CZ281857B6 - 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents
3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281857B6 CZ281857B6 CS883925A CS392588A CZ281857B6 CZ 281857 B6 CZ281857 B6 CZ 281857B6 CS 883925 A CS883925 A CS 883925A CS 392588 A CS392588 A CS 392588A CZ 281857 B6 CZ281857 B6 CZ 281857B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- benzothieno
- carboxamide
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- -1 3-oxo-2H- [1] benzothieno [3,2-e] -1,2-thiazine-4-carboxamide-1, 1-dioxide Chemical compound 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ALSOFXVRFPDPFZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2h-thiazine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNS(=O)(=O)C=C1 ALSOFXVRFPDPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDPAOHJRJQUQPP-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)NC(=O)C2C3=C(SC4=CC=CC=C43)S(=O)(=O)NC2=O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)NC(=O)C2C3=C(SC4=CC=CC=C43)S(=O)(=O)NC2=O GDPAOHJRJQUQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 7
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 6
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SEBRPHZZSLCDRQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CSC2=C1 SEBRPHZZSLCDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 3
- KGIJOOYOSFUGPC-XRXZHELTSA-N 5-hydroxyeicosatetraenoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\C(O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-XRXZHELTSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKEUBZRMPYCPDE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylsulfamoyl)-1-benzothiophen-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)=O)=C(S(=O)(=O)NC)SC2=C1 FKEUBZRMPYCPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHNULYCSJCUYQV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-4h-[1]benzothiolo[3,2-e]thiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)N(S3(=O)=O)C)=C3SC2=C1 CHNULYCSJCUYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWGWRGDVKUBPQB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2h-[1]benzothiolo[3,2-e]thiazine-4-carboxamide Chemical class S1C2=CC=CC=C2C2=C1S(=O)(=O)NC=C2C(=O)N GWGWRGDVKUBPQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZCFUPBIPMLIPI-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N=C=O FZCFUPBIPMLIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(F)=C1 HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PGUHYTRMLNGOQQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-phenyl-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 PGUHYTRMLNGOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená R.sup.2.n. C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylovou skupinu a Ar je fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C.sub.1.n.-C.sub.4 .n.alkylové skupiny, atomů halogenů, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu; a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin. Do rozsahu řešení rovněž náleží postup přípravy těchto sloučenin, meziprodukty obecného vzorce IV, V a VI, ve kterých má R.sup.2.n. stejný uvedený význam, farmaceutický prostředek pro léčení zánětových onemocnění, artritidy, alergie, psoriázy, astma, bronchitidy, plicní hypertenze, plicní hypoxie, žaludečních vředových onemocnění, zánětových střevních onemocnění a kardiovaskulárního spasmu.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-l,l-dioxidů, postupů přípravy těchto sloučenin, meziproduktů těchto postupů, farmaceutického prostředku a použití těchto uvedených sloučenin k léčení zánětových onemocnění (jako je například artritida) nebo jiných nemocí zprostředkovaných prostaglandiny nebo leukotrieny.
Dosavadní stav techniky
V patentu Spojených států amerických č. 3 591 584 jsou popisovány 2-methyl-3-oxo-l,2benzotriazin-4-karboxamid-l,l-dioxidy vykazující protizánětovou účinnost. V publikaci Lombardino a kol., J. Med. Chem., 14 (12), 1171-1175 (1971) jsou uváděny 2-methyl-4hydroxy-l,2-benzo-thiazin-3-karboxanilid-l,l-dioxidy použitelné jako protizánětová činidla. Další výzkumy biologické účinnosti látek tohoto typu vedly k nalezení výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu, kterých je možno použít k léčbě zánětových onemocnění nebo jiných chorob zprostředkovaných prostaglandinem nebo leukotrienem.
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vynálezu představuje nové 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidy obecného vzorce I:
(D ve kterém znamená:
R2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
Ar je fenylová skupina, která je popřípadě
- 1 CZ 281857 B6 substituovaná substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Ve výhodném provedení jsou výše uvedenými 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu.
Jako konkrétní příklady výše uvedených 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-N-fenyl-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1dioxid,
N-(4-fluorfeny l)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxid,
N-(4-bromfenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l ,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-ej-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid, N-(4-trifluormethylfenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1-dioxid,
N-(2-methyl-4-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1-dioxid, a
N-(2,4-difluorfenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4karboxamid-1,1 -dioxid, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Podstata postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce VI:
(VI) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, uvede do reakce s arylisokyanátem obecného vzorce
ArNCO ve kterém má Ar již shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Podstata dalšího postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-ej- l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II:
(Π) uvede do reakce s chlorsulfonačním činidlem, přičemž potom následuje reakce takto získaného produktu se sloučeninou obecného vzorce:
R2NH2 ve kterém má R2 již shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, přičemž tato sloučenina obecného vzorce IV se potom uvede do reakce s činidlem obsahujícím lithium, vzniklá dianiontová sloučenina se zpracuje plynným oxidem uhličitým a potom se reakční směs okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:
(V) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, a tato sloučenina se potom podrobí cyklodehydratační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI:
(VI) ve které má R2 již uvedený význam, a tato sloučenina obecného vzorce VI se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
ArNCO ve které Ar má již uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se potom popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Podstata dalšího postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-eJ- l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce M:
-3CZ 281857 B6
(ΙΠ) uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
R2NH2 ve které má R2 již uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV)
SOjNHR2 ve které má R2 již uvedený význam, přičemž tato sloučenina obecného vzorce IV se potom uvede do reakce s činidlem obsahujícím lithium a získá se dianiontová sloučenina, která se potom zpracuje plynným oxidem uhličitým a potom se reakční směs okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:
(V) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, a tato sloučenina se potom podrobí cyklodehydratační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI:
ve které má R2 již uvedený význam, (VI)
-4CZ 281857 Β6 a tato sloučenina obecného vzorce VI se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
ArNCO ve které Ar má již uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se potom popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží benzothiofenový derivát obecného vzorce VI:
(VI) ve kterém:
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]- l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží benzothiofenový derivát obecného vzorce V:
(V) ve kterém:
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]- l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží benzothiofenový derivát obecného vzorce IV:
(IV)
-5CZ 281857 B6 ve kterém:
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-eJ- l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení zánětových onemocnění, artritidy, alergie, psoriázy, astma, bronchitidy, plicní hypertenze, plicní hypoxie, žaludečních vředových onemocnění, zánětových střevních onemocnění a kardiovaskulárního spasmu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxoN-ary 1-2 Η- [ 1 ]-benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxidu výše uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení zánětových onemocnění, artritidy, alergie, bronchitidy, plicní hypertenze, plicní hypoxie, žaludečních vředových onemocnění, zánětových střevních onemocnění a kardiovaskulárního spasmu, psoriázy nebo astma.
Při léčení chorob způsobených prostaglandinem nebo leukotrienem se pacientovi, potřebujícímu toto léčení, podává účinné množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu. V uvedených obecných vzorcích mají jednotlivé symboly již shora uvedený význam. Meziprodukty obecných vzorců IV, V a VI představují nové sloučeniny podle vynálezu.
-6CZ 281857 B6
Reakční schéma
(Π) (ΠΙ)
r2nh2
1. nBuLi
-7CZ 281857 B6
Podle tohoto reakčního schématu se chlorsulfonací 3-methylbenzo[b]thiofenu obecného vzorce Π a následující reakcí takto získaného meziproduktu, kterým je sulfonylchlorid obecného vzorce ΓΠ, s alkylaminem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku (ve výhodném provedení se použije methylamin) získá sloučenina obecného vzorce IV. Rozpouštědlem pro obě výše uvedené reakce může být chlorované rozpouštědlo, jako je například methylenchlorid nebo dichlorethan. Ve výhodném provedení se použije methylenchlorid. Při provádění této chlorsulfonační reakce se teplota reakčního média pohybuje v rozmezí od asi -20 °C do přibližně 50 °C, ve výhodném provedení se použije teploty přibližně 0 °C. Teplota reakčního média se při provádění druhé uvedené reakce pohybuje v rozmezí od přibližně -10 °C do asi 50 °C, ve výhodném provedení se použije teplota okolo 0 °C. Tlak není k provedení výše uvedených reakcí důležitý. Například je možno použít tlaku pohybujícího se v rozmezí od asi 0,01 MPa do přibližně 1 MPa, ve výhodném provedení se použije tlaku okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa.
Lithiací (zpracování se sloučeninou obsahující lithium) sloučeniny obecného vzorce IV, po které následuje zpracování takto vzniklého dianiontu s plynným oxidem uhličitým se po okyselení získá sloučenina obecného vzorce V. Tato lithiace se provádí za použití aryllithiové sloučeniny (jako je například fenyllithium) nebo alkyllithiové sloučeniny (jako je například methyllithium, ethyllithium, sek-butyllithium nebo t-butyllithium). Ve výhodném provedení podle vynálezu se použije n-butyllithium. Použitým rozpouštědlem k provedení této lithiační reakce je výhodně aprotické rozpouštědlo, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako rozpouštědlo použije ethylether. Teplota reakčního média se v případě této lithiační reakce pohybuje v rozmezí od asi -50 °C do asi 50 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi -20 °C do asi 0 °C. Reakční tlak není při této reakci podstatný. Například je možno použít tlaku pohybujícího se v rozmezí od asi 0,01 MPa do přibližně 1 MPa. Ve výhodném provedení je použitým tlakem tlak okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa.
Cyklodehydratací sloučeniny obecného vzorce V, provedenou v přítomnosti kyseliny, se získá sloučenina obecného vzorce VI. Ve výhodném provedení se jako kyselina použije kyselina p-toluensulfonová. Jako rozpouštědla pro tuto cyklodehydratační reakci se použije neutrálního rozpouštědla s vysokou teplotou varu, jako je například benzen nebo toluen. Ve výhodném provedení je uvedeným rozpouštědlem xylen. Teplota reakčního média se při provádění této cyklodehydratační reakce pohybuje v rozmezí od asi 25 °C do asi 250 °C, ve výhodném provedení se použije teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Tlak není při provádění této reakce důležitý. Například je možno použít tlaku pohybujícího se v rozmezí od asi 0,01 MPa do asi 1 MPa. Ve výhodném provedení je použitým tlakem tlak okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s arylisokyanátem v polárním rozpouštědle (jako je například dimethylsulfoxid) se získá sloučenina obecného vzorce I. Tento arylisokyanát představuje sloučeninu obecného vzorce:
ArNCO ve kterém má Ar již shora uvedený význam.
Ve výhodném provedení se jako rozpouštědlo použije dimethylformamid. Teplota reakčního média se při provádění této cyklodehydratační reakce pohybuje v rozmezí od asi -20 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení se použije teploty okolí, to znamená přibližně 20 °C. Tlak není při provádění této reakce důležitý. Například je možno použít tlaku pohybujícího se v rozmezí od asi 0,01 MPa do asi 1 MPa. Ve výhodném provedeni je použitým tlakem tlak okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa.
-8CZ 281857 B6
Soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit běžným způsobem reakcí sloučeniny obecného vzorce I se vhodnou kyselinou nebo bazickou látkou, jako je například anorganická bazická sloučenina, například hydroxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu alkalické zeminy, nebo kyselina, jako je například kyselina fosforečná nebo kyselina chlorovodíková.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při léčbě pulmonálních, astmatických, alergických a zánětových onemocnění je možno zjistit standardním testem, při kterém se zjistí schopnost testované látky inhibovat enzymatickou aktivitu cyklooxygenázy a 5-lipoxygenázy při aplikaci na bazofilní leukemické buňky (RBL-1) krys. Podle tohoto testu, který je popsán v publikaci Jakschick a kol., Prostaglandins, 16, 733-747 (1978), a Jakschick a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 95, 103-110 (1980), se souvislá buněčná vrstva buněk RBL-1 kultivuje po dobu jednoho dne nebo dvou dnů za otáčení v Eaglesově minimálním esenciálním médiu s 15% ftálního telecího séra inaktivovaného teplem a směsí antibiotika a antimykotika. Po odstředění se takto získané buňky promyjí a inkubují v pufru. Potom se 0,5 mililitru suspenze buněk předem inkubuje při teplotě 30 °C po dobu deseti minut s 1 μΐ dimethylsulfoxidového roztoku testované látky. Inkubace se zahájí současným přidáním 5 μΙ (I4C)-arachidonové kyseliny v ethanolu a 2 mikrolitrů kalcium-ionoforu (A-2I387) v dimethylsulfoxidu DMSO. Přidávání pokračuje až do dosažení konečné koncentrace 5 μΐ, resp. 7 μΐ. Po 5 minutách se inkubace ukončí přídavkem 0,27 mililitru směsi acetonitrilu a kyseliny octové (v poměru 100 :3). Výsledky se vyhodnotí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografické metody za použití směsi acetonitril/voda/kyselina octová jako rozpouštědla. Při tomto testu se stanoví obsah radioaktivně značeného prostaglandinu D2 (PGD2), leukotrienu B< (LTB«), 5-hydroxyeikosatetraenové kyseliny (5-HETE) a nezreagované arachidonové kyseliny. Inhibiční účinek na cyklooxygenázu se zjistí ze snížení obsahu PGD2 a inhibiční účinek na 5-lipoxygenázu se zjistí ze snížení hladiny LTB4 a 5-HETE.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu jsou účinnými inhibitory biosyntézy leukotrienu nebo prostaglandinu (nebo obou) u savců, přičemž je tedy možno těchto sloučenin použít k léčení různých stavů zprostředkovaných leukotrienem nebo prostaglandinem. Tyto sloučeniny je možno použít buďto samostatně, nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami k léčení různých pulmonálních, gastrointestinálních, zánětových, dermatologických a kardiovaskulárních chorobných stavů, jako jsou záněty, artritida, alergie, psoriáza, astma, bronchitida, pulmonální hypertenze a hypoxie, peptické vředy, zánětové střevo nebo kardiovaskulární spasmus, jako je akutní infarkt myokardu, a podobných dalších stavů u savců, zejména u lidí. Tyto sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli jsou zejména vhodné pro léčení artritidy.
K. léčení různých chorob popsaných výše se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou ošetřovanému pacientovi podávat různými běžnými aplikačními metodami, včetně perorální aplikace, aplikace injekcí, místní aplikace, rektální aplikace a inhalační aplikace pomocí různých aerosolových nosičových preparátů).
Přesné dávkování sloučenin podle vynálezu závisí na takových faktorech jako je věk, hmotnost a stav pacienta a závažnost jeho onemocnění. Obvykle se však terapeuticky účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli pohybuje v rozmezí od 0,01 do 100 miligramú/kilogram tělesné hmotnosti subjektu za den, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,1 do 50 miligramú/kilogram za den.
I když je možno sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podávat samostatně, obvykle se tyto sloučeniny aplikují ve formě směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem zvoleným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podávání a ke standardní farmaceutické praxi. Například je možno uvést, že prostředky k perorálnímu podávání mohou být ve formě tablet obsahujících jako nosičové látky například škrob nebo laktozu, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatické látky nebo barviva. Při ošetřování zvířat se
-9CZ 281857 B6 sloučeniny podle vynálezu s výhodou přidávají do krmivá nebo do napájecí vody. Při aplikaci ve formě parenterální injekce je možno použít sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další rozpustné látky, jako je například sůl nebo glukóza, které slouží k isotonické úpravě roztoku. Společně se sloučeninami podle vynálezu je možno aplikovat další účinné látky, včetně nestereoidních protizánětových látek.
Příklady provedení vynálezu
3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-ary l-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-ej-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxidy, postup jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, použití těchto sloučenin a dosažené farmakologické výsledky budou v dalším podrobněji objasněny s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
N-3-Dimethylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamid.
Podle tohoto postupu bylo k roztoku obsahujícímu 20,0 gramů (125,1 mmol) 3-methylbenzo[b]thiofenu ve 300 mililitrech chloroformu při teplotě -5 °C přidáno přikapáváním 22,4 mililitru (39,6 gramu; 337,9 mmol) chlorsulfonové kyseliny. Reakční směs byla potom 3 hodiny promíchávána při teplotě 0 °C, načež byl do této reakční směsi při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin uváděn suchý plynný methylamin. Takto získaná směs byla potom pomalu zahřáta na teplotu místnosti, promíchávána přes noc, načež byla zředěna ethylacetátem, promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, potom byla sušena síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu za vzniku zbytku ve formě oleje. Tento olejovitý materiál byl podroben chromatografickému zpracování na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu (objemový poměr 1 : 39) jako elučního činidla. Podle tohoto postupu bylo získáno 5,0 gramů (15 %) sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu. Triturací za použití etheru a hexanu byla získána analyticky čistá sloučenina.
Teplota tání: 124 - 127 °C.
Hmotové spektrum: m/e 241 (ΧΓ, 21), 176 (13), 162 (24), 146 (100).
lH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
7,85 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 2,72 (s, 3H). IČ (KBr): 3298 cm'1.
Analýza pro C^HuNOtS^ vypočteno: 49,77 % C 4,59 % H 5,80 % N nalezeno: 49,66 % C 4,52 % H 5,68 % N.
Příklad 2
2-[(methylamino)sulfonyl]benzo[b]thiofen-3-octová kyselina
K roztoku obsahujícímu 1,0 gram (4,15 mmol) N-3-dimethylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamidu v 75 ml suchého tetrahydrofuranu bylo při teplotě 0 °C přidáno 4,6 mililitru (9,13 mmol) 2,0 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Takto získaná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, pak byla na 10 minut zahřáta na 15 °C, načež byla ochlazena na -20 °C a 2 hodiny byl do ní zaváděn suchý plynný oxid uhličitý. Výsledná směs byla nalita do vody, okyselena a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen síranem hořečnatým a
-10CZ 281857 B6 zahuštěn ve vakuu. Pevný zbytek poskytnul po trituraci za použití etheru a hexanu 633 miligramů (54 %) analyticky čisté sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.
Teplota tání: 190 až 192 °C.
Hmotové spektrum: m/e 285 (M*, 7), 241 (8), 176 (13), 162 (24), 146 (100).
‘H-NMR (deuterochloroform - perdeuterodimethysulfoxid, hodnoty δ):
7,96 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 4,33 (s, 3H), 2,76 (d, 3H).
IČ (KBr): 3323,2942, 1705 cm'1.
Analýza pro CnHuNOiS?
vypočteno: 46,30 % C 3,89 % H 4,91 % N nalezeno: 46,28 %C 3,90 %H 4,82 %N.
Příklad 3
2-methyl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid
Roztok obsahující 450 miligramů (1,58 mmol) 2-[(methylamino)sulfonyl]benzo[b]thiofen-3octové kyseliny a 45 miligramů p-toluensulfonové kyseliny ve 100 mililitrech xylenu byl podle tohoto postupu 6 hodin zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem opatřeným DeanStarkovým zachycovačem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a pevný zbytek byl překiystalizován z isopropanolu, čímž byla ve výtěžku 318 miligramů (76 %) získána sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu.
Teplota tání: 175 až 178 °C.
Hmotové spektrum: m/e 267 (NT, 25), 210 (8), 160 (5), 146 (100).
‘H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
7,96 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,38 (s, 3H).
IČ (KBr): 1700 cm’1.
Analýza pro C11H9NO3S2 vypočteno: 49,42 % C 3,39 % H 5,24 % N nalezeno: 49,71 % C 3,40 % H 5,20 % N.
Příklad 4
N-ary 1-3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1dioxidy
A. Obecný postup
K roztoku obsahujícímu 500 miligramů (1,87 mmol) 2-methyl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2thiazin-3(4H)on-l,l-dioxidu ve 20 mililitrech suchého dimethylformamidu bylo při teplotě místnosti přidáno 0,29 mililitru (210 mg; 2,06 mmol) suchého triethylaminu, načež byla takto připravená reakční směs 5 minut míchána a potom k ní bylo přidáno 2,06 mmol arylisokyanátu. Tato reakční směs byla potom 5 hodin míchána, potom byla vylita do vody s ledem a okyselena. Vyloučená sraženina byla odfiltrována a po promytí vodou vysušena na vzduchu. Po překrystalování z příslušného rozpouštědla uvedeného níže se získá analyticky čistá sloučenina.
-11 CZ 281857 B6
Β. 3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-N-fenyl-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid1,1-dioxid
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití fenylisokyanátu jako arylisokyanátu. Produkt byl získán ve formě bílých jehličkovitých krystalů (ethanol/methylenchlorid).
Teplota tání: 233 až 236 °C.
Výtěžek: 66 %.
Hmotové spektrum: m/e 267 (54), 162 (10), 146 (100), 119 (86).
‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
11,20 (s, 1H), 8,30 - 7,12 (m, 9H), 5,74 (s, 1H), 3,30 (s, 3H).
IČ (KBr): VNH 3294, VCO 1693, 1658 cm·1.
Analýza pro C ^H^NiO^S^ vypočteno: 55,95 % C 3,65 % H 7,25 % N nalezeno: 55,48 % C 3,55 % H 7,21 % N.
C. N-(4-fluorfeny l)-3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxid.
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 4-fluorfenylisokyanátu jako arylisokyanátu. Produkt byl získán ve formě bílých jehličkovitých krystalů (isopropanol/methylenchlorid).
Teplota tání: 250 až 253 °C.
Výtěžek: 65 %.
Hmotové spektrum: m/e 404 (M*, 2), 267 (100), 145 (56), 137 (38).
‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
11,30 (s, IH), 8,34 - 7,22 (m, 8H), 5,72 (s, 1H), 3,32 (s, 3H).
IČ (KBr): λ/ΝΗ 3300, >ICO 1696,1657 cm4.
Analýza pro Ci8H13N2O4S2F vypočteno: 53,46 % C 3,24 % H 6,93 % N nalezeno: 53,31 % C 3,30 % H 6,63 % N.
D. N-(4-bromfenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid.
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 4-bromfenylisokyanátu jako arylisokyanátu. Produkt byl získán ve výtěžku 68 % ve formě bílých jehličkovitých krystalů (isopropanol/methylenchlorid).
Teplota tání: 245 až 247 °C.
Hmotové spektrum: m/e 267 (76), 197 (40), 171 (34), 162 (22), 146 (100).
1 H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
11,40 (s, 1H), 8,34 - 7,64 (m, 8H), 5,72 (s, 1H), 3,32 (s, 3H).
IČ (KBr): VNH 3241, \'CO 1697, 1652 cm4.
Analýza pro Ci8Hi3N2O4S2Br vypočteno: 46,46 % C 2,82 % H 6,02 % N
- 12CZ 281857 B6 nalezeno: 45,33 % C 2,81 % H 5,76 %N.
E. N-(4-trifluormethylfenyl)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thia- zin-4-karboxamid-1,1 -dioxid.
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 4-trifluormethylfenylisokyanátu jako arylisokyanátu Produkt byl získán ve výtěžku 65 % ve formě bílých jehličkovitých krystalů (isopropanol/methylenchlorid).
Teplota tání: 240 až 243 °C.
Hmotové spektrum: m/e 267 (21), 187 (69), 168 (18), 159 (23), 146 (100).
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
11,62 (s, 1H), 8,34 - 7,54 (m, 8H), 5,76 (s, 1H), 3,32 (s, 3H).
IČ (KBr): VNH 3257, \CO 1698, 1655 cm'1.
Analýza pro C19H13N2O4S2F3 vypočteno: 50,72 % C 2,88 % H 6,16 % N nalezeno: 49,87 %C 2,87 % H 6,35 %N.
F. N-(2-methy I-4-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thia- zin-4-karboxamid-1,1 -dioxid.
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 2-methyl-4-nitrofenylisokyanátu jako arylisokyanátu Produkt byl získán ve výtěžku 55 % ve formě bílých jehličkovitých krystalů (isopropanol).
Teplota tání: 268 až 270 °C.
Hmotové spektrum: m/e 267 (23), 178 (61), 146 (100).
*H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
10,78 (s, 1H), 8,32 - 7,72 (m, 7H), 6,06 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
IČ (KBr): ^/NH 3377, ^CO 1718, 1681 cm’1.
Analýza pro C19H15N3O6S2 vypočteno: 51,23 % C 3,39 % H 9,43 % N nalezeno: 50,35 % C 3,30 % H 9,33 % N.
G. N-(2,4-difluorfeny l)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4karboxamid-1,1 -dioxid.
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 2,4-difluorfenylisokyanátu jako arylisokyanátu. Produkt byl získán ve výtěžku 66 % ve formě bílých jehličkovitých krystalů (isopropanol/methylenchlorid).
Teplota tání: 255 až 258 °C.
Hmotové spektrum: m/e 267 (61), 203 (14), 174 (14), 160 (13), 155 (69), 146 (100).
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
11,02 (s, 1H), 8,32 - 7,08 (m, 7H), 5,98 (s, IH), 3,32 (s, 3H).
IČ (KBr): VNH 3365, -JCO 1712, 1681 cm1.
Analýza pro C18HUN2O4S2F2 vypočteno: 51,18 % C 2,86 % H 6,63 % N
- 13CZ 281857 B6 nalezeno: 51,42 % C 2,93 % H 6,89 % N.
Výsledky farmakologických testů
Příklad 5
Sloučeniny uvedená v záhlaví příkladů 4B až 4G byly podrobeny testu, který je podrobně popsán v popisné části, viz publikace Jakschick a kol. Podle vynálezu bylo zjištěno že tyto sloučeniny projevují inhibiční účinek vůči cyklooxygenáze (CO) nebo 5-lipoxygenáze (LO) nebo vůči oběma. Uvedené biologické výsledky se týkají in vitro LO/CO inhibice.
Testovány byly následující sloučeniny obecného vzorce I:
(I)
| Ar | 5 LO/CO IC50 (M) |
| fenyl | 2,14/50 |
| 2-fluorfenyl | 2,18/50 |
| 4-bromfenyl | 1,6/10,7 |
| 4-trifluormethylfenyl | 1,6/27 |
| 2-methyl-4-nitrofenyl | 1,4/6,2 |
| 2,4-difluorfenyl | 4,3/26,6 |
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-l, 1 dioxidy obecného vzorce I: (D ve kterém znamená:R2 alkylovou skupinu obsahující l až 4 atomy uhlíku, aAr je fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
- 2. 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-ej-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1dioxidy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu.
- 3. 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[lJbenzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1dioxidy obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující:3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-N-feny 1-2H- [ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-l, 1 dioxid,N-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid,N-(4-bromfeny l)-3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-2H-[ 1 Jbenzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid,N-(4-trifluormethy lfenyl)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[l ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4karboxamid-1,1-dioxid,N-(2-methyl-4-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1-dioxid, aN-(2,4-difluorfenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4~ karboxamid-1,1-dioxid, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
- 4. Způsob přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1 -dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI- 15CZ 281857 B6 (VI) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, uvede do reakce s arylisokyanátem obecného vzorceArNCO ve kterém má Ar již shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 5. Způsob přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1 -dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II uvede do reakce s chlorsulfonačním činidlem, přičemž potom následuje reakce takto získaného produktu se sloučeninou obecného vzorceR2NH2 ve kterém má R2 již shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, přičemž tato sloučenina obecného vzorce IV se potom uvede do reakce s činidlem obsahujícím lithium, vzniklá dianiontová sloučenina se zpracuje plynným oxidem uhličitým a potom se reakční směs okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V) ve kterém má R2 již shora uvedený význam,- 16CZ 281857 B6 a tato sloučenina se potom podrobí cyklodehydratační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI) ve které má R2 již uvedený význam, a tato sloučenina obecného vzorce VI se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorceArNCO ve které Ar má již uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se potom popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
- 6. Způsob přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1 -dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce ΙΠ (DD uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorceR2NH2 ve které má R2 již uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve které má R2 již uvedený význam, přičemž tato sloučenina obecného vzorce IV se potom uvede do reakce s činidlem obsahujícím lithium a získá se dianiontová sloučenina, která se potom zpracuje plynným oxidem uhličitým a potom se reakční směs okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce V- 17CZ 281857 B6 (V) ίο ve kterém má R2 již shora uvedený význam, a tato sloučenina se potom podrobí cyklodehydratační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI) ve které má R2 již uvedený význam, a tato sloučenina obecného vzorce VI se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce25 ArNCO ve které Ar má j iž uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se potom popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
- 7. Benzothiofenový derivát obecného vzorce VI ve kterém (VI)R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]45 1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1.- 18CZ 281857 B6 (V)
- 8. Benzothiofenový derivát obecného vzorce V ve kterém:R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-eJl,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 9. Benzothiofenový derivát obecného vzorce IV ve kterém:R2 představuje alkylovou skupinu obsahující I až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-eJ-I, 2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1.
- 10. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětových onemocnění, artritidy, alergie, psoriázy, astma, bronchitidy, plicní hypertenze, plicní hypoxie, žaludečních vředových onemocnění, zánětových střevních onemocnění a kardiovaskulárního spasmu, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2e]-l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidu podle některého z předchozích nároků I až 3 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.II. 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-ary l-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1dioxidy obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení zánětových onemocnění, artritidy, alergie, bronchitidy, plicní hypertenze, plicní hypoxie, žaludečních vředových onemocnění, zánětových střevních onemocnění a kardiovaskulárního spasmu, psoriázy nebo astma.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/001357 WO1988009793A1 (en) | 1987-06-10 | 1987-06-10 | 3,4-DIHYDRO-2-ALKYL-3-OXO-N-ARYL-2H-[1]BENZOTHIENO[3,2-e]-1,2-THIAZINE-4-CARBOXAMIDE-1,1-DIOXIDES |
| EP88304975A EP0294994B1 (en) | 1987-06-10 | 1988-06-01 | 3-4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-el]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ392588A3 CZ392588A3 (en) | 1996-11-13 |
| CZ281857B6 true CZ281857B6 (cs) | 1997-03-12 |
Family
ID=55448100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS883925A CZ281857B6 (cs) | 1987-06-10 | 1988-06-07 | 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek a použití |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4914101A (cs) |
| EP (1) | EP0294994B1 (cs) |
| JP (1) | JPH078874B2 (cs) |
| KR (1) | KR900006758B1 (cs) |
| CN (1) | CN1019576B (cs) |
| AT (1) | ATE105561T1 (cs) |
| AU (1) | AU593743B2 (cs) |
| CA (1) | CA1300625C (cs) |
| CZ (1) | CZ281857B6 (cs) |
| DD (1) | DD281602A5 (cs) |
| DE (1) | DE3889497T2 (cs) |
| DK (1) | DK313388A (cs) |
| EG (1) | EG18525A (cs) |
| ES (1) | ES2051846T3 (cs) |
| FI (1) | FI89802C (cs) |
| HU (1) | HU203762B (cs) |
| IE (1) | IE63214B1 (cs) |
| IL (1) | IL86602A (cs) |
| MX (1) | MX174093B (cs) |
| MY (1) | MY103572A (cs) |
| NO (2) | NO176277C (cs) |
| NZ (1) | NZ224956A (cs) |
| PH (1) | PH25187A (cs) |
| PL (1) | PL158994B1 (cs) |
| PT (1) | PT87678B (cs) |
| WO (1) | WO1988009793A1 (cs) |
| YU (1) | YU46767B (cs) |
| ZA (1) | ZA884115B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR920700646A (ko) * | 1989-11-30 | 1992-08-10 | 미끼 도꾸따로오 | 티아진 옥시드 유도체 함유 약제 |
| US6340659B1 (en) | 1995-12-13 | 2002-01-22 | The Lubrizol Corporation | Metal salts of lactones as lubricant additives |
| JP4250344B2 (ja) | 2001-01-29 | 2009-04-08 | インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション | ワークフローシステム、ワークフローサーバ、および記憶媒体 |
| US8741299B2 (en) * | 2011-06-20 | 2014-06-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Method for treating pathologies associated with hypoxia using MIF inhibitors |
| US9666805B2 (en) * | 2014-11-25 | 2017-05-30 | Northwestern University | Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| CA1066711A (en) * | 1974-08-26 | 1979-11-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Thiophene derivatives |
| LU78009A1 (de) * | 1977-08-22 | 1979-05-23 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| DE2838377A1 (de) * | 1978-09-02 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU5811280A (en) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazine derivatives |
| ZA803401B (en) * | 1979-06-13 | 1981-05-27 | Hoffmann La Roche | Thiazine derivatives |
-
1987
- 1987-06-10 WO PCT/US1987/001357 patent/WO1988009793A1/en not_active Ceased
- 1987-06-10 MX MX011827A patent/MX174093B/es unknown
- 1987-06-10 US US07/382,161 patent/US4914101A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-10 HU HU873899A patent/HU203762B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-01 ES ES88304975T patent/ES2051846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 AT AT8888304975T patent/ATE105561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-01 EP EP88304975A patent/EP0294994B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 DE DE3889497T patent/DE3889497T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-02 IL IL86602A patent/IL86602A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 MY MYPI88000605A patent/MY103572A/en unknown
- 1988-06-06 JP JP13920488A patent/JPH078874B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 CZ CS883925A patent/CZ281857B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 PL PL1988272928A patent/PL158994B1/pl unknown
- 1988-06-08 PH PH37029A patent/PH25187A/en unknown
- 1988-06-08 CA CA000568893A patent/CA1300625C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-08 DD DD88316546A patent/DD281602A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 PT PT87678A patent/PT87678B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 NZ NZ224956A patent/NZ224956A/xx unknown
- 1988-06-09 EG EG32188A patent/EG18525A/xx active
- 1988-06-09 IE IE173388A patent/IE63214B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 KR KR1019880006909A patent/KR900006758B1/ko not_active Expired
- 1988-06-09 YU YU111988A patent/YU46767B/sh unknown
- 1988-06-09 ZA ZA884115A patent/ZA884115B/xx unknown
- 1988-06-09 AU AU17535/88A patent/AU593743B2/en not_active Ceased
- 1988-06-09 CN CN88103539A patent/CN1019576B/zh not_active Expired
- 1988-06-09 DK DK313388A patent/DK313388A/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-02-08 NO NO890531A patent/NO176277C/no unknown
- 1989-02-09 FI FI890620A patent/FI89802C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-03 NO NO922636A patent/NO922636D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4182769A (en) | Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US4190666A (en) | Anti-inflammatory 4,5-diarly-2-(substituted-thio)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US4198421A (en) | Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles | |
| JPS63264456A (ja) | インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン含有リポキシゲナーゼ抑制化合物 | |
| US4267184A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| EP0222576A2 (en) | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids | |
| US4710506A (en) | Antihypertensive thienopyridines | |
| CZ280642B6 (cs) | Fenylacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují | |
| EP0160408B1 (en) | Benzothiophenes, their production and use, and compositions containing them | |
| CZ20021474A3 (cs) | Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0091795A1 (en) | Olefinic benzimidazoles | |
| US3903095A (en) | Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines | |
| CZ281857B6 (cs) | 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek a použití | |
| US4092325A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof | |
| KR910002565B1 (ko) | 피롤로퀴놀린 및 피롤로페노티아진 카복스아마이드, 및 관련 화합물 | |
| CA1126275A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)- pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US5006532A (en) | Derivatives of 3-hydroxyazabenzo(beta)thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| US4288449A (en) | N-Arylsulfonylpyrroles, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
| EP0354788A1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| EP0319170B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
| US6232310B1 (en) | Fused 1,4-thiazine-2-carbonitrile derivatives, their preparation and use | |
| US4496568A (en) | Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives | |
| Kumaraswamy et al. | Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2-Mercapto-4-Substituted-Naphtho [2, 1-b]] furo [3, 2-d]] pyrimidines. | |
| IL93225A (en) | (4-amino-2,6-dimethylphenylsulphonyl)- nitromethane or salts thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050607 |