（ｓ、１）、４．７８（ｄ、■、Ｊ＝５Ｈｚ
） 、４．９３ （ｓ、２）、５．２６（ｓ、２）、５
．３０（３，２）、５．９３（ｄ、１、Ｊ＝Ｈｚ）、６
．８−７．４ （ｍ、５）、７．５１（ｄ、２、Ｊ−９
Ｈ２）、８．２０（ｄ、２、Ｊ＝９Ｈｚ）。
４０ＴＬｌの乾燥ベンゼンに、上記化合物（７９２■、
約１．ｍｍｏｌ）とＮ−クロロサクシンイミド（１５５
■、約１．２ ｍｍ０１ ）を加えた。
混合液を１時間加熱還流した。
反応混合物のＮＭＲ測定により、標記化合物の存在が確
認された。
ＮＭＲδ： １．９２（ｓ、 ３）、４．８７ （ｓ、
１ ）、４．９６（ｓ、２）、５．０５（ｓ、２）、
５．２３（ｓ、２）、５．２６（ｓ、１）、５．３４（
ｓ、２）、５．６４（ｄ、１、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．９５
（ｄ、■、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．１０（ｄ、１、Ｊ ＝５
Ｈｚ ） 、６．８７．５ （ｍ、 ５ ）、７．５
６（ｄ１２、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２３（ｄ、２、Ｊ＝９
Ｈｚ）。
実施例 １５ ２・２・２−トリクロロエチル３−メチル−２〔２−ク
ロロスルフィニル−４−オキソ−３（α−ｔ−ブチロキ
シカルボニルアミノフェニルアセトアミド）−１−アゼ
チジニルツー３ブテノエートの製造 ６−（α−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノフェニルア
セトアミド）−２・２−ジメチルペナム３−カルボン酸
２・２・２−トリクロロエチル・１−オキサイド２．８
５ ？ （５ｍｍｏｌ）を１７５ｍ／のトルエンに溶か
し、約５０ｍ＃）トルエンを蒸発させて共沸により水分
を除去した。
この乾燥溶液にＮ−クロロサクシンイミド０．６８Ｆｌ
（５，５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０分間還流
させた。
反応混合物を室温まで冷却し、１過し、沢液を減圧下に
蒸発乾固して標記化合物を得た（少量のサクシンイミド
を含む）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ：１．４０（ｓ、９、ｔｂｕｔ
ｙｌ ）、１．９５（ｓ、３、ＣＨ（ＣＨｓ ） −Ｃ
Ｈ２）、４．８２ （ｂｒ 、 ｓ、 ２、ｅｓｔ
ｅｒ ＣＨ）、５．２０（ｍ、３、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ
Ｈ２およびＣＨＣＯＯＣＨ２ＣＣ１３）、５．３８（ｄ
、■、Ｊ−４，５Ｈｚ 、 ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅ
Ｃ２−Ｈ）、５．８０（ｄ、■、Ｃ３−Ｈ）、７．
３４（ｓ、５、ＡｒＨ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式 で表わされるペニシリンスルホキサイド１Ｎ−ハロゲン
    置換イミドまたはＮ−ハロゲン置換アミドと反応させて
    、式 で表わされるスルフイニルノスライドを得ることを特徴
    とするペニシリン由来スルフィニルハライドの製造法。 〔式中、Ｒ１はＣ，−Ｃ４アルキル、２・２・２−トリ
    ハロエチル、２−ヨードエチル、ベンジル、ｐ−ニトロ
    ベンジル、サクシンイミドメチル、フタルイミドメチル
    、ｐ−メトキシベンジル、ベンツヒドリル、Ｃ２−Ｃ６
    アルカノイルオキシメチル、ジメチルアリル、フェナシ
    ルまたはハロフェナシルを、Ｈａｌはハロゲンを、Ｒは
    （１）式 （式中、Ｒ２はＣ２−０４アルケニレンまたは１２−フ
    ェニレン基を表わす。 ）で表わされるイミド基、 （２）式 （式中、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、４ニトロベ
    ンジルオキシ、ベンジル、α一置換アミノベンジル（但
    し、置換基は第三級ブチルオキシカルボニル、ベンジル
    オキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボ
    ニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２・２・
    ２トリクロロエトキシカルボニル、アセト酢酸メチルで
    形成される１−カルボメトキシ−２−プロペニルまたは
    トリメチルシリルである）またはフェノキシメチル基を
    表わす。 ）で表わされるアミド基、 （３）式 （式中 Ｒ／はフェニル基、Ｕはニトロソまたはアセチ
    ル基を表わす。 ）で表わされるイミダゾリジニル基、または （４）式 （式中、Ｒ′は前記と同意義を有し、Ｒ４は２・２・２
    −トリクロロエトキシ基を表わす。 ）で表わされるイミド基 を表わす。
JP50153913A 1974-12-24 1975-12-22 ペニシリンスルホキサイドカラノ スルフイニルハライドノセイホウ Expired JPS5851951B2 (ja)

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