JPH078874B2 - ３，４‐ジヒドロ‐２‐アルキル‐３‐オキソ‐Ｎ‐アリール‐２Ｈ‐［１ベンゾチエノ［３，２‐ｅ‐１，２‐チアジン‐４‐カルボキシアミド‐１，１‐ジオキシド - Google Patents

３，４‐ジヒドロ‐２‐アルキル‐３‐オキソ‐Ｎ‐アリール‐２Ｈ‐［１ベンゾチエノ［３，２‐ｅ‐１，２‐チアジン‐４‐カルボキシアミド‐１，１‐ジオキシド

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JPH078874B2 JP13920488A JP13920488A JPH078874B2 JP H078874 B2 JPH078874 B2 JP H078874B2 JP 13920488 A JP13920488 A JP 13920488A JP 13920488 A JP13920488 A JP 13920488A JP H078874 B2 JPH078874 B2 JP H078874B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、3,4-ジヒドロ‐2-アルキル‐3-オキソ‐N-ア
リール‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チアジ
ン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキシドと、このよう
な化合物を調製する方法と、このような化合物を含有す
る薬理的組成物と、炎症（例えば関節炎）又はその他の
プラスタグランジン若しくはロイコトリエン（leukotri
ene）媒介の疾患の治療におけるこのような化合物の使
用とに関する。
本発明は、式Ｉ ［式中、R1は水素、ハロゲン又はC1〜C4アルキルであ
り、R2は水素又はC1〜C4アルキルであり、Arはフェニル
又は、C1〜C4アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ニ
トロ、ヒドロキシル、ハロフェニル若しくはC1〜C4アル
コキシから選択される１つ以上の置換基で置換されたフ
ェニルである］ の化合物及びその薬理的に使用可能な塩に関する。
更に本発明は、炎症又はその他のプロスタグランジン若
しくはロイコトリエン媒介疾患を治療するのに有効な量
の式Ｉの化合物及び薬理的に使用可能なキャリヤを含有
する、炎症又はその他のプロスタグランジン若しくはロ
イコトリエン媒介疾患の治療において有効な薬理的組成
物に関する。
また更に本発明は、このような疾患を治療するのに有効
な量の式Ｉの化合物を、このような治療が必要な患者に
投与することから成る、プロスタグランジン又はロイコ
トリエン媒介疾患の治療方法にも関する。
また本発明は、上記化合物の調整における有効な中間生
成物及び上記化合物の調製方法にも関する。
本発明で好ましいのは、R1が水素である式Ｉの化合物で
ある。
その他に好ましいのは、R2がメチルである式Ｉの化合物
であり、より好ましくは、R1が水素であり且つR2がメチ
ルである。
本発明の特定の好ましい化合物は、 3,4-ジヒドロ‐2-メチル‐1,3-オキソ‐N-フェニル‐2H
-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チアジン‐4-カル
ボキシアミド‐1,1-ジオキシド； N-（4-フルオロフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐2-メチル‐
1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チ
アジン‐4-カルボキアミド‐1,1-ジオキシド； N-（4-ブロモフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐2-メチル‐1,
3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チア
ジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキシド； N-（4-トリフルオロメチルフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐
2-メチル‐1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-
e］‐1,2-チアジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキ
シド； N-（2-メチル‐4-ニトロフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐2-
メチル‐1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］
‐1,2-チアジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキシ
ド；及び N-（2,4-ジフルオロフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐2-メチ
ル‐1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,
2-チアジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキシドを包
含する。
本発明のその他の化合物は、R1がＨ、CH3、Cl、Ｆ若し
くはBr;R2がH,CH3若しくはC2H5；及びArが2,4-ジクロロ
フェニル、4-クロルフェニル、メトキシフェニル、ニト
ロフェニル若しくはトリフルオロメチルフェニルといっ
た置換フェニルである式Ｉの化合物である。
式１の化合物は次の図式１に示すように調製することが
できる。図中、式IV、Ｖ及びVIの化合物は新規な化合物
である。
3-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（II）をクロルスルホ
ン化し、中間生成物である塩化スルホニル（III）をC1
〜C6アルキルアミン（好ましくはメチルアミン）と反応
させて化合物IVを得る。両反応のための溶媒は、例えば
塩化メチレン又はジクロルエタンといった塩素化溶媒で
あるべきである。好ましい溶媒は塩化メチレンである。
クロルスルホン化反応のための反応媒質の温度は約−20
〜約50℃であるべきであり、約０℃が好ましい。二番目
の反応のための反応媒質の温度は約−10℃〜50℃である
べきであり、約０℃が好ましい。上記２つの反応のため
の反応媒質の圧力には強い規制はなくて、例えば約0.1
〜約10気圧とすることができるが、周囲の圧力即ち約１
気圧が好ましい。
化合物IVをリチウム化（lithiation）し、続いて、得ら
れたジアニオンを気体二酸化炭素を用いて冷却すると、
酸性化後化合物Ｖが得られる。リチウム化には、アリー
ルリチウム（例えばフェニルリチウム）又はアルキルリ
チウム（例えばメチルリチウム、エチルリチウム、sec-
ブチルリチウム若しくはt-ブチルリチウム）を使用する
が、好ましい試薬はn-ブチルリチウムである。リチウム
化反応のための溶剤は、例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン又はジメトキシエタンといった非プロトン性溶
媒であるべきである。好ましい溶剤はエチルエーテルで
ある。リチウム化反応のための反応媒質の温度は約−50
〜約50℃であるべきであり、約−20〜０℃が好ましい。
圧力には強い規制はなくて、例えば約0.1〜約10気圧と
することができるが、周囲の圧力即ち約１気圧が好まし
い。
酸の存在下にＶの脱水環化を実施してVIを得る。好まし
い酸はp-トルエンスルホン酸である。脱水環化反応のた
めの溶剤は、例えばベンゼン又はトルエンといった高沸
点の中性溶剤であるべきであり、好ましい溶剤はキシレ
ンである。脱水環化反応のための反応媒質の温度は約25
〜約250℃であるべきだが、選択した溶剤の還流温度で
あるのが好ましい。圧力には強い規制はなくて、例えば
約0.1〜10気圧とすることができるが、周囲の圧力即ち
約１気圧であるのが好ましい。
極性溶剤（例えばジメチルスルホキシド）中で化合物VI
をイソシアン酸アリールと反応させると式Ｉの化合物を
生じる。イソシアン酸アリールは式ArNCO（Arは上記同
様）の化合物である。好ましい溶剤はジメチルホルムア
ミドである。上記反応のための反応媒質の温度は約−20
〜約100℃であるべきだが、周囲の温度即ち約20℃であ
るのが好ましい。圧力には強い規制はなくて、例えば約
0.1〜約10気圧とすることができるが、周囲の圧力即ち
約１気圧であるのが好ましい。
式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を適当な酸又は塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土金
属水酸化物といった無機塩基、又はリン酸若しくは塩酸
といった酸と反応させることによる通常の方法で調製す
ることができる。
肺疾患、喘息、アレルギー及び炎症性疾患の治療におけ
る式Ｉの化合物の活性は、ラットの好塩基球性白血病
（RBL-1）細胞のシクロオキシゲナーゼ及び5-リポキシ
ゲナーゼ酵素の活性を抑制する試剤の能力を測定する標
準的なテストによって定量することができる。Jakschic
k et al.によるProstaglandins,16,733-747（1978）及
びJakschick et al.によるBiochem.Biophys.Res.Commu
n.,95,103-110（1980）に記述してある上記テストに従
って、RBL-1細胞の単一層を、イーグルの最小必須培地
と、15％熱失活ウシ胎児血清と、抗生物質／抗菌物質と
の混合物中の撹拌培養で１又は２日間成長させる。遠心
分離後に細胞を洗浄し、緩衝液中でインキュベートす
る。細胞懸濁液0.5mlを、テストするべき試剤のジメチ
ルスルホキシド（DMSO）溶液１マイクロリットルを用い
て、30℃で10分間予備インキュベートする。最終濃度が
それぞれ５及び7.6マイクロモルの、（14C）アラキドン
酸のエタノール溶液５マイクロリットル及びカルシウム
イオノフォア（A-21387）のDMSO溶液２マイクロリット
ルを同時に加えることによってインキュベートを開始す
る。５分後、アセトニトリル／酢酸（100:3）を0.27ml
加えてインキュベートを終了させる。アセトニトリル／
水／酢酸の溶液を使用して高圧液相クロマトグラフィー
を実施する。放射性標識プロスタグランジンD2(PGD2)、
ロイコトリエンB4(LTB4)、5-ヒドロキシエイコサテトラ
エン酸（5-HETE）及び未反応アラキドン酸を定量する。
シクロオキシゲナーゼ経路に作用する抑制は、PGD2レベ
ルの低下から評価され、5-リポキシゲナーゼ経路に作用
する抑制はLTB4及び5-HETEの量の減少から評価される。
式Ｉの化合物及びその薬理的に使用可能な塩は、哺乳動
物のロイコトリエン生合成又はプロスタグランジン生合
成又は両方の有効な抑制剤であり、従って種々のロイコ
トリエン又はプロスタグランジン媒介の状態の治療に有
効である。特に該化合物は、哺乳動物特にヒトの、炎
症、関節炎、アレルギー、乾癬、喘息、気管支炎、肺高
血圧症及び低酸素血症、消化性潰瘍、炎症性腸疾患又は
急性心筋梗塞のような心臓血管痙縮等といった種々の
肺、胃腸、炎症性、皮膚及び心臓血管の状態の治療に、
単独の活性剤としても他の活性剤と組合わせてもどちら
も有益である。式Ｉの化合物及びその薬理的に使用可能
な塩は、関節炎の治療には特に有効である。
上記の種々の状態の治療に対して式Ｉの化合物及びその
薬理的に使用可能な塩は、経口、注射、局所的、直腸及
び、吸入による投与のためのエーロゾルキャリヤ組成物
中に混入といった通常の種々の経路を通して、治療が必
要な患者に投与することができる。
本発明の化合物の厳密な投与量は、患者の年齢、体重及
び状態と疾患の程度とに依存する。しかし通常、式Ｉの
化合物又はその薬理的に使用可能な塩の治療上の有効量
は１日当たり、治療を受ける患者の体重の0.01〜100mg/
kgであり、好ましくは0.1〜50mg/kgである。
式Ｉの化合物及びその薬理的に使用可能な塩は単独で投
与できるけれども、通常は投与の予定経路及び標準的な
治療について選択される薬理的キャリヤと混合して投与
される。例えば、経口投与では、スターチ又はラクター
ゼのような賦形剤を含有する錠剤の形態や、香料又は着
色剤を含有するエリキシル又は懸濁剤の形態とすること
ができる。動物の場合には、本発明の化合物は飼料又は
飲み水に包含するのが有利である。非経口的な注射に対
しては、例えば溶液を等張性にするのに充分な塩又はグ
ルコースといったその他の溶質を含有し得る滅菌水性溶
液の形態で使用することができる。NSAIDS（非ステロイ
ド性抗炎症剤）を含有するその他の活性化合物を、本発
明の化合物と一緒に投与することができる。
次の非限定的な実施例によって本発明の化合物を説明す
る。実施例中に参照する全ての融点は未補正である。
実施例１ N-3-ジメチル‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐2-スルホンア
ミド 3-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（20.0g、125.1mmole
s）のクロロホルム（300ml）溶液に、クロルスルホン酸
（22.4ml、39.6g、337.9mmoles）を−５℃で滴下して加
えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで乾燥メ
チルアミンガスを０℃で３時間吹き込んだ。反応混合物
を周囲の温度までゆっくり暖めてから、一晩撹拌した。
混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、次いで希塩酸及び
水で洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥し、真空中で濃
縮して油を得た。この油をシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけ、酢酸エチル：塩化メチレン（容積比1:39）を
用いて溶出して表題の化合物5.0g（15％）を得た。エー
テル：ヘキサンを使用して粉砕して分析学的に純性な化
合物を得た。mp124〜127℃;ms:m/e 241（m+,21）、176
（13）、162（24）、146（100）；1H‐nmr（ジューテリ
オクロロホルム）：δ7.85（m,2H）、7.50（m,2H）、4.
64（m,1H）、2.80（d,3H）、2.72（s,3H）;ir（臭化カ
リウム）:3298cm-1。
C10H11NO2S2に対する分析計算値:C,49.77;H,4.59;N,5.8
0。
測定値:C,49.66;H,4.52;N,5.68。
実施例２ 2-［（メチルアミノ）スルホニル］‐ベンゾ［ｂ］チオ
フェン‐3-酢酸 N-3-ジメチル‐ベンゾ［ｂ］チオフェン‐2-スルホンア
ミド（1.0g、4.15mmoles）の乾燥テトラヒドロフラン
（75ml）溶液に、n-ブチルリチウムのヘキサン2.0M溶媒
（4.6ml、9.13mmoles）を０℃で加えた。反応混合物を
０℃で30分間撹拌し、次いで15℃まで10分間暖めて、更
に−20℃まで冷却した。次に、乾燥二酸化炭素ガスを２
時間吹き込み、反応混合物を水に注ぎ入れ、酸性化し、
続いて酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を水で
洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥し、真空中で濃縮し
た。得られた固体をエーテル：ヘキサンを用いて粉砕し
て663mg（54％）の分析学的に純性の表題化合物を得たm
p190〜192℃;ms:m/e 285（m+,7）、241（８）、176（1
3）、162（24）、146（100）；1H‐nmr（ジューテリオ
クロロホルム：ジメチルスルホキシド‐d6）：δ7.96
（m,2H）、7.56（m,2H）、6.93（m,1H）、4.33（s,2
H）、2.76（d,3H）;ir（臭化カリウム）:3323、2942、1
705cm-1。
C11H11NO4S2に対する分析計算値:C,46.30;H,3.89;N,4.9
1。
測定値:C,49.28;H,3.90;N,4.82。
実施例３ 2-メチル‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チア
ジン‐3-（4H）‐オン‐1,1-ジオキシド 2-［（メチルアミノ）スルホニル］‐ベンゾ［ｂ］チオ
フェン‐3-酢酸（450mg、1.58mmoles）及びp-トルエン
スルホン酸（45mg）のキシレン溶液（100ml）をDean-St
arkトラップ中で６時間還流させた。この溶液を蒸発し
て、得られた固体をイソプロパノールを用いて再結晶さ
せて表題の化合物（318mg）を収率76％で得たmp175〜17
8℃;ms:m/e267（m+,25）、210（８）、160（５）、146
（100）；1H‐nmr（ジューテリオクロロホルム）：δ7.
96（m,1H）、7.80（m,1H）、7.58（m,2H）、4.22（s,2
H）、3.38（s,3H）;ir（臭化カリウム）:1700cm-1。
C11H9NO3S2に対する分析計算値:C,49.42;H,3.39;N,5.2
4。
測定値:C,49.71;H,3.40;N,5.20。
実施例４ N-アリール‐3,4-ジヒドロ‐2-メチル‐1,3-オキソ‐2H
-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チアジン‐4-カル
ボキシアミド‐1,1-ジオキシド A.通常の方法 2-メチル‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チア
ジン‐3-（4H）‐オン‐1,1-ジオキシド（500mg、1.87m
moles）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液（20ml）に、
乾燥トリエチルアミン（0.29ml、210mg、2.06mmoles）
を周囲の温度で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次
いでイソシアン酸アリール（2.03mmoles）を加えた。反
応混合物を５時間撹拌してから、氷水に注ぎ入れて酸性
化した。得られた沈澱物を過し、水で洗浄し、空気乾
燥した。
後記する適当な溶剤を用いて再結晶して分析学的に純性
の化合物を得た。
B.3,4-ジヒドロ‐2-メチル‐1,3-オキソ‐N-フェニル‐
2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チアジン‐4-カ
ルボキシアミド‐1,1-ジオキシド イソシアン酸アリールとしてイソシアン酸フェニルを使
用して、白色針状の表題化合物を収率66％で得た（エタ
ノール：塩化メチレン）mp233〜236゜;ms/e267（54）、
162（10）、146（100）、119（86）；1H‐nmr（ジメチ
ルスルホキシド‐d6）：δ11.20（s,1H）、8.30〜7.12
（m,9H）、5.74（s,1H）、3.30（s,3H）;ir（臭化カリ
ウム）；νNH3294、νC01693、1658cm-1。
C18H14O4S2に対する分析計算値:C,55.95;H,3.65;N,7.2
5。
測定値:C,55.48;H,3.55;N,7.21。
C.N-（4-フルオロフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐2-メチル
‐1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-
チアジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキシド イソシアン酸アリールとして4-フルオロフェニルイソシ
アナートを使用して、白色針状の表題化合物を収率65％
で得た（イソプロパノール：塩化メチレン）mp250〜253
゜;ms:m/e404（m+,2）、267（100）146（56）、137（3
8）；1H‐nmr（ジメチルスルホキシド‐d6）：δ11.30
（s,1H）、8.34〜7.22（m,8H）、5.72（s,1H）、3.32
（s,3H）;ir（臭化カリウム）；νNH3300、νC01696、1
657cm-1。
C18H13N2O4S2Fに対する分析計算値:C,53.46;H,3.24;N,
6.93。
測定値:C,53.31;H,3.30;N,6.63。
D.N-（4-ブロモフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐2-メチル‐
1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チ
アジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキシド イソシアン酸アリールとして4-ブロモフェニルイソシア
ナートを使用して、白色針状の表題化合物を収率68％で
得た（イソプロパノール：塩化メチレン）mp245〜247
゜;ms:m/e267（76）、197（40）、171（34）、162（2
2）、146（100）；1H‐nmr（ジメチルスルホキシド‐
d6）：δ11.40（s,1H）、8.34〜7.64（m,8H）、5.72
（s,1H）、3.32（s,3H）;ir（臭化カリウム）；νNH324
1、νC01697、1652cm-1。
C18H13N2O4S2Brに対する分析計算値:C,46.46;H,2.82;N,
6.02。
測定値:C,45.33;H,2.81;N,5.76。
E.N-（4-トリフルオロメチルフェニル）‐3,4-ジヒドロ
‐2-メチル‐1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2
-e］‐1,2-チアジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキ
シド イソシアン酸アリールとして4-トリフルオロメチルフェ
ニルイソシアナートを使用して、白色針状の表題化合物
を収率65％で得た（イソプロパノール：塩化メチレン）
mp240〜243゜;ms:m/e267（21）、187（69）、168（1
8）、159（23）、146（100）；1H‐nmr（ジメチルスル
ホキシド‐d6）：δ11.62（s,1H）、8.34〜7.54（m,8
H）、5.76（s,1H）、3.32（s,3H）;ir（臭化カリウ
ム）；νNH3257、νC01698、1655cm-1。
C19H13N2O4S2F3に対する分析計算値:C,50.72;H,2.88;N,
6.16。
測定値:C,49.87;H,2.87;N,6.35。
F.N-（2-メチル‐4-ニトロフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐
2-メチル‐1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-
e］‐1,2-チアジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキ
シド イソシアン酸アリールとして2-メチル‐4-ニトロフェニ
ルイソシアナートを使用して、白色針状の表題化合物を
収率55％で得た（イソプロパノール）mp268〜270゜;ms:
m/e267（23）、178（61）、146（100）；1H‐nmr（ジメ
チルスルホキシド‐d6）：δ10.78（s,1H）、8.32〜7.7
2（m,7H）、6.06（s,1H）、3.02（s,3H）、2.42（s,3
H）;ir（臭化カリウム）；νNH3377、νC01718、1681cm
-1。
C19H15N3O6S2に対する分析計算値:C,51.23;H,3.39;N,9.
43。
測定値:C,50.35;H,3.30;N,9.33。
G.N-（2,4-ジフルオロフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐2-メ
チル‐1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐
1,2-チアジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキシド イソシアン酸アリールとして2,4-ジフルオロフェニルイ
ソシアナートを使用して、白色針状の表題化合物を収率
66％で得た（イソプロパノール：塩化メチレン）mp255
〜258゜;ms:m/e267（61）、203（14）、174（14）、160
（13）、155（69）、146（100）；1H‐nmr（ジメチルス
ルホキシド‐d6）：δ11.02（s,1H）、8.32〜7.08（m,7
H）、5.98（s,1H）、3.32（s,3H）;ir（臭化カリウ
ム）；νNH3365、νC01712、1681cm-1。
C18H12N2O4S2F2に対する分析計算値:C,51.18;H,2.86;N,
6.63。
測定値:C,51.42;H,2.93;N,6.89。
実施例５ Jakschick et al.による上記方法に従って実施例4B〜4G
の表題化合物を評価した。化合物は、シクロオキシゲナ
ーゼ又は5-リポキシゲナーゼ又は両方に対して抑制活性
を有することが分かった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＧ ＡＣＬ 31/54 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 333/62

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、R1は水素、ハロゲン又はC1〜C4アルキルであ
    り、R2は水素又はC1〜C4アルキルであり、Arはフェニル
    又は、C1〜C4アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ニ
    トロ、ヒドロキシル、ハロフェニル若しくはC1〜C4アル
    コキシから選択される１つ以上の置換基で置換されたフ
    ェニルである］ の化合物及びその薬理的に使用可能な塩。
  2. 【請求項２】R1が水素である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2がメチルである請求項１又は２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】前記化合物を、 3,4-ジヒドロ‐2-メチル‐1,3-オキソ‐N-フェニル‐2H
    -［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チアジン‐4-カル
    ボキシアミド‐1,1-ジオキシド； N-（4-フルオロフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐2-メチル‐
    1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チ
    アジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキシド； N-（4-ブロモフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐2-メチル‐1,
    3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,2-チア
    ジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキシド； N-（4-トリフルオロメチルフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐
    2-メチル‐1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-
    e］‐1,2-チアジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキ
    シド； N-（2-メチル‐4-ニトロフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐2-
    メチル‐1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］
    ‐1,2-チアジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキシ
    ド；及び N-（2,4-ジフルオロフェニル）‐3,4-ジヒドロ‐2-メチ
    ル‐1,3-オキソ‐2H-［１］ベンゾチエノ［3,2-e］‐1,
    2-チアジン‐4-カルボキシアミド‐1,1-ジオキシド；並
    びに 上記化合物の薬理的に使用可能な塩から成る群から選択
    する請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式 ［式中、R1は水素、ハロゲン又はC1〜C4アルキルであ
    り、R2は水素又はC1〜C4アルキルである］の化合物。
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