JPS5848552B2 - ２−クロロスルフイニルアゼチジン−４−オン - Google Patents

２−クロロスルフイニルアゼチジン−４−オン

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JPS5848552B2
JPS5848552B2 JP51001459A JP145976A JPS5848552B2 JP S5848552 B2 JPS5848552 B2 JP S5848552B2 JP 51001459 A JP51001459 A JP 51001459A JP 145976 A JP145976 A JP 145976A JP S5848552 B2 JPS5848552 B2 JP S5848552B2
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JP
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chlorosulfinyl
azetidinyl
oxo
butenoate
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ステパン・クコルヤ
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Eli Lilly and Co
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Publication date
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Publication of JPS5848552B2 publication Critical patent/JPS5848552B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ペニシリンスルホキサイドエステルをＮ−ク
ロロ型ハロゲン化剤と反応させて得られる２−クロロス
ルフイニルアゼチジン−４−オン中間体に関する。
この中間体は、塩化第二スズ処理Ｋより３−エキソメチ
レンセファムスルホキサイドを与える。
後者はセファロスポリン抗生物質の製造中間体である。
最近の米国特許３８４３６８２には、３−メチル−２−
（２−クロロスルフイニル−４−オキソ３−イミドー１
−アゼチジニル）−３−ブテノ工一ト類、別名２−クロ
ロスルフィニル−３−イミドーアゼチジンー４−オン類
の製造法が記載されている。
これらの化合物は、対応するペニシリンスルホキサイド
エステルを、約７５〜１２０℃で塩化スルフリルと反応
させることによって得られる。
この公知の方法は、出発原料が６−イミドペニシリンス
ルホキサイドエステルに限定されるので、その生成物は
３−イミド置換−２−クロロスルフイニルアゼチジン−
４−オン類に限られる。
天然に存在するペニシリンＧおよび／またはペニシリン
■から容易に得られるペニシリンスルホキサイド誘導体
を含めてどの６−アミドペニシリンスルホキサイドエス
テルが好ましく、より容易に入手しうるかといった点に
ついての使用またはその使用可能性については何ら記載
がない。
６−アミドペニシリンスルホキサイドエステルを出発原
料として米国特許３８４３６８２の反応を試みると、生
成物は、２−クロロスルフイニルアゼチジン−４−オン
を含まない複雑な混合物か、通常の分析技術では検出し
得ない程微量しか２−クロロスルフイニルアゼチジン−
４−オン化合物を含んでいない。
従ってこの公知方法は、出発原料であるペニシリンスル
ホキサイドの６位にアミド水素が存在しないことを要す
るから、元来重大な欠点を有している。
如何ならば、まず天然ペニシリンの６位の置換基をイミ
ド基で置換する必要があるし、目的とする最終抗菌化合
物の置換基を導入するために再アシル化しうるように、
あとでイミド置換基を除去する必要があるからである。
ハロゲン化剤および反応条件を変えることによって、６
アミドペニシリンスルホキサイドエステルからスルフイ
ニルクロライド中間体を製造することが可能であること
が発見された。
これにより、イミド誘導体に変換することによって出発
原料ペニシリンスルホキサイドの６位アミド水素を保護
するという必要性は回避される。
本発明によって提供される２−クロロスルフイニルアゼ
チジンー４−オンは、閉環することによって３−エキン
メチレンセファムスルホキサイドエステルを与える。
この閉環反応は、出発原料アゼチジン−４−オンの不飽
和部分とスルフイニルクロライドとの間のフリーデルー
クラフト触媒によってもたらされる分子内反応によって
達成される。
本発明の目的は、 式 で表わされる新規スルフイニルクロライドを提供するこ
とにある。
〔式中、Ｒ１ はＣ１−Ｃ４アルキル、２・２・２トリ
ハロエチル、２−ヨードエチル、ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、サクシンイミドメチル、フタルイミドメチル
、 メトキシベンジル、ベンｐ− ツヒドリル、．Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシメチル、
ジメチルアリル、フエナシルおよびｐ−ノ・ロフエナシ
ルから選ばれたカルボン酸基、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３
アルキル、４−ニトロベンジルオキシ、ペンジル、α一
置換アミノベンジル（但し、置換基は第三級プチルオキ
シ力ルボニル、ペンジルオキシ力ルボニル、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、４−ニトロペンジルオキ
シ力ルボニル、２・２・２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、１カルポメトキシ−２−プロペニルまたはトリメ
チルシリルである）またはフエノキシメチルを表わす。
〕上記の本発明目的物質は、 式 （式中、Ｒ，およびＲ３は前記と同意義を有する。
で表わされるペニシリンスルホキサイドに、Ｎクロロ型
ハロゲン化剤（後で詳述する）を作用させることによっ
て製造される。
本反応は、好ましくは、約７５〜１３５℃において、不
活性溶媒中、無水条件下に実施される。
本発明に係るスルフイニルクロライド（Ｉ）の好ましい
カルボン酸保護基をさらに具体的に例示すると、メチル
、エチル、ｎ−プロビル、イソプロビル、ｎ−ブチル
ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−７”チ／ｌ／、２・
２・２−トリクロロエチル、２・２・２−４リフロモエ
チル、２−ヨードエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、サクシンイミドメチル、フタルイミドメチル、ｐ−
メトキシベンジル、ペンズヒドリル、アセトキシメチル
、ピバロイルオキシメチル、プロピオンオキシメチル、
フエナシル、ｐ−クロロフエナシル、ｐ−７’ロモフエ
ナシルなどを挙げることができる。
特に好ましいカルボン酸保護基は、メチル、ベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ペンズヒ
トリル、２・２・２−｝ ＩＪ クＯ ｏエチルである
。
本発明化合物（Ｉ）におけるＲ３で表わされる置換基の
定義において１置換アミノ“とは、第三級プチルオキシ
カルボニル、ペンジルオキシ力ルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキシ力ルボニル、４−＝｝ロベンジルオキシ
力ルボニル、２・２・２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、アセト酢酸メチルで形成される１−カルポメトキシ
−２−プロペニル、トリメチルシリルなどの公知アミノ
保護基で置換されたアミノ基を意味する。
さらに具体的なアミノ保護基は、刊行物（ Ｊ ，Ｗ，
Ｂａｒｔｏｎ ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ
ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ：Ｊ
， Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍ ｉｅ ｐ Ｐ ｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ ， ＮｅｗＹｏｒｋ， Ｎ， Ｙ．、１
９ ７ ３．Ｃｈａｐｔｅｒ ２ ）に記載されてい
る。
これらの保護基は、ここで用いているアミノ保護基の範
ちゅうに入るものとして有用である。
ペニシリン、セファロスポリン分野の当業者にとって明
らかであるように、本発明で用いられる出発原料ペニシ
リンスルホキサイドは、天然ペニシリンＧおよび／また
はペニシリンＶのような入手可能なペニシリン源から容
易に製造される。
６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）は、当該分野で
公知の方法に従い、６−アシル基を脱離することによっ
て上記した如き天然ペニシリンから製造することができ
る。
本発明における出発原料は、６−ＡＰＡから広く知られ
た方法によって製造することができる。
例えば、６−ＡＰＡは、いくつかの代表的なエステル化
方法により、３位カルボキシル基をエステル化すること
によって所望のエステルに変換することができる。
さらに、６−ＡＰＡのアミノ基は、アシル化されて、Ｒ
３で定義された基を有する化合物とすることができる。
このアシル化は、６−ＡＰＡを意図するアシル基を有す
る酸の活性誘導体と反応させることによって達成される
。
そのような活性誘導体としては、対応する酸ハライド、
酸無水物あるいはペンタクロロフエニルエステルなどの
活性エステルがある。
マタ、ペニシリンは、ペニシリンのｍ−クロロ過安息香
酸または過ヨード酸ナト＋７ウム処理工程を含んだ種々
の公知条件下で酸化してスルホキサイドとすることがで
きる。
６−ＡＰＡへの脱離、エステル化、アシル化、酸化など
のこれらの変換反応は、目的とする構造修飾に応じて如
何なる順序でも行うことができる。
いづれにせよ、そのような全ての変換反応は、当業者に
とって容易に入手可能なあるいはよく知られた技術、条
件、試薬を用いることによって達成＊＊される。
本発明で用いる好ましいペニシリンスルホキサイドエス
テルは、式 （式中、ｍはＯまたは１を、 を有する。
）で表わされる。Ｒ１ は前記と同意義 ※ ※ それ故、本発明方法で得られる好ましいスルフイニ
ルクロライドは、式 （式中、ｍは０または１、Ｒ１ は前記と同意義を有す
る。
）で表わされる。本発明において製造されるスルフイニ
ルクロライドは新規化合物であって、高温下でのペニシ
リンスルホキサイドエステルとＮ−クロロ型ハロゲン化
剤との反応によって得られる。
Ｎ−クロロ型ハロゲン化剤は、少くとも１個の塩基原子
が、直接窒素原子に結合しており、その残余部分は充分
に電子吸引性であって当該スルフイニルクロライドの生
成に際して副産物として以下に示すような性質を有する
含窒素化合物を生成するものである。
まず、こうして得られる含窒素化合物は、Ｎ−クロロ型
ハロゲン化剤に対応するものであるが、塩素原子が水素
原子によって置換されているものである。
２番目に、この含窒素化合物は、主として電子吸引部分
の性質のために、スルフイニルクロライド化合物に対し
て不活性なものである。
本発明で用いている好ましいＮ−クロロ型・・ロゲン化
剤は、式 で表わされる。
式中、Ｒ７は水素、塩素、Ｃ１Ｃ３アルキル、シクロヘ
キシル、フエニルまたは塩素、臭素、メチルもしくはニ
トロで置換されたフエニルを、Ｒ，はＲ６−Ｘ一を表わ
し、Ｒ６はＣ，−Ｃ３アルキル、シクロヘキシル、フエ
ニルまたは塩素、臭素、メチルもしくはニトロで置換さ
Ｏ Ｉ Ｏ−Ｃ一またはーＳＯ２−を表わすかあるいはＲ７ と
Ｒ５が一体となってそれらが結合している窒素原子と共
に、式 で表わされる複素環基を形或する。
式中、Ｙは〇一フエニレンまたは−（ ＣＨ２ ） ｎ
（ ｎは２または３）を、ＺはＹ（前記と同意義）
または式（式中、Ａは水素またはメチル）で表わされる
基を示す。
スルフイニルクロライドを得るために用いられる好まし
いＮ−クロロ型ハロゲン化剤のいくつかのタイプが上述
した如く定義される。
これらのＮクロロ化合物国ａ）尿素類、（ｂ）アミド類
、（ｃ）ウレタン類、（ｄ）スルホンアミド類、（ｅ）
スルフイミド類、（ｆ）イミド類、（ｇ）ヒダントイン
類、および（ｈ．）イソシアヌル酸類を含む。
本発明で用いられる好ましいＮ−クロロ尿素類は、一般
に次式で示される。
式中、Ｒ７は水素、塩素、Ｃ，−Ｃ３アルキル、シクロ
ヘキシル、フエニルまたは塩素、臭素、メチルもしくは
ニトロで置換されたフエニルを、Ｒ６ はＣ１−Ｃ３ア
ルキル、シクロヘキシル、フエニルまたは塩素、臭素、
メチルもしくはニトロで置換されたフエニルを表わす。
これら尿素の具体例としては、 Ｎ − Ｎ’−ジクロローＮ−メチル尿素、Ｎ − Ｎ
’−ジクロローＮ＝エチルーＮ′−シクロヘキシル尿素
、 Ｎ − Ｎ’−ジクロローＮ−フエニル尿素、Ｎ −
Ｎ’−ジクロローＮ − Ｎ’−ジフエニル尿素、Ｎ
− Ｎ’−ジクロローＮ−（ｐ−４リル）尿素、Ｎ ．
Ｎ’−ジクロローＮ一（ｍ−クロロフエニル）Ｎ′−
メチル尿素、 Ｎ−Ｎ’−ジ’７ロローＮ−Ｎ’−シシクロヘキシル尿
素、 Ｎ − Ｎ’−ジクロローＮ−イソプロピルーＮ’ −
（ｐ一トリル）尿素、 Ｎ − Ｎ’−ジクロローＮ−シクロへキシルーＮ’−
（ｐ−ニトロフエニル）尿素、 Ｎ−Ｎ−Ｎ’−｝リクロローＮ−メチル尿素および Ｎ−Ｎ−Ｎ’−｝リクロロ一Ｎ−フエニル尿素などがあ
る。
本発明で用いる好ましいＮ−クロロアミド類は一般式 （式中、Ｒ７およびＲ６は前記と同意義を有する。
）で表わされる。
これらのアミド類の代表例としては、Ｎ−クロロアセト
アミド、Ｎ−クロロプロピオンアミド、Ｎ−クロローＮ
−メチルアセトアミド、Ｎ−Ｎジクロロアセトアミド、
Ｎ−クロローＮ−シクロへキシルアセトアミド、Ｎ−ク
ロローＮ一エチルペンズアミド、Ｎ−クロローｐ−クロ
ロペンズアミド、Ｎ−クロローｐ−トルアミド、Ｎ−ク
ロローＮ−フエニルフロピオンアミド、Ｎ−クロロ一Ｎ
−（ｍ−フロモフエニル）プチルアミド、Ｎクロロへキ
サヒド口ペンズアミド、Ｎ・２・４トリクロロアセトア
ニリドなどが挙げられる。
本発明に従ってスルフイニルクロライドの製造に用いら
れる好ましいＮ−クロロウレタン類は一般式 （式中、Ｒ７およびＲ６ は前記と同意義を有する。
で表わされる。
これらのウレタン類の具体例としては、Ｎ−Ｎ一ジクロ
ロ力ルバミド酸メチル、Ｎ−Ｎ−ジクロロ力ルバミト酸
エチル、Ｎ−Ｎ−ジクロロ力ルバミド酸フエニル、Ｎ−
Ｎ−ジクロロ力ルバミド酸シクロヘキシル、Ｎ−クロロ
カルバミド酸メチル、Ｎ−クロロカルバミド酸エチル、
Ｎ−シクロヘキシルーＮ−クロロカルバミト酸エチル、
Ｎ−クロロカルバミト酸フエニル、Ｎ−フエニルーＮ−
クロロカルハミト酸フエニル、Ｎ−クロロカルバミド酸
ｐ一トリル、Ｎ−メチルーＮ−Ｉロロカルバミド酸ｍ−
クロロフエニル、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−クロロカル
バミド酸シクロヘキシル、Ｎｐ−トリルーＮ−クロロカ
ルバミド酸イソフロピル、Ｎ−プロピルーＮ−クロロカ
ルバミト酸フエニ＃、Ｎ−ｐ−ニトロフエニルーＮ−Ｊ
’ロロカルバミド酸シクロヘキシルなどが挙げられる。
本発明に従ってスルフイニルクロライドの製造のために
用いられる好ましいＮ−クロロスルホンアミド類は、一
般式 （式中、Ｒ７およびＲ６は前記と同意義を有する。
）で表わされる。
ハロゲン化剤として用いられるこれらのスルホンアミド
類の具体例としては、Ｎ−Ｎ−ジクロロベンゼンスルホ
ンアミド、Ｎ−Ｎ−ジクロロメタンスルホンアミド、Ｎ
−Ｎ−ジクロロシク口ヘキサンスルホンアミド、Ｎ−Ｎ
−ジクロロ−ｐ一トルエンスルホンアミド、Ｎ−Ｊ’ロ
ロメタンスルホンアミド、Ｎ−シクロヘキシルーＮ−ク
ロロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−シクロヘキシルーＮ
−クロロエタンスノレホ冫′アミド、Ｎ−クロロベンゼ
ンスルホンアミド、Ｎ−フエニルーＮ−クロロベンゼン
スルホンアミド、Ｎ−クロローｐ一トルエンスルホンア
ミド、Ｎ−エチルーＮ−クロローｍニトロベンゼンスル
ホンアミド、Ｎ−メチルＮ−クロローｍ−クロロベンゼ
ンスルホンアミド、Ｎ−メチルーＮ−クロローｐ−｝ル
エンスルホンアミド、Ｎ−シクロヘキシルーＮ−クロロ
シクロヘキサンスルホンアミド、Ｎ−ｐ−４１ＪルーＮ
クロローインプロパンスルホンアミド、Ｎ−プロピルー
Ｎ−クロロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−ｐ−ニトロフ
エニルーＮ−クロロシクロヘキサンスルホンアミドなど
が挙げられる。
スルフイニルクロライドの製造に用いられるＮクロロ型
ハロゲン化剤の好ましいタイプは、式（式中、Ｙは０−
フエニレン、一ＣＨ２−ＣＨ２またはーＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＨ２−を表わす。
）で表わされるスルフイミドである。
これらの化合物には、０−スルホ安息香酸Ｎ−クロロイ
ミド、β一スルホプロピオン酸Ｎ−クロロイミド、γ−
スルホ酪酸Ｎ−クロロイミドが含まれる。
また、本発明に従ってスルフイニルクロライド化合物の
製造に用いられるＮ−クロロ型ハロゲン化剤としては、
次式 ？式中、Ｚは０−フエニレン、−ＣＨ２−ＣＨ２−また
はーＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わす。
）で示されるＮ−クロイミド類がある。
これらの化合物には、Ｎ−クロロフタルイミド、Ｎ−ク
ロロサクシンイミド、Ｎ−クロログルタルイミドなどが
含まれる。
Ｎ−Ｎ−ジクロロヒダントイン類もまた、本発明に係る
スルフイニルクロライドの製造をする際のハロゲン化剤
として用いることができる。
これらのヒダントイン類は、次式 （式中、Ａは水素またはメチルを表わす。
）で表わされ、その具体例には１・３−ジクロロヒダン
トイン、１・３−ジクロロ−５−メチルヒダントイン、
１・３−ジクロロ−５・５−ジメチルヒダントインなど
が含まれる。
他のタイプのハロゲン化剤はインシアヌル酸類であって
、次式 で表わされるＮ − Ｎ’・Ｎ′一トリクロ口イソシア
ヌル酸を包含する。
本発明で用いているＮ〜クロロ型一ノ・ロゲン化剤の多
くは市販品であり、それらの中のいくつかは、化学分野
で良く知られた種々の方法によって製造することができ
る。
このＮ−クロロ型ハロゲン化剤の製法についての詳細は
、文献（ Ｂ ａｃｈａｎｄｅｔａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ，、３ ９ （ １ ９ ７ ４ ）３ １
３ ６ 〜３ １ ３ ８ ： Ｔｈｅｉｌａｃｋｅｒ
ｅｔ ａｌ，、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ， Ｃｈｅｍ
．、７０３（１９６７）３ ４ 〜３ ６ ： Ｈｏｕ
ｂｅｎ −Ｗ ｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒＯｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ １Ｖｏｌｕｍｅ
ｖ／ ３、７９６〜８１０〕 に記載されている。
本発明において用いるＮ−クロロ型ハロゲン化剤で非常
に好ましいのは、Ｎ−クロローイミド類であり、特にＮ
−クロロサクシンイミドまたをＮクロロフタルイミドで
ある。
ペニシリンスルホキサイドとＮ−クロロ型ノ・ロゲン化
剤との反応は、一般に、少くとも約１モルから約１．５
モルのハロゲン化剤を、１モルのペニシリンスルホキサ
イドエステルと混合することによって実施される。
大過剰の・・ロゲン化剤を用いることもできるが、それ
による利点はない。
従って、反応物質の割合は、好ましくは、ペニシリンス
ルホキサイドエステル１モルに対してノ・ロゲン化剤約
１．０〜１．１モルである。
こうして得られる混合物、好ましくは適当な不活性有機
溶媒に溶かしたものを約７５℃ないし約１３５℃に加熱
する。
好ましい反応温度は約１００℃ないし約１２０℃であり
、最も好ましいのは約１１０℃である。
不活性有機溶媒とは、スルフイニルクロライド化合物形
成条件下において、試薬や反応生成物と実質的に反応し
ない有機溶媒である。
適当な不活性有機溶媒は、少くとも反応温度に等しい沸
点を有する溶媒であって、例えば、ベンゼン、トルエン
、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素、四塩
化炭素、クロロベンゼン、プロモホルム、ブロモベンゼ
ン、二塩化エチレン、■・１・２トリクロロエタン、二
臭化エチレンなどのハロゲン化炭化水素、アセトニトリ
ル、プロピオニトリルなどの脂肪族二トリルおよび他の
適当な不活性溶媒が例示される。
好ましい溶媒は、反応が実施されるべき温度範囲内の沸
点を有し、そのことによって反応温度を調節しながら、
反応混液の還流を可能ならしめるものである。
特に好ましい反応条件には、溶媒としてトルエンまたは
１・１・２トリクロロエタンを使用し、還流下に実施す
る方法が含まれる。
本発明実施の要件として、反応を無水条件下で実施する
ことがある。
無水条件下という言葉は、水分を全《含まないことを意
味するのではなく、反応混合物への実質的な量の水分の
混在を避けることを意味する。
これは、反応系を無水にするための良く知られた方法の
採用によって達成される。
ハロゲン化剤は一般に水と反応するので、反応混合物中
の湿気源とは通常ならない。
主に、反応系の過剰の水分は、使用する溶媒中の水分に
由来する。
それ故、一般的に、溶媒は残存する水分を除くために前
処理される。
溶媒は、水分と結合して溶媒から有効に水分を除く乾燥
剤と接触させることによって、本発明で意図されている
程度の無水状態にすることができる。
そのような代表的な乾燥剤としては、無水の硫酸ナトリ
ウム、硫酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭化カルシウム、塩化カルシウム、水素化カルシウ
ム、硫酸カリウム、酸化カルシウム、モレキュラーシー
ブ←特に３Ａ、４Ａ型）などが例示される。
溶媒が水と共沸する場合には、水分は溶媒を既知の化学
装置を用いて還流条件下で処理することによっても除去
される。
そのような装置としては通常のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋト
ラップあるいはＢａｒｒｅｔタイプのトラップがあり、
これらは水分をそれと共に共沸する溶媒から分離する。
出発原料であるペニシリンスルホキサイドエステルそれ
自身、水分を含んでいることがある。
この水分は、ペニシリンスルホキサイドを代表的な乾燥
手段に付すことによって、例えば低間から５０℃までの
温度でオープン中真空乾燥することによって除去される
。
さらに、ペニシリンスルホキサイドエステルを溶媒に加
えて、混液を共沸することによって水分を除去すること
もできる。
ペニシリンスルホキサイトエステルとＮ−Ｊ’ロロ型ハ
ロゲン化剤を含有する混合物は、一般に、定められた温
度範囲内で、約０．５時間から約４時間、好ましくは、
約１時間ないし約２時間加熱する。
その後、当該スルフィニルクロライドは、反応液から、
例えば溶媒を減圧留去することによって分離される。
スルフイニルクロライド化合物は反応液から分離され得
るけれども、その後の反応に対する前に単離する必要性
はない（但し、以下に述べることを前提にする限り）。
多くの場合、反応混合物中に、非アルカリ性の酸捕集剤
を含むのが望ましいことが発見された。
未だ明らかでないが何らかの理由で、少量のハロゲン化
水素、例えば塩酸、が反応系に遊離される。
非アルカリ性の酸捕集剤は塩酸の存在しない通常の反応
系では全く不活性である。
しかしながら、発生した塩化水素と反応し、これを反応
系から除去するのに必要な程度に活性である。
代表的な非アルカリ性の酸捕集剤としては、エチレンオ
キサイド、フロピレンオキサイド、エビクロルヒドリン
、■・２−エポキシ−３−７エノキシプロパンなどのエ
ポキサイド化合物が挙げられる。
これらの物質は非アルカリ性であるにもかかわらず、酸
性物質と反応して、反応系から酸性物質を除去する。
これらの試薬に関してより完全な説明が刊行物（ Ｈｕ
ｎｓｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｔｉｅｎ ，Ｃｈｅｍ，
Ｉｎｄ．、８ ８ （ １ ９ ５ ９ ） ： Ｂｕ
ｄｄｒｕｓ、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉ ｎｔｅｒ
ｎａｔ ， Ｅｄｉｔ ，、Ｖｏｌ，１１（１９７２）
１０４１〜１０５０）になされている。
非アルカリ性の酸捕集剤の使用量は、当該スルフイニル
クロライド製造において重要でない。
しかしながら、好ましくは、生成する塩化水素を捕集す
るのに少くとも充分な量であるべきである。
スルフイニルクロライド化合物の製造において過剰の酸
捕集剤を用いても副反応を伴うことはないが、過剰の非
アルカリ性の酸捕集剤の存在は以下の場合には明らかに
不都合である。
即ち、スルフイニルクロライドを含む反応混合物をその
まま対応する３−エキソメチレンセファムスルホキサイ
ドへの変換に用いる場合である。
これは閉環反応を行うために用いられる試薬、従って、
塩化第二錫を用いる閉環反応の前に、スルフィニルクロ
ライドが過剰の非アルカリ性酸捕集剤およびそれと塩化
水素が反応して生ずる生成物から分離されている必要が
ある。
本発明に従ったスルフイニルクロライドの具体的な製造
は、当モル量のペニシリンスルホキサイドとＮ−クロロ
型ハロゲン化剤とを、予め乾燥した適当な溶媒中で混合
することによって達成される。
反応液は、所望の反応温度にまで加熱されるが、６−ア
ミドペニシリンスルホキサイドを出発原料としたときは
、６−イミド−ペニシリンスルホキサイドを出発原料と
したときよりも若干高い反応温度であるのが好ましい。
反応混合物は一定時間所望の温度で加熱される。
使用する溶媒は、反応混合物の還流によって反応温度を
調節しうるものがよい。
反応時間が終了した後、混合物をほぼ室温にまで冷却し
、水洗し、適当な無機乾燥剤で乾燥する。
溶媒を減圧留去すると、所望のスルフイニルクロライド
化合物は、一般に、無定形固体として得られる。
別法として、ペニシリンスルホキサイドエステルを溶媒
に溶かし、混合物を反応温度まで加熱し、Ｎ−クロロ型
ハロゲン化剤を単独または溶液状態でその加熱された溶
液に滴下する。
加え終ったら、混合物を定められた条件下で反応させる
。
以下、上記したと同様に後処理することができる。
本発明に係るスルフイニルハライド化合物の具体例とし
ては以下の化合物が挙げられる。
ベンジル３−メチル−２−（２−クロロスルフイニル−
４−オキソー３−ホルムアミド−１−アセチジニル）−
３−ブテノエート、 ２・２・２−トリクロロエチル３−メチル−２−（２−
クロロスルフイニル−４−オキノー３一アセトアミドー
１−アゼチジニル）−３−ブテノエート ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−Ｊロロスル
フイニル−４−オキソー３ −プチルアミド−１−アゼ
チジニル）−３−ブテノエート、ｐ−ニトロベンジル３
−メチル−２−Ｃ２ −クロロスルフイニル−４−オキ
ソー３−（４’−ニトロベンジルオキシ力ルポニルアミ
ノ）−１−アゼチジニル〕−３−ブテノエート、 ｐ−メトキシベンジル３−メチル−２−（２クロロスル
フイニル−４−オキソー３−フエニルアセトアミドー１
−アゼチジニル）−３−ブテノエート、 ２・２・２−トリクロロエチル３−メチル−２（２−ク
ロロスルフイニル−４−オキソ−３フエノキシアセトア
ミドー１−アゼチジニル）３−ブテノエート、 ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フイニル−４−オキソー３−（α−ペンジルオキシ力ル
ポニルアミノフエニルアセトアミド）−１−アゼチジニ
ル〕−３−ブテノエートおよび 第三級ブチル３−メチル−２−〔２−クロロスルフイニ
ル−４−オキソー３−（α一第三級プチルオキシ力ルポ
ニルアミノフエニルアセトアミド）１−アゼチジニル〕
−３−プテノエート。
前述したように、本発明のスルフイニルクロライド化合
物は、中間体として有用であり、フリーデル・クラフト
触媒、例えば塩化第二錫によって、対応する３−エキソ
メチレンセファムスルホキサイドに閉環することができ
る。
閉環成績体３−エキソメチレンセファムスルホキサイド
は、抗菌性化合物の製造用中間体として有用である。
このスルホキサイドは、例えばジメチルホルムアミド中
三塩化リンまたは三臭化リンを用いるなどの公知の方法
で還元して対応する３エキソメチレンセファム化合物に
することができる。
このエキソメチレンセファムは、式 （式中、Ｂは、例えば、塩素、臭素、メトキシを表わす
。
）で表わされる新規セフエム抗生物質の製造に用いるこ
とができる。
３−エキソメチレンセファム化合物から上記セフエム化
合物への化学変換は、化学文献（ Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ．
Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ ａｎｄＰａｍｅｌａ Ａ．Ｐｅ
ｎｎｉｎｇｔｏｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ
， ９ ６、４９８６（１９７４））に記載されている
。
本発明は、以下に記載する実施例によってさらに詳細に
説明される。
本発明は、与えられた実施例によっては、その範囲が制
限されるものではない。
実施例 １ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フイニル−４−オキソー３−フエノキシアセトアミドー
１−アゼチジニル）−３−フテノエートの製造 ６β−フエノキシアセトアミドー２．２−ジメチルペナ
ムー３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル１−オキサイド
（ ５ ０ ０７／ｌ、１ｍｍｏｌ）とＮ−クロロサク
シンイミド（１３４■、１ｒｒＬｍｏｌ）をよく乾燥し
た１・１・２−トリクロロエタン（４０ｍ０に溶かし、
９０分間還流した。
反応液を冷やし、水と食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を減
圧留去した。
ＮＭＲ測定によれば、標記化合物が、殆んど定量的に得
られた。
ＮＭＲ （ ＣＤＣ ｌ ３ ）δ：１。
９１ （ｂｒｏａｄ ｓ， ３）、４．．５３（Ｓ，２
）、５．０ ５ （ ｂｒｏａｄ， ｓ １１ ）、５
．２ ３ （ｍ， ２ ）、５．３３（ｓ１２）、５．
５ ７ （ ｄ， １ ，’ Ｊ＝４．５Ｈｚ ）、６
．１８（ｄｄ１１、Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ ）、６．９
−８．１ （ ｍ， ９、ＡｒＨ）。
実施例 ２ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フイニル−４−オキンー３−フエノキシアセトアミドー
１−アゼチジニル）−３−ブテノエートの製造 ６．０Ｐ（ １２ｍｍｏｌ）の６−フエノキシアセトア
ミドー２・２−ジメチルペナム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル・１−オキサイドを乾燥トルエン（５０ｏ
ｍＡ！）に溶かした溶液を、微量の水分を除くためにＤ
ｅａｎ − Ｓ ｔａｒｋ ｝ラップを用Ｌ＼て、ＩＯ
分間還流した。
乾燥工程が終了したら、１、８１のＮ−クロロサクシン
イミドを加え、９０分間還流した。
混液を、約５０℃にまで冷やし、減圧蒸発して標記スル
フイニルクロライド化合物を得た。
実施例 ３ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フイニル−４−オキソー３−ホルムアミド−１−アゼチ
ジニル）−３−ブテノエートの製造 １．４３Ｓ’の６β−ホルムアミド−２・２−ジメチル
ヘナムー３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・１−オキ
サイドと５００■のＮ−クロロサクシンイミドを乾燥１
・１・２−トリクロロエタン（４Ｑｍ７）に溶かした溶
液を９０分間還流した。
反応液を冷やし、水、食塩水で洗って、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。
ＮＭＲ測定により、標記化合物への変換が確認される。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： １．９ １ （ ｂｒｏａ
ｄ ｓ， ３ ）、５．０ ３ （ ｂｒｏａｄ ｓ，
１ ）、５．２ ０ （ｍ， ２ ）、５．３４（
ｓ，２）、５．６２（ｄ，Ｌ Ｊ＝４．５Ｈｚ ）、６
．１２、６．３ （ＡＢｑ、■、Ｊ＝４．５Ｈｚ ）、
７．４ − ８．４ （ ｍ、４、ＡｒＨ’ｓ ）。
実施例 ４ ２・２・２−トリクロロエチル３−メチル−２（２−，
７ロロスルフイニル−４−オキソー３−フエニルアセト
アミド−１−アゼチジニル）３−ブテノエートの製造 ５００■の６β−フエニルアセトアミド−２・２−ジメ
チルペナムー３−カルボン酸２・２・２一トリクロロエ
チル・１−オキサイドと１３４■のＮ−クロロサクシン
イミドを乾燥トルエン（４０ｒＩｌのに溶かした溶液を
９０分間還流した。
反応液を冷やし、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。
標記化合物が、無色泡状物質として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：１．９０（ｓ，３）、３．５
５（ｓ、２）、４．８（ｍ，２）、４．９５（ｄ、１、
Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ ）、５．０３〜５．２１（ｍ、
３）、５．６５、５、７０（ＡＢｑ、１、Ｊ ＝ ４．
５ Ｈｚ ）、７．３（ｓ，５）、７．５（ａ、’ＮＨ
，Ｊ＝１ ０Ｈｚ ）。
実施例 ５ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２ −クロロス
ルフイニル−４−オキソー３−フエノキシアセトアミド
ー１−アゼチジニル）−３−ブテノエートの製造 蒸留し、モレキュラーシーブで乾燥したトルエン（１５
０ｍ７）に、３．０ ？ （ ６ ｍｍ．ｏｌ ）の６
−フエノキシアセトアミドー２・２−ジメチルペナム３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・１−オキサイドと１
３ ？ （ ６ ｍｍｏｌ ）のＮ−クロローＮ一メチ
ル−ｐ−｝ルエンスルホンアミドを加えた。
混合物を１時間加熱還流し、ついで室温にまで冷却した
。
一部（１５ｍｌ）を採り、水、食塩水で洗って、硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち、減圧乾固した。
残渣のＮＭＲは標記の化合物に一致したが、少量のＮ
／’チルーｐ−トルエンスルホンアミドを含有してい
た。
ＮＭＲ （ ＣＤＣ ｌ ３）δ：１．８８（ｓ、３、
アリルＣＨ３）、５．０（３、２、ビニルＣＨ２）、５
．１２（ｓ，１、アリルＨ）。
実施例 ６ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２ −Ｊ’ロロ
スルフイニル−４−オキソー３−フエノキシアセトアミ
ドー１−アゼチジニル）−３−ブテノエートの製造 トルエン（４２５ｍ０を存在しているかも知れない水分
を共沸混合物として除去するために、Ｄｅａｎ − Ｓ
ｔａｒｋの水分除去装置中で加熱し、これによって２
５Ｔｒｌｌのトルエンを除いた。
残存しているトルエンに、１ ０．０Ｐ（ ２０ｍｍｏ
ｌ）の６−フエノキシアセトアミドー２・２−ジメチル
ペナムー３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・１−オキ
サイドを加え、還流温度より少し低い温度に保った。
トルエン（２００ｍのを別途に蒸留し、これに４．０
？ （ ２ ２ ＴＬｍｏｌ ）のＮ−クロロフタルイ
ミドを加えた。
得られた溶液を暖め、前記ペニシリンスルホキサイドエ
ステルの溶液に３０分間かげて滴下した。
混合物は、滴下する間、淡黄色の溶液であった。
混液を５５分間還流し、一部を採取した。
これをＮＭＲ測定すると、ペニシリンスルホキサイドエ
ステルが殆んど標記化合物に変換していることがわかっ
た。
実施例 ７ ペンズヒトリル３−メチル−２−（２−クロロスルフイ
ニル−４−オキソー３−フエノキシアセトアミドー１−
アゼチジニル）−３−ブテノエートの製造 乾燥トルエン（８００ｒＩＬ０に、６−フエノキシアセ
トアミドー２・２−ジメチルペナムー３−カルボン酸ペ
ンズヒドリル・１−オキサイド（２０ｒ）を加えた。
混合物をディーンースターク（ Ｄｅａｎ − Ｓ ｔ
ａｒｋ ）の水分捕集器を使った系で還流して水分を共
沸的に除去し、この間１００７７１ｌのトルエンを除い
た。
混合液に、１３．２ｆのＮ−クロロサクシンイミドを加
え、１．５時間還流を続げた。
生成物をＮＭＲ分析したところ、標記化合物の構造と一
致した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８８（ｓ１３）、４．５
３（ｓ、２）、４．９０（８、■）、５．１４（ｓ、２
）、５．５ ４ （ ｓ， Ｌ Ｊ＝４Ｈｚ）、６．２
４（ｑ、■、Ｊ ＝ ４ Ｈｚ、８ Ｈｚ ）、６．９
５（Ｓ，１）、７．１ ５−７．４ （ｍ１１ ５ ）
、Ｓ．Ｏ（ａ、■、Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例 ８ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロスル
フイニル−４−オキソー３−アセトアミド−１−アゼチ
ジニル）−３−フテノエートの製造 トルエン（５００ｍｌ）を、共沸的に水分を除去するた
めにディーン−スターク（ Ｄｅａｎ − Ｓ ｔａｒ
ｋ ）水分捕集器を備えた装置中で加熱した。
こうして得られる乾燥トルエンに、６−アセトアミドー
２・？−ジメチルヘナムー３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジル・１−オキサイド（１．Ｃｌ、２．４ｍｍｏｌ）
を加えた。
混合物を、上記水分捕集器を用いて再び還流し、さらに
水分を除去した。
混合物を冷却し、Ｎ−クロサクシンイミド（４００■、
２． ９ ｍ ｍ０１ ）を加えた。
混合物を１時間還流し、混液の１部を取り出し、溶媒を
留去した。
こうして得られる生成物は、ＮＭＲ分析の結果、標記化
合物の構造と一致した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）δ：１．８６（ｂｒ，ｓ、３）
、２．０４、２．０９（２ｓ，３）、４．８０（ｍ，１
）、５．２（ｍ，２）、５．２８（ｓ，２）、５．６３
（ｍ、■）、６．０５（ｄ、■、Ｊ＝４Ｈｚ ）、７．
４−８．４ （ ｑ、４、ＡｒＨ）。
実施例 ９ ２・２−２−１−リクロロエチル３−メチル−２〔２−
クロロスルフイニル−４−オキソ−３（４′−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−１−アゼチジニル）
−３−プチノエートの製造 ■・１・２−トリクロ口エタン（３００ｍｌ）と６−（
４’−＝｝口ペンジルオキシ力ルポニルアミ／）−２・
２−ジメチルペナムー３−カルボン酸２・２・２−トリ
クロロエチル・１−オキサイド（１０．２１’）を混合
した。
混合液を還流して約７５１ｒＬｌの溶媒を除いて反応混
液を乾燥した。
混合液を冷却し、プロピレンオキシド、ついでＮ−クロ
ロサクシンイミド（４１）を加えた。
反応温度を１０２℃まであげて混合物を２．５時間還流
した。
反応液の１部を取り、溶媒を留去した。
残渣をＮＭＲ分析した結果標記化合物の構造と一致した
。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．９ ４ （ｂｒ， Ｓ
Ｎ ３）、４．８３（ｓ，２）、５．２５（Ｓ，２）
、５．Ｑ５．４ （ｍ１３ ）、６．２０（ｄ１ １、
Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５５（ｄ、２、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．
２４．（ｄ、２、Ｊ−＝９Ｈｚ）。
実施例 １０ ２・２・２−トリクロロエチル３−メチル−２（２−ク
ロロスルフィニル−４−オキ７ −３（α一第３級プチ
ルオキシ力ルポニルアミノフエニルアセトアミド）−１
−アゼチジニル〕３−ブテノエートの製造 ６−（α一第三級プチルオキシ力ルポニルアミノフエニ
ルアセトアミド）−２・２−ジメチルペナム−３〜カル
ボン酸２・２・２−トリクロロエチル・１−オキサイド
２．８ ５ ！ （ ５ ｍｍｏｌ）を１７５ｍＡ！の
トルエンに溶かし、約５０ｗＬｌのトルエンを蒸発させ
て共沸により水分を除去した。
この乾燥溶液にＮ−クロロサクシンイミド０．６８５Ｐ
（ ５．５ ｍｍｏｌ ）を加え、この混合物を７０分
間還流させた。
反応混合物を室温まで冷却し、沢過し、沢液を減圧下に
蒸発乾固して標記化合物を得た（少量のサクシンイミド
を含ム）。
ＮＭＲ （Ｃ ＤＣ ｌ ３ ）δ： １．４０ （
ｓ， ９、ｔｂｕｔｙｌ ）、１．９５（ｓ１３、ＣＨ
（ＣＨ３）一ＣＨ２）、４．８ ２ （ｂｒ， ｓ １
２、ｅｓｔｅｒ ＣＨ）、５．２ ０ （ｍ，３、ＣＨ
（ＣＨ３）一ＣＨ２および ＣＨＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３）、５．３８（ｄ、１、Ｊ一
４． ５ Ｈｚ ， ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅ Ｃ２
−Ｈ ）、５．８０（ｄ１１、Ｃ３−Ｈ） 、７．３
４ （ｓ，５、ＡｒＨ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式で表わされる化合物。 〔式中、Ｒ１ はＣ１−Ｃ４アルキル、２・２・２〜ト
    リハロエチル、２−ヨードエチル、ベンジル、ｐ−ニト
    ロベンジル、サクシンイミドメチル、フタルイミドメチ
    ル、 メトキシベンジル、ベンｐ一 ツヒドリル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシメチル、ジ
    メチルアリル、フエナシルおよびｐ−ハロフエナシルか
    ら選ばれた基、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、４−
    ニトロベンジルオキシ、ベンジル、α一置換アミノベン
    ジル（但し、置換基は第三級プチルオキシカルボニル、
    ペンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
    シ力ルボニル、４−ニトロペンジルオキシ力ルボニル、
    ２・２・２−トリクロロエトキシカルボニル、１一カル
    ポメトキシ−２−プロペニルまたはトリメチルシリルで
    ある）またはフエノキシメチルを表わす。 〕２ Ｒ，がｐ−ニトロベンジル、２・２・２−トリク
    ロロエチルまたはベンツヒドリルである特許請求の範囲
    １記載の化合物。 ３ Ｃ，−Ｃ３アルキルとして定義されるＲ３がメチ
    ルである特許請求の範囲１記載の化合物。 ４ α一置換アミノベンジルとして定義されるＲ３がα
    〜第三級プチルオキシ力ルポニルアミノベンジルである
    特許請求の範囲１記載の化合物。 ５ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロ
    スルフイニル−４−オキソー３−フエノキシアセトアミ
    ドー１−アゼチジニル）−３−ブテノエートである特許
    請求の範囲１記載の化合物。 ６ ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（２−クロロ
    スルフイニル−４−オキソー３−ホルムアミド−１−ア
    ゼチジニル）−３−プテノエートである特許請求の範囲
    １記載の化合物。 ７ ２・２・２−トリクロ口エチル３−メチル２−（２
    −クロロスルフイニル−４−オキソー３一フエニルアセ
    トアミドー１−アセチジニル）３−ブテノエートである
    特許請求の範囲１記載の化合物。 ８ ベンツヒドリル３−メチル−２〜（２−クロロスル
    フイニル−４−オキンー３−７エノキシアセトアミド−
    １−アゼチジニル）−３−ブテノエートである特許請求
    の範囲１記載の化合物。 ９ −１ロベンジル３−メチル〜２−（２ｐー クロロスルフイニル−４−オキソー３−アセトアミド−
    １−アゼチジニル）−３−ブテノエートである特許請求
    の範囲１記載の化合物。 １０ ニトロペンジル３−メチル−２−〔２ｐ− クロロスルフイニル−４−オキソー３−（４′一二トロ
    ベンジルオキシ力ルポニルアミノ）−１−アゼチジニル
    〕−３−プテノエートである特許請求の範囲１記載の化
    合物。 １１ ２・２・２− トリクロ口エチル３−メチル−
    ２−（２−Ｊ’ロロスルフイニル−４−オキソー３（α
    一第三級プチルオキシカルボニルアミノフエニルアセト
    アミド）−１−アゼチジニル〕−３ブテノエートである
    特許請求の範囲１記載の化合物。
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