NO176277B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-dihydro-2-alkyl-3-okso-N-aryl-2H-[1Åbenzotieno[3,2-eÅ-1,2-tiazin-4-karboksamid-1,1-dioksyder - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-dihydro-2-alkyl-3-okso-N-aryl-2H-[1Åbenzotieno[3,2-eÅ-1,2-tiazin-4-karboksamid-1,1-dioksyder Download PDFInfo
- Publication number
- NO176277B NO176277B NO890531A NO890531A NO176277B NO 176277 B NO176277 B NO 176277B NO 890531 A NO890531 A NO 890531A NO 890531 A NO890531 A NO 890531A NO 176277 B NO176277 B NO 176277B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- oxo
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- -1 aryl isocyanate Chemical class 0.000 description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- SEBRPHZZSLCDRQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CSC2=C1 SEBRPHZZSLCDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 3
- KGIJOOYOSFUGPC-XRXZHELTSA-N 5-hydroxyeicosatetraenoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\C(O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-XRXZHELTSA-N 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 3
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZCFUPBIPMLIPI-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N=C=O FZCFUPBIPMLIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(F)=C1 HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKEUBZRMPYCPDE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylsulfamoyl)-1-benzothiophen-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)=O)=C(S(=O)(=O)NC)SC2=C1 FKEUBZRMPYCPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHNULYCSJCUYQV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-4h-[1]benzothiolo[3,2-e]thiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)N(S3(=O)=O)C)=C3SC2=C1 CHNULYCSJCUYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CSC=1 RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Forbindelse med formel (I). og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvorer hydrogen, halogen eller til Calkyl;. er hydrogen eller til Calkyl; og. Ar er fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ctil Calkyl, halogen, trifluonnetyl,. nitro, hydroksyl, halogenfenyl eller C- ± til Calkoksy.Forbindelsene er nyttige til behandling av inflammasjon eller andre prostaglandin- eller leukotrien-formidlede sykdommer.
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 3 , 4-dihydro-2-alkyl-3-okso-N-aryl-2H-[l]benzotieno[3 ,2-e] - 1,2-tiazin-4-karboksamid-l,1-dioksyder, som er egnet for behandling av inflammasjon (f.eks. artritt) eller andre prostaglandin- eller leukotrien-formidlede sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forbindelser med formelen
og farmasøytisk godtagbare salter derav,
hvor R2 er C1 til C4 alkyl; og
Ar er fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Cx til Q alkyl, halogen, trifluormetyl og nitro.
En foretrukket utførelsesform angår fremstilling av forbindelser med formel I hvor R2 er metyl.
Spesielle, foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter de følgende: N- (4-bromf enyl) -3 , 4-dihydro-2-metyl-l, 3-okso-2H- [ ljbenzo-tieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboksamid-l,1-dioksyd;
N- (4-trif luormetylf enyl) -3 , 4-dihydro-2-metyl-l, 3-okso-2H-[l]benzotieno[3 , 2-e] -1, 2-tiazin-4-karboksamid-l, 1-dioksyd;
N- (2-metyl-4-nitrof enyl) -3 , 4-dihydro-2-metyl-l, 3-okso-2H-[ l]benzotieno [ 3 , 2-e] -1, 2-tiazin-4-karboksamid-l, 1-dioksyd.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles som vist nedenfor i skjema 1. Forbindelsene med formlene IV, V og VI angitt i skjemaet, er nye forbindelser.
Foreliggende fremgangsmåte karakteriseres ved omsetningen av VI med ArNCO.
Klorsulfonering av 3-metylbenzo[b]-tiofen (II) fulgt av omsetning av sulfonylklorid-mellomproduktet (III) med et C1-C6 alkylamin (fortrinnsvis metylamin) gir således IV. Oppløs-ningsmidlet for begge reaksjoner bør være et klorert oppløs-ningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller dikloretan. Det foretrukne oppløsningsmiddel er metylenklorid. Reaksjonsmediets temperatur for klorsulfoneringsreaksjonen bør være ca. -20 til ca. 50°C, fortrinnsvis ca. 0°C. Reaksjonsmediets temperatur for den annen reaksjon bør være ca. -10 til ca. 50°C, fortrinnsvis ca. 0°C. Reaksjonsmediets trykk ved de foregående to reaksjoner er ikke kritisk. F.eks. kan det være ca. 0,1 til ca. 10 atmosfærer. Trykket er fortrinnsvis omgivelsestrykk, dvs. ca. 1 atmosfære.
Litiumbehandling av IV fulgt av bråkjøling av det resulterende dianion med gassformig karbondioksyd gir efter sur-gjøring forbindelsen med formel V. Et aryllitium (f.eks. fenyllitium) eller alkyllitium (f.eks. metyllitium, etyl-litium, sek.-butyllitium eller t-butyllitium) anvendes for å utføre litiumbehandlingen. Det foretrukne reagens er n-butyllitium. Oppløsningsmidlet for litiumbehandlings-reaksjonen bør være et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan. Det foretrukne oppløsningsmiddel er etyleter. Reaksjonsmediets temperatur for litiumbehandlings-reaksjonen bør være ca. -50 til ca. 50°C, fortrinnsvis ca. -20 til ca. 0°C. Trykket er ikke kritisk. F.eks. kan det være ca. 0,1 til ca. 10 atmosfærer. Trykket er fortrinnsvis omgivelsestrykk, dvs. ca. 1 atmosfære.
Cyklodehydratisering av V i nærvær av en syre gir VI.
Den foretrukne syre er p-toluensulfonsyre. Oppløsningsmidlet for cyklodehydratiseringsreaksjonen bør være et nøytralt oppløsningsmiddel med et høyt kokepunkt, f.eks. benzen eller toluen. Det foretrukne oppløsningsmiddel er xylen. Reaksjonsmediets temperatur for cyklodehydratiserings-reaksjonen bør være ca. 25 til ca. 250°C, fortrinnsvis det valgte oppløsningsmiddels tilbakeløpstemperatur. Trykket er ikke kritisk. F.eks. kan det være ca. 0,1 til ca. 10 atmosfærer. Trykket er fortrinnsvis omgivelsestrykk, dvs. ca. 1 atmosfære.
Omsetning av VI med et arylisocyanat i et polart opp-løsningsmiddel (f.eks. dimetylsulfoksyd) gir en forbindelse med formel I. Arylisocyanatet er en forbindelse, med formel ArNCO hvor Ar er som angitt ovenfor. Det foretrukne oppløs-ningsmiddel er dimetylformamid. Reaksjonsmediets temperatur for den foregående reaksjon bør være ca. -2 0 til ca. 100°C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur, dvs. ca. 2 0°C. Trykket er ikke kritisk. F.eks. kan det være ca. 0,1 til ca. 10 atmosfærer. Trykket er fortrinnsvis omgivelsestrykk, dvs. ca. 1 atmosfære.
Salter av forbindelser med formel I kan fremstilles på vanlig måte ved omsetning av en forbindelse med formel I med en passende syre eller base, f.eks. en uorganisk base så som et alkalimetallhydroksyd eller et jordalkalimetallhydroksyd, eller en syre så som fosforsyre eller saltsyre.
Aktiviteten av forbindelsene med formel I ved behandling av pulmonare, astmatiske, allergiske og inflammatoriske sykdommer kan bestemmes ved en standard test som måler et middels evne til å hemme cyklooksygenase og 5-lipoksygenase-enzym-aktivitet i basofile leukemi-celler fra rotte (RBL-1).
I henhold til denne test som beskrevet av Jakschick et al., Prostaglandins, 1J5, 733-747 (1978) , og Jakschick et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 95, 103-110 (1980), dyrkes et enkeltlag av RBL-l-celler i 1 eller 2 dager i en roterende kultur i Eagle's minimum essensielt medium, 15% varme-inaktivert kalvefoster-serum og en antibiotisk/antimykotisk blanding. Cellene vaskes efter sentrifugering og inkuberes i en buffer. Et volum på 0,5 ml av cellesuspensjon forhånds-inkuberes ved 3 0°C i 10 minutter med en 1 /il dimetylsulf oksyd (DMSO) oppløsning av prøveforbindelsen. Inkuberingen igang-settes ved samtidig tilsetning av 5 yLt 1 (UC) -arachidonsyre . i etanol og 2 /xl kalsium-ionofor (A-21387) i DMSO til slutt-konsentrasjoner på henholdsvis 5 og 7,6 mikromolar. 5 minutter senere avsluttes inkuberingen ved tilsetning av 0,27 ml acetonitril/eddiksyre (100:3). Høytrykks-væskekromatografi foretas under anvendelse av acetonitril/vann/eddiksyre som oppløsningsmiddel. Radioaktivt merket prostaglandin D2 (PGD2) , leukotrin B<, (LTBA) , 5-hydroksy-eikosatetraensyre (5-HETE) , og uomsatt arachidonsyre bestemmes. Den hemmende virkning på cyklooksygenase-veien bedømmes på grunnlag av reduksjonen av PGD2-nivåer, og den hemmende virkning på 5-lipoksygenase-veien bedømmes på grunnlag av reduksjonen av mengden av LTB4 og 5-HETE.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter er effektive inhibitorer for pattedyr-leukotrien- eller -prostaglandin-biosyntese eller begge, og er således nyttige ved behandling av forskjellige leukotrien-eller prostaglandin-formidlede tilstander. Spesielt ér forbindelsene nyttige, både som det eneste aktive middel, og også i kombinasjon med andre aktive midler, for behandling av forskjellige pulmonare, gastrointestinale, inflammatoriske, dermatologiske og kardiovaskulære tilstander så som inflammasjon, artritt, allergi, psoriasis, astma, bronkitt, pulmonar hypertensjon og hypoxia, peptiske ulcere, inflammatoriske tarmlidelser eller kardiovaskulære kramper, så som akutte myokardiale infarkt, og lignende, i pattedyr, særlig i mennesker. Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter er særlig egnet for behandling av artritt.
For behandling av de forskjellige tilstander som er beskrevet ovenfor, kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter administreres til et individ som har behov for behandling, ved en rekke forskjellige administreringsformer, innbefattet oral, ved injeksjon, topisk, rektal og i et aerosol-preparat for administrering ved inhalering.
Den nøyaktige dose av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen vil være avhengig av slike faktorer som alder, vekt og pasientens tilstand og hvor alvorlig sykdommen er. Generelt vil imidlertid en terapeutisk effektiv dose av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav variere fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt hos individet som skal behandles, pr. dag, fortrinnsvis 0,1 til 50 mg/kg pr. dag.
Selv om forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter kan administreres alene, vil de vanligvis administreres i blanding med et farmasøytisk bæremiddel som velges under hensyntagen til den tilsiktede administreringsvei og standard farmasøytisk praksis. F.eks. kan oral administrering være i form av tabletter som inneholder slike hjelpe-stoffer som stivelse eller laktose, eller i form av eliksirer eller suspensjoner inneholdende smaksstoffer eller farve-midler. Når det gjelder dyr, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig inneholdes i dyrefor eller drikke-vann. For parenteral injeksjon kan de anvendes i form av en steril, vandig oppløsning som kan inneholde andre oppløste stoffer, f.eks. tilstrekkelig salt eller glukose til å gjøre oppløsningen isoton. Andre aktive forbindelser, innbefattet NSAIDS (ikke-steroidale antiinflammatoriske midler) kan administreres sammen med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
De følgende ikke-begrensende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.. Alle smeltepunkter angitt i eksemplene er ukorrigerte.
Fremstilling 1
N- 3- dimetyl- benzofb] tiofen- 2- sulfonamid (Utgangsmateriale, formel IV)
Til en oppløsning av 3-metylbenzo[b]tiofen (20,0 g, 125,1 mmol) i kloroform (300 ml) ble satt dråpevis klorsulfonsyre (22,4 ml, 39,6 g, 337,9 mmol) ved -5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer, og tørr metylamingass ble derefter boblet inn ved 0°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til omgivelsestemperatur og derefter omrørt natten over. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, derefter vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørret (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi en olje. Denne olje ble kromatografert på silikagel, under eluering med etylacetat:metylenklorid (volumforhold 1:39) for å gi 5,0 g
(15%) av tittelforbindelsen. Utgnidning under anvendelse av eter:heksan ga en analytisk ren forbindelse, sm.p. 124-127°C; ms:m/e 241 (m<+>, 21), 176(13), 162(24), 146(100);
<X>H-NMR (deuteriokloroform): 6 7,85 (m, 2H) , 7,50 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 2,72 (s, 3H);
IR (kaliumbromid) : 3298 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C10HnNO2S2: C 49,77, H 4,59, N 5,80
Funnet: C 49,66, H 4,52, N 5,68.
Fremstilling 2
2- f( metvlamino) sulfonyl 1 - benzo f b") tiof en- 3- eddiksyre
(Utgangsmateriale, formel V)
Til en oppløsning av N-3-dimetyl-benzo[b]tiofen-2-sulfonamid (1,0 g, 4,15 mmol) i tørr tetrahydrofuran (75 ml) ble satt en 2,OM oppløsning av n-butyllitium i heksan (4,6 ml, 9,13 mmol) ved 0°C. Reaksj onsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 0 minutter, oppvarmet til 15°C i .10 minutter og derefter avkjølt til -20°C. Tørr karbondioksydgass ble derefter boblet inn i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, surgjort og derefter ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørret (magnesiumsulfat) og derefter konsentrert i vakuum. Det resulterende, faste stoff ble utgnidd under anvendelse av eter:heksan for å gi 63 3 mg (54%) av analytisk ren tittelforbindelse, sm.p. 190-192°C; ms:m/e 285 (m+, 7), 241 (8), 176 (13), 162 (24), 146 (100); <1>H-NMR (deuteriokloroform:dimetylsulfoksyd-d6) : S 7,96 (m, 2H) , 7,56 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,76 (d, 3H);
IR (kaliumbromid): 3323, 2942, 1705 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C11H11NOi(S2: C 46,30, H 3,89, N 4,91
Funnet: C 46,28, H 3,90, N 4,82.
Fremstilling 3
2- metyl- 2H- r 11benzotienor 3, 2- el- 1, 2- tiazin- 3-( 4H)- on- 1, 1-dioksyd (Utgangsmateriale, formel VI)
En oppløsning av 2-[(metvlamino)sulfonyl]-benzo[b]tiofen-3- eddiksyre (450 mg, 1,58 mmol) og p-toluensulfonsyre (45 mg) i xylener (100 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i en Dean-Stark felle i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi tittelforbindelsen (318 mg) i et utbytte på 76%, sm.p. 175-178°C;
ms:m/e 267 (m<+>, 25), 210(8), 160(5), 146 (100);
tø-NMR (deuteriokloroform): S 7,96 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,38 (5,3H);
IR (kaliumbromid) : 1700 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C11H9N03S2: C 49,42, H 3,39, N 5,24
Funnet: C 49,71, H 3,40, N 5,, 20.
Eksempel 1
N- aryl- 3, 4- dihydro- 2- metyl- l, 3- okso- 2H- rllbenzotienor 3, 2- e]-1. 2- tiazin- 4- karboksamid- l. 1- dioksvder
A. Generell fremgangsmåte
Til en oppløsning av 2-metyl-2H-[l]benzotieno[3,2-e]-l,2-tiazin-3-(4H)-on-1,1-dioksyd (500 mg, 1,87 mmol) i tørr dimetylformamid (20 ml) ble satt tørt trietylamin (0,29 ml, 210 mg, 2,06 mmol) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter, og arylisocyanat (2,06 mmol) ble derefter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt i 5 timer, hellet i isvann og surgjort. Det resulterende bunnfall ble filtert, vasket med vann og lufttørret. Omkrystallisering fra et passende oppløsningsmiddel, som angitt nedenfor, ga en analytisk ren forbindelse.
B. 3, 4- dihydro- 2- metyl- l, 3- okso- N- fenyl- 2H- r 11benzotieno-f 3, 2- el- 1, 2- tiazin- 4- karboksamid- l, 1- dioksyd Under anvendelse av fenylisocyanat som arylisocyanat ble tittelforbindelsen oppnådd i 66% utbytte som hvite nåler (etanol:metylenklorid), sm.p. 233-236°;
ms:m/e 267(54), 162(10), 146(100) 119(86);
<1>H-NMR (dimetylsulfoksyd-d6) : S 11,20 (s, 1H) , 8,30-7,12 (m, 9H) , 5,74 (s, 1H) , 3,30 (s, 3H) ;
IR (kaliumbromid): NH 3294, ^ CO 1693, 1658 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18H1AN204S2: C 55,95, H 3,65, N 7,25
Funnet: C 55,48, H 3,55, N 7,21. C. N-( 4- fluorfenvl)- 3, 4- dihvdro- 2- metvl- l, 3- okso- 2H- r 11-benzotieno[ 3, 2- e]- 1, 2- tiazin- 4- karboksamid- l, 1- dioksyd Under anvendelse av 4-fluorfenyl-isocyanat som aryl-isocyanat ble tittelforbindelsen oppnådd i 65% utbytte som hvite nåler (isopropanol:metylenklorid), sm.p. 250-253°; ms:m/e 404 (m<+>, 2), 267 (100), 146(56), 137(38); <X>H-NMR (dimetylsulfoksyd-d6) : 5 11,30 (s, 1H), 8,34-7,22 (m, 8H), 5,72 (s, 1H), 3,32 (s, 3H); IR (kaliumbromid): V NH 3300, V CO 1696, 1657 cm"<1>. Analyse: Beregnet for C18H13N204S2F: C 53,46, H 3,24, N 6,93 Funnet: C 53,31, H 3,30, N 6,63 D. N-( 4- bromfenyl) - 3, 4- dihydro- 2- metyl- l. 3- okso- 2H-\ 1] benzo-tieno [ 3, 2- el - 1, 2- tiazin- 4- karboksamid- l, 1- dioksyd Under anvendelse av 4-bromfenylisocyanat som aryl-isocyanat ble tittelforbindelsen oppnådd i 68% utbytte som hvite nåler (isopropanol:metylenklorid), sm.p. 245-247°; ms:m/e 267(76), 197(40), 171(34), 162(22), 146(100);
tø-NMR (dimetylsulfoksyd-d6) : S 11,40 (s, 1H), 8,34-7,64 (m, 8H) , 5,72 (s, 1H) , 3,32 (s, 3H) ;
IR (kaliumbromid): NH 3241, V CO 1697, 1652 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C18H13N204S2Br: C 46,46, H 2,82, N 6,02
Funnet: C 45,33, H 2,81, N 5,76
E. N-( 4- trifluormetylfenyl)- 3, 4- dihydro- 2- metyl- l, 3- okso- 2H-F1 ] benzotieno |" 3 , 2- e] - 1, 2- tiazin- 4- karboksamid- l, 1- dioksyd
Under anvendelse av 4-trifluormetylfenyl-isocyanat som
aryl-isocyanat ble tittelforbindelsen oppnådd i 65% utbytte som hvite nåler (isopropanol:metylenklorid), sm.p. 240-243°; ms:m/e 267(21), 187(69), 168(18), 159(23), 146(100);
^-NMR (dimetylsulfoksyd-d6) : <S 11,62 (s, 1H) , 8,34-7,54 (m, 8H), 5,76 (s, 1H), 3,32 (s. 3H);
IR (kaliumbromid): ^ NH 3257, -J CO 1693, 1655 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C19H13N20<,S2F3: C 50,72, H 2,88, N 6,16
Funnet: C 49,87, H 2,87, N 6,35.
F. N- ( 2- metyl- 4- nitrofenyl)- 3, 4- dihydro- 2- metyl- l, 3- okso- 2H-r 11 benzotieno f 3, 2- el- 1, 2- tiazin- 4- karboksamid- l, 1- dioksyd Under anvendelse av 2-metyl-4-nitrofenyl-isocyanat som aryl-isocyanat ble tittelforbindelsen oppnådd i 55% utbytte som hvite nåler (isopropanol), sm.p. 268-270°;
ms:m/e 267(23), 178(61), 146(100);
<1>H-NMR (dimetylsulfoksyd-d6) : S 10,78 (s, 1H) , 8,32-7,72 (m, 7H) , 6,06 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) ;
IR (kaliumbromid): V NH 3377, V CO 1718, 1681 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C19H15N306S2: C 51,23,m H 3,39, N 9,43
Funnet: C 50,35, H 3,30, N 9,33.
G. N-( 2 , 4- difluorfenvl)- 3, 4- dihvdro- 2- metyl- l, 3- okso- 2H-f1] benzotienor 3, 2- el- 1, 2- tiazin- 4- karboksamid- l, 1- dioksyd Under anvendelse av 2,4-difluorfenylisocyanat som aryl-isocyanat ble tittelforbindelsen oppnådd i 66% utbytte som hvite nåler (isopropanol:metylenklorid), sm.p. 255-258°; ms:m/e 267(61) , 203(14), 174(14), 160(13), 155(69), 146(100); <1>H-NMR (dimetylsulfoksyd-d6) : 5 11,02 (s, 1H) , 8,32-7,08 (m, 7H) , 5,98 (s, 1H) , 3,32 (s, 3H) ;
IR (kaliumbromid): V NH 3365, >7 CO 1712, 1681 cm"<1>,
Analyse: Beregnet for C18H12N20AS2F2: C 51,18, H 2,86, N 6,63
Funnet: C 51,42, H 2,93, N 6,89
Tittelforbindelsene ifølge eksemplene 1B-1G ble undersøkt i henhold til metoden ifølge Jakschick et al beskrevet ovenfor. Forbindelsene ble funnet å ha hemmende aktivitet mot cyklooksygenase eller 5-lipoksygenase eller begge.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav,
hvor
R<2> er C\ til C4 alkyl; og
Ar er fenyl eller fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Cx til C4 alkyl, halogen, trifluormetyl og nitro, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor R<2> er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen ArNCO, hvor Ar er som angitt ovenfor,
og eventuelt omdannes en forbindelse med formel I til et farmasøytisk godtagbart salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I valgt fra
N-(4-bromfenyl)-3,4-dihydro-2-metyl-l,3-okso-2H-[l]benzo-tieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboksamid-l,1-dioksyd;
N-(4-trifluormetylfenyl)-3,4-dihydro-2-metyl-l,3-okso-2H-[1]benzotieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboksamid-l,1-dioksyd; og
N-(2-metyl-4-nitrofenyl)-3,4-dihydro-2-metyl-l,3-okso-2H-[1]benzotieno[3,2-e]-1,2-tiazin-4-karboksamid-l,1-dioksyd; og farmasøytisk godtagbare salter av de foregående forbindelser, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO922636A NO922636D0 (no) | 1987-06-10 | 1992-07-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,4-dihydro-2-alkyl-3-okso-2h-(1)benzotieno-(3,2-e)-1,2-tiazin-1,1-dioksyder |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/001357 WO1988009793A1 (en) | 1987-06-10 | 1987-06-10 | 3,4-DIHYDRO-2-ALKYL-3-OXO-N-ARYL-2H-[1]BENZOTHIENO[3,2-e]-1,2-THIAZINE-4-CARBOXAMIDE-1,1-DIOXIDES |
| EP88304975A EP0294994B1 (en) | 1987-06-10 | 1988-06-01 | 3-4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-el]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO890531L NO890531L (no) | 1989-02-08 |
| NO890531D0 NO890531D0 (no) | 1989-02-08 |
| NO176277B true NO176277B (no) | 1994-11-28 |
| NO176277C NO176277C (no) | 1995-03-08 |
Family
ID=55448100
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO890531A NO176277C (no) | 1987-06-10 | 1989-02-08 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-dihydro-2-alkyl-3-okso-N-aryl-2H-[1Åbenzotieno[3,2-eÅ-1,2-tiazin-4-karboksamid-1,1-dioksyder |
| NO922636A NO922636D0 (no) | 1987-06-10 | 1992-07-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,4-dihydro-2-alkyl-3-okso-2h-(1)benzotieno-(3,2-e)-1,2-tiazin-1,1-dioksyder |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO922636A NO922636D0 (no) | 1987-06-10 | 1992-07-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,4-dihydro-2-alkyl-3-okso-2h-(1)benzotieno-(3,2-e)-1,2-tiazin-1,1-dioksyder |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4914101A (no) |
| EP (1) | EP0294994B1 (no) |
| JP (1) | JPH078874B2 (no) |
| KR (1) | KR900006758B1 (no) |
| CN (1) | CN1019576B (no) |
| AT (1) | ATE105561T1 (no) |
| AU (1) | AU593743B2 (no) |
| CA (1) | CA1300625C (no) |
| CZ (1) | CZ281857B6 (no) |
| DD (1) | DD281602A5 (no) |
| DE (1) | DE3889497T2 (no) |
| DK (1) | DK313388A (no) |
| EG (1) | EG18525A (no) |
| ES (1) | ES2051846T3 (no) |
| FI (1) | FI89802C (no) |
| HU (1) | HU203762B (no) |
| IE (1) | IE63214B1 (no) |
| IL (1) | IL86602A (no) |
| MX (1) | MX174093B (no) |
| MY (1) | MY103572A (no) |
| NO (2) | NO176277C (no) |
| NZ (1) | NZ224956A (no) |
| PH (1) | PH25187A (no) |
| PL (1) | PL158994B1 (no) |
| PT (1) | PT87678B (no) |
| WO (1) | WO1988009793A1 (no) |
| YU (1) | YU46767B (no) |
| ZA (1) | ZA884115B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0455830B1 (en) * | 1989-11-30 | 1996-06-26 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Medicine containing thiazine dioxide derivative |
| US6340659B1 (en) | 1995-12-13 | 2002-01-22 | The Lubrizol Corporation | Metal salts of lactones as lubricant additives |
| JP4250344B2 (ja) | 2001-01-29 | 2009-04-08 | インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション | ワークフローシステム、ワークフローサーバ、および記憶媒体 |
| US8741299B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-06-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Method for treating pathologies associated with hypoxia using MIF inhibitors |
| US9666805B2 (en) * | 2014-11-25 | 2017-05-30 | Northwestern University | Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| CA1066711A (en) * | 1974-08-26 | 1979-11-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Thiophene derivatives |
| LU78009A1 (de) * | 1977-08-22 | 1979-05-23 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| DE2838377A1 (de) * | 1978-09-02 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU5811280A (en) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazine derivatives |
| ZA803401B (en) * | 1979-06-13 | 1981-05-27 | Hoffmann La Roche | Thiazine derivatives |
-
1987
- 1987-06-10 MX MX011827A patent/MX174093B/es unknown
- 1987-06-10 WO PCT/US1987/001357 patent/WO1988009793A1/en active IP Right Grant
- 1987-06-10 US US07/382,161 patent/US4914101A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-10 HU HU873899A patent/HU203762B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-06-01 EP EP88304975A patent/EP0294994B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 ES ES88304975T patent/ES2051846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 DE DE3889497T patent/DE3889497T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-01 AT AT8888304975T patent/ATE105561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-02 IL IL86602A patent/IL86602A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 JP JP13920488A patent/JPH078874B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-06 MY MYPI88000605A patent/MY103572A/en unknown
- 1988-06-07 CZ CS883925A patent/CZ281857B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 PH PH37029A patent/PH25187A/en unknown
- 1988-06-08 DD DD88316546A patent/DD281602A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 CA CA000568893A patent/CA1300625C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 PL PL1988272928A patent/PL158994B1/pl unknown
- 1988-06-08 PT PT87678A patent/PT87678B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 IE IE173388A patent/IE63214B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 NZ NZ224956A patent/NZ224956A/xx unknown
- 1988-06-09 DK DK313388A patent/DK313388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-09 KR KR1019880006909A patent/KR900006758B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 EG EG32188A patent/EG18525A/xx active
- 1988-06-09 AU AU17535/88A patent/AU593743B2/en not_active Ceased
- 1988-06-09 YU YU111988A patent/YU46767B/sh unknown
- 1988-06-09 CN CN88103539A patent/CN1019576B/zh not_active Expired
- 1988-06-09 ZA ZA884115A patent/ZA884115B/xx unknown
-
1989
- 1989-02-08 NO NO890531A patent/NO176277C/no unknown
- 1989-02-09 FI FI890620A patent/FI89802C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-03 NO NO922636A patent/NO922636D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0222576B1 (en) | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids | |
| US4939140A (en) | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids | |
| US4198421A (en) | Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles | |
| EP0388429A1 (en) | Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds | |
| EP0208510A2 (en) | 1-Substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents | |
| US4710506A (en) | Antihypertensive thienopyridines | |
| NO176277B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-dihydro-2-alkyl-3-okso-N-aryl-2H-[1Åbenzotieno[3,2-eÅ-1,2-tiazin-4-karboksamid-1,1-dioksyder | |
| US5153211A (en) | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase | |
| AU623128B2 (en) | Nitromethylsulfonyl heteroaromatic derivatives | |
| CA1335592C (en) | Pyrroloquinoline and pyrrolophenothiazine carboxamides and related compounds | |
| EP0310109B1 (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| US4288449A (en) | N-Arylsulfonylpyrroles, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
| EP0757692A1 (en) | Methanol derivatives for treatment of retroviral infections especially hiv infections | |
| US6232310B1 (en) | Fused 1,4-thiazine-2-carbonitrile derivatives, their preparation and use | |
| EP0319170B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
| PH26741A (en) | Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids | |
| US5624929A (en) | Pyrroloquinoline and pyrrolophenothiazine carboxamides and related compounds | |
| NO820392L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydro(eller 1,4-dehydro)-2-(substituert-thio)-(1)-benzopyrano-(3,4-d)-imidazoler og de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner | |
| US5403839A (en) | Pyrrolophenothiazine carboxamides | |
| NO771882L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av heterosyklisk substituerte alkankarboksylforbindelser |