PL158994B1

PL158994B1 - benzotieno [3,2-e]-1,2-tiazyno -4-karbonamidu PL PL PL PL

Info

Publication number: PL158994B1
Application number: PL1988272928A
Authority: PL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1988-06-08
Publication date: 1992-10-30
Also published as: NO176277C; NO922636L; DK313388D0; CZ392588A3; HU203762B; MY103572A; EP0294994B1; CZ281857B6; EP0294994A1; IL86602A0; DK313388A; CN88103539A; JPS6413093A; PL272928A1; PT87678A; PT87678B; FI890620A; NO176277B; IL86602A; ATE105561T1

Abstract

2H-[1 ]benzotieno-[3,2-e]-1,2-tiazyno-4-karbon- amidu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farma- kologicznie soli, w którym to wzorze 1 R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe C1-C4alkilowa, R2 oznacza atom wodo- ru lub grupe C1-C4alkilowa, a Ar oznacza grupe fenylowa, która moze byc ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawni- kami wybranymi sposród grup C1-C4alkilo- wej, atomu chlorowca, grupy triflurometylo- wej, nitrowej, hydroksylowej, chlorowcofeny- lowej i C1-C4alkoksylowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Ar NCO, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzy- many zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmakologicznie sól. W z ó r 6 Schemat Wzór 1 PL PL PL PL

Description

* * * Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 3,4-dihydro-2- alkilo-3-okso-N-arylo-2H-[ 1 ] benzotieno[ 3,2-e] -1,2-tiazyno-4-karbonamidu, uzytecznych jako skladniki srodków do leczenia zapalen, zwlaszcza zapalenia stawów lub innych chorób, w których posredniczy prostaglandyna lub leukotrien.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R1 oznacza atom wodoru lub chlo- rowca albo grupe C1 - C4 alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe C 1 - C4 alkilowa, a Ar oznacza grupe fenylowa, która moze byc ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawni- kami wybranymi sposród grupy C1 - C4 alkilowej, atomu chlorowca, grupy trifluorometylowej, nitrowej, hydroksylowej, chlorowcofenylowej i C 1 - C4 - alkoksylowej.Preparaty lecznicze uzyteczne w leczeniu zapalen lub innych chorób, w których posredniczy prostaglandyna lub leukotrien, zawieraja skuteczna ilosc zwiazku o wzorze 1 i dopuszczalny farmakologicznie nosnik, a ich stosowanie polega na podawaniu takiego preparatu pacjentowi wymagajacemu leczenia w ilosci skutecznej leczniczo.Korzystne zwiazki o wzorze 1 to te, w których R1 oznacza atom wodoru jak równiez to, w których R2 oznacza grupe metylowa. Bardziej korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe metylowa.Konkretnymi korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa: 1,1-dwutlenek 3,4-dihydro-2-metylo-1,3-okso-N-fenylo-2H-[ 1] benzetieno[ 3,2-e] -1,2-tiazy- no-4-karbonamidu; 1,1-dwutlenek N-/4-fluorofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-1,3-okso-2H-[ 1 ] benzotieno[ 3, 2 - e ] - 1.2- tiazyno-4-karbonamidu ; 1,1-dwutlenek N-/4-bromofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-1,3-okso-2H-[ 1] benzotieno[ 3,2-e] - 1,2-tiazyno-4-karbonamidu; 1,1-dwutlenek N-/4-trifluorometylofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-1,3-okso-2H-[ 1 ] benzotieno [ 3 ,2-e] - 1 ,2-tiazyno-4-karbonamidu;158 994 3 1,1-dwutlenek N-/2-metylo-4-nitrofenylo/-3,4-dihydro-2-merylo-1,3-okso-2H-[ 1 ] benzotieno [ 3,2-e] - 1 ,2-tiazyno-4-karbonamidu i 1,1-dwutlenek N-/2,4-difluorofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-1,3-okso-2H-[ 1] benzotieno [ 3,2-e] - 1 ,2-tiazyno-4-karbonamidu.Innymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, atom chloru, fluoru lub bromu, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, a Ar oznacza podstawiona grupe fenylowa, taka jak grupa 2,4-dichlorofenylowa, 4-chlorofenylowa, metoksyfenylowa, nitrofenylowa lub trifluoro- metylofenylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu zwiazku o wzorze 6, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, reakcji ze zwiazkiem o wzorze Ar NCO, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie na przeksztalceniu otrzymanego zwiazku o wzorze 1 w farmako- logicznie dopuszczalna sól.Zwiazek wyjsciowy stosowany w sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie w sekwencji reakcji zilustrowanej na schemacie na rysunku. Ostatni etap tych reakcji, czyli przeksztalce- nie zwiazku o wzorze 6 w zwiazek o wzorze 1, jest okreslonym wyzej sposobem wedlug wynalazku. Poza zwiazkiem o wzorze 1 równiez zwiazki o wzorze 4, 5 i 6 wystepujace w schemacie sa nowe.Chlorosulfonowanie 3-metylobenzo[ b] - tlofenu o wzorze 2, a nastepnie reakcja posredniego chlorku sulfonylu o wzorze 3 z C1 - C4 alkiloamina, korzystnie metyloamina, daje produkt o wzorze 4. Rozpuszczalnikiem dla obu reakcji powinien byc chlorowcowany rozpusz- czalnik, na przyklad chlorek metylenu lub dichloroetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu. Temperatura srodowiska reakcji sulfonowania powinna byc okolo -20 do okolo 50°C, korzystnie okolo 0°C. Temperatura srodowiska drugiej reakcji powinna byc okolo -10 do okolo 50°C, korzystnie okolo 0°C. Cisnienie w srodowisku reakcji w dwóch omawianych proce- sach nie jest krytyczne i moze byc na przyklad w zakresie okolo 9,8 kPa do okolo 980 kPa, a korzystnie odpowiada cisnieniu otoczenia, czyli okolo 98 kPa.Litowanie zwiazku o wzorze 4 z nastepnym dzialaniem na otrzymany dwuanion gazowym dwutlenkiem wegla daje po zakwaszeniu zwiazek o wzorze 5. W celu przeprowadzenia litowania stosuje sie arylolit np. fenylolit lub alkilolit, np. metylolit, etylolit, II-rz.-butylolit lub III-rz,-butylolit, przy czym korzystnym reagentem jest n-butylolit. Rozpuszczalnikiem dla reakcji litowania powinien byc rozpuszczalnik aprotyczny, na przyklad tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest eter etylowy. Temperatura reak- cji litowania powinna byc okolo -50°C do okolo 50°C, korzystnie okolo -20 do okolo 0°C. Cisnienie nie jest krytyczne, na przyklad moze byc okolo 9,8 kPa do okolo 980 kPa, a korzys- nie odpowiada cisnieniu otoczenia, czyli okolo 98 kPa.Cyklizacja polaczona z odwodnieniem zwiazku o wzorze 5 prowadzona w obecnosci kwasu daje zwiazek o wzorze 6. Korzystny jest kwas p-toluenosulfonowy. Rozpuszczalnikiem reakcji cyklizacji powinien byc rozpuszczalnik obojetny o wysokiej temperaturze wrzenia, na przyklad benzen lub toluen. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest ksylen. Temperatura srodowiska reakcji cyklizacji powinna byc okolo 25 do okolo 250°C, korzystnie winna to byc temperatura wrzenia wybranego rozpuszczalnika pod chlodnica Zwrotna. Cisnienie nie jest krytyczne i przykladowo moze wynosic okolo 9,8 kPa do okolo 980 kPa, a korzystnie odpowiada cisnieniu otoczenia, czyli okolo 98 kPa.Reakcja zwiazku o wzorze 6 z izocyjanianem arylu prowadzona w polarnym rozpuszczal- niku, np. dimetylosulfotlenku, daje zwiazek o wzorze 1. Izocyjanian arylu jest zwiazkiem o wzorze ArNCO, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest dime- tyloformamid. Temperatura srodowiska omawianej reakcji powinna byc okolo -20 do okolo 100°C, korzystnie powinna byc temperatura otoczenia, czyli okolo 20°C. Cisnienie nie jest krytyczne i przykladowo moze ono wynosic okolo 9,8 kPa do okolo 980 kPa, a korzystnie odpowiada cisnie- niu otoczenia czyli okolo 98 kPa.Sole zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie znanymi metodami przez poddanie zwiazku o wzorze 1 reakcji z odpowiednim kwasem lub zasada, np. z zasada nieorganiczna, taka jak wodo-158 994 rotlenek metalu alkalicznego lub metali ziem alkalicznych badz tez z kwasem, takim jak kwas fosforowy lub kwas chlorowodorowy.Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 w leczeniu chorób plucnych, astmatycznych, uczu- leniowych i zapaleniowych moze byc okreslona na drodze standardowego badania, w którym mierzy sie zdolnosc badanego czynnika do hamowania aktywnosci enzymu cyklooksygenazy i 5-lipoksygenezy zasadochlonnych komórek bialaczkowych /RBL-1/ szczura. Wedlug tego badania opisanego przez Jakschicka i in. Prostaglandins, 16, 733-747 /1978/ i Jakschicka i in., Blochem. Biophys. Res. Commun. 95, 103-110 /1980/ jednowarstwowa hodowle komórek RBL-1 hodowano 1 lub 2 dni na wstrzasarce w minimalnej pozywce Eagle'a, 15% zdezektywowanej przez ogrzewanie, plodowej surowicy cielecej i mieszaniny antybiotyk /srodek przeciwgrzybi- cy/. Komórki przemyto po odwirowaniu i inkubowano w buforze. Objetosc 0,5 ml zawiesiny komó- rek inkubowano wstepnie w temperaturze 30°C przez 10 minut z 1 mikrolitrem roztworu badanego zwiazku w dimetylosulfotlenku /DMSO/. Inkubacje rozpoczeto przez jednoczesne dodanie 5 mikro- litrów /14C/-kwasu arachidonowego w etanolu i 2 mikrolitrów inoforu wapnia /A-21387/ w OMSO do ostatecznego stezenia wynoszacego odpowiednio 5 i 7,6 mikromoli. Po uplywie 5 minut zakonczono inkubacje przez dodanie 0,27 ml acetonitrylu/kwasu octowego /100 : 3/. Wysokocis- nieniowa chromatografie cieczowa przeprowadzano z uzyciem rozpuszczalnika acetonitryl/woda/ kwas octowy. Okreslono znaczone prostaglandyne D 2 /PGD2/ , leukotryne B 4 /LTB4/ , kwas 5-hydro- ksynonadekatetraenokarboksylowy /5-HETE/ i nieprzereagowany kwas arachidonowy. Dzialanie hamujace szlak cyklooksygenazy ocenia sie na podstawie obnizenie stezenia PGD2, natomiast dzialanie hamujace szlak 5-lipoksygenazy ocenia sie ze spadku ilosci LTB4 i 5-HETE.Opisana metode przebadano zwiazki otrzymane w przykladach IVB - IVG, które wykazaly dzialanie inhibitujace cyklooksygenaze lub 5-lipoksygenaze, badz obu tych enzymów.Zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole sa skutecznymi inhibi- torami biosyntezy leukotrienu lub prostaglandyny u ssaków, badz biosyntezy obu tych zwiazków i dzieki temu sa uzyteczne w leczeniu róznych stanów chorobowych, w których posredniczy leukotrien lub prostaglandyna. W szczególnosci omawiane zwiazki maja zastosowanie, zarówno jako jedyny skladnik czynny jak równiez w kombinacji z innymi skladnikami do leczenia róznych chorób plucnych, zoladkowo-jelitowych, zapalnych, skórnych i sercowo naczyniowych, takich jak stan zapalny, zapalenie stawów, uczulenie, luszczyca, dychawica oskrzelowa, zapalenie oskrzeli, nadcisnienie plucne i niedotlenienie krwi, wrzody trawienne, zapalne schorzenia jelit lub atak sercowo naczyniowy, taki jak ostre zawaly miesnia sercowego i podobne choroby wystepujace u ssaków, zwlaszcza u ludzi. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o wzo- rze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole sa szczególnie uzyteczne w leczeniu zapalenia stawów.W celu leczenia róznych opisanych wyzej stanów chorobowych mozna stosowac zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole, podajac je potrzebujacym leczenia pacjen- tom róznymi tradycyjnymi drogami podawania, takimi jak doustna, przez wstrzykiwanie, zewnetrz- na, doodbytnicza i w aerozolowym nosniku jako preparat do wdychania.Dokladna dawka zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku bedzie zalezala od takich czynników jak wiek, ciezar ciala i stan pacjenta oraz od ostrosci objawów choroby. jednak na ogól dawka lecznicza zwiazku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmakologicznie soli bedzie zawarta od 0,01 do 100 mg/kg wagi ciala leczonego pacjenta dziennie, korzystnie 0,1 do 50 mg/kg dziennie. Chociaz zwiazki o wzorze 1 ich sole moga byc podawane same, to zwykle podaje sie je jako mieszanine z nosnikiem farmaceutycznym, dobranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przyklad do podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajace takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza, badz eliksiry lub zawiesiny zawierajace skladniki zapachowe lub barwiace. W przypadku leczenia zwierzat, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie korzystnie w paszy albo w wodzie do picia. Do podawania pozajelitowego mozna je stosowac w postaci jalowych roztworów wodnych, zawierajacych ewentualnie inne substancje rozpuszczone, na przyklad odpowiednia ilosc soli lub glukozy, która czyni roztwór izotonicznym z krwia. Inne zwiazki czynne, w tym równiez srodki typu niesterydowych leków przeciwzapalnych mozna podawac razem ze zwiazkami wytwarza- nymi sposobem wedlug wynalazku.158 994 5 Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Temperatury topnienia podane w przykladach nie byly korygowane.Pr z y k l a d I. N-3-Dimetylo-benzo[ b] tiofeno-2-sulfonamid.Do roztworu 3-metylobenzo[ b] tiofenu /20,0 g, 125,1 mmoli/ w chloroformie /300 ml/ dodano kroplami kwas chlorosulfonowy /22,4 ml, 39,6 g, 337,9 mmoli/ w tempera- turze -5°C. Calosc mieszano 3 godziny w temperaturze 0°C, powoli ogrzano do temperatury otoczenia, a nastepnie mieszano przez noc. Mieszanine rozcienczono octanem etylu, nastep- nie przemyto rozcienczonym roztworem kwasu solnego i wode, suszono siarczanem magnezu i zatezono w prózni, otrzymujac olej. Olej ten chromatografowano na zelu krzemionkowym eluo- wanym octanem etylu i chlorkiem metylenu /1 : 39 objetosciowo/ i otrzymano 5,0 g /15%/ tytulowego zwiazku. Roztarcie z eterem: heksanem dalo zwiazek o czystosci analitycznej, temperatura topnienia 124 - 127°C: jon masowy: m/e 241 /m+, 21/, 176 /13, 162 /24/, 146 /100/j 1H-nmr /deuterochloroform/: d 7,85 /m,2H/, 7,50 /m,2H/, 4,64 /m, 1H/, 2,80 /d,3H/ 2,72 /s, 3H/; ir /bromek potasu/: 3298 cm-1.Analiza : obliczono dla C10H11NO2S2: C 49,77 H 4,59, N5,80, znaleziono: C 49,66 H 4,52 N 5,68 P r zy klad II. Kwas 2-[ /metyloamino/sulfonylo] -benzo[ b] tiofeno-3- octowy.Do roztworu N-3-dimetylo-benzo[ b] tiofeno-2-sulfonamidu/1,0 g, 4,15 mmoli/ w suchym tetrahydrofuranie /75 ml/ dodano 2,0 M roztwór n-butylolitu w heksanie /4,6 ml, 9,13 mmoli/ w temperaturze 0°C. Calosc mieszano 30 minut w temperaturze 0°C, ogrzano w ciagu 10 minut w temperaturze 15°C, a nastepnie ochlodzono do temperatury -20°C. Nastepnie prze- puszczono przez 2 godziny suchy dwutlenek wegla. Mieszanine wylano do wody, zakwaszono, a nastepnie ekstrahowano octanem etylu. Wyciag organiczny przemyto wode, suszono siarczanem magnezu, a nastepnie zatezono w prózni. Otrzymane cialo stale roztarto z eterem: heksanem, otrzymujac 633 mg /54%/ tytulowego zwiazku o czystosci analitycznej, temperatura topnienia 190 - 192°C: jon masowy: m/e 285 /m+,7/, 241 /8, 176 /13/, 163 /24/, 146 /100/; 1H-nmr /deu- terochloroform: dimetylosulfotlenek - d6/: d 7,96 /m,2H/, 7,56 /m,2H/, 6,93 /m,1H/, 4,33 /s,2H/, 2,76 /d,3H/; ir /bromek potasu/: 3328, 2942, 1705 cm-1.Analiza: obliczono dla C11H11NO4S2: C 46,30, H 3,89, N 4,91, znaleziono: C 46,28, H 3,90, N 4,82.Pr z y k l a d III. 1,1-dwutlenek 2-metylo-2H[ 1 ] benzotieno[ 3,2-e] -1,2- tiazyn/-3-/4H/-onu.Roztwór kwasu 2-[ /metyloamino/sulfonylo] -benzo[ b] -tiofeno-3-octowego /450 mg, 1,58 mmoli/ i kwasu p-toluenosulfonowego /45 mg/ w ksylenach /100 ml/ ogrzewano 6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna zaopatrzona w nasadke Deana Starka. Odparowano rozpuszczalnik a pozostale cialo stale rekrystalizowano z izopropanolu i otrzymano tytulowy zwiazek /318 mg/ z wydajnoscia 76%, temperatura topnienia 175 - 178°C; jon masowy: m/e 267 /m+,25/, 210 /8/, 160 /5/, 146 /100/; 1H-nmr /deuterochloroform/: d 7,96 /m,1H/, 7,80 /m,1H/, 7,58 /m,2H/, 4,22 /s,2H/, 3,38 /s,3H/; ir /bromek potasu/: 1700 cm-1.Analiza: obliczono dla C11H9NO3S2 C 49,42 H 3,39, N 4,24 znaleziono: C 49,71, H 3,40, N 5,20 Pr z y k l a d IV. 1,1-dwutlenki N-arylo-3,4-dihydro-2-metylo-1,3-okso-2H- [ 1 ] -benzotieno[ 3,2-e] - 1 ,2-tiazyno-4-karbonamidu.A. Postepowanie ogólne.Do roztworu 1,1-dwutlenku 2-metylo-2H[ 1 ] benzotieno[ 3,2-e] - 1 ,2-tiazyn-3-/4H/- onu /500 mg, 1,87 mmoli/ w suchym dimetyloformamidzie /20 ml/ dodano w temperaturze otoczenia6 158 994 sucha trietyloamine /0,29 ml, 210 mg, 2,06 mmoli/. Calosc mieszano 5 minut, a nastepnie dodano aryloizocyjanian /2,06 mmoli/. Mieszanine reakcyjna mieszano nastepnie 5 godzin, wylano do lodu z wode i zakwaszono. Otrzymany osad odsaczono, przemyto wode i suszono na powietrzu. Reakrystalizacja z odpowiedniego rozpuszczalnika, podanego wyzej dala zwiazek o czystosci analitycznej.B. 1,1-dwutlenek 3 ,4-dihydro-2-metylo-1,3-okso-N-fenylo-2H-[ 1] benzotieno [ 3,2-e] -1,2-tiazyno-4-karbonamidu.Stosujac izocyjanian fenylu jako izocyjanian arylowy otrzymano tytulowy zwiazek z 66% wydajnoscia jako biale igly /etanol : chlorek metylenu/, temperatura topnienia 233 - 236°C; jon masowy: m/e 267 /54/, 162 /10/, 146 /100/, 119 /86/; 1H-nmr /dimetylosulfotlenek -d6/ : d 11,20 /s, 1H/, 8,30 - 7,12 /m,9H/, 5,74 /s,1H/, 3,30 /S;3H/; ir /bromek potasu/: -NH 3294, CO 1693, 1658 cm-1.Analiza: obliczono dla C18H14N2O4S2 C 55,95, H 3,65, N 7,25, znaleziono: C 55,48, H 3,55, N 7,21.C. 1,1-dwutlenek N-/4-fluorofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-1 ,3-okso-2H-[ 1] benzo- tieno[ 3,2-e] - 1 ,2-tiazyno-4-karbonamidu.Stosujac izocyjanian 4-fluorofenylu jako izocyjanian arylowy otrzymano zwiazek tytulowy z 65% wydajnoscia jako biale igly /izopropanol : chlorek metylenu/, temperatura topnienia 250 - 253°C; jon masowy: m/e 404 /m+,2/, 267 /100/, 146 /56/, 137 /38/; 1H-nmr /dimetylosulfotlenek-d6/ : d 11,30 /s,1H/, 8,34 - 7,22 /m, 8H/, 5,72 /s,1H/, 3,32 /s,3H/; ir /bromek potasu/: -NH 3 3 , -CO 1696, 1657 cm-1.Analiza: obliczono dla C18H13N2O4S2F : C 53,46, H 3,25, N 6,93, znaleziono: C 53,31, H 3,30, N 6,63.D . 1,1-dwutlenek N-/4-bromofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-1,3-okso-2H-[ 1 ] benzotie- no[ 3,2-e] -1,2-tiazyno-4-karbonamidu.Stosujac izocyjanian 4-bromofenylu jako cyjanian arylowy otrzymano zwiazek tytulo- wy z 68% wydajnoscia jako biale igly /izopropanol : chlorek metylenu/, temperatura topnienia 245 - 247°C: jon masowy: m/e 267 /76/, 197 /40/, 171 /34/, 162 /22/, 146 /100/j 1H-nmr /di- me tylosulfotlenek-d6/ : d 11,40 /s,1H/, 8,34 - 7,65 /m,8H/, 5,72 /s,1H/, 3,32 /s,H/; ir /bro- mek potasu/: -NH 3241, -CO 1697, 1652 cm-1.Analiza: obliczono dla C18H13N2O4S2Br C 46,46 H 2,82, N 6,02, znaleziono: C 45,33, H 2,81, N 5,76.E. 1,1-dwutlenek N-/4-trifluorometylofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-1,3-okso-2H- [ 1] benzotieno[ 3,2-e]-1,2-tiazyno-4-karbonamidu.Stosujac izocyjanian 4-trifluorometylo fenylu jako izocyjanian arylowy otrzymano tytulowy zwiazek z wydajnoscia 65% jako biale igly /izopropanol : chlorek metylenu/, tempe- ratura topnienia 240 - 248°C; jon masowy: m/e 267 /21, 187 /69/, 168 /18/, 159 /23/, 146 /100/j 1H-nmr /dimetylosulfotlenek-d6/ : d 11,62 /s,1H/, 8,34 - 7,54 /m,8H/, 5,76 /s,1H/, 3,32 /s,3H/; ir /bromek potasu/: - NH 32,57, - CO 1698, 1655 cm- 1 , Analiza: obliczono dla C19H13N2O4S2F3: C 50,72 H 2,88, N 6,16, znaleziono: C 49,87, H 2,87, N 6,35.F. 1 ,1-dwutlenek N-/2-metylo-4-nitrofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-1,3-okso-2H-[ 1] benzotieno[ 3,2-e] - 1 ,2-tiazyno-4-karbonamidu.Stosujac izocjanian 2-metylo-4-nitrofenylu jako izocyjanian arylowy otrzymano tytulowy zwiazek z wydajnoscia 55% jako biale igly /izopropanol/, temperatura topnienia158 994 7 268 - 270°C; jon masowy: m/e 267 /23/, 178 /61/, 146 /100/; 1H-nmr /dimetylosulfotlenek- d6/: d 10,78 /s, 1H/, 8,32 - 7,72 /m,7H/, 6,06 /s,1H/, 3,02 /s,3H/, 2,42 /s,3H/; ir /bromek potasu/: -NH 3377, - CO 1718, 1681 cm-1.Analiza: obliczono: C19H15N3O6S2 : C 51,23, H 3,39, N 9,43, znaleziono: C 50,35, H 3,30, N 9,33.G. 1,1-dwutlenek N-/2,4-difluorofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-1,3-okso-2H[ 1] - benzotieno[ 3,4-e] -1,2-tiazyno-4-karbonamidu.Stosujac izocyjanian 2,4-fifluorofenylu jako izocyjanian arylowy otrzymano tytu- lowy zwiazek z wydajnoscia 66% jako biale igly /izopropanol : chlorek metylenu/, tempera- tura topnienia 255 - 258°C; jon masowy: m/e 267 /61/, 203 /14/, 174 /14/, 160 /13/, 155 /69/, 146 /100/ ; 1H-nmr /dimetylosulfotlenek-d6/ : d 11,02 /s,1H/, 8,32 - 7,08 /m,7H/, 5,98 /s, 1H/, 3,32 /s,3H/; ir /bromek potasu/: - NH 3365, - CO 1712, 1681 cm-1.Analiza: obliczono dla C18H12N2O4S2F2: C 51,18, H 2,86 N 6,63 znaleziono: C 51,42, H 2,93, N 6,89.158 994 Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 5 Wzór 6 Wzór 1 Schemat Zaklad Wydawnictw UP RP. Naklad 90 egz. Cena 5000 zl. PL PL PL PL

Claims

SP0S(5b WYTWARZANIA NOWYCH 1,1-DWUTLENKfiW 3,4-DIHYDRO-2-ALKILO-3-OKSO-N-ARYLO-2H-/- l_7BENZOTIENO-/f 3,2-e_7-l,2-TIAZYN0-4-KARB0NAMIDU Zastrzeżenia patentowe 1, Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 3,4-dihydro-2-alkilo-3-okso-N-arylo- SH-^l^benzotieno-^-g^-e^-l^-tiazyno-A-karbonaraidu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmskologicznie soli, w którym to wzorze 1 R^ oznacza atom wodoru lub chlorowca albo 2 grupę CŁ - C4 alkilowę, R oznacza atom wodoru lub grupę C^ - C4 alkilową, a Ar oznacza grupę fenylów?, która może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grup C^ - C4 alkilowej, atomu chlorowca, grupy trifluorometylowej, nitrowej, hydroksylowej, chlorowcofenylowej i - C4 alkoksylowej, znamienny tym, że zwięzek o wzorze 6, w którym R* i R2 maję wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze zwięzkiem o wzorze Ar NCO, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwięzek o wzorze 1 przekształca się w dopuszczalnę farmakologicznie sól,
2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że reakcji poddaje się 2 1 zwięzek o wzorze 6, w którym R oznacza grupę metylowę, a R ma znaczenie podane w zastrz.l. * * * Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 3,4-dihydro-2« alkilo-3-ok$o-N-arylo-2H-/"l_J7 benzotieno^3,2-e_7-l,2-tiazyno-4-karbonamidu, użytecznych jako składniki środków do leczenia zapaleń, zwłaszcza zapalenia stawów lub innych chorób, w których pośredniczy prostaglandyna lub leukotrien. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwięzków o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R* oznacza atom wodoru lub chlo- 2 rowca albo grupę - C4 alkilowę, R oznacza atom wodoru lub grupę - C4 alkilowę, a Ar oznacza grupę fenylową, która może być ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród grupy - C4 alkilowej, atomu chlorowca, grupy trifluorometylowej, nitrowej, hydroksylowej, chlorowcofenylowej i Cj · alkoksylowej. Preparaty lecznicze użyteczne w leczeniu zapaleń lub innych chorób, w których pośredniczy prostaglandyna lub leukotrien, zawieraj? skutecznę ilość zwięzku o wzorze i i dopuszczalny farmakologicznie nośnik, a ich stosowanie polega na podawaniu takiego preparatu pacjentowi wymagającemu leczenia w ilości skutecznej leczniczo. Korzystne związki o wzorze 1 to te, w których R1 oznacza atom wodoru jak również 2 to, w których R oznacza grupę metylową. Bardziej korzystne sę związki o wzorze 1, w którym 1 2 R oznacza atom wodoru a R oznacza grupę metylową. Konkretnymi korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są: 1.1- dwutlenek 3,4-dihydro-2-metylo-l,3-okso-N-fenylo-2H-^·ljfbenzetieno/"3,2-eJ- 1,2-tiazy-no-4-karbonamidu; 1.1- dwutlenek N-/4-fluorofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-l,3-okso-2H-/"lJ?benzotieno/“3,2-e_7- 1.2- tiazyno-4-karbonamidu} 1.1- dwutlenek N-/4-bromofenylo/-3,4-dihydro-2-raetylo-l,3-okso-2H-,£" 1 J7benzotieno/~3,2-e_7- 1.2- tiazyno-4-karbonamidu: 1,1-dwutlenek N-/4-trifluorometylofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-l,3-okso-2H-/" 1 _7benzotieno 3,2-e__7-l,2-tiazyno-4-karbonamidu; 3 158 994 1.1- dwutlenek N-/2-metylo-4-nitrofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-l,3-okso-2H-/~l_7benzotieno £3,2-e_7-l,2-tiazyno-4-karbonamidu i 1.1- dwutlenek N-/2,4-difluorofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-l,3-okso-2H-/-1 _7benzotieno /“3,2-e_^-l,2-tiazyno-4-karbonamidu. Innymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są zwięzki o wzorze 1, 1 2 w którym R oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru lub bromu, R oznacza atom wodoru, grupę metylowę lub etylowę, a Ar oznacza podstawionę grupę fenylową, takę jak grupa 2,4-dichlorofenylowa, 4-chlorofenylowa, metoksyfenylowa, nitrofenylowa lub trifluoro- metylofenylowa. 1 2 Sposób według wynalazku polega na poddaniu zwięzku o wzorze 6, w którym R i R maję wyżej podane znaczenie, reakcji ze zwięzkiem o wzorze Ar NCO, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie na przekształceniu otrzymanego zwięzku o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól· Zwięzek wyjściowy stosowany w sposobie według wynalazku otrzymuje się w sekwencji reakcji zilustrowanej na schemacie na rysunku· Ostatni etap tych reakcji, czyli przekształcenie zwięzku o wzorze 6 w zwięzek o wzorze 1, jest określonym wyżej sposobem według wynalazku· Poza zwięzkiem o wzorze 1 również zwięzki o wzorze 4, 5 i 6 występujące w schemacie sę nowe. Chlorosulfonowanie 3-metylobenzo/”b_7-tiofenu o wzorze 2, a następnie reakcja pośredniego chlorku sulfonylu o wzorze 3 z Cj · C^alkiloaminę, korzystnie metyloaminę, daje produkt o wzorze 4· Rozpuszczalnikiem dla obu reakcji powinien być chlorowcowany rozpuszczalnik, na przykład chlorek metylenu lub dichloroetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu. Temperatura środowiska reakcji sulfonowania powinna być około -20 do około 50°C, korzystnie około 0°C. Temperatura środowiska drugiej reakcji powinna być około -10 do około 50°c« korzystnie około 0°C. Ciśnienie w środowisku reakcji w dwóch omawianych procesach nie jest krytyczne i może być na przykład w zakresie około 9,8 kPa do około 980 kPa, a korzystnie odpowiada ciśnieniu otoczenia, czyli około 98 kPa. Litowanie zwięzku o wzorze 4 z następnym działaniem na otrzymany dwuanion gazowym dwutlenkiem węgla daje po zakwaszeniu zwięzek o wzorze 5. W celu przeprowadzenia litowania stosuje się arylolit np. fenylolit lub alkilolit, np. metylolit, etylolit, Il-rz.-butylolit lub III-rz,-butylolit, przy czym korzystnym reagentem jest n-butylolit. Rozpuszczalnikiem dla reakcji litowania powinien być rozpuszczalnik aprotyczny, na przykład tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest eter etylowy. Temperatura reakcji litowania powinna być około -50°C do około 50°C, korzystnie około -20 do około 0°C. Cienienie nie jest krytyczne, na przykład może być około 9,8 kPa do około 980 kPa, a korzys-nie odpowiada ciśnieniu otoczenia, czyli około 98 kPa. Cyklizacja połączona z odwodnieniem zwięzku o wzorze 5 prowadzona w obecności kwasu daje zwięzek o wzorze 6. Korzystny jest kwas p-toluenosulfonowy. Rozpuszczalnikiem reakcji cyklizacji powinien być rozpuszczalnik obojętny o wysokiej temperaturze wrzenia, na przykład benzen lub toluen. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest ksylen. Temperatura środowiska reakcji cyklizacji powinna być około 25 do około 250°C, korzystnie winna to być temperatura wrzenia wybranego rozpuszczalnika pod chłodnicę Zwrotną. Ciśnienie nie jest krytyczne i przykładowo może wynosić około 9,8 kPa do około 980 kPa, a korzystnie odpowiada ciśnieniu otoczenia, czyli około 98 kPa. Reakcja związku o wzorze 6 z izocyjanianem arylu prowadzona w polarnym rozpuszczalniku, np, dimetylosulfotlenku, daje zwięzek o wzorze 1. Izocyjanian arylu jest zwięzkiem o wzorze ArNCO, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest dimetyloformamid. Temperatura środowiska omawianej reakcji powinna być około -20 do około 100°c, korzystnie powinna być temperaturę otoczenia, czyli około 20°C. Ciśnienie nie jest krytyczne i przykładowo może ono wynosić około 9,8 kPa do około 980 kPa, a korzystnie odpowiada ciśnieniu otoczenia czyli około 98 kPa. Sole związków o wzorze 1 wytwarza się znanymi metodami przez poddanie związku o wzorze 1 reakcji z odpowiednim kwasem lub zasadę, np. z zasadą nieorganiczną, takę jak wodo- 4 158 994 rotlenek metalu alkalicznego lub metali ziem alkalicznych bądź też z kwasem, takim jak kwas fosforowy lub kwas chlorowodorowy» Aktywność związków o wzorze 1 w leczeniu chorób płucnych, astmatycznych, uczuleniowych i zapaleniowych może być określona na drodze standardowego badania, w którym mierzy się zdolność badanego, czynnika do hamowania aktywności enzymu cyklooksygenazy i 5-lipoksygenezy zasadochłonnych komórek białaczkowych /RBL-1/ szczura. Według tego badania opisanego przez Jakschicka i in. Prostaglandins, 16, 733-747 /1978/ i Oakschicka i in., Biochem. Biophys. Res. Commun. 95, 103-110 /1980/ jednowarstwową hodowlę komórek RBL-1 hodowano 1 lub 2 dni na wstrząsarce w minimalnej pożywce Eagle#a, 15% zdezaktywowanej przez ogrzewanie, płodowej surowicy cielęcej i mieszaniny antybiotyk /środek przeciwgrzybi-cy/. Komórki przemyto po odwirowaniu i inkubowano w buforze. Objętość 0,5 ml zawiesiny komórek inkubowano wstępnie w temperaturze 30°C przez 10 minut z 1 mikrolitrem roztworu badanego związku w dimetylosulfotlenku /DMSO/. Inkubację rozpoczęto przez jednoczesne dodanie 5 mikro-litrów /14C/-kwasu arachidonowego w etanolu i 2 mikrolitrów inoforu wapnia /A-21387/ w DMSO do ostatecznego stężenia wynoszącego odpowiednio 5 i 7,5 mikromoli. Po upływie 5 minut zakończono inkubację przez dodanie 0,27 ml acetonitrylu/kwasu octowego /100 i 3/. Wysokociśnieniową chromatografię cieczową przeprowadzano z użyciem rozpuszczalnika ecetonitryl/woda/ kwas octowy. Określono znaczone prostaglandynę 02 /PGDg/, leukotrynę B4 /LTB^/, kwas 5-hydro-ksynonadekatetraenokarboksylowy /5-HETE/ i nieprzereagowany kwas arachidonowy. Działanie hamujące szlak cyklooksygenazy ocenia się na podstawie obniżenia stężenia PGO^t natomiast działanie hamujące szlak 5-lipoksygenazy ocenia się ze spadku ilości LTB^ i 5-HETE, Opisaną metodą przebadano związki otrzymane w przykładach IVB - IVG, które wykazały działanie inhibitujące cyklooksygenazę lub 5-lipoksygenazę, bądź obu tych enzymów. Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole są skutecznymi inhibitorami biosyntezy leukotrienu lub prostaglandyny u ssaków, bądź biosyntezy obu tych związków i dzięki temu są użyteczne w leczeniu różnych stanów chorobowych, w których pośredniczy leukotrien lub prostaglandyna. W szczególności omawiane związki mają zastosowanie, zarówno jako jedyny składnik czynny jak również w kombinacji z innymi składnikami do leczenia różnych chorób płucnych, żołędkowo-jelitowych, zapalnych, skórnych i sercowo naczyniowych, takich jak stan zapalny, zapalenie stawów, uczulenie, łuszczyca, dychawica oskrzelowa, zapalenie oskrzeli, nadciśnienie płucne i niedotlenienie krwi, wrzody trawienne, zapalne schorzenia jelit lub atak sercowo naczyniowy, taki jak ostre zawały mięśnia sercowego i podobne choroby występujące u ssaków, zwłaszcza u ludzi. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole są szczególnie użyteczne w leczeniu zapalenia stawów. W celu leczenia różnych opisanych wyżej stanów chorobowych można stosować związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole, podając je potrzebującym leczenia pacjentom różnymi tradycyjnymi drogami podawania, takimi jak doustna, przez wstrzykiwanie, zewnętrzna, doodbytnicza i w aerozolowym nośniku jako preparat do wdychania. Dokładna dawka związku wytwarzanego sposobem według wynalazku będzie zależała od takich czynników jak wiek, ciężar ciała i stan pacjenta oraz od ostrości objawów choroby. Dednak na ogół dawka lecznicza związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmakologicznie soli będzie zawarta od 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała leczonego pacjenta dziennie, korzystnie 0,1 do 50 mg/kg dziennie. Chociaż związki o wzorze li ich sole mogą być podawane same, to zwykle podaje się je jako mieszaninę z nośnikiem farmaceutycznym, dobranym w zależności od zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza, bądź eliksiry lub zawiesiny zawierające składniki zapachowe lub barwiące. W przypadku leczenia zwierząt, związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się korzystnie w paszy albo w wodzie do picia. Do podawania pozajelitowego można je stosować w postaci jałowych roztworów wodnych, zawierających ewentualnie inne substancje rozpuszczone, na przykład odpowiednią ilość soli lub glukozy, która czyni roztwór izotonicznym z krwią. Inne związki czynne, w tym również środki typu niesterydowych leków przeciwzapalnych można podawać razem ze związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku. 5 158 994 Następujące przykłady ilustruję sposób według wynalazku· Temperatury topnienia podane w przykładach nie były korygowane· Przykład 1· N-3-Dimetylo-benzo/"b_7tiofeno-2-sulfonamid· Do roztworu 3-metylobenzo/~b_7tiofenu /20,0 g, 125,1 mmoli/ w chloroformie /300 ml/ dodano kroplami kwas chlorosulfonowy /22,4 ml, 39,6 g, 337,9 mmoli/ w temperaturze -5°C. Całość mieszano 3 godziny w temperaturze 0°C, powoli ogrzano do temperatury otoczenia, a następnie mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, następnie przemyto rozcieńczonym roztworem kwasu solnego i wodę, suszono siarczanem magnezu i zatężono w próżni, otrzymujęc olej· Olej ten chromatografowano na żelu krzemionkowym eluo-weńym octanem etylu i chlorkiem metylenu /1 : 39 objętościowo/ i otrzymano 5,0 g /1556/ tytułowego zwięzku. Roztarcie z eterem : heksanem dało żwięzek o czystości analitycznej, temperatura topnienia 124 - 1270CJ jon masowyt m/e 241 /m+, 21/, 176 /13, 162 /24/, 146 /100/} ^-nmr /deuterochloroform/j $ 7,85 /m,2H/, 7,50 /m,2H/, 4,64 /m,lH/, 2,80 /d,3H/ 2,72 /s,3H/; ir /bromek potasu/; 3298 cm-*. Analiza: obliczono dla P10HuN02S2! C 49*77 H 4»59» N 5,80, znaleziono: C 49,56 H 4,52 N 5,68 Przykład XI» Kwas 2-/~/metyloamino/sulfonylo^7-benzo^“b^tiofeno-3- octowy. Do roztworu N-3-dimetylo-benzo/"b_7tiofeno-2-sulfonamidu /1,0 g, 4,15 mmoli/ w suchym tetrahydrofuranie /75 ml/ dodano 2,0 M roztwór n-butylolitu w heksanie /4,6 ml, 9,13 mmoli/ w temperaturze 0°C. Całość mieszano 30 minut w temperaturze 0°C, ogrzano w ciągu 10 minut w temperaturze 15°C, a następnie ochłodzono do temperatury -20°C· Następnie przepuszczono przez 2 godziny suchy dwutlenek węgla· Mieszaninę wylano do wody, zakwaszono, a następnie ekstrahowano octanem etylu· Wyciąg organiczny przemyto wodę, suszono siarczanem magnezu, a następnie zatężono w próżni. Otrzymane ciało stałe roztarto z eterem : heksanem, otrzymujęc 633 mg /54%/ tytułowego zwięzku o czystości analitycznej, temperatura topnienia 190 - 192°C; jon masowy: m/e 285 /m+,7/, 241 /8, 176 /13/, 163 /24/, 146 /100/} *Η-ηιηΓ /deu-terochloroformj dimetylosulfotlenek - dg/: 7,96 /m,2H/, 7,56 /m,2H/, 6,93 /m,lH/, 4,33 /s,2H/, 2,76 /d,3H/j ir /bromek potasu/: 3328, 2942, 1705 cm-1. Analiza: obliczono dla chH11N04S2: c 46*30, h 3,89, N 4,91, znaleziono: C 46,28, H 3,90, N 4,82. Przykład III, 1,1-dwutlenek 2-metylo-2H/7l_7benzotieno/73,2-e_7“li2-tiazyn/-3-/4H/-onu· Roztwór kwasu 2-/"/metyloamino/sulfonylo_7-benzo/“b_7-tiofeno-3-octowego /450 mg, 1,58 mmoli/ i kwasu p-toluenosulfonowego /45 mg/ w ksylenach /100 ml/ ogrzewano 6 godzin do wrzenia pod chłodnicę zwrotnę zaopatrzoną w nasadkę Deana Starka. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałe ciało stałe rekrystalizowano z izopropanolu i otrzymano tytułowy związek /318 mg/ z wydajnością 76%, temperatura topnienia 175 - 178°C} jon masowy: m/e 267 /m+,25/, 210 /8/, 160 /5/, 146 /100/} *H-nmr /deuterochloroform/: δ 7,96 /m,lH/, 7,80 /m,lH/, 7,58 /m,2H/, 4,22 /s,2H/, 3,38 /s,3H/; ir /bromek potasu/: 1700 cm-1. Analiza: obliczono dla C^gNO^: C 49,42, H 3,39, N 4,24 znaleziono: C 49,71, H 3,40, N 5,20 Przykład IV. 1,1-dwutlenki N-arylo-3,4-dihydro-2-metylo-l,3-okso-2H-C l^-benzotieno^'3,2-e_7-l,2-tiazyno-4-karbonamidu· A, Postępowanie ogólne, Do roztworu 1,1-dwutlenku 2-metylo-2H/*l_7benzotieno/*3,2-eJ7-l,2-tiazyn-3-/4H/-onu /500 mg, 1,87 mmoli/ w suchym dimetyloformamidzie /20 ml/ dodano w temperaturze otoczenig 6 158 9S4 suchę trietyloaminę /0,29 ml, 210 mg, 2,06 mrooli/. Całość mieszano 5 minut, a następnie dodano aryloizocyjanian /2,06 mmoli/. Mieszaninę reakcyjnę mieszano następnie 5 godzin, wylano do lodu z wodę i zakwaszono. Otrzymany osad odsęczono, przemyto wodę i suszono na powietrzu. Reakrystalizacja z odpowiedniego rozpuszczalnika, podanego wyżej dała zwięzek o czystości analitycznej. B. 1,1-dwutlenek 3,4-dihydro-2-metylo-l,3-okso-N-fenylo-2H-/-l_7benzotieno £ 3,2-e_7-l,2-tiazyno-4-karbonamidu. Stosujęc izocyjanian fenylu jako izocyjanian arylowy otrzymano tytułowy zwięzek z 66% wydajnościę jako białe igły /etanol : chlorek metylenu/, temperatura topnienia 233 -236°C; jon masowy; m/e 267 /54/, 162 /10/, 146 /100/, 119/86/; ^-nmr /dimetylosulfotlenek -ńj ; S 11,20 /s,lH/, 8,30 - 7,12 /m,9H/, 5,74 /s,lH/, 3,30 /s.3H/j ir /bromek potasu/; - ° -l ' NH 3294, CO 1693, 1658 cm . Analiza: obliczono dla C^gH^NgO^Sg: C 55,95, H 3,65, N 7,25, znaleziono; C 55,48, H 3,55, N 7,21. C. 1,1-dwutlenek N-/4-fluorofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-l,3-okso-2H-/‘ 1_7benzo-tieno/-3,2-e_7~l,2-tiazyno-4-karbonamidu. Stosujęc izocyjanian 4-fluorofenylu jako izocyjanian arylowy otrzymano zwięzek tytułowy z 65% wydajnościę jako białe igły /izopropanol ; chlorek metylenu/, temperatura topnienia 250 - 253°C; jon masowy; m/e 404 /m+,2/, 267 /100/, 146 /56/, 137 /38/; ^Ή-ηιηΓ /dimetylosulfotlenek-dg/; d 11,30 /s,lH/, 8,34 - 7,22 /m, 8H/, 5,72 /s,lH/, 3,32 /s,3H/; ir /bromek potasu/; _NH 3300, ~C0 1696, 1657 cm”1. Analiza: obliczono dla cj8Hi3N2°4S2F{ C 53»46* H 3,25, N 6,93, znaleziono: C 53,31, H 3,30, N 6,63. D. 1,1-dwutlenek N-/4-bromofenylo/-3.,4-dihydro-2-metylo-l,3-okso-2H-/_l_7benzotie-no/"3,2-e_7-l,2-tiazyno-4-karbonamidu. Stosujęc izocyjanian 4-bromofenylu jako cyjanian arylowy otrzymano zwięzek tytułowy z 68% wydajnościę jako białe igły /izopropanol ; chlorek metylenu/, temperatura topnienia 245 - 247°Cs jon masowy: m/e 267 /76/, 197 /40/, 171 /34/* 162 /22/, 146 /100/; 1H-nmr /dimetylosulf otlanek-d6/: δ 11,40 /s,lH/, 8,34 - 7,65 /m,8H/, 5,72 /s,lH/, 3,32 /s.H/; ir /bro mek potasu/: "NH 3241, "CO 1697, 1652 cm"1. Analiza: obliczono dla c1gH]_3N2°4S2Br s C 46»46» H 2,82, N 6,02, znaleziono: C 45,33, H 2,81, n 5,76, E. 1,1-dwutlenek N-/4-trifluorometylofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-l,3-okso-2H-£ 1_/benzotieno/~ 3.2-e_7“l»2-tiazyno-4-karbonamidu, Stosujęc izocyjanian 4-trifluorometyłofenylu jako izocyjanian arylowy otrzymano tytułowy zwięzek z wydajnościę 65% jako białe igły /izopropanol ; chlorek metylenu/, temperatura topnienia 240 - 248°C; jon masowy: m/e 267 /21, 187 /69/, 168 /18/, 159 /23/, 146 /100/; 1H-nmr /dimetylosulfotlenek-dg/: δ 11,62 /s,lH/, 8,34 - 7,54 /m,8H/, 5,76 /s,lH/, 3,32 /s,3H/j ir /bromek potasu/: "NH 32,57, " CO 1698, 1655 cm"1, Analiza: obliczono dla ci9Hi3N2°4S2F35 C 50»72* H 2,88, N 6,16, znaleziono: C 49,87, H 2,87, N 6,35. F. 1,1-dwutlenek N-/2-metylo-4-nitrofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-l,3-okso-2H-/flJ benzotieno/_3,2-eJ7-l,2-tiazyno-4-karbonamidu. Stosujęc izocjanian 2-metylo-4-nitrofenylu jako izocyjanian arylowy otrzymano tytułowy zwięzek z wydajnościę 55% jako białe igły /izopropanol/, temperatura topnienia 7 158 994 268 - 270°Cj jon masowy· m/e 267 /23/, 178 /61/, 146 /100/: ^-nmr /dimetylosulfotlenek-d6/i δ 10,78 /s,1H/, 8,32 - 7,72 /m,7H/, 6,06 /s,lH/, 3,02 /s,3H/, 2,42 /s,3H/; ir /bromek potasu/: "nh 3377, “ CO 1718, 1681 cm"1. Analiza: obliczono: C19H15N306S2: c 51,23, H 3,39, N 9,43, znaleziono: C 50,35, H 3,30, N 9,33. G. 1,1-dwutlenek N-/2,4-difluorofenylo/-3,4-dihydro-2-metylo-l,3“Okso-2H/f iJ-banzotieno/-3,4-e_7~1,2-tiazyno-4-karbonamidu· Stosujęc izocyjanian 2,4-fifluorofenylu jako izocyjanian aryłowy otrzymano tytułowy zwięzek z wydajności? 66¾ jako białe igły /izopropenol : chlorek metylenu/, temperatura topnienia 255 - 258°Cj jon masowy: m/e 267/61/, 203 /14/, yjĄ /14/, 160 /13/ /69/. 146 /100/: 1H-nmr /dimetylosulfotlenek-dg/: $ 11.02 /s,1H/- 8 32 - 7 08 / ' 55 5.98 /s.lH/.
3,32 /s.3H/; ir /bromek potasu/: " NH 3365, " có * * “ iboi cm . Analiza: obliczono dla ci8Hi2N2°4S2F2: c 51»18» H 2,86, N 6,e3 znaleziono: C 51,42, H 2,93, N 6,8c