CZ281857B6 - 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ281857B6
CZ281857B6 CS883925A CS392588A CZ281857B6 CZ 281857 B6 CZ281857 B6 CZ 281857B6 CS 883925 A CS883925 A CS 883925A CS 392588 A CS392588 A CS 392588A CZ 281857 B6 CZ281857 B6 CZ 281857B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
benzothieno
carboxamide
oxo
Prior art date
Application number
CS883925A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ392588A3 publication Critical patent/CZ392588A3/cs
Publication of CZ281857B6 publication Critical patent/CZ281857B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená R.sup.2.n. C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylovou skupinu a Ar je fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C.sub.1.n.-C.sub.4 .n.alkylové skupiny, atomů halogenů, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu; a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin. Do rozsahu řešení rovněž náleží postup přípravy těchto sloučenin, meziprodukty obecného vzorce IV, V a VI, ve kterých má R.sup.2.n. stejný uvedený význam, farmaceutický prostředek pro léčení zánětových onemocnění, artritidy, alergie, psoriázy, astma, bronchitidy, plicní hypertenze, plicní hypoxie, žaludečních vředových onemocnění, zánětových střevních onemocnění a kardiovaskulárního spasmu. ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-l,l-dioxidů, postupů přípravy těchto sloučenin, meziproduktů těchto postupů, farmaceutického prostředku a použití těchto uvedených sloučenin k léčení zánětových onemocnění (jako je například artritida) nebo jiných nemocí zprostředkovaných prostaglandiny nebo leukotrieny.
Dosavadní stav techniky
V patentu Spojených států amerických č. 3 591 584 jsou popisovány 2-methyl-3-oxo-l,2benzotriazin-4-karboxamid-l,l-dioxidy vykazující protizánětovou účinnost. V publikaci Lombardino a kol., J. Med. Chem., 14 (12), 1171-1175 (1971) jsou uváděny 2-methyl-4hydroxy-l,2-benzo-thiazin-3-karboxanilid-l,l-dioxidy použitelné jako protizánětová činidla. Další výzkumy biologické účinnosti látek tohoto typu vedly k nalezení výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu, kterých je možno použít k léčbě zánětových onemocnění nebo jiných chorob zprostředkovaných prostaglandinem nebo leukotrienem.
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vynálezu představuje nové 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidy obecného vzorce I:
(D ve kterém znamená:
R2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
Ar je fenylová skupina, která je popřípadě
- 1 CZ 281857 B6 substituovaná substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Ve výhodném provedení jsou výše uvedenými 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu.
Jako konkrétní příklady výše uvedených 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-N-fenyl-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1dioxid,
N-(4-fluorfeny l)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxid,
N-(4-bromfenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l ,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-ej-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid, N-(4-trifluormethylfenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1-dioxid,
N-(2-methyl-4-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1-dioxid, a
N-(2,4-difluorfenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4karboxamid-1,1 -dioxid, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Podstata postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce VI:
(VI) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, uvede do reakce s arylisokyanátem obecného vzorce
ArNCO ve kterém má Ar již shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Podstata dalšího postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-ej- l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II:
(Π) uvede do reakce s chlorsulfonačním činidlem, přičemž potom následuje reakce takto získaného produktu se sloučeninou obecného vzorce:
R2NH2 ve kterém má R2 již shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, přičemž tato sloučenina obecného vzorce IV se potom uvede do reakce s činidlem obsahujícím lithium, vzniklá dianiontová sloučenina se zpracuje plynným oxidem uhličitým a potom se reakční směs okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:
(V) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, a tato sloučenina se potom podrobí cyklodehydratační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI:
(VI) ve které má R2 již uvedený význam, a tato sloučenina obecného vzorce VI se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
ArNCO ve které Ar má již uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se potom popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Podstata dalšího postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-eJ- l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce M:
-3CZ 281857 B6
(ΙΠ) uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
R2NH2 ve které má R2 již uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV:
(IV)
SOjNHR2 ve které má R2 již uvedený význam, přičemž tato sloučenina obecného vzorce IV se potom uvede do reakce s činidlem obsahujícím lithium a získá se dianiontová sloučenina, která se potom zpracuje plynným oxidem uhličitým a potom se reakční směs okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce V:
(V) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, a tato sloučenina se potom podrobí cyklodehydratační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI:
ve které má R2 již uvedený význam, (VI)
-4CZ 281857 Β6 a tato sloučenina obecného vzorce VI se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
ArNCO ve které Ar má již uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se potom popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží benzothiofenový derivát obecného vzorce VI:
(VI) ve kterém:
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]- l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží benzothiofenový derivát obecného vzorce V:
(V) ve kterém:
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]- l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží benzothiofenový derivát obecného vzorce IV:
(IV)
-5CZ 281857 B6 ve kterém:
R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-eJ- l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení zánětových onemocnění, artritidy, alergie, psoriázy, astma, bronchitidy, plicní hypertenze, plicní hypoxie, žaludečních vředových onemocnění, zánětových střevních onemocnění a kardiovaskulárního spasmu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxoN-ary 1-2 Η- [ 1 ]-benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxidu výše uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčení zánětových onemocnění, artritidy, alergie, bronchitidy, plicní hypertenze, plicní hypoxie, žaludečních vředových onemocnění, zánětových střevních onemocnění a kardiovaskulárního spasmu, psoriázy nebo astma.
Při léčení chorob způsobených prostaglandinem nebo leukotrienem se pacientovi, potřebujícímu toto léčení, podává účinné množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu. V uvedených obecných vzorcích mají jednotlivé symboly již shora uvedený význam. Meziprodukty obecných vzorců IV, V a VI představují nové sloučeniny podle vynálezu.
-6CZ 281857 B6
Reakční schéma
(Π) (ΠΙ)
r2nh2
1. nBuLi
-7CZ 281857 B6
Podle tohoto reakčního schématu se chlorsulfonací 3-methylbenzo[b]thiofenu obecného vzorce Π a následující reakcí takto získaného meziproduktu, kterým je sulfonylchlorid obecného vzorce ΓΠ, s alkylaminem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku (ve výhodném provedení se použije methylamin) získá sloučenina obecného vzorce IV. Rozpouštědlem pro obě výše uvedené reakce může být chlorované rozpouštědlo, jako je například methylenchlorid nebo dichlorethan. Ve výhodném provedení se použije methylenchlorid. Při provádění této chlorsulfonační reakce se teplota reakčního média pohybuje v rozmezí od asi -20 °C do přibližně 50 °C, ve výhodném provedení se použije teploty přibližně 0 °C. Teplota reakčního média se při provádění druhé uvedené reakce pohybuje v rozmezí od přibližně -10 °C do asi 50 °C, ve výhodném provedení se použije teplota okolo 0 °C. Tlak není k provedení výše uvedených reakcí důležitý. Například je možno použít tlaku pohybujícího se v rozmezí od asi 0,01 MPa do přibližně 1 MPa, ve výhodném provedení se použije tlaku okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa.
Lithiací (zpracování se sloučeninou obsahující lithium) sloučeniny obecného vzorce IV, po které následuje zpracování takto vzniklého dianiontu s plynným oxidem uhličitým se po okyselení získá sloučenina obecného vzorce V. Tato lithiace se provádí za použití aryllithiové sloučeniny (jako je například fenyllithium) nebo alkyllithiové sloučeniny (jako je například methyllithium, ethyllithium, sek-butyllithium nebo t-butyllithium). Ve výhodném provedení podle vynálezu se použije n-butyllithium. Použitým rozpouštědlem k provedení této lithiační reakce je výhodně aprotické rozpouštědlo, jako je například tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan. Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako rozpouštědlo použije ethylether. Teplota reakčního média se v případě této lithiační reakce pohybuje v rozmezí od asi -50 °C do asi 50 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi -20 °C do asi 0 °C. Reakční tlak není při této reakci podstatný. Například je možno použít tlaku pohybujícího se v rozmezí od asi 0,01 MPa do přibližně 1 MPa. Ve výhodném provedení je použitým tlakem tlak okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa.
Cyklodehydratací sloučeniny obecného vzorce V, provedenou v přítomnosti kyseliny, se získá sloučenina obecného vzorce VI. Ve výhodném provedení se jako kyselina použije kyselina p-toluensulfonová. Jako rozpouštědla pro tuto cyklodehydratační reakci se použije neutrálního rozpouštědla s vysokou teplotou varu, jako je například benzen nebo toluen. Ve výhodném provedení je uvedeným rozpouštědlem xylen. Teplota reakčního média se při provádění této cyklodehydratační reakce pohybuje v rozmezí od asi 25 °C do asi 250 °C, ve výhodném provedení se použije teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Tlak není při provádění této reakce důležitý. Například je možno použít tlaku pohybujícího se v rozmezí od asi 0,01 MPa do asi 1 MPa. Ve výhodném provedení je použitým tlakem tlak okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa.
Reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s arylisokyanátem v polárním rozpouštědle (jako je například dimethylsulfoxid) se získá sloučenina obecného vzorce I. Tento arylisokyanát představuje sloučeninu obecného vzorce:
ArNCO ve kterém má Ar již shora uvedený význam.
Ve výhodném provedení se jako rozpouštědlo použije dimethylformamid. Teplota reakčního média se při provádění této cyklodehydratační reakce pohybuje v rozmezí od asi -20 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení se použije teploty okolí, to znamená přibližně 20 °C. Tlak není při provádění této reakce důležitý. Například je možno použít tlaku pohybujícího se v rozmezí od asi 0,01 MPa do asi 1 MPa. Ve výhodném provedeni je použitým tlakem tlak okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa.
-8CZ 281857 B6
Soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit běžným způsobem reakcí sloučeniny obecného vzorce I se vhodnou kyselinou nebo bazickou látkou, jako je například anorganická bazická sloučenina, například hydroxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu alkalické zeminy, nebo kyselina, jako je například kyselina fosforečná nebo kyselina chlorovodíková.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při léčbě pulmonálních, astmatických, alergických a zánětových onemocnění je možno zjistit standardním testem, při kterém se zjistí schopnost testované látky inhibovat enzymatickou aktivitu cyklooxygenázy a 5-lipoxygenázy při aplikaci na bazofilní leukemické buňky (RBL-1) krys. Podle tohoto testu, který je popsán v publikaci Jakschick a kol., Prostaglandins, 16, 733-747 (1978), a Jakschick a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 95, 103-110 (1980), se souvislá buněčná vrstva buněk RBL-1 kultivuje po dobu jednoho dne nebo dvou dnů za otáčení v Eaglesově minimálním esenciálním médiu s 15% ftálního telecího séra inaktivovaného teplem a směsí antibiotika a antimykotika. Po odstředění se takto získané buňky promyjí a inkubují v pufru. Potom se 0,5 mililitru suspenze buněk předem inkubuje při teplotě 30 °C po dobu deseti minut s 1 μΐ dimethylsulfoxidového roztoku testované látky. Inkubace se zahájí současným přidáním 5 μΙ (I4C)-arachidonové kyseliny v ethanolu a 2 mikrolitrů kalcium-ionoforu (A-2I387) v dimethylsulfoxidu DMSO. Přidávání pokračuje až do dosažení konečné koncentrace 5 μΐ, resp. 7 μΐ. Po 5 minutách se inkubace ukončí přídavkem 0,27 mililitru směsi acetonitrilu a kyseliny octové (v poměru 100 :3). Výsledky se vyhodnotí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografické metody za použití směsi acetonitril/voda/kyselina octová jako rozpouštědla. Při tomto testu se stanoví obsah radioaktivně značeného prostaglandinu D2 (PGD2), leukotrienu B< (LTB«), 5-hydroxyeikosatetraenové kyseliny (5-HETE) a nezreagované arachidonové kyseliny. Inhibiční účinek na cyklooxygenázu se zjistí ze snížení obsahu PGD2 a inhibiční účinek na 5-lipoxygenázu se zjistí ze snížení hladiny LTB4 a 5-HETE.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu jsou účinnými inhibitory biosyntézy leukotrienu nebo prostaglandinu (nebo obou) u savců, přičemž je tedy možno těchto sloučenin použít k léčení různých stavů zprostředkovaných leukotrienem nebo prostaglandinem. Tyto sloučeniny je možno použít buďto samostatně, nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami k léčení různých pulmonálních, gastrointestinálních, zánětových, dermatologických a kardiovaskulárních chorobných stavů, jako jsou záněty, artritida, alergie, psoriáza, astma, bronchitida, pulmonální hypertenze a hypoxie, peptické vředy, zánětové střevo nebo kardiovaskulární spasmus, jako je akutní infarkt myokardu, a podobných dalších stavů u savců, zejména u lidí. Tyto sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli jsou zejména vhodné pro léčení artritidy.
K. léčení různých chorob popsaných výše se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou ošetřovanému pacientovi podávat různými běžnými aplikačními metodami, včetně perorální aplikace, aplikace injekcí, místní aplikace, rektální aplikace a inhalační aplikace pomocí různých aerosolových nosičových preparátů).
Přesné dávkování sloučenin podle vynálezu závisí na takových faktorech jako je věk, hmotnost a stav pacienta a závažnost jeho onemocnění. Obvykle se však terapeuticky účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli pohybuje v rozmezí od 0,01 do 100 miligramú/kilogram tělesné hmotnosti subjektu za den, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,1 do 50 miligramú/kilogram za den.
I když je možno sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli podávat samostatně, obvykle se tyto sloučeniny aplikují ve formě směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem zvoleným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podávání a ke standardní farmaceutické praxi. Například je možno uvést, že prostředky k perorálnímu podávání mohou být ve formě tablet obsahujících jako nosičové látky například škrob nebo laktozu, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících aromatické látky nebo barviva. Při ošetřování zvířat se
-9CZ 281857 B6 sloučeniny podle vynálezu s výhodou přidávají do krmivá nebo do napájecí vody. Při aplikaci ve formě parenterální injekce je možno použít sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další rozpustné látky, jako je například sůl nebo glukóza, které slouží k isotonické úpravě roztoku. Společně se sloučeninami podle vynálezu je možno aplikovat další účinné látky, včetně nestereoidních protizánětových látek.
Příklady provedení vynálezu
3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-ary l-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-ej-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxidy, postup jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, použití těchto sloučenin a dosažené farmakologické výsledky budou v dalším podrobněji objasněny s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
N-3-Dimethylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamid.
Podle tohoto postupu bylo k roztoku obsahujícímu 20,0 gramů (125,1 mmol) 3-methylbenzo[b]thiofenu ve 300 mililitrech chloroformu při teplotě -5 °C přidáno přikapáváním 22,4 mililitru (39,6 gramu; 337,9 mmol) chlorsulfonové kyseliny. Reakční směs byla potom 3 hodiny promíchávána při teplotě 0 °C, načež byl do této reakční směsi při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin uváděn suchý plynný methylamin. Takto získaná směs byla potom pomalu zahřáta na teplotu místnosti, promíchávána přes noc, načež byla zředěna ethylacetátem, promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, potom byla sušena síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu za vzniku zbytku ve formě oleje. Tento olejovitý materiál byl podroben chromatografickému zpracování na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu (objemový poměr 1 : 39) jako elučního činidla. Podle tohoto postupu bylo získáno 5,0 gramů (15 %) sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu. Triturací za použití etheru a hexanu byla získána analyticky čistá sloučenina.
Teplota tání: 124 - 127 °C.
Hmotové spektrum: m/e 241 (ΧΓ, 21), 176 (13), 162 (24), 146 (100).
lH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
7,85 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 2,72 (s, 3H). IČ (KBr): 3298 cm'1.
Analýza pro C^HuNOtS^ vypočteno: 49,77 % C 4,59 % H 5,80 % N nalezeno: 49,66 % C 4,52 % H 5,68 % N.
Příklad 2
2-[(methylamino)sulfonyl]benzo[b]thiofen-3-octová kyselina
K roztoku obsahujícímu 1,0 gram (4,15 mmol) N-3-dimethylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamidu v 75 ml suchého tetrahydrofuranu bylo při teplotě 0 °C přidáno 4,6 mililitru (9,13 mmol) 2,0 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Takto získaná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, pak byla na 10 minut zahřáta na 15 °C, načež byla ochlazena na -20 °C a 2 hodiny byl do ní zaváděn suchý plynný oxid uhličitý. Výsledná směs byla nalita do vody, okyselena a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen síranem hořečnatým a
-10CZ 281857 B6 zahuštěn ve vakuu. Pevný zbytek poskytnul po trituraci za použití etheru a hexanu 633 miligramů (54 %) analyticky čisté sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.
Teplota tání: 190 až 192 °C.
Hmotové spektrum: m/e 285 (M*, 7), 241 (8), 176 (13), 162 (24), 146 (100).
‘H-NMR (deuterochloroform - perdeuterodimethysulfoxid, hodnoty δ):
7,96 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 4,33 (s, 3H), 2,76 (d, 3H).
IČ (KBr): 3323,2942, 1705 cm'1.
Analýza pro CnHuNOiS?
vypočteno: 46,30 % C 3,89 % H 4,91 % N nalezeno: 46,28 %C 3,90 %H 4,82 %N.
Příklad 3
2-methyl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid
Roztok obsahující 450 miligramů (1,58 mmol) 2-[(methylamino)sulfonyl]benzo[b]thiofen-3octové kyseliny a 45 miligramů p-toluensulfonové kyseliny ve 100 mililitrech xylenu byl podle tohoto postupu 6 hodin zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem opatřeným DeanStarkovým zachycovačem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a pevný zbytek byl překiystalizován z isopropanolu, čímž byla ve výtěžku 318 miligramů (76 %) získána sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu.
Teplota tání: 175 až 178 °C.
Hmotové spektrum: m/e 267 (NT, 25), 210 (8), 160 (5), 146 (100).
‘H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
7,96 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,38 (s, 3H).
IČ (KBr): 1700 cm’1.
Analýza pro C11H9NO3S2 vypočteno: 49,42 % C 3,39 % H 5,24 % N nalezeno: 49,71 % C 3,40 % H 5,20 % N.
Příklad 4
N-ary 1-3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1dioxidy
A. Obecný postup
K roztoku obsahujícímu 500 miligramů (1,87 mmol) 2-methyl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2thiazin-3(4H)on-l,l-dioxidu ve 20 mililitrech suchého dimethylformamidu bylo při teplotě místnosti přidáno 0,29 mililitru (210 mg; 2,06 mmol) suchého triethylaminu, načež byla takto připravená reakční směs 5 minut míchána a potom k ní bylo přidáno 2,06 mmol arylisokyanátu. Tato reakční směs byla potom 5 hodin míchána, potom byla vylita do vody s ledem a okyselena. Vyloučená sraženina byla odfiltrována a po promytí vodou vysušena na vzduchu. Po překrystalování z příslušného rozpouštědla uvedeného níže se získá analyticky čistá sloučenina.
-11 CZ 281857 B6
Β. 3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-N-fenyl-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid1,1-dioxid
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití fenylisokyanátu jako arylisokyanátu. Produkt byl získán ve formě bílých jehličkovitých krystalů (ethanol/methylenchlorid).
Teplota tání: 233 až 236 °C.
Výtěžek: 66 %.
Hmotové spektrum: m/e 267 (54), 162 (10), 146 (100), 119 (86).
‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
11,20 (s, 1H), 8,30 - 7,12 (m, 9H), 5,74 (s, 1H), 3,30 (s, 3H).
IČ (KBr): VNH 3294, VCO 1693, 1658 cm·1.
Analýza pro C ^H^NiO^S^ vypočteno: 55,95 % C 3,65 % H 7,25 % N nalezeno: 55,48 % C 3,55 % H 7,21 % N.
C. N-(4-fluorfeny l)-3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxid.
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 4-fluorfenylisokyanátu jako arylisokyanátu. Produkt byl získán ve formě bílých jehličkovitých krystalů (isopropanol/methylenchlorid).
Teplota tání: 250 až 253 °C.
Výtěžek: 65 %.
Hmotové spektrum: m/e 404 (M*, 2), 267 (100), 145 (56), 137 (38).
‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
11,30 (s, IH), 8,34 - 7,22 (m, 8H), 5,72 (s, 1H), 3,32 (s, 3H).
IČ (KBr): λ/ΝΗ 3300, >ICO 1696,1657 cm4.
Analýza pro Ci8H13N2O4S2F vypočteno: 53,46 % C 3,24 % H 6,93 % N nalezeno: 53,31 % C 3,30 % H 6,63 % N.
D. N-(4-bromfenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid.
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 4-bromfenylisokyanátu jako arylisokyanátu. Produkt byl získán ve výtěžku 68 % ve formě bílých jehličkovitých krystalů (isopropanol/methylenchlorid).
Teplota tání: 245 až 247 °C.
Hmotové spektrum: m/e 267 (76), 197 (40), 171 (34), 162 (22), 146 (100).
1 H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
11,40 (s, 1H), 8,34 - 7,64 (m, 8H), 5,72 (s, 1H), 3,32 (s, 3H).
IČ (KBr): VNH 3241, \'CO 1697, 1652 cm4.
Analýza pro Ci8Hi3N2O4S2Br vypočteno: 46,46 % C 2,82 % H 6,02 % N
- 12CZ 281857 B6 nalezeno: 45,33 % C 2,81 % H 5,76 %N.
E. N-(4-trifluormethylfenyl)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thia- zin-4-karboxamid-1,1 -dioxid.
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 4-trifluormethylfenylisokyanátu jako arylisokyanátu Produkt byl získán ve výtěžku 65 % ve formě bílých jehličkovitých krystalů (isopropanol/methylenchlorid).
Teplota tání: 240 až 243 °C.
Hmotové spektrum: m/e 267 (21), 187 (69), 168 (18), 159 (23), 146 (100).
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
11,62 (s, 1H), 8,34 - 7,54 (m, 8H), 5,76 (s, 1H), 3,32 (s, 3H).
IČ (KBr): VNH 3257, \CO 1698, 1655 cm'1.
Analýza pro C19H13N2O4S2F3 vypočteno: 50,72 % C 2,88 % H 6,16 % N nalezeno: 49,87 %C 2,87 % H 6,35 %N.
F. N-(2-methy I-4-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thia- zin-4-karboxamid-1,1 -dioxid.
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 2-methyl-4-nitrofenylisokyanátu jako arylisokyanátu Produkt byl získán ve výtěžku 55 % ve formě bílých jehličkovitých krystalů (isopropanol).
Teplota tání: 268 až 270 °C.
Hmotové spektrum: m/e 267 (23), 178 (61), 146 (100).
*H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
10,78 (s, 1H), 8,32 - 7,72 (m, 7H), 6,06 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
IČ (KBr): ^/NH 3377, ^CO 1718, 1681 cm’1.
Analýza pro C19H15N3O6S2 vypočteno: 51,23 % C 3,39 % H 9,43 % N nalezeno: 50,35 % C 3,30 % H 9,33 % N.
G. N-(2,4-difluorfeny l)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4karboxamid-1,1 -dioxid.
Sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena za použití 2,4-difluorfenylisokyanátu jako arylisokyanátu. Produkt byl získán ve výtěžku 66 % ve formě bílých jehličkovitých krystalů (isopropanol/methylenchlorid).
Teplota tání: 255 až 258 °C.
Hmotové spektrum: m/e 267 (61), 203 (14), 174 (14), 160 (13), 155 (69), 146 (100).
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
11,02 (s, 1H), 8,32 - 7,08 (m, 7H), 5,98 (s, IH), 3,32 (s, 3H).
IČ (KBr): VNH 3365, -JCO 1712, 1681 cm1.
Analýza pro C18HUN2O4S2F2 vypočteno: 51,18 % C 2,86 % H 6,63 % N
- 13CZ 281857 B6 nalezeno: 51,42 % C 2,93 % H 6,89 % N.
Výsledky farmakologických testů
Příklad 5
Sloučeniny uvedená v záhlaví příkladů 4B až 4G byly podrobeny testu, který je podrobně popsán v popisné části, viz publikace Jakschick a kol. Podle vynálezu bylo zjištěno že tyto sloučeniny projevují inhibiční účinek vůči cyklooxygenáze (CO) nebo 5-lipoxygenáze (LO) nebo vůči oběma. Uvedené biologické výsledky se týkají in vitro LO/CO inhibice.
Testovány byly následující sloučeniny obecného vzorce I:
(I)
Ar 5 LO/CO IC50 (M)
fenyl 2,14/50
2-fluorfenyl 2,18/50
4-bromfenyl 1,6/10,7
4-trifluormethylfenyl 1,6/27
2-methyl-4-nitrofenyl 1,4/6,2
2,4-difluorfenyl 4,3/26,6

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-l, 1 dioxidy obecného vzorce I: (D ve kterém znamená:
    R2 alkylovou skupinu obsahující l až 4 atomy uhlíku, a
    Ar je fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-ej-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1dioxidy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu.
  3. 3. 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[lJbenzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1dioxidy obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
    3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-N-feny 1-2H- [ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-l, 1 dioxid,
    N-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid,
    N-(4-bromfeny l)-3,4-dihydro-2-methyl-1,3-oxo-2H-[ 1 Jbenzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxid,
    N-(4-trifluormethy lfenyl)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-[l ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4karboxamid-1,1-dioxid,
    N-(2-methyl-4-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1-dioxid, a
    N-(2,4-difluorfenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4~ karboxamid-1,1-dioxid, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  4. 4. Způsob přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1 -dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI
    - 15CZ 281857 B6 (VI) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, uvede do reakce s arylisokyanátem obecného vzorce
    ArNCO ve kterém má Ar již shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  5. 5. Způsob přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1 -dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II uvede do reakce s chlorsulfonačním činidlem, přičemž potom následuje reakce takto získaného produktu se sloučeninou obecného vzorce
    R2NH2 ve kterém má R2 již shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, přičemž tato sloučenina obecného vzorce IV se potom uvede do reakce s činidlem obsahujícím lithium, vzniklá dianiontová sloučenina se zpracuje plynným oxidem uhličitým a potom se reakční směs okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V) ve kterém má R2 již shora uvedený význam,
    - 16CZ 281857 B6 a tato sloučenina se potom podrobí cyklodehydratační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI) ve které má R2 již uvedený význam, a tato sloučenina obecného vzorce VI se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce
    ArNCO ve které Ar má již uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se potom popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
  6. 6. Způsob přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]-l,2-thiazin-4karboxamid-1,1 -dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce ΙΠ (DD uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce
    R2NH2 ve které má R2 již uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve které má R2 již uvedený význam, přičemž tato sloučenina obecného vzorce IV se potom uvede do reakce s činidlem obsahujícím lithium a získá se dianiontová sloučenina, která se potom zpracuje plynným oxidem uhličitým a potom se reakční směs okyselí za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
    - 17CZ 281857 B6 (V) ίο ve kterém má R2 již shora uvedený význam, a tato sloučenina se potom podrobí cyklodehydratační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI) ve které má R2 již uvedený význam, a tato sloučenina obecného vzorce VI se potom uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce
    25 ArNCO ve které Ar má j iž uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se potom popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
  7. 7. Benzothiofenový derivát obecného vzorce VI ve kterém (VI)
    R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-e]45 1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1 -dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1.
    - 18CZ 281857 B6 (V)
  8. 8. Benzothiofenový derivát obecného vzorce V ve kterém:
    R2 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-eJl,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1.
  9. 9. Benzothiofenový derivát obecného vzorce IV ve kterém:
    R2 představuje alkylovou skupinu obsahující I až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2-eJ-
    I, 2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidů obecného vzorce I podle nároku 1.
  10. 10. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětových onemocnění, artritidy, alergie, psoriázy, astma, bronchitidy, plicní hypertenze, plicní hypoxie, žaludečních vředových onemocnění, zánětových střevních onemocnění a kardiovaskulárního spasmu, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[l]benzothieno[3,2e]-l,2-thiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidu podle některého z předchozích nároků I až 3 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
    II. 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-ary l-2H-[ 1 ]benzothieno[3,2-eJ-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1dioxidy obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení zánětových onemocnění, artritidy, alergie, bronchitidy, plicní hypertenze, plicní hypoxie, žaludečních vředových onemocnění, zánětových střevních onemocnění a kardiovaskulárního spasmu, psoriázy nebo astma.
CS883925A 1987-06-10 1988-06-07 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek a použití CZ281857B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/001357 WO1988009793A1 (en) 1987-06-10 1987-06-10 3,4-DIHYDRO-2-ALKYL-3-OXO-N-ARYL-2H-[1]BENZOTHIENO[3,2-e]-1,2-THIAZINE-4-CARBOXAMIDE-1,1-DIOXIDES
EP88304975A EP0294994B1 (en) 1987-06-10 1988-06-01 3-4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-el]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ392588A3 CZ392588A3 (en) 1996-11-13
CZ281857B6 true CZ281857B6 (cs) 1997-03-12

Family

ID=55448100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS883925A CZ281857B6 (cs) 1987-06-10 1988-06-07 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek a použití

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4914101A (cs)
EP (1) EP0294994B1 (cs)
JP (1) JPH078874B2 (cs)
KR (1) KR900006758B1 (cs)
CN (1) CN1019576B (cs)
AT (1) ATE105561T1 (cs)
AU (1) AU593743B2 (cs)
CA (1) CA1300625C (cs)
CZ (1) CZ281857B6 (cs)
DD (1) DD281602A5 (cs)
DE (1) DE3889497T2 (cs)
DK (1) DK313388A (cs)
EG (1) EG18525A (cs)
ES (1) ES2051846T3 (cs)
FI (1) FI89802C (cs)
HU (1) HU203762B (cs)
IE (1) IE63214B1 (cs)
IL (1) IL86602A (cs)
MX (1) MX174093B (cs)
MY (1) MY103572A (cs)
NO (2) NO176277C (cs)
NZ (1) NZ224956A (cs)
PH (1) PH25187A (cs)
PL (1) PL158994B1 (cs)
PT (1) PT87678B (cs)
WO (1) WO1988009793A1 (cs)
YU (1) YU46767B (cs)
ZA (1) ZA884115B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0455830B1 (en) * 1989-11-30 1996-06-26 Nippon Hypox Laboratories Incorporated Medicine containing thiazine dioxide derivative
US6340659B1 (en) 1995-12-13 2002-01-22 The Lubrizol Corporation Metal salts of lactones as lubricant additives
JP4250344B2 (ja) 2001-01-29 2009-04-08 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション ワークフローシステム、ワークフローサーバ、および記憶媒体
US8741299B2 (en) 2011-06-20 2014-06-03 The Feinstein Institute For Medical Research Method for treating pathologies associated with hypoxia using MIF inhibitors
US9666805B2 (en) * 2014-11-25 2017-05-30 Northwestern University Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
CA1066711A (en) * 1974-08-26 1979-11-20 Hoffmann-La Roche Limited Thiophene derivatives
LU78009A1 (de) * 1977-08-22 1979-05-23 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten
AU518216B2 (en) * 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
DE2838377A1 (de) * 1978-09-02 1980-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU5811280A (en) * 1979-06-13 1980-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazine derivatives
ZA803401B (en) * 1979-06-13 1981-05-27 Hoffmann La Roche Thiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR900006758B1 (ko) 1990-09-20
PL158994B1 (pl) 1992-10-30
EP0294994B1 (en) 1994-05-11
CZ392588A3 (en) 1996-11-13
JPS6413093A (en) 1989-01-17
ES2051846T3 (es) 1994-07-01
IE881733L (en) 1988-12-10
NO890531L (no) 1989-02-08
AU1753588A (en) 1988-12-15
JPH078874B2 (ja) 1995-02-01
IL86602A (en) 1992-06-21
KR890000500A (ko) 1989-03-15
HU203762B (en) 1991-09-30
DK313388D0 (da) 1988-06-09
PT87678B (pt) 1992-10-30
PT87678A (pt) 1988-07-01
PL272928A1 (en) 1989-07-10
NO922636L (no) 1989-02-08
MX174093B (es) 1994-04-21
IE63214B1 (en) 1995-04-05
NZ224956A (en) 1990-07-26
EG18525A (en) 1994-04-30
AU593743B2 (en) 1990-02-15
FI890620A (fi) 1989-02-09
PH25187A (en) 1991-03-27
US4914101A (en) 1990-04-03
CN88103539A (zh) 1988-12-28
WO1988009793A1 (en) 1988-12-15
YU111988A (en) 1989-12-31
FI89802C (fi) 1993-11-25
DE3889497T2 (de) 1994-08-25
DD281602A5 (de) 1990-08-15
MX11827A (es) 1993-04-01
CN1019576B (zh) 1992-12-23
CA1300625C (en) 1992-05-12
NO922636D0 (no) 1992-07-03
EP0294994A1 (en) 1988-12-14
NO176277C (no) 1995-03-08
NO176277B (no) 1994-11-28
HUT54376A (en) 1991-02-28
YU46767B (sh) 1994-05-10
MY103572A (en) 1993-08-28
ATE105561T1 (de) 1994-05-15
NO890531D0 (no) 1989-02-08
DK313388A (da) 1988-12-11
FI890620A0 (fi) 1989-02-09
ZA884115B (en) 1990-02-28
IL86602A0 (en) 1988-11-30
FI89802B (fi) 1993-08-13
DE3889497D1 (de) 1994-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4182769A (en) Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4190666A (en) Anti-inflammatory 4,5-diarly-2-(substituted-thio)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4198421A (en) Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
JPS63264456A (ja) インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン含有リポキシゲナーゼ抑制化合物
US4302461A (en) Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4710506A (en) Antihypertensive thienopyridines
CZ280642B6 (cs) Fenylacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
EP0091795A1 (en) Olefinic benzimidazoles
US3903095A (en) Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines
US4159338A (en) Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
CZ281857B6 (cs) 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-e]-1,2-thiazin-4-karboxamid-1,1-dioxidy, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek a použití
CA1126275A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)- pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
KR910002565B1 (ko) 피롤로퀴놀린 및 피롤로페노티아진 카복스아마이드, 및 관련 화합물
IE44019B1 (en) 4,5-diaryl substituted imidazoles
US4187303A (en) Thiazine derivatives
US4288449A (en) N-Arylsulfonylpyrroles, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds
EP0354788A1 (en) Novel imidazole derivatives
DD283817A5 (de) Verfahren zur herstellung heterocyclischer nitromethanderivate
US6232310B1 (en) Fused 1,4-thiazine-2-carbonitrile derivatives, their preparation and use
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
GB1564184A (en) Antiinflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulphoxides and sulphones
EP0412529B1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
US4020083A (en) 5-(2-Aminophenyl)-s-triazoles

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050607