HU203762B - Process for producing 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl2h-(1)-benzothieno(3,2-e)-1,2-thiazino-4- -carboxamide-1,1-dioxides and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl2h-(1)-benzothieno(3,2-e)-1,2-thiazino-4- -carboxamide-1,1-dioxides and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203762B
HU203762B HU873899A HU389987A HU203762B HU 203762 B HU203762 B HU 203762B HU 873899 A HU873899 A HU 873899A HU 389987 A HU389987 A HU 389987A HU 203762 B HU203762 B HU 203762B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
benzothieno
dihydro
oxo
carboxamide
Prior art date
Application number
HU873899A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54376A (en
Inventor
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT54376A publication Critical patent/HUT54376A/hu
Publication of HU203762B publication Critical patent/HU203762B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány 3,4-dihidro-2-alkil-3-oxo-N-aril-2H[ 1 ]benzotieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületeket gyulladások (például arthritis) vagy más, prosztaglandin- vagy leukotrién-közvetített meg betegedések kezelésében alkalmazhatjuk.
Hasonló szerkezetű, azonban eltérő csoportokat tartalmazó vegyületeket ismertet a 4 076 709,4 187 303 és 4 259 336 számú USA-beli, a 2 002 771 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, valamint a 0 021 058 számú európai nyilvánosságrahozatali irat
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amely képletben
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituens
1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy nitrocsoport.
A találmány további tárgya eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek gyulladásos vagy más, prosztaglandin- vagy leukotrién-közvetített megbetegedések kezelésére alkalmasak, és amelyek hatóanyaga az (I) általános képletű vegyületek olyan mennyisége, amely hatékony a gyuladásos vagy más, prosztaglandin- vagy leukotrién-közvetített megbetegedések kezelésére, és gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaznak
A találmány szerinti vegyületek között különösen előnyösek a következők:
3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-N-fenil-2H-[l]benzotieno[3,2-e]- l,2-tiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid;
N-(4-fluor-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H- [ 1 ]benzotieno[3,2-ej-1,2-tiazin-4-karaboxamid-1,1-dioxid;
N-(4-bróm-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H- [ 1 ]benzotieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid;
N-(4-trifluor-metil-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[l]benzotieno[3,2-e]-l,2-tiazin-4-kaiboxamid-1,1-dioxid;
N-(2-metil-4-nitro-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[ l]benzotieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxid; és
N-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[l]benzotieno[3,2-e]-l ,2-tiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid.
A találmány szerinti vegyületekben R2 jelentése például metilcsoport vagy etilcsoport, és Ar jelentése például 2,4-diklór-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport, nitro-fenil-csoport vagy trifluor-metil-fenil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlatban összefoglalt eljárás szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban feltüntetett (TV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek is újak.
A reakcióvázlat szerint a (II) általános képletnek megfelelő 3-metil-benzo[b]tiofént klórszulfonáljuk, és a keletkezett (ΙΠ) általános képletű szulfonil-klorid-inteimediert egy 1-6 szénatomos alkil-aminnal (előnyösen metil-aminnal) reagáltatjuk, így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Az oldószer mindkét reakcióban egy klórozott oldószer, például metilén-klorid vagy diklóretán. Előnyös oldószer a metilén-klorid. A rekaciőközeg hőmérsékletét a klórszulfonálási reakcióban kb. -20 ‘C és 50 ’C között tartjuk, előnyösen kb. 0 ’C-on. A második reakcióban a reakcióközeg hőmérsékletét kb. -10 ’C és 50 ’C között tartjuk, előnyösen kb. 0 ’C-on. A nyomás e két reakcióban nem kritikus, például kb. 0,1-10 atmoszféra lehet A nyomás előnyösen környezeti nyomás, vagyis kb. egy atmoszféra.
A (IV) általános képletű vegyületeket egy lítiumorganikus vegyülettel reagáltatjuk (lítiáljuk), és ezt követően a keletkező dianiont szén-dioxid-gázzal regáltatjuk, savanyítás után az (V) általános képletű vegyületeket kapjuk. A lítiumorganikus vegyülettel végzett reakcióban aril-lítiumot (pl. fenil-lítiumot) vagy alkil-lítiumot (pl. metil-lítiumot, etil-lítiumot, szek-butil-lítiumot vagy terc-butil-lítiumot) alkalmazhatunk reagensként. Előnyös reagens a n-butil-lítium. A lítiumorganikus vegyülettel végzett reakcióban aprotikus oldószert alkalmazunk, például tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxietánt. Előnyös oldószer az etil-éter. A lítiumorganikus vegyülettel végzett reakció folyamán a reak-cióközeg hőmérsékletét kb. -50 ‘C és 50 ‘C között tartjuk, előnyösen kb. -20 ’C és 0 ’C között. A nyomás nem kritikus, például kb. 0,1 és 10 atmoszféra között lehet A nyomás előnyösen környezeti nyomás, vagyis kb. egy atmoszféra.
Az (V) általános képletű vegyületeket sav jelenlétében ciklodehidrogénezzük, így a (VI) általános képletű vegyületeket kapjuk Előnyös sav a p-toluolszulfonsav. A ciklodehidrogénezési reakcióban semleges oldószert használunk, melynek magas a forráspontja, például benzolt vagy toluolt Előnyös oldószer a xilol. A reakcióközeg hőmérsékletét a ciklodehidrogénezési reakció folyamán kb. 25 ’C és 250 ’C között tartjuk, előnyösen a kiválasztott oldószer forráspontján. A nyomás nem kritikus, például kb. 0,1-1 atm között lehet A nyomás előnyösen környezeti nyomás, vagyis kb. egy atmoszféra.
A (VI) általános képletű vegyületeket aril-izocianáttal reagáltatjuk poláros oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban), és így nyerjük az (I) általános képletű vegyületeket. Aril-izocianátként olyan ArNCO általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyben Árjelentése a fentiekben megadott A reakcióközeg hőmérsékletét a reakció folyamán kb. -20 ’C és kb. 100 ’C között tartjuk, előnyösen szobahőmérsékleten, vagyis kb. 20 ’C-on. A nyomás nem kritikus, például kb. 0,1-10 atm lehet A nyomás előnyösen környezeti nyomás, vagyis kb. egy atmoszféra.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit a szokásos módon állíthatjuk elő úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy megfelelő savval vagy bázissal, például egy szervetlen bázissal, úgymint egy alkálifém-hidroxiddal vagy egy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy egy savval, úgymint foszforsavval vagy sósavval.
HU 203 762 Β
Az (I) általános képletú vegyületeknek a pulmonális, asztmás, allergiás és gyulladásos megbetegedések kezelésében való aktivitását egy olyan standard eljárással határozhatjuk meg, amellyel egy szemek a patkány-bazofil-leukémia (RGL-l)-sejtek ciklooxigenáz- és 5-lipoxigenáz-enzim aktivitását gátló képességét mérjük. Ezen eljárás szerint, amint azt Jakschik és társai [Rrvstaglandins, 16, 733-747 (1978) és Biochem. Biophys. Rés. Commun., 95, 103-110 (1980)] ismertetik, RBL1-sejt- monoréteget tenyésztünk, egy vagy két napig, foigócső-kultúrában, Eagle minimum esszenciális közegben, 15% hővel inaktivált fetális borjúszérumban és antibiotikum/antimikotikus elegyben. A sejteket centrifugáljuk, ezután mossuk, majd pufferben inkubáljuk. 0,5 ml térfogatú sejtszuszpenziőt preinkubálunk 30 ’Con 10 percig a vizsgálandó vegyület 1 mikroliter térfogatú dimetil-szulfoxidos (DMSO) oldatával. Az inkubációt úgy iniciáljuk, hogy egyidejűleg hozzáadunk 5 mikrolitemyi etanolban oldott 14C-arachidonsavat és 2 mikrolitemyi DMSO-ban oldott kalcium-ionofórt úgy, hogy a végső koncentráció 5, illetve 7,6 mikromoláris legyen. Öt perccel ezután az inkubációt leállítjuk 0,27 ml acetonitril/ecetsav (100:3) hozzáadásával. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatot végzünk acetonitril/víz/ecetsav-oldat alkalmazásával. Meghatározzuk a radiojelzett prosztaglandin-D2-t (PGD2), a leukotrién-B4-et (LTB^, az 5-hidroxi- eikozatetraénsavat (5-HETE) és a nem reagált arachidonsavat A ciklooxigenáz-ciklusra gyakorolt inhibitor hatást a PGD2szintek redukciója alapján becsüljük, az 5-lipoxigenázciklusra gyakorolt inhibitor hatást pedig az LTB4 és az 5-HETE mennyiségének csökkenéséből állapítjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik az emlősökben végbemenő Ieukotrién- vagy prosztaglandin-bioszintézis vagy mindkét folyamat hatékony inhibitorai, és ennélfogva hasznosak a különféle Ieukotrién- és prosztaglandinközvetített állapotok kezelésében. A vegyületek mind egyedüli hatóanyagként, mind más hatóanyaggal kombinálva alkalmazhatók, különösen a különféle pulmonális, gasztrointesztinális, gyulladásos, bőrgyógyászati és kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, úgymint gyulladás, arthritis, allergia, pszoriázis, asztma, bronchitis, pulmonális hipertenzió és hipoxia, peptikus fekélyek, gyulladásos bélbetegség vagy kardiovaszkuláris görcs, úgymint miokardiális infarktusok és hasonlók kezelésére emlősök, különösen az ember esetén. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik különösen hasznosak az arthritis kezelésében.
A fentiekben leírt különféle állapotok kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat számos szokásos módon adhatjuk be a kezelendő betegnek, így orálisan, injekció formájában, topikálisan, rektáiisan és aeroszol kompozíció formájában inhalációval.
A találmány szerinti vegyületek adagolása olyan faktortól függ, mint a páciens kora, testsúlya és állapota, továbbá a betegség súlyossága. Általában azonban a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak a terápiásán hatékony dózisa 0,01-100 mg/testsúly kg/nap, előnyösen 0,1-50 mg/testsúly kg/nap.
Bár az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat önmagukban is beadhatjuk, általában gógyszerészetí vivőanyaggal alkotott elegyben adjuk be azokat, a vivőanyagokat a beadás módja és a standard gyógyszerészeti gyakorlat szerint választjuk meg. Például orális adagolás esetén tablettákat készíthetünk, amelyek olyan kötőanyagokat tartalmaznak, mint a keményítő vagy a laktóz vagy elixíreket, illetve szuszpenziókat, amelyek ízesítő- vagy színezőanyagokat tartalmaznak. Állatok esetén a találmány szerinti vegyületeket előnyösen a táplálékban vagy az ivóvízben adjuk be. Parenterális injekciók esetén steril vizes oldat formájában alkalmazhatók, amelyek más oldott anyagot is tartalmazhatnak, például ahhoz elegendő mennyiségű konyhasót vagy glükózt, hogy az oldat izotóniás legyen. Más hatóanyagokat, így egy NSAID-t (non-steroidal antiinflammatory drug, azaz nem-sztereóid gyuladásgátló gyógyszert) együtt adhatunk be a találmány szerinti vegyületekkel.
A következő, nem korlátozó példák a találmány szerinti vegyületek bemutatására szolgálnak. A példákban megadott olvadáspontértékek konigálatlanok.
1. példa
N-3-dimetil-benzo[b]tiofén-2-szulfonamid
300 ml kloroformban feloldunk 20,0 g (125,1 mmól). 3-metil-benzo[b]tiofént, az oldathoz cseppenként hozzáadunk 22,4 ml (39,6 g, 337,9 mmól) klór-szulfonsavat -5 ’C-on. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 0 ’C-on és száraz metil-amin-gázt buborékoltatunk bele 0 ’C-on 3 órán át. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük és utána egy éjszakán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal felhígítjuk, majd híg sósavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk és vákuumban besűrítjük, így egy olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetáfcmetilén-klorid 1:39 térfogatarányú elegyével eluáljuk, így a címbeli vegyület 5,0 g-ját (15%) nyerjük. Éterhexán eleggyel triturálva analitikailag tiszta vegyületet kapunk, op.: 124-127 ’C;
MS: m/e 241 (m+, 21), 176 (13), 162 (24), 146 (100); *H-NMR (CDC13): δ 7,85 (m, 2H), 750 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 2,72 (s, 3H); IR (KBr): 3298 cm4.
Elemanalízis-adatok a C10HnNO2S2 képletre:
Számított C 49,77%; H 459%; N 5,80%;
Mért C 49,66%; H 4,52%; N 5,68%.
2. példa
2-[(metil-amino)-szulfonil]-benzo[b]tiofén-3-ecetsav ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk 1,0 g (4,15 mmól) N-3-dimetil-benzo[b]tiofén-2-s ulfonamidot. Az oldathoz 0 ’C-on hozzáadunk 4,6 ml (9,13 mmól) 2,0 mólos, hexánban oldott n-butil-lítiumot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 ’C-on, 10
HU 203 762 Β percig melegítjük 15 ’C-on és utána -20 ’C-ra hűtjük. Ezután száraz szén-dioxid-gázt buborékoltatunk bele 2 órán keresztül. A reakcióelegyet vízbe öntjük, megsavanyítjuk és utána etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és utána vákuumban besűrítjük. A keletkezett szilárd anyagot éter hexán eleggyel trituráljuk, így 633 mg (54%) analitikailag tiszta, címben adott vegyületet kapunk, op.: 190-192 ’C;
MS: m/e 285 (m+, 7), 241 (8), 176 (13), 162 (24), 146 (100); ’H-NMR [CDC13:(CH^SO-dg]: δ 7,96 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,76 (d, 3H); IR (KBr): 3323,2942,1705 cm'1.
ElemanalíziZ-adatok a CnHuNO4S2 képletre:
Számított C 46,30%; Η 3,89%; N 4,91%;
Mért: C 46,28%; Η 3,90%; N 4,82%.
3. példa
2-metil-2H-[l]benzotieno[3,2-e]-l,2-tiazin-3-(4H)-on-1,1-dioxid
450 mg (1,58 mól) 2-[(metil-amino)-szulfonil]-benzo[b]tiofén-3-ecetsav és 45 mg p-toluolszulfonsav 100 ml xilollal készített oldatát egy Dean-Stark csapdában 6 órán keresztül refluxáljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a keletkezett szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet (318 mg), 76%-os hozammal, op.: 175-178 ’C;
MS: m/e 267 (m+, 25), 210 (8), 160 (5), 146 (100); ’H-NMR (CDC13): δ 7,96 (m, 1H), 7,80 (m, 1Η), 7,58 (m, 2Η), 4,22 (s, 2Η), 3,38 (5,3H); IR (KBr): 1700 cm4.
Elemanalízis-adatok a CjjHjNO^ képletre:
Számított C 49,42%; Η 3,39%; N 5,24%;
Mért: C 49,71 %; Η 3,40%; N 5,20%.
4. példa
N-aril-3,4-dihtdro-2-metil-3-oxo-2H-[1 jbenzotieno[3,2-e]-l ,2-tiazin-4-karboxamid-l ,1-dioxidok
A. általános eljárás
500 mg (1,87 mól) 2-metil-2H-[l]benzotieno[3,2-e]-l,2-tiazin-3-(4H)-on-l,1-dioxid 20 ml száraz dimetil-foimamiddal készült oldatához 0,29 ml (210 mg,
2,06 mól) száraz trietil-amint adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 percig keverjük és 2,06 mól aril-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 5 órán keresztül keveijük, jeges vízbe öntjük és megsavanyítjuk. A keletkező csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Megfelelő oldószerből átkristályosítva az alábbi, analitikai tiszta vegyületeket kapjuk:
B. 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-N-fenil-2H-[l]benzotieno[3 (2-e]-l (2-tiazin-4-karboxamid-l ,1-dioxid
Ha aril-izocianátként fenil-izocianátot alkalmazunk, a címbeli vegyületet 66%-os hozammal megkapjuk fehér túkristályos alakban (etanol:metilén-klorid) op.: 233-236 ’C;
MS: m/e 267 (54), 162 (10), 146 (100), 119 (86); ’H-NMR (dimetil-szulfoxid-dg): δ 11,20 (s, 1H), 8,307,12 (m, 9H), 574 (s, 1H), 330 (s, 3H); IR (KBr): v /NH 3294, v /CO 1693,1658 cm4.
Elemanalízis-adatok a C18H14N2O4S2 képletre:
Számított: C 55,95%; H 3,65%; N 7,25%;
Mért C 55,48%; H 3,55%; N 7,21%.
C. N-(4-fluor-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3 -oxo-2H-[l]benzotieno[32-e]-l (2-tiazin-4-karboxamid-l ,1-dioxid
Ha aril-izocianátként 4-fluor-fenil-izocianátot alkalmazunk, a címbeli vegyületet 65%-os hozammal nyerjük fehér tűkristályok alakjában (izopropanol:metilénklorid), op.: 250-253 ’C;
MS: m/e 404 (M+, 2), 267 (100), 146 (56), 137 (38); ’H-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): δ 11,30 (s, 1H), 8,347,22 (m, 8H), 5,72 (s, 1H), 3,32 (s, 3H); IR (KBr): v /NH 3300, v =CO 1696,1657 cm4.
Elemanalízis-adatok a Cl8Hl3N2O4S2F képletre:
Számított C 53,46%; H 3,24%; N 6,93%;
Mért C 53,31%; H 3,30%; N 6,63%.
D. N-(4-bróm-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[1 ]benzotieno[3,2-e]-l,2-tiazin-4-karboxamid-l ,1 -dioxid
Ha aril-izocianátként 4-bróm-fenil-izocianátot használunk, a címbeli vegyületet 68%-os hozammal nyerjük fehér tűkristályok alakjában (izopropanohmetilénklorid), op.: 245-247 ’C;
MS: m/e 267 (76), 197 (40), 171 (34), 162 (22), 146 (100); ’H-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): δ 11,40 (s, 1H),
8.34- 7,64 (m, 8H), 5,72 (s, 1H), 3,32 (s, 3H); IR (KBr): v i NH 3241, v /CO 1697,1652 cm4.
Elemanalízis-adatok a C18H13N2O4S2Br képletre:
Számított C 46,46%; H 2,82%; N 6,02%;
Mért C 45,33%; H 2,81%; N 5,76%.
E. N-(4-trifluor-metil-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[l]benzotieno[3,2-e]-l,2-tiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxid
Ha aril-izocianátként 4-trifluor-metil-fenil-izocianátot alkalmazunk, a címbeli vegyületet 65%-os hozammal kapjuk meg fehér túkristályos alakban (izopropanobmetilén-klorid), op.: 240-243 ‘C;
MS: m/e 267 (21), 187 (69), 168 (18), 159 (23), 146 (100); ’H-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): δ 11,62 (s, 1H),
8.34- 7,54 (m, 8H), 5,76 (s, 1H), 3,32 (s, 3H); IR (KBr): v >NH 3257, v /CO 1698,1655 cm4.
Elemanalízis-adatok a C j9H13N2O4S2F3 képletre:
Számított C 50,72%; H 2,88%; N 6,16%;
Mért C 49,87%; H 2,87%; N 6,35%.
F. N-(2-metil-4-nitro-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-ΟΧΟ-2Η-11 jbenzotienoj3,2-e]-l,2-tiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxid
Ha aril-izocianátként 2-metil-4-nitro-fenil-izocianátot alkalmazunk, a címbeli vegyületet 55%-os hozammal kapjuk meg fehér tűkristályos alakban (izopropanol), op.: 268-270 ’C;
MS: m/e 267 (23), 178 (61), 146 (100); ’H-NMR (dimetil-szulfoxid-dg): δ 10,78 (s, 1H), 8,32-7,72 (m, 7H), 6,06 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); IR (KBr): v /NH 3377, v /CO 1718,1681 cm4.
HU 203 762 Β
Elemanalízis-adatok a C^H 15N3O6S2 képletre:
Számított C 51,23%; H 3,39%; N 9,43%;
Mért C 50,35%; H 3,30%; N 9,33%.
G. N-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo· ·2Η·[1 ]benzotieno[3 2-e]-l ,2-tiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid
Ha aril-izocianátként 2,4-difluor-fenil-izocianátot használunk, a címbeli vegyületet 66%-os hozammal kapjuk meg fehér túkristályos alakban (izopropanol: metilén-klorid), op.: 255-258 ’C,
MS: m/e 267 (61), 203 (14), 174 (14), 160 (13), 155 (69), 146 (100); 'H-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): δ 11,02 (s, 1H), 8,32-7,08 (m, 7H), 5,98 (s, 1H), 3,32 (s, 3H); IR (KBr): v iNH 3365, v 5CO 1712,1681 cm’1
Elemanalízis-adatok a C18H12N2O4S2F2 képletre:
Számított C 51,18%; H 2,86%; N 6,63%;
Mért: C 51,42%; H 2,93%; N 6,89%.
5. példa
A 4B-4G. példák címbeli vegyületeit Jakschik és társai módszere szerint (lásd fent) vizsgáltuk. Azt találtuk, hogy a vegyületek ciklooxigenázzal vagy 5-lipoxigenázzal, vagy mindkettővel szemben inhibitoraktivitást mutatnak.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás © általános képletű vegyületek és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Ar jelentése fenilcsoport vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituens
    1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, vagy nitrocsoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 a fenti, egy ArNCO általános képletű vegyülettel - ahol Ar a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan © általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R2 jelentése metücsoport, R1 és Árjelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-N-fenil-2H-[ ljbenzotieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboxamld-1,1 -dioxid;
    N-(4-fluor-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[ l]benzotieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid;
    N-(4-bróm-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[ l]benzotieno[3,2-e)-1,2-tiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid;
    N-(4-trifluor-metil-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[l]benzotieno[3,2-e]-l ,2-tiazin-4-karboxamid-l, 1-dioxid;
    N-(2-metil-4-nitro-fenil)-3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-[l]benzotieno[3,2-e]-l,2-tiazin-4-karboxamid-l,l-dioxid; és
    N-(2,4-difluor-fenil)-3,4-dihidro-2-metU-3-oxo-2H-[ l]benzotieno[3,2-ej-1,2-tiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  4. 4. Eljárás gyulladás, arthritis, allergia, pszoriázis, asztma, bronchitis, pulmonális hipertenzió, pulmonális hipoxia, peptikus fekélyek, gyulladásos bélbetegség vagy kardiovaszkuláris görcsös megbetegedés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított © általános képletű vegyületet vagy sóját, amelyben R1, R2 és Árjelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyázerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt szokásos dózisformává alakítunk.
HU873899A 1987-06-10 1987-06-10 Process for producing 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl2h-(1)-benzothieno(3,2-e)-1,2-thiazino-4- -carboxamide-1,1-dioxides and pharmaceutical compositions containing them HU203762B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/001357 WO1988009793A1 (en) 1987-06-10 1987-06-10 3,4-DIHYDRO-2-ALKYL-3-OXO-N-ARYL-2H-[1]BENZOTHIENO[3,2-e]-1,2-THIAZINE-4-CARBOXAMIDE-1,1-DIOXIDES
EP88304975A EP0294994B1 (en) 1987-06-10 1988-06-01 3-4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-el]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54376A HUT54376A (en) 1991-02-28
HU203762B true HU203762B (en) 1991-09-30

Family

ID=55448100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873899A HU203762B (en) 1987-06-10 1987-06-10 Process for producing 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl2h-(1)-benzothieno(3,2-e)-1,2-thiazino-4- -carboxamide-1,1-dioxides and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4914101A (hu)
EP (1) EP0294994B1 (hu)
JP (1) JPH078874B2 (hu)
KR (1) KR900006758B1 (hu)
CN (1) CN1019576B (hu)
AT (1) ATE105561T1 (hu)
AU (1) AU593743B2 (hu)
CA (1) CA1300625C (hu)
CZ (1) CZ281857B6 (hu)
DD (1) DD281602A5 (hu)
DE (1) DE3889497T2 (hu)
DK (1) DK313388A (hu)
EG (1) EG18525A (hu)
ES (1) ES2051846T3 (hu)
FI (1) FI89802C (hu)
HU (1) HU203762B (hu)
IE (1) IE63214B1 (hu)
IL (1) IL86602A (hu)
MX (1) MX174093B (hu)
MY (1) MY103572A (hu)
NO (2) NO176277C (hu)
NZ (1) NZ224956A (hu)
PH (1) PH25187A (hu)
PL (1) PL158994B1 (hu)
PT (1) PT87678B (hu)
WO (1) WO1988009793A1 (hu)
YU (1) YU46767B (hu)
ZA (1) ZA884115B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0455830B1 (en) * 1989-11-30 1996-06-26 Nippon Hypox Laboratories Incorporated Medicine containing thiazine dioxide derivative
US6340659B1 (en) 1995-12-13 2002-01-22 The Lubrizol Corporation Metal salts of lactones as lubricant additives
JP4250344B2 (ja) 2001-01-29 2009-04-08 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション ワークフローシステム、ワークフローサーバ、および記憶媒体
US8741299B2 (en) 2011-06-20 2014-06-03 The Feinstein Institute For Medical Research Method for treating pathologies associated with hypoxia using MIF inhibitors
US9666805B2 (en) * 2014-11-25 2017-05-30 Northwestern University Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
CA1066711A (en) * 1974-08-26 1979-11-20 Hoffmann-La Roche Limited Thiophene derivatives
LU78009A1 (de) * 1977-08-22 1979-05-23 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten
AU518216B2 (en) * 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
DE2838377A1 (de) * 1978-09-02 1980-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU5811280A (en) * 1979-06-13 1980-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazine derivatives
ZA803401B (en) * 1979-06-13 1981-05-27 Hoffmann La Roche Thiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MY103572A (en) 1993-08-28
IL86602A0 (en) 1988-11-30
FI89802C (fi) 1993-11-25
PL272928A1 (en) 1989-07-10
DE3889497T2 (de) 1994-08-25
KR890000500A (ko) 1989-03-15
MX174093B (es) 1994-04-21
CN88103539A (zh) 1988-12-28
ATE105561T1 (de) 1994-05-15
DK313388A (da) 1988-12-11
FI890620A0 (fi) 1989-02-09
YU46767B (sh) 1994-05-10
ES2051846T3 (es) 1994-07-01
CA1300625C (en) 1992-05-12
PH25187A (en) 1991-03-27
AU1753588A (en) 1988-12-15
US4914101A (en) 1990-04-03
YU111988A (en) 1989-12-31
DE3889497D1 (de) 1994-06-16
NO176277B (no) 1994-11-28
IL86602A (en) 1992-06-21
PT87678B (pt) 1992-10-30
NO922636D0 (no) 1992-07-03
DK313388D0 (da) 1988-06-09
CZ392588A3 (en) 1996-11-13
MX11827A (es) 1993-04-01
PT87678A (pt) 1988-07-01
IE63214B1 (en) 1995-04-05
EP0294994A1 (en) 1988-12-14
EP0294994B1 (en) 1994-05-11
JPH078874B2 (ja) 1995-02-01
IE881733L (en) 1988-12-10
DD281602A5 (de) 1990-08-15
CN1019576B (zh) 1992-12-23
WO1988009793A1 (en) 1988-12-15
NO176277C (no) 1995-03-08
EG18525A (en) 1994-04-30
ZA884115B (en) 1990-02-28
JPS6413093A (en) 1989-01-17
KR900006758B1 (ko) 1990-09-20
CZ281857B6 (cs) 1997-03-12
NO922636L (no) 1989-02-08
NZ224956A (en) 1990-07-26
AU593743B2 (en) 1990-02-15
HUT54376A (en) 1991-02-28
FI89802B (fi) 1993-08-13
FI890620A (fi) 1989-02-09
NO890531L (no) 1989-02-08
NO890531D0 (no) 1989-02-08
PL158994B1 (pl) 1992-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0222576B1 (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
US4933336A (en) Thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone derivatives, and their use for treating acute or chronic heart disease
HU190063B (en) Process for preparing pyrazolooxazine, thiazine and quinoline derivatives
HU218942B (hu) 2-Fenil-tiazol-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a vegyületek előállítására
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
EP0388429A1 (en) Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
US20070093483A1 (en) Use of derivatives of 2, 4-dihydro-[1,2,4] triazole-3-thione as inhibitors of the enzyme myeloperoxidase (mpo)
US4710506A (en) Antihypertensive thienopyridines
US4851419A (en) Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity
HU198021B (en) Process for producing new antiallergic and antitrombotic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5859036A (en) 3,4-diarylthiazolin-2-one or -2-thione derivatives, their methods of preparation and their uses in their methods of preparation and their uses in therapeutics
US4678802A (en) 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
GB2207916A (en) Nitromethane compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4092325A (en) 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof
HU203762B (en) Process for producing 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl2h-(1)-benzothieno(3,2-e)-1,2-thiazino-4- -carboxamide-1,1-dioxides and pharmaceutical compositions containing them
US5102905A (en) Thienyl benzothienyl and dibenzothienyl compounds as inhibitors of aldose reductase
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
US4933342A (en) Quinoxaline derivatives and antiulcer agents
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
IE61943B1 (en) 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4371541A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 3,4-dihydro-(or 1,4-dihydro)-4-aryl-2-((substituted)thio)-(1)-benzopyrano(3,4-d)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
IL100854A (en) History of N-imidazolyl of alkoxeamino tetrahydronaphthalene and metamorphic novel substances, their preparation and pharmaceutical preparations containing

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee