KR800001399B1 - 3-메틸렌 세팜 설폭사이드류의 제조방법 - Google Patents

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Description

3-메틸렌 세팜 설폭사이드류의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜설폭사이드의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R은 카복실산의 보호기이고

R′는 R 또는 수소이고,

R₁은 (1) 다음 구조식의 이미도기,

(상기에서 R₂는 C₂-C₄알킬렌, C₂-C₄알케닐렌, 1,2-페닐렌, 1,2-사이클로헥세닐렌)

(2) 다음 구조식의 아미도기,

(상기식에서

R₃은 수소, C₁-C₃알킬, 할로메틸, 또는 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일); 벤질옥시, 4-니트로벤질옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3급-부톡시, 또는 4-메톡시벤질옥시;

R″기(여기서 R″는 1,4-사이클로헥사디에닐, 페닐, 또는 할로, 보호된 하이드록시, 니트로, 시아노 트리플루오로메틸, C₁-C₃알킬 및 C₁-C₄알콕시중 독립적으로 하나 또는 둘로 치환된 페닐임); 다음 구조식 의 아릴알킬기

(상기에서 R″는 상술한 바와 같고 m은 0 또는 1이다), 또는 다음 구조식의 치환된 아릴알킬기

(상기에서 R″′는 상술한 바의 R″이고 W는 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이다.)

(3) 다음 구조식의 이미도기

(상기에서 R″ 및 m은 상술한 바와같고 R₂′는 C₁-C₃알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₃알콕시, 또는 트리클로로에톡시이다), 또는

(4) 다음 구조식의 이미다졸리디닐기를 나타내고

(상기에서 R″는 상술한 바와 같고, Y는 아세틸 또는 니트로소이다)

X는 (1) 염소 또는 브롬 ;

(2) 구조식 -OR₄기 (여기서 R₄는 수소, C₁-C₁₀알킬, 아릴(C₁-C₃알킬) 또는 C₁-C₆할로알킬;

(3) 구조식 -SR₅기 (여기서 R₅는 C₁-C₆알킬, 아릴 또는 아릴(C₁-C₃알킬); 또는

(4) 구조식

기

(상기에서

R₆는 수소이고, R₇는 수소이고

R″는 상술한 바와 같거나 구조식 -NHR₈기 (여기서 R₈는 아미노카보닐, C₁-C₃알킬아미노카보닐, C₁-C₃알콕시카보닐, C₁-C₃알킬카보닐 또는 토실이다)이거나,

R₆는 -COOR₉또는 -COR₉이고,

R₇은 -NHCOOR₉, 또는 -NHCOR₉(여기서 R₉는 C₁-C₃알킬 또는 페닐)이거나,

R₆및 R₇은 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 다음 구조식의 이미도기를 형성하며

(상기에서 R₂는 전술한 바와 같다)

R₆가 -COOR₉또는 -COR₉이고, R₇이 -NHCOOR₉또는 -NHCOR₉일 경우 R₃는 부가적으로 구조식 r″″ CH₂-의 헤테로아릴메틸기(여기서 R″″은 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸릴 또는 5-이속사졸릴이다)이다.

(단 X가 브롬일 경우 R₁은 다음 구조식의 이미도기이어야 하며)

북분해성 양이온 형성제 또는 루이스산을 사용할 경우 x는 염소나 브롬이어야 하고 R이 산에 불안정한 카복실산의 보호기일 경우 생성물은 3-메틸렌 세팜-4-카복실산 설폭사이드이다).

본 발명은 아제티디논 설피닐클로라이드류와 그 관련된 설핀산 유도체를 프리델-크래프트 촉매류나 복분해성양이온 형성제와 반응시켜 얻어진 페니실린 설폭사이드를 분자내 폐환반응시켜 3-메틸렌 세팜 설폭사이드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 3-메틸렌 세팜 화합물은 세팜 항생물질을 제조하는데 중간물질로서 유용하다.

페니실린류 및 더욱 최근의 세팜로스포린류는 항균작용이 높고 사람의 여러 전병병에 대단히 많이 사용되어 왔다. 그런데도 더욱 작용이 좋은 3-락탐 항생물질을 찾기 위해 이들 화합물을 화학적으로 수정하는 상당한 연구노력을 해왔다. 특히 페닐실린 화합물의 C₆-아실아미노 치환체와 세펨 화합물의 C₆-아실아미노 치환체와 C₇-치환체를 변화시키는데 특히 강조해 왔다.

최근에 R.R 쇼베트와 P.A. 페닝톤은 7-아미노데스아톡시세팔로스프란산 및 이의 생물학적 활성 유도체를 제조하는데 3-메틸렌 세팜류를 사용하였고 [참조 : Journal of Organic Chemistry 38, 2994(1973)], 또한 3-메톡시 및 3-할로세팜류의 제조에도 사용하였다고 보고하였다. [참조 : Jourmal of American Chemical societ 96, 4986 (1974)]. 각각의 경우에 있어서 3-메틸렌 세팜 중간체는 우선 세팔로스포라닌산을 친핵성 황함유화합물, 예를들면 티오우레아, 티오벤조산, 칼륨 에틸 크산테이트, 또는 나트륨 티오설페이트와 반응시킨 후 각각의 산물인 C₃-(치환)티오메틸 세펨 유도체를 수성 에탄올중에서 라니닉켈이나 또는 프롬산-디메틸포름아마이드 중에서 아연으로 환원시켜 제조한다. 신규 세펨 항상물질 제조에 3-메틸렌 세팜류가 중간물질로서 용도가 다양한 고로, 그것을 경제적인 출발물질로 제조하려는 시도가 촉진되어 왔다.

본 발명은 모노사이클 아제티디논-2-설피닐 클로라이드와 설핀산, 설피네이트 에스테르, 티오설피네이트 에스테르, 설핀아마이드 및 이들의 설핀이미드 유도체를 프리델-크래프트촉매나 복분해성 양이온 형성제와 반응시켜 유도된 페니실린 설폭사이드를 분자내 폐환 반응시켜 3-메틸렌세팜 설폭사이드류를 제조하는 방법의 제공한다. 출발물질인 아제티디논 설핀산 유도체중 몇몇은 그 자체가 신규의 물질이다.

본 발명은 다음 구조식(II)의 화합물을 루이스형태의 프리델-크래프트 촉매나 브론스티드 프로톤산형태의 프리델-크래프트촉매, 또는 복분해성 양이온 형성제와 무수 불활성 유기용매중에서 반응시키거나 또는 이러한 화합물을 유기 브론스티드산에 용해시켜 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R, R₁및 X는 상술한 바와 같다.

전술한 정의에서 “탄소수 1 내지 3의 알킬”은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필을 의미한다.

“탄소수 1 내지 10의 알킬”은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로헥실, 2급-부틸, 헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 데실, 펜틸을 의미한다. “탄소수 1 내지 6의 할로알킬”은 클로로메틸이나 브로모에틸, 오도메틸, 2-틀로로프로필, 2-클로로사이클로헥살, 2-클로로부틸을 의미한다. “아릴”(탄소수 1 내지 3의 알킬)에는 벤질, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필, 4-클로로벤젠, 나프틸메틸, 혹은 3-(2-니트로페닐)프로필이 있다. 탄소수 1 내지 3의 알콕시카보닐에는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시 카보닐등이 있다. “할로메틸”에는 클로로메틸, 브로모메틸, 요도메틸등이 있다. R₂가 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌일 때 이미도는 말레이미도, 3-에틸말레이미도, 3,4-디메틸말레이도를 나타낸다. R이 1,2-사이클로헥세닐렌이나 1,2-페닐렌일 때 이미도는 각각 3,4,5,6-테트라하이드로 프탈이미도나 프탈이미도를 나타낸다.

상기 정의에서 R″가 치환된 페닐일 때 R″는 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-풀루오로페닐, 또는 2-플루오로페닐과 같은 모노-또는 디-치환 할로페닐; 4-벤젠옥시페닐, 3-벤질옥시페닐, 4-3급-부톡시페닐, 4-테트라하이드로 피라닐옥시페닐, 4-(4-니트로-벤질옥시)페닐, 2-펜아실옥시페닐, 4-벤즈하이드록시페닐, 또는 4-트리틸옥시페닐 같은 보호된 하이드록시 페닐; 3-니트로페닐 또는 4-니트로페닐 같은 니트로페닐; 4-시아노페닐 같은 시아노페닐; 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-에틸페닐 또는 3-n-프로필페닐과 같은 모노 또는 디알킬치환 페닐; 2,6-디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-3급-부톡시페닐, 또는 3-에톡시-4-메톡시페닐과 같은 모노 또는 디알콕시페닐등이 있다. 또한 R″는 이치환 페닐을 나타낼 수도 있는데 이때 치환체는 서로 다를 수 있으며 예로는 3-메틸-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-벤질옥시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-메톡시페닐, 3-클로로-4-니트로페닐, 2-메틸-4-클로로페닐등이 있고, 또한 R″는 서로 다른 치환체를 갖는 이치환 페닐기를 나타낸다.

“보호된 아미노”란 3급-부톡시카보닐(t-BOC)나 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 또는 메틸아세토 아세테이트로 제조된 1-카보메톡시-2프로페닐같은 아미노 보호그룹으로 치환된 아미노 그룹을 말한다 [J.W. 바르톤의 “유기화학에 있어서 보호기” J.F.W. Mcomit Ed., Plenum Press, New York, N.Y. 1973, 제2장]에 기술한 것들도 적합하다.

“보호된 하이드록시”는 포르밀옥시, 클로로아세톡시, 벤질옥시, 트리틸옥시, 4-니트로벤질옥시, 트리메틸실릴옥시, 펜아실옥시, 3급-부톡시, 메톡시메톡시 또는 테트라하이드록시 피라닐옥시등과 같이 하이드록실과 함께 형성된 쉽게 분해될 수 그룹을 말한다. C.B.리스의 “유기화학에 있어서 보호기” 제3장에서 기술된 기타의 하이드록시 보호기도 가능하다.

“카복실산 보호기”는 카복실산의 기능을 차단하거나 보호하는 한편 화합물의 다른 기능 부위는 반응이 수행되도록 하는데 사용되는 통상적인 보호기를 말한다. 그러한 보호기는 가수분해나 수첨분해로 쉽게 분해되어 상응하는 카복실산으로 될 수 있어야 한다. 카복실산 에스테르 보호기의 예로는 메틸, 3급-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시메틸, 2-요도에틸, 4-니트로벤질, 디페닐메틸(벤즈하이드릴), 펜아실, 4-할로펜아실, 디메틸알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리(탄소수 1 내지 3의 알킬)실릴, 또는 석신이미도메틸등이 있다. E. 하슬람의 “유기화학에 있어서 보호기” 제5장에 기술된 카복시 보호기들도 적합하다. 그러한 에스테르 형성기의 성질은 그리 중요치 않다.

본 발명의 출발물질인 아제티디논 설핀산 유도체를 4-메톡시벤질이나 벤즈하이드릴, 3급-부틸 또는 트리(탄소수 1 내지 3의 알킬) 실리등과 같은 산에 불안정한 카복시의 보호기로 보호시킬 때 본 발명의 폐환산물은 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드산이다. 마찬가지로 출발물질이 산에 불안정한 하이드록시 또는 아미노기 보호기를 가지고 있다면 이런 기들은 본 발명의 폐환반응시 산성 조건하에서 제거된다. 이런 반응조건하에서 보호기가 제거되는 것은 본 발명에서 중요치 않다.

그 이유는 출발물질인 아제티디논의 보호기가, 중간체인 아제티디논 설핀닐 할라이드를 제조하는 동안 선구물질인 페니실린 설폭사이드를 보호하기 위하여 필요한 것이기 때문이다. 그러므로 보호기의 제일 중요한 목적은 출발물을 제조하는 동안 반응성 작용기를 보호하는 것이다. 보호기의 성질은 본 발명에서는 그리 중요하지 않다. 산에 불안정한 보호기를 사용한 엑소메틸렌세팜 설폭사이드의 수율은 별로 줄어들지 않는다. 그러한 경우에 있어서 단지 차이점은 생성물이 세팜에스테르 대신에 세팜 산류인 것이다. 연이은 반응으로 엑소메틸렌세팜 설폭사이드로의 전환반응을 고려하여 볼 때 폐환 반응중에 이들 생성물의 반응성 작용기가 보호된 채로 있는 것이 바람직하다. 그러므로 산에 안정한 보호기가 더 좋다. 카복실산 에스테르 보호기는 메틸, 2-요도메틸, 4-니트로벤질, 4-할로펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸이 바람직하다.

상기 정의에서 하이드록시, 아미노 및 카복시 보호기는 완전히 정의하지 않았다. 그러한 기의 기능은 출발물질을 제조하는 동안에 반응성 작용기를 보호하는 것이고, 적당한 시기에 분자의 다른 부분을 분해시키지 않고 제거된다. 이런 보호기의 대부분은 이 분야에서 공지의 것이며 다른 기를 사용할 수도 있다.

상기에서 정의된 아실아미노

의 대표적인 것으로는 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 2-펜테노일아미도, 브로모아세트아미도, 또는 5-3급-부톡시카보닐아미노-5-3급-부톡시카보닐발레르아미도가 있다.

특이한 아실아미노기

로는 벤즈아미도, 2,6-디메톡시벤즈아미도, 4-클로로벤즈아미도, 4-메틸벤즈아미도, 3,4-디클롤벤즈아미도, 4-시아노벤즈아미도, 3-브로모벤즈아미도, 또는 3-니트로벤즈아미도등이 있다.

R₃가 R″(O)m CH₂-이고 m이 0인

아실아미노기의 예로서는 사이클로헥사-1,4-디에틸아세트아미도 페닐아세트아미도, 4-클로로페닐아세트아미도, 3-메톡시페닐아세트아미도, 3-시아노페닐아세트아미도, 3-메틸페닐아세트아미도, 4-브로모페닐아세트아미도, 4-에톡시페닐아세트아미도, 4니트로페닐아세트아미도, 또는 3,4-디메톡시페닐아세트아미도등이 있고; n이 1일 때 대표적인 아실아미노기에는 페녹시아세트아미도, 4-시아노페녹시아세트아미도, 4-클로로페녹시아세트아미도, 3,4-디클로로페녹시 아세트아미도, 2-클로로페녹시아세트아미도, 4-메톡시페녹시 아세트아미도, 2-에톡시페녹시 아세트아미도, 3,4-디메틸페녹시아세트아미도, 4-이소프로필페녹시아세트아미도, 3-시아노페녹시아세트아미도, 3-니트로페녹시아세트아미도 등이 있다.

R₃가 구조식

의 치환된 아릴알킬기이며 W가 보호된 하이이드록시일 때 아실아미노기의 예로는 2-포르밀옥시-2-페닐아세트아미도, 2-벤질옥시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-(4-니트로벤질옥시)-2-)3-클로로페닐)아세트아미도, 2-클로로아세톡시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-벤질옥시-2-페닐아세트아미도, 2-트리에틸실리옥시-2-)4-클로로페닐)아세트아미도, 또는 2-벤즈하이드릴옥시-2-페닐아세트아미도, 2-트리에틸실리옥시-2-)4-클로로페닐)아세트아미도, 또는 2-벤즈하이드릴옥시-2-페닐아세트아미도등이 있다. W가 보호된 아미노일 때 이기의 대표적인 것으로는 2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도, 2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도, 2-클로로아세트아미도-2-(1,4-사이클로헥사디엔-1-일)아세트아미도, 2-(4-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미도, 2-벤즈하이드릴옥시카보닐아미노_2-페닐아세트아미도, 또는 2-(1-카보메톡시-2-프로페닐)아미노-2-페닐아세트아미도등이 있다.

R₁이 구조식

인 이미도기의 대표적인 것으로는 N-아세틸-N-페닐아세틸아미노, N-트리클로로에톡시카보닐-N-페녹시아세틸아미노, N-프로폭시카보닐-N-(4클로로페녹시)아세틸아미노, 또는 N-(2-브로모아세틸)-N-페녹시아세틸아미노등이 있다.

R₃가 구조식 R″″-CH2-의 헤테로 아릴메틸기인 아실아미노기

의 예로는 2-티에닐아세트아미도, 3-티에닐아세트아미도, 2-푸릴아세트아미도, 구조식

의 2-티아졸릴아세트아미도, 또는 구조식

의 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일 아미도기 등이 있다.

R₁이 구조식

의 이미다졸리디닐일 때 R₁의 대표적인 것으로는 2,2-디메틸-3-니트로소-5-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐기, 2,2-디메틸-2-니트로소-5-옥소-4-(4-벤질옥시페닐)-1-이미다졸리디닐기, 2,2-디메틸-3-아세틸-5-옥소-4-(1,4-사이클로헥사디엔-1-일)-1-이미다졸리디닐기, 2,2-니메틸-3-니트로소-5-옥소-4-(2-티에닐)-1-이미다졸리디닐기등이 있다.

일반적으로 본 발명의 방법은 아제티디논 설핀산 유도체를 프리델-크래프트 촉매 존재하에 설피닐과 올레핀을 분자내 반응시켜 페니실린설폭사이드를 폐환 반응시키는 것이다. 이 분자내 알킬설핀화 반응은 설피닐기(

)가 카보닐기(

)로 치환되는 것으로 보아 프리델-크래프트 아실화 반응과 유사한 것으로 간주되며, 산물은 케톤대신에 설폭사이드이다. 문헌에는 적어도 3종류의 프리델-크래프트형 설피닐화 반응이 보고되어 있다. 특히 방향족 화합물을 분자간 아렌설피닐화하면 디아릴설폭사이드류가 생성된다면 기술되어 있다. [참조 : C. Courtot and J. Frenkiel. C. R. Acad. Sci., 199 577(1934); George A. Olah and Jun Jishimura, J. Org. Chem., 39, 1203(1973); Irwin B. Dpouglass and Busil said Farsh, J. Org. Chem 23, 805 (1958)]. 유사한 반응으로 알킬이나 아릴설페닐 클로라이드류를 알루미늄 클로라이드 촉매 존재하에 방향족 탄화수소와 반응시키면 좋은 수율의 티오에테르류가 얻어진다. [참조 : H. Britzinger and M. Langheck, Ber., 86, 577 (1953) 아릴이나 알킬설폰산 클로로아디를 방향족 화합물과 반응시키면 설폰류가 생성된다는 반응을 더욱 열심히 연구하였다. [참조 : George A. Olah “프리델-크래프트화학”, John wiley and Sons Inc. New York,N.Y. 1973 pp. 122-123, 146 507]. 본 명세서의 후술할 바와 같은 분자내 알킬설피닐과 반응에 대해선 이전에 기록된 바가 없다. 카복실산 및 그 유도체를 프리델-크래프트 촉매와 분자내 폐환반응시키면 환상 케톤류가 되나, 이는 화학문헌에 잘 알려진 것이다. [참조 : William S. Johnson “유기반응” Roger Adams 등, Eds., John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y. 1944. 제4장 pp. 130-177 및 “프리델-크래프트화학”] 반응조건 및 용매, 촉매 시약등을 포함한 통상의 프리델-크래프트 아실화반응은 본 발명의 아제티디논 설피닐 클로라이드의 분자내 폐환반응에 성공적으로 적용할 수 있다는 것이 발견되었다.

본 발명의 출발물질인 아제티디논 설피닐 클로라이드는 그 상응하는 페니실린 설폭사이드 에스테르류를 고온에서 양성 할로겐원으로서의 시약 바람직하기로는 N-클로로석신이미드(NCS)와 같은 N-할로이미드와 반응시켜 제조한다. 6-이미도 페니실린 설폭사이드 에스테르류를 설푸릴 클로라이드와 반응시켜 그 상응하는 설피닐클로라이드류로 전환시키는 것을 문헌에 기록되어 있다.

[참조 : S.Kukolja and S.R Lammert, Angew.초드.12, 67-68(1973)]. 일반적으로 본 발명의 출발물질인 설피닐 클로라이드는 페니실린 설폭사이드 에스테르류를 약 1.1당량의 N-클로로석신이미드와 무수불활성 유기용매, 바람직하기로는 1,1,2-트리클로로에탄 또는 톨루엔중에서 70 내지 120℃(바람직한 온도는 C₆-치환제에 달려 있음)에서 반응시켜 제조한다. C₆-이미도 페니실린 설폭사이드의 전환은 70 내지 100℃에서 수행하는 것이 좋고, C₆-아실아미노 페니실린 설폭사이드류로부터 설피닐클로라이드를 제조하는 것은 약간 높은 온도, 100 내지 120℃에서 수행하는 것이 좋다. 반응을 일반적으로 적합한 온도에서 45 내지 90분이면 종료된다. 설피닐 클로라이드의 전구물질인 페니실린 설폭사이드 에스테르는 기지의 화합물이거나 쉽게 제조할 수 있으며, 그중 어떤 것들은 세펨 화합물의 제조에 사용되어 왔다. 그것들은 기지의 7-아실아미노 및 7-이미도페닐실린산을 (1) 에스테르화, (2) 계속해서 산화 (통상 메타클로로과 벤조산이나 나트륨 과요오데이트)하여 제조한다.

본 발명의 출발물질인 아제티디논 설피닐 클로라이드의 제법을 4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트의 제조 제법을 간단히 설명함으로써 예시코자 한다. 4′-니트로벤질-6-아세트아미도 페니실라네티으 1-옥사이드 5밀러몰을 톨루엔 200ml에 녹이고 환류 가열시킨 후 톨루엔 약 20ml가 증류되어 나가도록 공비 건조시킨다. 혼합물을 급냉시키고 N-클로로석신이미드 5.5몰을 가한다. 이 혼합물을 90분동안 환류시키고 나서 실온으로 냉각시킨다음 여과한다. 여액을 진공증발시켜 거품 상태의 4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 얻는다. 이렇게 얻은 생성물 아제티디논 설피닐 클로라이드를 더 이상 정제하지 않고 직접 본 발명의 폐환반응에 사용할 수 있다. 프리델-크래프트 촉매를 직접 아제티디논 설피닐 클로라이드를 제조하는데 있어서의 최종반응혼합물에 가하는 경우도 종종 있다.

페닐실린 설폭사이드 에스테르를 NCS와 반응시키면 아제티디논 설피닐 클로라이드가 되는 것과 같이 C₆에 아미노를 가진 페닐실린 설폭사이드 에스테를 N-브로모 석신이미드(NBS)와 반응시켜 상응하는 아제티디논 설피닐브로마이드를 얻는다. 이 전환반응의 반응조건은 NCS를 사용하여 전술한 설피닐 클로라이드를 제조할 때와 동일하다. 전술한 아제티디논 설피닐 클로라이드 및 그 상응하는 설피닐 브로마이드는 후술하는 폐환화제와 화학적 반응성이 유사하다.

다음 구조식의 아제티디논 설핀산은

일반적으로 상응하는 설피닐 클로라이드류의 에틸 아세테이트 용액을 중탄산 나트륨 수용액과 실온에서 약 1시간동안 슬러리화시켜 제조한다. 설핀산 염류를 함유하는 수층을 분리하여 에틸아세테이트로 세척하고 또 다시 에틸아세테이트로 층을 나눈후 산성화시킨다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공 증발 건조시킨다. 이렇게 하여 무색 무정형의 설핀산류를 분리하여 얻는다.

본 발명의 설핀산류로서 대표적인 것은 다음과 같다.

설피네이트 에스테르류, 티오설피네이트 에스테르류, 혼합 카복실산 설핀산 무수물, 이의 설핀아마이드 및 설핀이미드 유도체등을 포함하여 기타의 아제티디논 설피닐 글로라이드 유도체는 설핀산류나 그의 전구물질인 설피닐클로라이드류로부터 제조할 수 있다. 그러한 유도체는 카복실산 유도체, 예를들면 카복실산 및 산클로라이드의 에스테르, 티오에스테르, 무수물, 아마이드류, 이미드류등의 제조에 적용되는 통상의 방법으로 제조한다. 몇몇 아제티디논 설핀아마이드 유도체는 페니실린 설폭사이드류로부터 직접 제조한다. [참조 : S. Ter4o, T, Matsuo, S. Tsushima, N. Mastsumoto T. Miyawak 및 M. Miyamoto J. Chem Soc (C) 1304(1972). 또한 그러한 유도체는 후술하는 조건 및 반응으로 3-메틸렌 세팜 설폭사이드 화합물로 폐환시킬 수 있다.

다음 구조식의 아제티디논 설핀산 에스테르류 (설피네이트)는

(상기식에서 R 및 R₁은 전술한 바와 같고, R₄는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아릴(탄소수 1 내지 3의 알킬), 혹은 탄소수 1 내지 6의 할로알킬이다).

아제티디논 설피닐 클로라이드를 각각 상응하는 탄소수 1 내지 10의 알킬올, 아릴(탄소수 1 내지 3의 알칸올), 탄소수 1 내지 6의 할로알칸올과 반응시켜 얻어진 전술한 페니실린 설폭사이드로부터 제조한다. 설핀산에스테르는 전형적으로 소기의 알콜을 직접(페니실린 설폭사이드로부터 아제티디논 설피닐 클로라이드가 이미 생성된) 반응혼합물에 가하여 제조할 수 있다. 설핀산 에스테르 생성물은 통상의 방법 즉 증발, 결정화, 크로마토그라피드의 법으로 분리한다.

본 발명의 설핀산 에스테르의 제조에 사용할 수 있는 알콜류에는 메탄올, 에탄올, 이스포로판올, 사이클로헥산올, 4-클로로사이클로헥산올, 2급 부탄올, n-헵탄올, 멘톨, 벤질알콜, 2-페닐에탄올, 3-페닐프로판올, 2-클로로벤질알콜, 4-메톡시벤질알콜, 2-(4-니트로페닐)에탄올, 2-클로로에탄올, 2-브로모에탄올, 3-브로모사이클로헥산올, 4-클로로부탄올, 3-클로로프로판올등이 있다.

대표적인 아제티디논 설핀산 에스테르류에는 다음과 같은 것들이 있다.

다음 구조식의 아제티디논 티오설피네이트 에스테르류는

상기 식에서

R 및 R₁은 전술한 바와 같고

R₅는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 아릴, 또는 아릴(탄소수 1 내지 3의 알킬)이다.

전술한 아제티디논 설피닐 클로라이드류를 각각 그 상응하는 탄소수 1 내지 6의 알킬 티올, 아릴티올, 아릴(탄소수 1 내지 3의 알킬)티올과 반응시켜 제조한다. 티오설피네티트 에스테르류는 통상의 방법으로 분리한다. 이의 제조방법은 카복실산 클로라이드로부터 티오에스테르를 제조하는 방법과 전적으로 동일하다.

아제티디논 티 오설피네이트 에스테르류의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 티올류 및 멀캅탄류에는 메탄릴올, 에탄티올, 2-프로판티올, 2-메틸-2-프로판티올, 사이클로헥산티올, 2-펜탄티올, 1-부탄티올, 티오페놀, 4-클로로티오페놀, 2-페닐에탄티올, 벤질멀캅탄등이 있다.

본 발명의 아제티디논 티오설피네이트 에스테르류의 대표적인 것으로는 다음과 같은 것이 있다.

아제티디논 설피닐 클로라이드류에서 유도된 페니실린 설폭사이드의 설핀아마이드 및 설피이미드유도체는 다음과 같은 구조식으로 표시한다.

상기식에서

R 및 R₁은 전술한 바와 같고

(가) R₆는 수소, R₇은 수소, R″(전술한 바와 같다), 또는 -NHR₈(여기서 R₈는 아미노카보닐, 탄소수 1 내지 3을 알킬아미노카보닐, 탄소수 1내지 3의 알콕시 카보닐, 탄소수 1 내지 3의 알킬카보닐, 토실)이거나

(나) R₆및 R₇이 그들이 붙어 잇는 질소와 함께 구조식

의 이미도를 형성한다.

(여기서 R₂는 전술한 바와 같다)

일반적으로 아제티디논 설핀아마이드류 및 설핀이미드류는 카복실산 클로라이드로부터 카복스아마이드 및 카복스이미드를 제조하는 것과 동일한 방법으로, 상응하는 설피닐 클로라이드로부터 제제한다. 즉 산 클로라이드를 1 배 내지 2배 당량의 아민 염기와 반응시킨다.

전형적으로 이 반응은 전술한 설핀산 에스테르류 및 티오에스테르의 제조방법과 같이 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트와 같은 불활성 유기용매중에서 수행한다. 다음의 표에는 개개의 설핀아마이드류 및 설핀이미드류의 제조에 사용된 염기가 제조되어 있다.

석신이미도설피닐 아제티디논류는 또한 다음과 같은 반응선수에 따라 제조할 수도 있다.

페닐실린 설폭사이드 에스테를 디메틸포름 아마이드 중에서 약 105℃로 아세트산 존재하에 과량의 N-트리메틸실리석신이미드와 함께 가열한다. 여기서 생성된 아제디티논 설펜이미드를 m-클로로 과벤조산으로 산화시켜 그 상응하는 설핀이미드 유도체를 얻는다.

대표적인 아제티디논 설핀아마이드류 및 설핀이미드류는 다음과 같다.

전술한 설핀아마이드류 외에도 기타의 설핀 아마이드류도 본 발명의 출발물질로서 사용될 수 있다. 특히 다음 구조식의 아제티디논 설핀아마이드류도

산성조건하에서 폐환 반응되어 상응하는 3-메틸렌세팜 설폭사이드로 될 수 있다. 이러한 아제티디논 설핀아마이드류는 공지의 화합물이며 [참조 : S.Terao 등] 이들은 페니실린 설폭사이드를 직접 아조디카복실레이트나 디아실디이미드와 반응시켜 제조한다. 이들 아제티디논 설핀아마이드를 제조하기 위해서, 좀완화한 반응조건으로 (설피닐 할라이드 제조를 위한 반응조건에 따라) 더 넓은 범위의 페니실린 서폭사이드(출발물질)을 사용할 수 있다.

그러므로 상기의 설핀아마이드 구조증의 R1은 전술한 것들외에 구조식 R″″

의 아마이드(여기서 R″″는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸릴, 4-이속사졸릴등의 헤테로아릴을 나타낼 수 있다.

본 발명에서 페니실린설폭사이드와 아조디카복실레이트 또는 디아실디이미드류에서 직접 유도된 설피닐 아마이드 출발물질의 예로서는 다음과 같은 것이 있다.

본 발명의 분자내 설피닐화반응에 유효한 시약의 범위는 프리델-크래프트형의 아실화반응에 효과있는 범위와 동일한 것이어야 한다. 프리델-크래프트 아실화에 대한 반응 및 촉매의 광범위한 조사가 George A.Olah에 의해서 이루어졌다. [참조 : “프리델-크래프트화학” JOhn wiley and Sons, New York, N.Y. 1973].

전술한 아제티디는 설피닐클로라이드와 설피닐브로마이드의 분자내 폐환반응에 적합한 시약으로는 통상의프리델-크리프트 촉매시약으로 루이스산 형태촉매, 브론스티드 프로톤산 형태촉매, 복분해성 양이온 형성 시약등이 있다. 루이스산 형태의 프리델-크래프트 촉매로서 바람직한 것은 금속할라이드 루이스산 형태의 촉매이다. 브론스티드산 형태의 촉매에는 산성 캘사이드(Chalcides)(특히 산성산화물), 구조식 HMA₄,₆′π의 공액프리델-그래프트촉매, 및 무기 및 유기브론스티드 프로톤산 자체등이 있다.

전술한 아제티디는 설핀산류 에스테르, 티오에스테르, 아마이드, 및 이미드류의 폐환반응은 브론스티드 프로톤산형의 촉매 존재하에 수행한다.

루이스산 형태의 촉매는 공유결합을 형성하려는 루이스 염기형태 화합에(산소나 유황, 할라이드 원송와 같은 고립전자나 π 귀도에)전자쌍을 받아들일 수 있는 빈궤도가 있는 것이다.

루이스산 형태 금속할라이드 촉매의 예로는 염화알루미늄, 염화 제2주석, 브롬화 제2주석, 염화아연, 브롬화아연, 오염화안티몬, 사염화티타늄, 염화 제2철, 삼염화칼륨, 사염화지르코늄, 염화수은, 삼염화크로뮴 및 프리델-그래프트 형태의 촉매활성을 나타내는 금속할라이드 시약등이 있다. 상기 촉매중 바람직한 것은 염화 제2주석, 염화아연, 브롬화아연, 사염화지르코늄 및 사염화티타늄등이 있으며 염화 제2주석이 가장 바람직하다.

브론스티드 프로톤산 형태의 촉매는 산성 할라이드 루이스 형태의 프리델-크래프트 촉매와는 양성 전하인 프로톤으로 인하여 프로톤산의 경우 전자 수용성이 다르다는 점에서 차이가 있다. 적합한 유기 브론스티드 프로톤산 촉매로는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 디클로로아세트산 및 유기산 화합물이 있다. 적합한 무기 브론스티드 프로톤산 촉매에는 황산, 인산, 폴리인산, 과염소산, 클로로설폰산, 기타의 프로톤산 촉매가 있다. 브론스티드 프로톤산 촉매중 바람직한 것은 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 인산, 황산, 콜리인산 등이다. 캘사이드(chalcide) 촉매에는 광범위하게 고형의 산화물 및 황화물을 포함한다.

Olah는 “프리델-크래프트화학”에서 프리델-크래프트 아실화에 관한한 산성고체 캘사이드 촉매는 “장래에 가장 촉망받은 촉매가 될것”이라고 보고하였다. 산성 캘사이드 중에서 산성 산화물이나 혼합산성산화물이 더 바람직하다. 그러한 산성산화물에는 알루미나, 실리칸, Cr₂O₃, P₂O₅, TiO, Al₂O₃CoO 및 Al₂O₃MnO등이 있는데 이중 오산화인이 가장 바람직하다. 일반적으로 프리델-크래프트 아실화 반응에 있어서 탈수소화된 갤사이드는 촉매로서 활성이 없다. 그러나 소량의 물(약 1 내지 5%중량)을 가하면 이들 촉매의 활성이 살아난다. 흡수된 프로톤은 산 캘사이드 촉매의 촉매적 활성에 필수적인 것이다. 물의 효과는 브론스티드산의 산성이 산캘사이드의 촉매적 활성에 영향을 준다는 것을 암시해준다. [참조 :E.E. Condon. “촉매”, Vol VI, ed. P.H.Emmet, Reinhold Publ, Corp., New Yor.N.Y. (1953), P43]. 고로 본 발명에 필요한 산캘사이드는 브론스티드 프로톤형의 촉매로 분류된다.

때로 프리델-크래프트형 아실화 반응에서와 같이 금속할리이드 루이스산 촉매는 브론스티드 프로톤산 촉매와 함께 (유용한 촉매는 HMA₄,₆′의 공액 프리델-크래프트 산촉매) 사용될 수 있다. 브론스티드산 형의 활성은 이 형태의 촉매시약의 효과에 영향을 미친다. 그러므로 본 발명을 위해서는 그러한 공액촉매를 브론스티드형의 촉매의 부류에 넣는다. 그러한 공액산 촉매의 예로는 HBF₄, HAlCl₄, HAsF₆및 HAlBr₄등이 있다.

실제적으로 그들은 촉매적 작용을 한다고 하지않더라도(왜냐하면 일반적으로 그것들은 양이온 생성반응에 소모되기 때문) 복분해성 양이온 형성제, 특히 P-톨루엔설폰산은, 과염화은, 인산은, 사불화붕산은, 삼불화아세트산은 및 기타 은화합물과 같은 무수 은염류는 프리델-크래프트형의 아제티디논 설피닐할라이드류의 폐환반응에 있어서 효과적인 “촉매”들이다. 이 온염류는 할라이드시약과 반응할 때 산으로서 작용하는 것이 아니라 복분해성 양이온 형성물질로서 작용한다. 고로 설피니움형의 양이온은 설피닐클로라이드의 클로라이드가 은양이온으로 치환되어서 생성되는 것이지 전술한 탄산 촉매시약으로의 경우와 같이 산-염기형태의 반응에 의한 것이 아다니, 불용성의 염화은이 부산물로서 침전된다. P-톨루엔 설폰산은 이 본 발명에 있어서 복분해적 양이온 형성제로서 바람직하다.

복분해성 양이온 형성제는 단지 아제티디논 설피닐할라이드 출발물질만이 효과적이다. 이러한 시약은 기타의 상응하는 설핀산 유도체의 폐환반응에는 적합치 못하다. 이러한 기타의 설핀산 유도체는 브론스티드 프로톤산형의 촉매를 사용하여 폐환반응시킨다.

본 발명의 출발물질인 아제티디논 설피닐할라이드는 루이스산 형태의 금속할라이드 촉매나 브론스티드프로톤산형 촉매, 복분해성 양이노 g여제와의 반응에 의하여 페환될 수 있다. 본 발명에 있어서 바람직한 출발물질인 아제티디논 설피닐클로라이드류로부터 3-메틸렌세팜설포사이드류를 얻는 가장 좋은 수율은 루이스산 형태의 금속할라이드 촉매를 사용하였을 때 이루어진다. 그러나 설피닐할라이드 출발물질로부터 브론스티드 프로톤산형 촉매와 복분해성 양이온 형성제를 사용하여서도 설폭사이드의 생성물이 좋은 수율로 얻어진다. 본 발명에 있어서 출발물질로서 아제티디논 설피닐클로라이드와 설피닐브로마이드를 사용할때에는 루이스산 형태의 금속할라이드 촉매가 바람직하다. 본 발명에 있어서, 출발물질로서 아제티디논 설핀산류 및 그 상응하는 설피네이트에스테르, 티오설피네이트에스테르, 설핀아마이드 및 설핀아미드를 사용할 때는 브론스티드 프로톤산형 촉매가 바람직하다.

본 발명의 폐환반응에는 반응매체로서 무수 불활성 유기용매면 어느 것이든지 사용할 수 있다. “불활성 유기용매”란 본 반응조건하에서 반응물질 및 반응산물과 반응하지 않는 유기용매를 말한다. 기타의 산 할라이드형 시약과 마찬가지로 설피닐클로라이드 출발물질로 가수분해되거나 다른 프로틱화합물(예 : 알콜류 및 아민류)에 의한 공격을 받기 쉽게 때문에 습기 및 기타 그러한 프로틱화합물은 반응매체중에서 배제되어야 한다. 고로 무수 아프로틱 유기용매가 바람직하다. 시판되고 있는 무수 용액중에 들어있는 극미량의 물은 상관없으나 완전 무수 조건하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매로는 벤젠이나 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 니트로메시틸렌등의 방향족 탄화수소류, 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄(염화에틸렌), 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디브로모-2-클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소류 및 이유화탄소와 니트로메탄등의 프리델-크레프트형 반응에 적합한 전문가들에게 알려진 같은 기타의 용매등이 있다. 바람직한 용매는 방향족 탄화수소 및 할로겐화 탄화수소이다. 가장 바람직한 방향족 탄화수소 용매는 벤젠과 톨루엔이며 가장 바람직한 할로겐화 지방족 탄화수소로는 염화메틸렌, 염화에틸렌, 1,1,2-트리클로로에탄이 있다.

본 발명에 있어서, 온도는 사용한 촉매나 시약에 따라 다르다. 온도는 출발물질의 폐환반응에 충분히 유효하여야 한다. 예를들어 전문가들이 아는 바와같이 한가지 아실화에 있어서도 다른 종류의 프리델-크리프트 시약은 다른 온도에서 유효하다. 더구나 같은 계열의 프리델-크래프트 시약일지라도 다르다. 일반적으로 본 발명에서는 5 내지 150℃의 온도에서 수행한다.

아제티디는 설핀산 유도체와 설피닐할라이드의 폐환반응은 불활성 유기용매중에서 70 내지 155℃, 전형적으로는 매체의 환류온도에서 브론스티드 프로톤산형 촉매존재하에 수행한다.

또한 전술한 아제티디논 설피닐 유도체중의 하나는 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 트리풀루오로아세트산, 디클로아세트산, 또는 트리클로로아세트산과 같은 순수한 유기 브론스티드프로톤산 용매에 용해시킴으로써 상응하는 액소메틸렌세팜설폭사이드로 폐환시킬 수 있다. 그러한 조건하에서 폐환반응에 소요되는 시간은 설피닐 유도체의 성질, 사용한 산의 종류, 반응온도등에 달려 있다. 아제티디는 설핀아마이드와 설핀이미드 유도체는 메탄설폰산중에서 5 내지 10분내에 폐환되고, 설핀산류, 에스테르, 티오에스테르 유도체는 실온에서 30분 지난후 종료된다.

전술한 아제티디논 설피닐할라이드 약 10 내지 115℃에서 폐환반응시키는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 20 내지 85℃에서 수행하는 것이고, 가장 바람직한 온도는 사용한 폐환화 시약의 용해도 및 촉매적 활성에 달려있다. 브론스티드 프로톤산형의 촉매(산캘사이드 촉매 및 공액 프리델-크래프트산 촉매를 포함)를 촉매시약으로 사용할때는 70 내지 115℃, 전형적으로는 반응매체의 환류온도에서 불활성 유기용매 존재하에 설피닐할라이드 유도체를 폐환시킨다. 그러나 메틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트는 폴리인산 존재하에 실온에서 폐환시키는 것이 효과적이다. 복분해성 양이온-형성제로 분자내 설피닐화를 할 때는 20 내지 80℃에서 수행하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하기로는 실온이다. 설피닐할라이드를 폐환반응시키는데 있어 금속할라이드 루이스산 형태의 촉매를 사용할 경우 바람직한 온도는 각각의 금속할라이드 촉매에 따라 다르다. 고로 본 발명에 있어 용매에 용해되기 쉬운 시약인 염화 제2주석이나 브롬화 제2주석, 오염화안티몬을 사용할 때 폐환반응은 10내지 40℃에서 수행하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하기로는 실온이다. 그러나 대부분의 반응용매에 녹는 사염화티타늄을 사용할때는 좀 높은온도, 40 내지 100℃가 바람직하다. 전술한 것이 이외의 금속할라이드 루이스산형 촉매를 사용할 때는 일반적으로 40 내지 115℃ 정도의 온도가 바람직하며, 40 내지 85℃가 가장 바람직하다.

염화 제2주석을 톨루엔 매체중에서 폐환화제로서 사용할때는 반응혼합물을 단지 여과하여 중간체인 염화 제2 주석-설피닐할라이드 착화합물을 분리할 수 있다. 이 착화합물을 건조시켜 포집하거나, 에틸아세테이트에 녹이고 염산, 물 및 염수로 차례로 세척하여 그 상응하는 엑소메틸렌세팜설폭사이드를 얻는다.

설피닐 할라이드의 폐환반응을 종료시키기 위하여, 적어도 등당량(1몰:1몰)의 루이스산 형태의 프리델-크라프트 촉매나 복분해성 양이온-형성제를 사용한다. 그보다 소량을 사용하면 산물인 3-메틸렌세팜설폭사이드의 수율이 낮아지고 미반응의 설피닐 클로라이드가 남는다. 전형적으로 사용된 촉매시약의 양은 설피닐 클로로라이드 1몰에 대해서 1 내지 2몰을 사용한다. 바람직하기로는 출발물질인 아제티디는 설피닐 할라이드 1몰에 대해서 금속할라이드 루이스산이나 복분해성 양이온-형성제 약 1.1몰을 사용한다. 브론스티드 프로톤산형 프리델-크래프트 촉매를 화학식량 이하를 사용하여 설피닐 할라이드나 기타의 설피산 유도체의 폐환반응을 효과적으로 종결시킨 하더라도 대부분 동량 또는 그이상의 그러한 산촉매를 사용한다. 전술한 바와같이, 폐환반응은 순수한 프로틱산에서도 효가적이며, 바람직한 방법이다.

전술한 조건하에서 반응시간은 일반적으로 5분내지 약 2시간이며, 반응물질, 용매 및 온도에 따라 다르다. 일반적으로 적합한 온도에서 45내지 90분후에 반응이 완료된다. 그러나 상술한 바와같이 더 짧은 반응시간이 어떤 조건하에서는 적합하다. 폐환반응이 종료되었는가의 여부는 박층 크로마토그라피드응로 조사할 수 있다.

본 발명의 방법이 소기의 결과를 얻게되어지는 반응기전은 확실히 확립되지 않았지만 다음 구조식의 설피늄이온이나 이의 착화합물인 중간물질이 있을 가능성이 크다.

상기식에서

아제티디는 환의 C-2 치환체는

또는

이고, (여기서 M은 H⁺또는 금속할라이드 루이스산이다)

X는 Cl나 수소원자이다.

메틸 6-프탈이미도 3β-메틸-3α-트리듀테티오메틸펜암-3-카복실레이트 1α-옥사이드로부터 제조된 듀테리화된 설피닐클로라이드를 염화 제2주석으로 폐환시켜 메틸 7-프탈이미도-2,2-디듀테리오-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 얻었다. [참조 : R.D.G. Cooper,J.Am. Chem. Soc., 92, 5010(1970)]

본 발명의 방법으로 수행될 수 있는 대표적인 전환반응으로는 다음과 같은 것이있다.

3급-부틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티리닐)-3-부테노에이트(3급-부틸 6-프탈이미도페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 7-프탈이미도-3-메틸세팜-4-카복실산 설폭사이드를 얻는다.

벤질 3-메틸-2-2-클로로설피닐-4-옥소-3-벤질옥시카보닐아미노-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(벤질 6-벤질옥시카보닐아미노 페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 벤질 7-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸렌세팜_4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

4′-메톡시베질-3-메닐-2-(2-설피노-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(4′-메톡시벤질 6-페녹시아세트아미도 페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실산 설폭사이드를 얻는다.

2′,2′,2′-트리클로로에틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐)-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(2′,2′,2′-트리클로로에틸 6-페닐아세트아미도페닐실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 2′,2′,2′-트리클로로에틸 7-페닐아세트아미도-2-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

4′-니트로벤질 3-메틸-2-[2-(N,N′-디(카보네톡시)-하이드라조설피닐)-4-옥소-3-(2-티에닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트(4′-니트로벤질 6-(2-티에닐아세트아미도)페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 4′-니트로벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

벤즈하이드릴 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2,2-디메틸-3-니트로소-5-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐)-2-아제티디닐]-3-부테노에이트(벤즈하이드릴 6-(2,2-디메틸-3-니트로소-5-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐)페니실라네이트 설폭사이드[헤타실린 벤즈하이드릴에스테르]로부터 유도됨)를 폐환시켜 7-(2,2-디메틸-3-니트로소-5-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐)-3-메틸렌세팜-4-카복실산 설폭사이드를 얻는다.

2′-요도에틸 3-메틸-2-(2-설피노-4-옥소-3-클로로아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(2′-요도에틸 6-클로로아세트아미도 페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 2′-요도에틸 7-클로로아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

디메틸알릴 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-말레이미도-1-아제티디닐)-3-부테노이트9디메틸알릴 6-말레이미도페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 디메틸알릴 7-말레이미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

석신이미도메틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-시아노아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트9석신이미도메틸 6-시아노아세트아미도 페니실라네이트 설폭사이드부터 유도됨)를 폐환시켜 석신이미도메틸 7-시아노아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

4′-니트로벤질 3-메틸-2-[2-설피노-4-옥소-3-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트(4′-니트로벤질 6-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)페닐실라아네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 4′-니트로벤질 7-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

4′-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4-클로로벤즈아미도-1-아제티디닐]-3-부테노에이트(4′-니트로벤질 7-(4-클로로벤즈아미도)페니실라아네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 4′-니트로벤질 7-(4-클로로벤즈아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

벤즈하이드릴 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2-3급-부톡시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트(벤즈하이드릴 6-(2-3급-부톡시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 7-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실산 설폭사이드를 얻는다.

4′-메톡시벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2-벤질옥시-2-페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트(4′-메톡시벤질 6-(2-벤질옥시-2-페닐아세트아미도)페니실라네이트 설폭사이드로부터 유오됨)를 폐환시켜 7-(2-벤질옥시-2-페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실산 설폭사이드를 얻는다.

2′,2′,2′-트리클로로에틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2-벤질옥시-2-아세트아미도)-2-아제티디닐]-3-부테노에이트(2′,2′,2′-트를클로로에틸-6-(2-벤질옥시-2-페닐아세트아미도)페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 2′,2′,2′-트리클로로에틸 7-(2-벤질옥시-2-페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-이소프로폭시설피닐-4-옥소-3-벤즈아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(4′-니트로벤질 6-벤즈아미도페니실라네이트 설폭사이드로 유도됨)를 폐환시켜 4′-니트로벤질 7-벤즈아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

2′-요도에틸 3-메틸-2-(2-사이클로헥실옥시설피닐-4-옥소-3-클로로아세토아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(2′-요오에틸 6-클로로아세트아미도페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 2′-요도에틸 7-클로로아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

2′,2′,2′-트리클로로에틸 3-메틸-2-[2-N, N¹′-디(카보에톡시)하이드로설피닐-4-옥소-3-(2-티에닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트(2′,2′,2′-트리클로로에틸 6-(2-티에닐아세트아미도)페니실라네트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 2′,2′,2′-트리클로로에틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

메틸 3-메틸-2-[2-카바밀하이드라졸설핀-4-옥소-3-(2-니트로페녹시아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트(메틸 6-(3-니트로페녹시아미도)페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 7-(3-니트로페녹시아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

벤즈하이드릴 3-메틸-2-[2-(4-클로로아닐리노설피닐)-4-옥소-3-(4-비트로벤질옥시카보닐아미노)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트(벤즈하이드릴 6-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노0페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 7-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-메틸렌세팜-4-카복실산 설폭사이드를 얻는다.

4′-니트로벤질 3-메메-2-(2-프탈이미도설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(4′-니트로벤질 6-페닐아세트아미도페니실라네이트 설폭사이드로부터 유아됨)를 폐환시켜 4′-니트로벤질 7-페닐아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

2′-요도에틸 3-메틸-2-(2-브로모설피닐-4-옥소-3-프탈아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(2′-요도에틸 6-프탈이미도페닐실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)을 폐환시켜 2′-요도에틸 7-프탈아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-페닐티오설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(4′-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 4′-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

펜아실 3-메틸-[2-(2-페닐에틸티오설피닐)-4-옥소-3-(2-벤질옥시-2-페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트(펜아실 6-(2-벤질옥시-2-페닐아세트아미도)-페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 펜아실 7-(2-벤질옥시-2-페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 얻는다.

3급 -부틸 3-메틸-2-[2-메틸카바모밀하이드라조설피닐-4-옥소-3-(4-메톡시페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트(3급-부틸 6-(4-메톡시페닐아세트아미도)페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 7-(4-메톡시페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실산 설폭사이드를 얻는다.

트리메틸실릴 3-메틸-2-(2-카보메톡시하이드로조설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(트리메틸실릴 6-페닐아세트아미도페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 7-페닐아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실산 설폭사이드를 얻고,

4′-클로로펜아실 3-메틸-2-[2-(2-클로로에톡시설피닐)-4-옥소-3-포름아미도-1-아제티디닐]-3-부테노에이트(4′-클로로펜아실 6-포름아미도페니실라네이트 설폭사이드로부터 유도됨)를 폐환시켜 4′-클로로펜아실 7-포름아미도-3-메틸렌세펨-4-카복실산레이트 설폭사이드를 얻는다.

생성물의 수율은 반응물질, 반응물질의 상대량 및 기타의 전술한 반응조건에 따라 다르다.

본 발명에 따라 생산된 생성물은 통상의 방법으로 분리, 정제할 수 있다. 예를들면 크로마토그라피분리여과, 결정화, 재결정등이 있다.

본 발명에 있어서 가장 바람직한 촉매 R1으로는 발효에 의해서 직접 생산된 페니실린에서 발견할 수 있는 측쇄, 특히 페닐아세트아미도 및 페녹시아세트아미도의 측쇄이다. 이런 페니실린은 에스테르화 및 산화되어(순서는 바뀌어도 무방함) 본 발명의 출발물질인 설피닐 클로라이드 중간체가 유될 수 있는 페니실린 설폭사이드 에스테르가 된다. 전술한 R1의 바람직한 것은 경제적인측면에서도 좋다는 것을 주시해야 한다. 그러한 측쇄를 가진 페니실린 전구물질은 사용이 용이하고 비교적 저가이다. 전술한 설피닐 중간체로 본 발명을 수행하는 이점은 쉽게 알 수 있다. 물론, 다른 공지의 측쇄를 가진 페니실린 설폭사이드류도 용이하게 제조되고(6-APA 또는 6-APA 에스테를 아실화하고 산화시켜 제조) 본 발명에 사용할 수 있다.

본 발명의 생성물인 3-메틸렌세팜설폭사이드류는 항생물질을 제조하는데 필요한 중간물질로서 유용하다. 설폭사이드류는 기지의 방법, 전형적으로는 디메틸포름아마이드중의 삼염화인이나 삼브롬화인으로 환원시켜 상응하는 3-메틸렌세팜류를 제조하고 이를 디메틸포름아마이드중의 트리에틸아민으로 처리하여 그 수율로서 다음 구조식의 데스아세톡시 세팔로스포린류로 전환시킬 수 있다. [참조 : Robert R.Chauvette Pamela A. Penmington. J.ory. Chem. 38,2994(1973)].

데스 아세톡시세팔로스포린 에스테르류는 에스테르를 분열시켜 활성 항생물질로 전환시킨다. 탈에스테르화는 보호기의 성질에 따라

(1) 트리풀루오로아세트산, 포름산, 염산등과 같음 산으로 처리하거나,

(2) 아연과 포름산, 아세트산 또는 염산 등으로 처리하거나,

(3) 팔라듐, 백금, 로듐 또는 그들의 화합물의 현탁액 존재하에 또는 황산 바륨이나 탄소, 알루미나 같음 담체 존재하에 수소화시켜 수행할 수 있다.

또한 다음 구조식의 세팜 항생물질의 제조하는데는 엑소 메틸렌세팜류를 제조할 수도 있다.

(상기식에서 Y는 여소, 브롬 또는 메톡시이다).

3-엑소메틸렌세팜 화합물의 그러한 화학적 전환는 화학문헌에 기술되어 있다.[참조 : 로버트 R. Chauvette와 Pamela A. Pennington, J.O. Chem. Soc 96, 4986 (1974)].

일반적으로, 엑소 메틸렌세팜 화합물음 저온도에서 오존분해하여 3-하이드록시 세팜으로 전환되고, 이를 염화메틸렌-에테르 존재하에 실온에서 디아조에탄으로 처리하여 3-메톡시 세팜 유도체를 얻는다. 3-할로세펨류는 3-하이드록시 세팜 에스테르류, 디메틸포름아마이드 중에서 티오닐 클로라이드나 삼브롬 화인과 같음 할로겐화제로 처리하여 유도된다. 그 상응하느 세팜산류는 강력한 항균작용을 나타낸다.

다음의 실시예는 본 발명을 더욱 설명해준다.

그러나 이것으로 본 발명이 제한되는 것음 아니다. 핵자가 공명스펙트럼, nmr로 약하고 표준시약으로 테트라메틸 실란을 사용하여 Varian Associates T-60 스펙트로 메터를 사용하여 얻는 것이다. 화학적 쉬프트(Shifts)는 δ치로 ppm으로 표시하며 커플링 상수(J)는 Hz로서 사이크로/초로 표시된다.

[실시예 1]

메틸 7-프탈이미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드

A. 염화 제2주석

18.8g(50밀리몰)의 메틸 6-프탈이미도 페니실라레이트 설폭사이드와 6.7g(50밀리몰)의 N-클로로석신이미드를 1ℓ의 무수 4염화탄소에 녹인 혼합물을 70분간 환류시킨다. 조생성물을 실온으로 냉각시키고 여과한 후 물(1x500ml)로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨다. 용매를 진공하에 증발건조시킨다.

NMR 스펙트럼에 의해 염화설피닐로 완전히 전환됐음을 알 수 있다.

nmr(CDcl₃) δ 1.97(광범위 s3), 3.86(s,3), 5.05(brs2), 5.2(d.l.j=2Hz), 5.77(d,l, J=4Hz), 5.9(d,l, J=4Hz) 및 7.83(m,4). 생성물인 염화설피닐을 1ℓ의 무수 CH₂Cl₂에 용해시키고 6ml(50밀리몰)의 무수염화 제2주석을 첨가한다.

생성된 용액을 45분간 교반하고 1N염산(2x200ml)으로 세척한후 황산마그네슘 상에서 탈수시킨다. 진공에서 증발시켜 연황색기포인 18.4g(98.4%)의 R 및 S-설폭사이드 혼합물(Ca. nmr로 3 : 2)을 수득한다.

이 혼합물의 일부)1.26g)을, 용매로서 클로로포름/에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에 크로마토그라피하여 분리시킨다. 획분 6 내지 10음 염화메틸렌/사이클로헥산으로 재결정시킨 순수한 R-설폭사이드(340mg)를 함유한다. (융점 : 201 내지 202℃)

획분 11-18음 R- 및 S-설폭사이드의 혼합물을 함유하며 획분 19-35는 염화메틸렌/사이클로 헥산으로 재결정시킨 210mg의 S-설폭사이드를 함유한다.

B. 사염화티타늄

0.41g의 메틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐)-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트와 0.12ml의 4염화티타늄을 30ml의 무수 1,2-디클로로에탄에 녹인 용액을 30분간 환류시킨다.

이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 1HNCl 및 염수로 세척하고 탈수시킨 다음(MgSD₄) 진공에서 증발 건조시켜 0.34g의 메틸 7-프탈아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 수득한다.

C. 염화 알루미늄

0.41g의 메틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-1-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트와 0.13g의 염화 알루미늄의 혼합물을 30ml의 무수 1.2-디클로로에탄에 환류시킨다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켜 1N HCl 및 염수로 세척한 후 탈수시키고(MgSD₄) 진공에서 증발 건조시켜 0.35g의 황색기포의 3-메틸렌 세핌 설폭사이드를 수득한다.

D. 브롬화 아연

0.41g의 메틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐 -4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트와 0.27g의 브롬화아연을 30ml의 무수염화 메틸렌이 녹인 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl으로 세척한후 탈수시키고 (MgSD₄) 진공중에서 증발 건조시켜 황색기포의 R- 및 s-3-메틸렌 세팜 설폭사이드의혼합물을 수득한다.

E. 5염화 안티몬

0.41g의 메틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트와 0.12ml의 5염화안티몬의 용액을 실온에서 60분간 교반한다.

이 반응혼합물을 1N HCl 및 염수로 세척하고 탈수시킨 후 (MgSD₄) 진공에서 증발건조시켜 황색기포의 3-메틸렌 세팜 설폭사이드를 수득한다. 생성물인 설폭사이드 혼합물의 nmr 스펙트럼음 잘 나타나지 않았다. 세팜 설폭사이드의 존재여부를 확인하기 위하여 반응생성물을 3ml의 디메틸포름 아마이드에 용해시키고 0.09ml의 3염화인과 반응시킨다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 빙수에 부어 넣는다. 형성된 황색침전물을 여과 수집하여 진공에서 탈수시킨다. 생성물(0.15g)의 mnr 스펙트럼으로 메틸 7-프탈이미도-3-메틸렌 세팜-4-카복실레이트염을 알 수 있다.

F. 염화 제2수음

0.20g의 메틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노소이트 및 0.14g, 염화 제2수온을 10ml의 무수 1,2-디클로로에탄에 녹인 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다.

이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N Hcl로 세척한 후 탈수시키고 (MgSD₄) 진공에서 증발 건조시켜 0.14g의 3-메틸렌 세팜 설폭사이드를 R- 및 S-설폭사이드 이성체의 혼합물로서 수득한다.

G. 염화 제2철

촉매로서 염화 제2수은 대신 0.08g의 염화 제2철을 사용하여 상기(F)의 방법을 반복한다. 박층 크로마토그래피로서 염화설피닐이 3-메틸렌 세팜 설폭사이드로 전환됨을 확인한다.

H. 4염화 지르코늄

촉매로서 염화 제2수은 대신 0.12g의 4염화지르코늄을 사용하여 상기(F)의 방법을 반복한다.

박층 크로마토그라피로서 염화 설피닐이 3-메틸렌세팜 설폭사이드로 전환됨을 확인한다.

생성물의 mnr 스펙트럼을 상기(A)에서의 생성물과 동일하다.

I. 폴리인산

메틸 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트(0.20g)을 약 27g의 폴리인산에 녹여 20분간 교반한다. 빙수 및 에틸아세테이트(25ml)를 이 반응혼합물에 가한다. 유기층을 분리시키고 물, 중탄사나트륨 및 염수로 충분히 세척한 후 탈수시키고(MgSD₄) 진공에서 증발 건조시켜 백색기포의 메틸 7-프탈이미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드(0.05g)을 수득한다.

J. 황 산

0.20g의 메틸 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트 및 2방울의 농황산을 10ml의 무수 1,2-디클로로에탄에녹인 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 염수로 세척한 후 탈수시키고(MgSD₄) 진공에서 증발건조시켜 0.09g의 무새기포를 얻는다. 이는 nmr 스펙트럼에의해 3-메틸렌세팜 설폭사이드임을 알 수 있다.

K. 메탄설폰산

촉매로서 황산 대신 0.03ml의 메탄설폰산을 사용하여 상기(I)의 방법을 반복한다. 생성물은 mnr 스펙트로스 코피에 의해 3-메틸렌세팜 설폭사이드임을 알 수 잇다.

L. 트리플루오로 아세트산

0.29g의 메틸 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 10ml의 트리플루오로아세트산에 녹인 용액을 30분간 환류시키고 진공에서 증발건조시킨다. 생성물을 20ml의 에틸아세테이트에 용해시키고 생성되는 용액을 중탄사나트륨 수요액(3회), 물 및 염수로 충분히 세척한후 탈수시키고(MgSD₄) 진공에서 증발건조시켜 메틸 7-프탈이미도-3-메틸렌 세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 수득한다.

M. p-톨루엔 설폰산은

P-톨루엔설폰산은 (0.80g)의 1.0g의 메틸 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 75ml의 무수톨루엔에 녹인 용액에 가한다. 반응혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하여 여과한다. 여액을 진공에서 증발건조시키고 잔유물을 50ml의 에틸아세테이트에 용해시킨다. 용액을 진공에서 세척하여 건조시킨 다음 nmr 스펙트로스코피로 확인된 생성물음 메틸 7-프탈이미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드 이었다.

[실시예 2]

메틸 7-프탈이미도-2,2-디듀테리오-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트

3.76g(10밀로몰)의 메틸 6β-프탈이미도페니실라네이트 설폭사이드 5ml의 산화두테륨 및 500ml의 무수 4염화탄소의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 층을 분리시키고 유, 층을 탈수시킨다.(MgSD₄) 진공에서 증발시켜 3.59g의 백색 무정형기포를 수득한다.

nmr 스펙트럼으로서 두테륨(H2)가 2α-메틸기에만 도입됨과 이기중 잔유수소(H)가 29% 이하임을 알 수 있다. 2α-메틸기중의 두테륨 분포를 질량 스펙트럼으로 분석하면 다음과 같다.

d₀5.8% d₁20.5% d₂41.3%, d₂41.3% d₃32.4%±2%

아세톤/디에틸에테르로 재결정시켜 무색프리즘상을 얻는다.

0.57g(1.5밀리몰)의 메틸 2-β-메틸-2α-트리듀테리오 메틸-6β-프탈이미도페니실라네이트 1-옥사이드와 0.20g(1.5밀리몰)의 N-클로로석신이미드를 25ml의 무수 1,1,2-트리클로로에탄에 녹이고 30분간 환류시킨 후 냉각시키고 물(1x50ml) 염수(1x50ml)로 세척한 다음 탈수시킨다(MgSD₄). 용매를 진공에서 증발시켜 황색무정형 기포의 R- 및 S-염화설피닐의 혼합물 0.69g을 수득한다. 이 혼합물을 25ml의 무수염화 메틸렌에 용해시켜 0.20(1.7밀리몰)의 무수염화 제2수석을 가한다. 생성되는 혼합물을 50분간 교반하고 1N HCl로 세척한후 탈수시키고(MgSD₄) 진공에서 증발시켜 황색기포의 R- 및 S-설폭사이드 혼합물 0.58g을 수득한다. 이렇게 수득된 물질을 4ml의 무수 N,N-디메틸 포름아마이드에 용해시키고 빙욕에서 냉각시킨후 0.14ml(1.6밀리몰)의 3염화인을 가한다. 35분후 조혼합물을 빙수에 부어넣고 교반한다.

생성되는 침전물을 여과수집하고 진공에서 탈수시킨다. 수득량 : 0.38g

스펙드럼으로 듀테륨이 C₂위치에 선택적으로 결합됨을 나타내는 엑소메틸렌 C₃위체에 대해서는 정상적인 시그날을 보이고 있으나 C₂위치에 대해서는 극히 적은 시그날을 보인다.

(nmr 적분에의해 이론치의 10% 이하).

질량 스펙트럼 분석은 C₂위치에서 다음과 같은 듀테륨(H²) 분포를 나타낸다.

d₀2.2% d₁25.5% d₂72.3%±2%

염화메틸렌/사이클로헥산으로 재결정시켜 무색결정체를 얻는다. 융점 : 198 내지 201°

[실시예 3]

4′-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드

A. 염화 제2주석

6.0g(12밀리몰)의 4′-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드와 500ml의 무수톨루엔의 혼합물을 극미량의 물을 제거하기 위한 딘-스타크 트롤을 사용하여 10분간 환류시킨다. 1.9g의 N-클로로석신 이미드를 가하고 이 혼합물을 90분간 환류시키고 약 50°로 냉각시킨다. 생성된 염화설피닐 용액에 1.8ml의 무수염화 제2주석을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 90분간 교반하고 100ml의 물과 10ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 분리시켜 세척하고(1N HCl, 수성 NaHCO₃염수) 탈수시킨다.

(MgSD₄) 진공에서 증발건조시키고, 에틸아세테이트로 결정화시켜 2.16g(36%)의 표제화합물을 수득한다. 샘플을 아틸아세테이트/아세톤으로 재결정시켜 대형의 프리즘상을 수득한다(융점 200 내지 201°).

B. 염화아연

1g의 4′-니트로벤질 6-페녹시 아세트 아아도페니실라네이트 설폭사이드와 0.27g의 N-클로로석신이미드를 40ml의 1,1,2-트리클로로에탄에 녹인 용액을 30분간 환류시켜 4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 제조한다. 0.27g의 염화아연을 이 반응혼합물에 첨가시킨다. 이 혼합물을 45분간 더 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉가시킨후 1N HCl(2회0로 세척하고 탈수시킨 다음 (MgSD₄) 진공에서 증발 건조시킨다. 생성물은 mnr 스펙트럼으로서 4′-니트로벤질 7-페녹시-아세트 아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드 임을 알 수 있다.

C. P-톨루엔설폰산은 1g의 4′-니트로벤질 6-페녹시아세트 아미도페니실레이트 1-옥사이드 및 0.27g 의 N-클로로석신이미드를 10ml의 무수톨루엔에 녹인 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 이 용액에 P-톨루엔설폰산은 (0.61g)을 가한다.

혼합물을 45분간 교반한다. 실온으로 냉각시키면서 반응혼합물을 여과하고 물(2회0, 염수로 세척한 후 MgSD₄로 탈수시키고 진공증발 건조시켜 4′-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드(약간의 불순물이 섞임) 0.43g을 황색거품상으로서 수득한다.

[실시예 4]

4′-니트로벤질 7-프탈이미도-3-메틸렌세팜-4-클복실레이트-1-옥사이드

실온에서 디클로로메탄 400ml에 4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트 23.1g을 녹이고 무수염화 제2주석 6.1ml를 가한다. 반응이 진행됨에 따라 침전이 점점 많아지는 것을 알 수 있다. 45분 후 1N 황산, 물, 중조액, 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고 진공증발 건조시켜 상기 표제화합물 16.72(78%)을 얻는자. R- 및 S-설폭사이드 이성체를 아세톤과 디클로로메탄으로 분별 재결정화하여 분리한다.

R-설폭사이드는 무색 프리즘상으로서 155°에서 연화되며 213°에서 완전히 녹는다:

S-설폭사이드는 무색프리즘상으로서 분리된다.

(융점 : 190 내지 192°)

[실시예 5]

2′,2′,2′-트리클로로에틸 7-페닐아세트 아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드

2′,2′,2′-트리클로로에틸 7-페닐아세트 아미도페나실라네이트 1-옥사이드 1.0g, N-클로로석신이미드 0.5g 및 무수톨루엔 80ml의 혼합물을 90분간 환류시키고 냉각시킨 후 물과 염수로 세척한다. 이 설피닐클로라이드의 용액에 무수염화 제2주석 0.28ml를 가하고 생성된 혼액을 90분간 교반한다. 물과 염수로 세척한 용매를 진공하 증발 건조시키고 산물을 에틸아세테이트-에티르로 결정화하여 표제화합물을 무색프리즘상으로서 수득한다 : 융점 : 187 내지 189°

[실시예 6]

메틸 7-(2,2-디메틸-3-니트로조-5-옥소-4-페닐이미다졸리딘-1-일)-3-메틸렌 세핌-4-카복실레이트 1-옥사이드

N-니트로조헤타실린 설폭사이드 메틸 에스테르 0.896g과 N-클로로석신이미드 0.536g을 무수벤젠 55ml에 녹이고 질소가스하에서 1시간 동안 환류시킨다. 반응혼액을 냉각시킨 후 혼합물중 5ml를 취하여 진공증발 시킨다. nmr 분석으로 중간체 설피닐 클로라이드와 일치함을 알 수 있다. 나머지의 반응혼합물을 질소가스하에서 빙욕으로 냉각시키고 염화 제2주석 0.33ml를 가하면 즉시 담주황색의 침전이 생성된다. 2시간 동안 혼합물을 교반한후 15분 동안 실온에 방치하고 디에틸아세트 아마이드 5.5ml와 에틸 아세테이트 55ml를 가한다. 이 혼합액을 물 및 염수로 세척하고 CaSO₄로 건조시킨 후 진공증발 건조시켜 황색오일 1.3g을 얻는다. 이것을 염화메틸렌에 용해시키고 4개의 박층 크로마토그라피 판에 옮긴다.

판에 벤젠과 에틸아세테이트(1:1) 용액으로 전개시키면 2rto의 대(帶)가 나타나는데 Rf치가 낮은 것이 표제화합물이다.

3-메틸렌세팜 설폭사이드(R-과 S설폭사이드의 혼합물)를 아세토니트릴로 추출하여 분리한다 :

[실시예 7]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-설피노-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

4′-니트로벤질 4-프탈이미도페니실라네이트 1-옥사이드 49.7g(0.1몰)과 N-클로로석신이미드 13.4g을 1,2-디클로로에탄 1.5ℓ에 녹인 용액을 70분동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 반응혼액을 물 및 염수로 세척하고 NgSO₄로 건조시킨다. 용매를 진공 증발건조시켜 아제티디논 설피닐 클로라이드 52.0g을 얻는다.

설피닐 클로라이드는 그의 에틸아세테이트 용액을 5% 중탄산나트륨 용액으로 실온에서 2시간 동안 슬러리화하여 설핀산으로 전환시킨다. 수성을 에틸아세테이트 존재하에 염산으로 산성화시킨 후 유기층을 분리, 탈수(MgSD₄), 진공 증발건조시켜 무색 거품상으로서 소기의 설핀산을 수득한다.

[실시예 8]

2′,2′,2′-트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-메틸레세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드

2′,2′,2′-트리클로로에틸 6-페녹시아세트 아미도 페니실라네이트 1-옥사이드 4.82g과 무수톨루엔 150ml 및 N-클로로프탈이미드 2.0g(11밀리몰)의 혼합물을 딘-스타크 어답터를 사용하여 60분 동안 환류시킨다. 혼합물중 5ml를 취하여 증발시켜 nmr 분석을 하여 설피닐 클로라이드로 전환되었음을 알 수 잇다.

톨루엔에 녹인 설피닐 플로라이드 용액을 약 40°로 냉각시키고, 1.4ml의 염화 제2주석을 가한다. 혼액 60분 동안 교반후 1N HCl, 수성 NaHCO₃₁염수로 충분히 세척하고 MgSO₄로 탈수시킨다. 용매를 증발시킨 후 30ml의 클로로포름을 잔유물에 가하고 불용성의 프탈아미드를 여과해 낸다. 여액을 증발 건조시키고 황색 무정형 생성물을 진공건조시킨다.

[실시예 9]

메틸 3-메틸-2-(2-설피노-4-옥소-43-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

메틸 6-프탈이미도페니실리네이트 설폭사이드 3.76g과 N-클로로석신이미드 1.4g을 무수(CaCl₂) 사염화탄소 250ml에 녹인 혼합물을 70분동안 환류시킨다. 혼액을 실온으로 냉각시킨 후 여과하고 물 및 염수로 세척한 다음 MgCO₄로 건조시키고 진공 증발 건조시켜 메틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 백색거품으로서 (실시예 1(A) 참조) 수득한다.

클로로포름 25ml에 설피닐클로라이드 0.20g을 녹인 용액에 물 2방울을 적가하고 30분동안 환류시킨 후 냉각시키고 MgSO₄로 탈수시킨 다음 진공증발 건조시켜 표제화합물을 백색거품으로서 수득한다 :

nmr(CDCl 3) δ 1.93(S, 3, -CH₃), 3.80(S, 3, -COOCH₃), 4.88, 5.15(m, 4, C₃-H, =CH₂, β-락탐 H), 5.70(d, 1, J=5.0Hz, β-락탐 H), 7.80(m, 4, ArH). 또한 이 설피닐클로라이드는 실온에서 2일간 공기중에 방치하여 설핀산으로 전환된다.

[실시예 10]

메틸 7-프탈이미도-3-메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드 9아제티디논 설핀산으로부터)

A. 오산화인

메틸 3-메틸-2-(2-설피노-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트 0.1g 과오산화인 0.04g을 1,2-디클로로에탄 20ml에 녹인 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 박층크로마토그라피하면 극미량의 메틸렌 세팜설폭사이드가 있음을 알 수 있다. 이 혼합물을 30분동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨다음 에틸아세테이트 25ml와 염수 50ml와 섞는다. 유기층을 분리하여 중탄사나트륨수용액 및 염수로 세척하고 MgSO4로 탈수시킨 다음 진공증발 건조시켜 백색물질로서 0.04g을 얻는다.

B. 황산

실시예 1(J)와 같은 방법으로 하되 출발물질로 설피닐클로라이드 대신 0.20g의 메틸 3-메틸-2-(2-설피노-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 사용하여 0.03g의 표제화합물을 수득한다.

C. 폴리인산

실시예 1(I)와 같은 방법으로 하되 출발물질로 설피닐 클로라이드 대신 0.20g의 메틸 3-메틸-2-(2-설피노-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 사용하여 0.10g의 표제화합물을 수득한다.

D. 트리플루오로아세트산

실시예 1(L)과 같은 방법으로 하되 출발물질로 설피닐클로라이드 대신 0.20g의 메틸 3-메틸-2-(2-설피노-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 사용하여 표제화합물을 수득한다. nmr에 의해 표제화합물이 주성분임을 알 수 있다.

[실시예 11]

4′-니트로벤질 3-메틸 -2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(N-페녹시아세틸-N-(2,2,2-트리클로로 에톡시카보닐)아미노)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트

A. 4.855g(10밀리몰)의 4′-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-2-디메틸 펜암-3-카복실레이트, 16.94g(80밀리몰)의 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 18ml의 N,O-비스-트리메틸실릴) 트리플루오로메틸아세트아마이드 및 20ml의 염화메틸렌 혼합물을 실온에서 철야 방치한 다음 7시간 가열 환류시키고 나서 다시 실온에서 철야 방치한다. 다시 6시간 더 가열시키고 나서 증발시키고 잔류물을 벤젠에 용해시킨 후 생성된 용액을 대과량 헵탄에 가한다. 이렇게 얻은 불용성 물질을 여과해 내고 벤젠에 용해시킨 후 벤젠-에틸 아세테이트를 요출제로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 4′-니트로벤질 6-[N-페녹시아세틸-N-(2,2,2-트리클로로 에톡시카보닐) 아미노]-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트(4.76g: 72%)를 수득한다.

B. 설폭사이드 제조

75ml의 아세톤에 상기 생성물 2.54g(3.84밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 -70℃까지 냉각시키고 과량의 오존을 이 반응혼합물 9분 동안 분당 약 1.17밀리몰씩 가하면 이때 반응혼합물은 청색으로 변한다. 이 혼합물을 -70℃로 35분간 유지시킨 후 실온으로 가온한다. 용매를 진공하에 제거하여 2.76g의 4′-니트로벤질 6-[N-페녹시아세틸-N-(2,2,2-트리클로로 에톡시카보닐) 아미노]-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드를 수득한다.

C. 설피닐 클로라이드 제조

40ml의 무수 벤젠에 상기 생성물 792mg(약 1밀리몰)과 155mg(약 1.2밀리몰)의 N-클로로석신이미드를 가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 가열환류시킨다. nmr으로 이 반응혼합물에 표제화합물이 존재한다는 것을 확인하였다.

C. 설피닐 클로라이드 제조

40ml의 무수 벤젠에 상기 생성물 792mg(약 1밀리몰)과 155mg(약 1.2밀리몰)의 N-클로로석신이미드를 가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 가열환류시킨다. nmr으로 이 반응혼합물에 표제화합물이 존재한다는 것을 확인하였다.

D. 4′-니트로벤질 7-[N-페녹시아세틸-N-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)아미노]-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 전환

상기(C)로부터의 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 것에 390mg(1.5밀리몰)의 염화 제2주석을 가한다.

이 혼합물을 실온에서 75분간 유지시키고 5ml의 메탄올을 가한다. 벤젠을 가하고 생성된 혼합물을 HCl과 염화나트륨 수용액의 혼합물로 3회 세척한다. 벤젠층을 분리시키고 황산나트륨 상에서 탈수시킨 후 진공증발시켜 건조시킨다. 잔류물을 용출제로서 벤젠-에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔(15%몰) 상에서 크로마토그라피하여 246mg의 엑소메틸렌세팜 설폭사이드를 수득한다.

[실시예 12]

4′-브로모-펜아실 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드

200ml의 무수톨루엔에 5.6g(10밀리몰)의 4′-브로모펜아실 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드와 5.2g(50밀리몰)의 나트륨 비설파이트를 가한다. 이 혼합물을 가열 환류시키고 1.5g(11밀리몰0의 N-클로로석신이미드를 가한다. 생성된 혼합물을 교반하고 1시간 동안 환류시킨 다음 빙욕에서 냉각시키고 1.3g(11밀리몰)의 염화 제2주석을 가한다.

생성된 혼합물을 실온에서 약 2시간 교반하고 에틸아세테이트와 물의 혼합물에 붓고 유기층을 분리시킨후 5%의 염산, 5%의 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한다. 혼합물을 황산 마그네슘 상에서 탈수시키고 진공하에 증발 건조시킨 후 결정화시켜 1.75(31%0의 표제화합물을 수집한다.

nmr 분석결과 표제 화합물임이 확인되었다.

[실시예 13]

7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실산-1-옥사이드

200ml의 무수 톨루엔에 4.95g(10밀리몰)의 4′-메톡시벤질 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드와 5.2g(50밀리몰)의 나트륨 비설파이트를 가한다. 이 혼합물을 가열 환류시키고 1.5g(11밀리몰0의 N-클로로석신이미드를 가한다. 이 혼합물을 1시간 교반하고 1시간 환류시킨 후 빙욕에서 냉각시키고 1.3g(11밀리몰0의 염화 제2주석을 가한다. 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 교반하고 에틸아세테이트와 물의 혼합물에 부은 후 유기층을 분리시키고 게속해서 5% 염산화 염수로 세척한 후 유기층을 5% 중탄중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 추출액을 에틸 아세테이트로 슬러리화하고 pH 2.5로 산성화시킨다. 에틸아세테이트층을 분리시키고 물을 세척한 후 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 다음 진공하에 작은 부피로 농축시켜 표제 화합물 1.3g을 결정으로서 수득한다.

분석결과 표제화합물임이 확인되었다.

[실시예 14]

벤즈하이드릴 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시 아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

A. 무수 톨루엔 800ml에 벤즈하이드릴 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 20g을 가한다. 이 혼합물을 딘-스타크 수(水) 트랩이 달린 장치중에서 환류시켜 수분을 공비적으로 제거하고 이 혼액에 N-클로로석신이미드 12.2g을 가한다. 1.5시간 환류시킨다. nmr 분석하여 화합물과 일치함을 알 수 잇다.

B. 엑소메틸렌 설폭사이드로의 전환

실시예 13과 같은 방법으로 (A)부터의 아제티디는 설피닐 클로라이드를 염화 제2주석으로 폐환시켜 7-페녹시 아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실산-1-옥사이드를 얻는다.

[실시예 15]

2′,2′,2′-트리클로로에틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4-니트로벤질옥시 카브아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트

A. 1,1,2-트리클로로에탄 300ml와 2′,2′,2′-트리클로로에틸-6-(4-니트로벤질옥시카브아미도)-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 10.26g의 혼합물을 약 75ml의 용매를 제거하면서 환류시켜 반응매체의 건조를 촉진시킨다. 반응 혼액을 냉각시키고, 프로필렌 옥사이드를 가한 후 N-클로로석신이미드 4g을 가한다. 혼합물을 온도를 102℃로 올리고 반응혼액을 2.5시간 환류시킨다. 반응혼합물의 샘플을 취하여 용매를 증발시킨다.

nmr 분석결과 표제화합물임이 확인되었다.

B. 2´,2´,2´-트리클로로에틸 7-(4-니트로벤질옥시카브아미도)-3-메닐렌세팝-4-카복실레이트-1-옥사이드로의 전환

A로부터의 반응 혼합물 약1/3을 증발시키고 잔유물을 무수 염화메틸렌 100ml에 용해시킨다. 얻어진 혼합물에 염화 제2주석 5ml를 가하고 실시예 12와 같은 방법으로 처리하여 3-메틸렌세팜 설폭사이드 700mg을 수득한다.

[실시예 16]

4´-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

A. 톨루엔 500ml를 딘-스타크 수(水) 트랩 장치중에서 가열하여 수분을 공비적으로 제거한다. 건조 톨루엔에 4´-니트로벤질 6-아세트아미도-2.2-디메틸펜암-3카복실레이트-1-옥사이드 1.0g(2.4밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 다시 딘-스타크 수 트랩을 사용하여 환류시켜 수분을 더 제거하고 냉각시킨 후 -클로로석신이미드 400mg(2.0밀리몰)을 가한다. 1시간 동안 환류시킨 후 반응 샘플을 취하여 용매를 제거한다.

nmr 분석결과 표제화합물임을 알 수 있다.

B.4´-니트로벤질-7-아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이드-1-옥사이드로의 전환

(A)로부터의 반응 혼합물을 빙욕상에서 냉각시카고 염화 제1주석 1ml를 가한다. 2시간 동안 실온으로 유지시킨 후 진공 증발 건조시킨다. 잔유물을 에틸아세테이트에 용해시키고 에틸아세테이트 혼액을 HCF과 수성 Nacl의 혼합물로 1회 세척하고 수성 NaM1로 세척한 후 황산 마그네슘으로 탈수시키고 진공증발 건조시킨다. 잔유물을 소량의 에틸 아세테이트에 녹이고 철야 방치 후 생성된 3-메틸렌 세팜 설폭 사이드 결정을 모은다.

[실시예 17]

4′-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드(착화합물 분리)

톨루엔 750ml를 딘-스타크 트랩을 사용하여 15분 동안 환류시키고, 이 건조된 톨루엔에 프로필렌 옥사이드 35ml, 4′-니트로 벤질 6-페녹시아세트아미도 페닐실라네이트-1-옥사이드 25g, N-클로로석신이미드 7.37g를 가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 환류시킨 후 틀루엔 120ml를 증류해 낸다. 냉각시킨 후 염화 제2주석 7.3ml를 가한다. 반응혼합물을 여과하여 오렌지색 착화합물 17.1g을 얻고, 이를 에틸아세테이트에 녹여 HCL 수용액 및 염수로 세척한다. 키고 진공하에 증발 건조시켜 상기 표제화합물 6.9g을 얻는다.

[실시예 18]

메틸 3-메틸-2-(2-브로모설피닐-4-옥소-3-프탈이미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

A. 메틸 6-프탈이미도--페닐실라네이드-1-옥사이드 1.88g과-브로모석신이미드 890mg를 사염화탄소 150ml에 녹인 혼합물을 80분 동안 환류시킨다. 반응혼액을 냉각시킨 후 물과 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 탈수시킨 후 증발 건조시켜 표제화합물 1.82g을 얻는다.

B. 엑소메틸렌세팜 설폭사얻드의 전환

상기에서 얻은 아제티디는 설피닐 브로마이드를 염화메틸렌 20ml에 녹이고 염화 제2주석 0.6g을 가한다. 실온에서 45분 후 반응 혼합물을 물과 염수로 세척하고 MgSO₄로 탈수시킨 후 진공하 증발 건조시켜 메틸 7-프탈이미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드 1.15g을 얻는다.(r 및 s-설폭사이드 이성체의 혼합물0. 주행성 이성체 :

[실시예 19]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-)2-이소프로필티오설피닐-4-옥소-3페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

a. 4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트 10G을 톨루엔 450ml에 녹인 용액에 이소프로필 멀갑탄 1.9ml과 프로필렌 옥사이드 3.5ml을 가한다. 이 혼합물을 수일간 실온에서 방치한 후 진공 증발 건조시켜 오일상을 얻고 이를 실리카겔 상에서 톨루엔-에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그라피하여 표제화합물 총 6.62g을 수득한다.

B. 엑소메틸렌 세팝 설폭사이드의 전환

표제 화합물 682mg을 메탄 설폰산 3.4ml에 용해시키고 30분 후에 에틸아세테이트 및 중탄사나트륨 포화수용액에 담긴 분액 깔대기에 붓는다. 유기층을 분리시키고 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수(2회)로 연속적으로 세척한 후 무수 MgSO4로 탈수시킨다. 생성물을 에틸아세테이트로 결정화시키고 철야 방치하여 총 60mg의 4′-니트로벤질 7-페녹시 아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 분리한다.

[실시예 20]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-3급-부틸티오설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

A. 이소프로필 멀캅탄 대신 3급 부틸 멀가반 2.4ml를 사용하여 실시예 19와 동일한 방법을 수행한 후 크로마토그라피하여 표제 화합물 4.69g을 얻는다.

B. 엑소메틸렌 세팜 설폭사이드로의 전환

표제 생성물 700mg을 메탄설폰산 3.5ml에 녹이고 실시예 19의 2단의 방법을 사용하여 190mg 4′-니트로벤질 7-펜옥시아세트아마이드-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 분리시킨다.

[실시예 21]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-메톡시설포닐-4-옥소-3-펜옥시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

A. 4′-니트로벤질 6-펜옥시아세트아미도 페니실라네이트-1-옥사이드 10g과 N-클로로석신이미드 2.68g에서부터 생성된 4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시 아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트르 400ml의 톨루엔에 녹인 용액에 25ml의 무수메탄올을 가한다. 반응혼액을 실온에서 철야 교반하고 중탄산나트륨 수용액(2회0, 물 및 염수(2회)로 차례로 세척한 후 진공증발 건조시켜 10g의 조표제 생성물을 얻고 이를, 톨루엔-에틸아세테이트를 사용하여 산세척 실리카겔로 크로마토그라피하여 정제시켜 R-과 S-설피네이트로 이성체의혼합물로서 분리시킨다. 주생성 이성체 :

B. 엑소메틸렌세팜 설폭사이드로의 전환

표제생성물 590mg을 메탄설폰산 2.0ml에 용해시키고 실온에 30분 후 실시예 19의 방법으로 4′-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드 0.13g(40%)을 수득한다.

[실시예 22]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-덴틸옥시설피닐-4-옥소-3-페녹시-아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

A. 실시예 21과 같은 방법으로 하되 메탄을 대신 3.12g(20mmolo)의 멘톨을 사용한다. 생성된 설피네이트 에스테를 톨루엔-에틸아세테이트를 용매로 한 실리카겔 크로마토그라피하여 R- 및 S-설피네이트 이성체의 혼합물로서 분리시킨다. 주생성 이성체 :

B. 엑소메틸렌세팜 설폭사이드로의 전환

표제 생성물 906mg을 4.6ml의 메탄설폰산에 용해시킨다. 실온에서 30분 경과 후 반응혼액을 실시예 19의 2단의 방법과 같은 방법으로 수행하여 4′-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 수득한다. 이는 박층 크로마토그라피화 nmr 분석결과로 확인 할 수 있다.

[실시예 23]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-아닐리노설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

A. 10의 g의 4′-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도 페니실라네이트-1-옥사이드와 2.68g의 N-클로로석신이미드로부터 제조된 4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 톨루엔 400ml에 녹인 용액에 3.6ml의 아닐린을 가한다. 실중에서 5분 후 반응혼합물을 물(2회)과 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 후 진공증발 건조시켜 표제화합물을 수득한다.

B. 엑소메틸렌세팜 설폭사이드로의 전환

표제 생성물 2.07g을 10ml의 메탄설폰산에 녹이고 30분 후 용액을 포화된 중탄산나트륨 수용애과 에틸 아세테이트의 차가운 혼합물에 서서히 붓는다. 에틸아세테이트층을 분리시키고 중탄산나트륨 수용액(2회), 물(2회) 및 염수(2회)로 차례로 세척한 후 무수 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 진공하 증발건조 시킨다. 조생성물을 에틸 아세테이트 용액을 결정화시켜 4′-니트로벤질 7-페녹시 아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드(373mg, 21%)를 수득한다.

[실시예 24]

메틸 3-메틸-2-(2-N-석신이미도설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

A. 4′-니트로벤질 56-페닐아세트아미도 페니실라네이트-1-옥사이드와 2.55g(7밀리몰), 5.6ml(34밀리몰)의 N-트리메틸실릴 석신이미드 및 0.18ml의 아세트산을 41ml의 디메틸아세트아미드 용액에 녹인 용액을 105℃에서 3.5시간 교반한다. 냉각시킨 후 반응혼액을 50ml의 아텔아세테이트와 150ml의 물로 구성된 냉각혼합물을 붓는다. 물층을 에틸아세테이트로 2회 추출하고 추출물을 합하여 물로 세척한 후 MgSO₄상에서 탈수시키고 진공하 증발 건조시켜 3.3g의 3-메틸-2-(2-N-석신아미도티오-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 수득한다.

상기에서 제조된 설핀이미드를 0℃에서 50ml의 염화메틸렌에 녹이고 1.48g의 m-염화벤조산으로 산화시킨다. 0℃에서 1시간 경과 후 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액, 물 및 염수로 차례로 세척하고 무수 MgSO₄상에서 건조시킨 후 진공증발건조시켜 표제화합물을 수득한다.

B. 엑소메틸렌세팜 설폭사이드로의 전환

표제화합물(469mg, 1밀리몰)을 2.3g의 메탄설폰산에 녹이고, 실온에서 30분 경과후, 이 용액을 중탄산나트륨 포화수용액과 에틸아세테이트의 혼합물에 서서히 붓는다. 에틸 아세테이트층을 분리시키고 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척한 후 무수 MgSO4 상에서 탈수시키고 진공하에 증발건조시켜 메틸-7-페닐아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드로 전환시키는데 이 화합물을 박층크로마토그라피와 nmr 분석결과를 확인할 수 있다.

[실시예 25]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-[2-(N, N-디카보에톡시하이드라조설피닐)-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐]-3-부테노에이트

A, 300ml의 무수 1,1,2-트리클로로에탄에 10g의 4′-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도 페니실라네이트-1-옥사이드를 녹인 용액을 환류시키고 딘-스타크 트랩을 사용하여 건조시킨다. 약 50ml의 용매를 증류시키고 혼합물을 냉각시킨 후 6ml의 디에틸아조디카복실레이트를 가한다. 반응혼액을 45분간 환류시킨 후 진공하에 증발건조시킨다. 잔류물을 헥산으로 처리하여 과량의 디에틸아조디카복실레이트를 제거하고 건조시켜 황색 고무상의 조생물을 수득하며 이는 엑소메틸렌 세팜 설폭사이드로 전환시키기 전에 더 정제할 필요가 없다.

B. 엑소메틸렌 설폭사이드의 전환

(A)로부터 생성된 화합물 1g을 메탄설폰산 20ml에 녹이고 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후 염화나트륨 수용액에 붓는다. 이 수용액을 200ml의 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트 추출액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 MgSO₄상에서 탈수시킨 후 진공하에 증발건조 시킨다. 잔유물을 90% 에틸아세테이트 벤젠을 사용하여 실리카겔 상에서 박층크로마토그라피하여 정제시켜 총중량이 160mg인 4′-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드가 생성된다.

[실시예 26]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-[2-(2-N,N-디카보-3급-부톡시하이드라조 설피닐)-4-옥소-3-아세트아미도-1-아제티디닐]-3-부테노에이트

A. 실시예 25와 같은 방법으로, 820mg의 4′-니트로벤질 6-아세트아미도 페니실라네이트-1-옥사이드를 465mg의 디-3급-부틸아조디카복실레이트와 반응시켜 표제화합물을 수득한다.

B. 엑소메틸렌 설폭사이드로의 전환

A)의 표제 생성물을 15ml의 메탄설폰산에 녹이고 실온에서 10분 경과 후 염화나트륨 포화수용액에 넣는다. 이 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 유기추출액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다음 MgSO₄상에서 탈수시키고 진공하에 증발 건조시킨다. 잔유물을 크로마토그라피로 정제하여 90mg(12%)의 4′-니트로벤질 7-아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 수득한다.

[실시예 27]

2′,2′,2′-트리클로로에틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복시래이트 설폭사이드

1g의 2′,2′,2′-트리클로로에틸 6-(2-티에닐아세트)페니실라네이트-1-옥사이드와 525mg의 디-3급-부틸아미도 아조디카복실레이트를 50ml의 1,1,2-트리클로로에탄에 녹인 용액을 45분간 환류시키고 반응혼액을 염각시킨 후 진공하 증발건조시킨다. 수득된 잔류물을 메탄설폰산에 녹이고 실온에서 15분 후에 산용액을 염화나트륨 포화수용액에 붓는다. 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고 유기추출액을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 MgSO₄상에서 탈수시키고 진공하에 증발건조시켜 표제화합물 72mg(7%)을 수득한다.

[실시예 28]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-[2-(N,N′-디벤조일하이드라조설피닐)-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐]-3-부테노에이트

A. 실시예 25와 같은 방법으로 10g의 4′-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도 페니실라네이트-1-옥사이드를 7.8g의 디벤조일 디이미드와 무수 1,1,2-트리클로로에탄에서 반응시킨다.

B. 엑소메틸렌설폭사이드로의 전환

상기(A)에서 생성된 조생성물 1g을 20ml의 메탄설폰산에 용해시키고 20분 경과 후 300ml의 염화나트륨 포화수용액에 붓는다. 이 수용액을 에틸아세테이트 200ml로 추출하고 유기추출액을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 MgSO₄상에서 탈수시키고 진공에서 증발 건조시킨다. 이것을 크로마토그라피하면 4′-니트로벤질 7-페녹시 아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복시레이트-1-옥사이드 90mg(40%)이 수득된다.

[실시예 29]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-아세틸하이드라조설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-아제티디닐)-3-부레노에이트

4′-니트로벤질-6-페녹시아세트아미도페니실라네이트-1-옥사이드 50g와 n-클로로석신이미드 15g을 1,1,2-트리클로로에탄 1,000ml에 녹여 얻어진 4′-)니트로벤질-3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트 용액에 실온에서 14.8g의 아세틸 하이드라지드를 가하고 실온에서 30분간 교반한 후 이 반응혼합물을 500ml의 염화나트륨 포화수용액으로 3회 세척하고 MgSO₄상에서 탈수시킨 다음 다음 진공하 증발건조시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 녹인 후 냉장고에 넣어 정치시키면 표제화합물 29.7g(52%)이 수득된다.

B. 엑소메틸렌 설폭사이드로의 전환

표제생성물 2g을 20ml의 메탄설폰산에 용해시킨다. 실온에서 15분 경과후 이 용액을 200ml의 에틸아세테이트와 250ml의 포화염화나트륨 및 250ml의 중탄산나트륨 포화용액이 들어있는 분액 깔대기에 붓는다. 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 MgSD₄상에서 탈수시키고 진공하 증발 건조시킨다. 잔류물을 소량의 에틸아세테이트에 용해시키고 정치시킨 후 결정화시켜 4′-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복시레이트-1-옥사이드 879mg(51%)를 수득한다.

[실시예 30]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-카보메톡시하이드라조설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

A, 실시예 29와 같은 방법으로 카보메톡시하이드라지드 4.5g을 4′-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도 페니실라네이트-1-옥사이드 15g으로부터 얻어진 염화설피닐과 반응시켜 황색 고무상의 표제화합물을 수득한다.

B. 엑소메틸렌설폭사이드로의 전환

실시예 29와 같은 방법으로, 표제 생성물 640mg을 메탄 설폰산 10ml 내에 폐환시켜 240mg(45%)의 4′-니트로벤질 -7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 수득한다.

[실시예 31]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-톨리설포닐하이드라조설피닐-4-옥소-3-펜옥시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

A, 실시예 29와 같은 방법으로 토실하이드라지드 18g을 염화설피닐(30g의 4′-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도 페니실라네이트-1-옥사이드로부터 제조됨)과 반응시켜 결정화되지 않은 황색고무상의 생성물을 얻는다.

B. 엑소메틸렌설폭사이드로의 전환

실시예 29와 같은 방법으로, 표제 생성물을 메탄설폰산 150ml에서 폐환시켜 4′-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드 7.0g(23%)을 수득한다.

[실시예 32]

4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-아미노설피닐-4-옥소-3-펜옥시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트

A, 5g의 4′-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트를 톨루엔에 녹인 용액에, 5g의 나트륨시아네이트를 100ml의 물에 녹인 용액을 가한다. 실온에서 1시간 경과후, 유기상을 분리시키고 MgSO₄상에서 탈수시킨 후 진공하 증발건조시키면 표제화합물과 4′-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실라네이트 설폭사이드의 혼합물이 수득된다.

B. 엑소메틸렌설폭사이드로의 전환

실시예 29의 2단과 같은 방법으로, 표제화합물을 메탄설폰산에서 폐환시켜 4′-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드를 수득한다.

[실시예 33]

2′,2′,2′-트리클로로에틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2-3급-부톡시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트

A. 2.85(5밀리몰)의 2′,2′,2′-트리클로로에틸 6-2-3급-부톡시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트 1-옥사이드를 175ml의 톨루엔에 녹인 용액을, 50ml의 톨루엔을 증류시킴으로써 공비적으로 건조시킨다. 건조된 용액에 0.685g(5.5밀리몰)의 N-클로로석신이미드를 가한다. 생성된 혼액을 70분간 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후 여과하고 진공하 증발 건조시켜 표제화합물(석신이미드와 혼합됨)을 수득한다.

B. 엑소메틸렌세팜으로의 폐환화

(A)에서 수득된 생성물을 100ml의 무수톨루엔에 녹이고 1.0ml의 무수 염화제2주석을 가한다. 생성된 용액을 1시간 교반하고 염수로 세척한 후 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발 건조시킨 다음 에틸아세테이트로 재결정시켜 2′,2′,2′-트리클로로에틸 7-(2-3급-부톡시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 수득한다.

[실시예 34]

2′,2′,2′-트리클로로에틸 3-메틸-2-[2-설피노-4-옥소-3-(2-3급-부톡시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노에이트

A. 실시예 33에서 제조한 설피닐 클로라이드를 50ml의 아세톤과 100ml의 1N HCl에 녹이고 생성된 용액을 빙욕에서 2시간 교반한다. 혼액을 에틸아세테이트로 추출하고 유기추출물을 합한후 염수로 세척하고 중탄산나트륨 수용액으로 다시 추출한다. 수성 추출물을 다시 합하고 에틸아세테이트로층을 나눈다. 1N HCl를 가하여 수성층의 pH를 2조로 조절하고 에틸아세테이트층을 분리시킨 후 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 탈수시킨 다음 진공하 증발건조시켜 표제 화합물 1.032g을 수득한다.

B. 엑소메틸렌세팜으로의 폐환화

(A)의 생성물을 0.1g과 오산화인 0.04g을 20ml의 1,2-디클로로에탄에 녹인 용액을 실온에서 1시간 교반한다. 혼합물을 30분간 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후 25ml의 에틸아세테이트 및 50ml의 염수와 합한다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척한 후 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발건조시켜 2′,2′,2′-트리클로로에틸 7-(2-3급-부톡시카보닐아미노-2-페닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 수득한다.

[실시예 35]

2′,2′,2′-트리클로로에틸 3-메틸-2-2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2-3급-티에닐아세트아미노-1-아제티디닐-3-부테노에이트

A. 3.5의 2′,2′,2′-트리클로로에틸 6-(2-티에닐아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트 1-옥사이드를 350ml의 톨루엔에 녹인 용액을 톨루엔 100ml를 증류시킴으로써 공비적으로 건조시킨다. 냉각시킨 후 1g의 N-클로로 석신이미드를 가한다. 반응혼액을 50분간 환류시키고 냉각시킨 후 여과한다. 5ml를 진공하 증발건조시켜 표제화합물을 수득한다.

B. 엑소메틸렌세팜으로의 폐환화

(A)에서 생성된 설피닐 클로라이드의 톨루엔 용액의 잔류물에 1.5ml의 무수 염화 제2주석을 가한다. 혼액을 1시간 교반하고 에틸아세테이트 250ml를 가한다음 생성된 용액을 매회 400ml의 염수로 3회 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 탈수시킨 후 진공하 증발건조시킨다. 수드고딘 생성물을 36ml의 에틸아세테이트에 녹인 다음 재결정시켜 350ml의 2′,2′,2′-트리클로로에틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트 1-옥사이드를 분리시킨다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(II)의 화합물을 무수 불활성 유기용매내에서 루이스 산형태의 프리델-크래프트 촉매, 브른스티드 프로톤산 형태의 프리델-크래프트 촉매 또는 복분해성 양이온 형성제 존재하에 환화시키거나 상기 화합물을 유기 브론스티드 산에 용해시켜 다음 구조식(I)의 3-메틸렌세팜 설폭사이드를 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 R은 카복실산의 보호기이고 R′는 R 또는 수소이고 R₁은 (1) 다음 구조식의 이미도기,

   

   (여기에서 R₂는 C₂-C₄알킬렌, C₂-C₄알케닐렌, 1,2-페닐렌, 1,2-사이클로헥세닐렌).

   (2) 다음 구조식의 아미도기,

   

   여기에서 R₃은 수소, C₁-C₃알킬, 할로메틸, 또는 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일); 벤질옥시, 4-니트로벤질옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3급-부톡시, 또는 4-메톡시 벤질옥시; R″기(여기서 R″는 1,4-사이클로헥사디에닐, 페닐, 또는 할로, 보호된 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁-C₃알킬 및 C₁-C₄알콕시중에서 독립적으로 하나 또는 둘로 치환된 페닐임); 다음 구조식의 아릴알킬기

   

   (상기에서 R″는 상술한 바와 같고 m은 0 또는 1이다), 또는 다음 구조식의 치환된 아릴알킬기.

   

   (상기에서 R″′는 상술한 바의 R″이고 W는 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이다.)

   (3) 다음 구조식의 이미도기,

   

   (상기에서 R″ 및 m은 상술한 바와같고, R₂′는 C₁-C₃알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₃알콕시 또는 트리클로로에톡시이다), 또는

   (4) 다음 구조식의 이미다졸리디닐기를 나타내고

   

   (상기에서 R″는 상술한 바와 같고, Y는 아세틸 또는 니트로소이다).

   X는 (1) 염소 또는 브롬; (2) 구조식 -OR₄기 (여기서 R₄는 수소, C₁-C₁₀알킬, 아릴(C₁-C₃알킬) 또는 C₁-C₆할로알킬; (3) 구조식 -SR₅기 (여기서 R₅는 C₁-C₆알킬, 아릴 또는 아릴(C₁-C₃알킬); 또는 (4) 구조식

   

   기 (상기에서 R₆는 수소이고, R₇은 수소, R″(R″는 전술한 바와 같다), 또는 구조식 -NHR₈기 (여기서 R₈는 아미노카보닐, C₁-C₃알킬아미노 카보닐, C₁-C₃알콕시카보닐, C₁-C₃알킬카보닐 또는 토실이다)이거나, R₆는 -COOR₉또는 -COR₉이고 R₇은 -NHCOOR₉, 또는 -NHCOR₉(여기서 R₉는 C₁-C₆알킬 또는 페닐)이거나, R₆및 R₇은 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 다음 구조식의 이미도기를 형성하며

   

   (상기에서 R₂는 전술한 바와 같다) R₆가 -COOR₉또는 -COR₉이고 R₇이 -NHCOOR₉또는 -NHCOR₉일 경우 R₃는 부가적으로 구조식 R″″ CH₂-의 헤테로아릴메틸기(여기서 R″″은 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸릴 또는 5-이속사졸릴이다)이다. (단 X가 브롬일 경우 R₁은 다음 구조식의 이미도기이어야 하며

   

   복분해성 양이온 형성제 또는 루이스산을 사용할 경우 x는 염소나 브롬이어야 하고 R이 산에 불안정한 카복실산의 보호기일 경우 생성물은 3-메틸렌 세팜-4-카복실산 설폭사이드이다).