NO820392L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydro(eller 1,4-dehydro)-2-(substituert-thio)-(1)-benzopyrano-(3,4-d)-imidazoler og de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydro(eller 1,4-dehydro)-2-(substituert-thio)-(1)-benzopyrano-(3,4-d)-imidazoler og de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner

Info

Publication number
NO820392L
NO820392L NO820392A NO820392A NO820392L NO 820392 L NO820392 L NO 820392L NO 820392 A NO820392 A NO 820392A NO 820392 A NO820392 A NO 820392A NO 820392 L NO820392 L NO 820392L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
carbon atoms
alkyl
benzopyrano
compound
Prior art date
Application number
NO820392A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Finizio
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/233,653 external-priority patent/US4305954A/en
Priority claimed from US06/336,822 external-priority patent/US4371541A/en
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO820392L publication Critical patent/NO820392L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzopyranoimidazoler, nærmere bestemt en fremgangsmåte ved fremstilling av anti-inflammatorisk og/eller analgetisk virksomme 3,4-dihydro (eller 1,4-dihydro)-2-[substituert thio]-[1]-benzopyrano-[3,4-dJ-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner.
I US patentskrift nr. 4 198 421 beskrives anti-inflammatorisk virksomme 2-substituert-dibenzo-[2,3:6,7]-oxepino-[4,5-d]-imidazoler av den generelle formel:
hvor n er 0, 1 eller 2, er CF3eller CF2C<F>2H, R2kan være en rekke forskjellige grupper, deriblant H, X^og Y-^uavhengig av hverandre er hydrogen, klor, fluor, dimethylamino eller alkoxy med 1 eller 2 carbonatomer, og X2og Y2uavhengig av hverandre er hydrogen, fluor eller klor, forutsatt at minst én av substituentene X^, X2, Y^og Y2er annet enn hydrogen. D. Huckle et al. redegjør i J. Med. Chem., 12(3), 277 - 279 (1969) for syntese av en forbindelse av formelen:
Imidlertid er det ikke angitt noen biologisk aktivitet for denne forbindelse eller for forbindelser av beslektet struktur.
Det er et aldri opphørende behov for sikre og effektive anti-inflammatoriske midler. Betennelse er en sykdomsprosess som kjennetegnes ved rødhet, feber, opphov-ning og smerte. Arthritis er, i sine forskjellige former, den hyppigst forekommende, mest kroniske og alvorligste av betennelsessykdommene. Traumatiske skader og infeksjon involverer likeledes betennelse, og anti-inflammatoriske legemidler benyttes ofte ved behandling av slike tilstander. Anvendeligheten av de fleste kommersielle anti-inflammatoriske midler er begrenset på grunn av toksisiteten og diver-se bivirkninger. Mange medfører irritasjon av maven og andre virkninger, såsom, forandringer i blodcellene og sentralnervesystemet. Adrenocorticale steroider forårsaker irritasjon av maven og undertrykkelse av den normale adrenal-funksjon.
Den følgende oppfinnelse er et resultat av an-strengelser for å utvikle nye anti-arthritiske forbindelser med god anti-inflammatorisk aktivitet og minimale bivirkninger som kunne være mer effektive ved behandling.av arhtritis enn de for tiden tilgjengelige legemidler.
I tillegg til de anti-inflammatoriske egenskaper har noen av forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, vist seg å ha analgetisk virkning. Denne ytterligere egenskap er ønskelig ved behandling av arthritis eller beslektede sykdommer. Imidlertid kan slike forbindelser også anvendes bare som smertestillende midler.
De nye forbindelser som tilveiebringes i henhold til oppfinnelsen, kan representeres ved en av formlene hvor
pyridyl eller thienyl,
n er 0, 1 eller 2,
er alkyl med 1 eller 2 carbonatomer, eller mono- eller polyhalogenalkyl med 1 eller 2
carbonatomer,
R2er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer når
Q er annet enn hydrogen, -
2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 4-nitrobenzyl, -C00<R>5,<->C0R5, -COAr eller -S02<A>r, hvor R^er H eller methyl,
R 4 er alkyl med 1-3 carbonatomer, benzyl,
-CH2CH2OCH3eller -COR5,
R^er alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl,
Ar er
: hvor Z er H, F, Cl, Br, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller nitro; med det forbehold at når R2er 4-nitrobenzyl, er n lik 2, og når R2er -C00R5, -COR5, -COAr eller -S02Ar, er n lik 0; X, Y, X' og Y' uavhengig av hverandre er H, F, Cl, Br, N02, alkoxy med 1 eller 2 carbonatomer, -N(C^_2-alkyl)2, alkyl med 1 eller 2 carbonatomer, -S(0)m-alkyl med 1 eller 2 carbonatomer, hvor m
er 0, 1 eller 2;
med det forbehold at når Q er annet enn H og X, Y, X' eller Y' er H og R^_ er CH-^, kan n ikke være 0, og med det ytterligere forbehold at når Q er H,
må minst én av substituentene X og Y være annet
enn H,
samt i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav når n er null eller når X, Y, X<1>eller Y' er
-N (C-^_2_alkyl) 2 eller når Q er pyridyl, samt
i farmasøytisk henseende akseptable metallsalter derav, når n er 1 eller 2 og R2= H.
Når R2= H, er strukturene av typen (Ia) og (Ib) tautomere.
Når Q er forskjellig fra H, har dessuten forbindelsene av typene (Ia) og (Ib) et asymmetrisk senter (carbon 4). Innbefattet innenfor oppfinnelsens ramme er d-formen, 1-formen og den dl-racemiske blanding av hver forbindelse. Spaltningen av disse forbindelser kan utføres ved hjelp av s tand ardme tode r,
De ovenfor definerte forbindelser kan fremstilles ved en fremgangsmåte, ved hvilken man:
(a) bringer en forbindelse av formelen:
hvor Q, X og Y har de ovenfor angitte betyd-ninger, i kontakt med alkyleringsmiddel egnet for innføring av en gruppe R-^, og
(b) eventuelt bringer den erholdte forbindelse i
kontakt med et oxydasjonsmiddel, og
(c) eventuelt bringer en forbindelse erholdt under trinn (a) eller trinn (b) i kontakt med et alkyleringsmiddel, acyleringsmiddel eller
sulfoneringsmiddel som er egnet for innføring av en gruppe R2som er forskjellig fra H.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser av formel (Ila) eller (Ilb)
hvor n, X, Y, X' og Y' er som ovenfor angitt, og R, er alkyl med 1 eller 2 carbonatomer eller mono- eller polyfluoralkyl med 1 eller 2 carbonatomer.
Mer foretrukne forbindelser er forbindelser av formel (Ila) eller (Ilb), hvor n er 0 eller 2, R-^er -CF3eller -CF2CHF2, og X, Y, X<1>og Y' uavhengig av hverandre er H, F, Cl, OCH3eller N02.
Særlig foretrukne er forbindelser av formel (Ila) eller (Ilb), hvor n er 0 eller 2, R-^ er -CF3eller -CF2CF2H, og X, Y, X' og Y<1>er H.
Salter som er velegnede til farmasøytisk bruk, og deres fremstilling er velkjente for fagmannen på det farma-søytiske område, og hvilke som helst av de i farmasøytisk henseende akseptable salter kan anvendes innenfor rammen av oppfinnelsen. Egnede salter av forbindelser hvor n er 0, eller hvor X, X", Y eller Y<1>er -N(C1_2-alkyl)2, eller hvor Q er pyridyl, innbefatter i farmasøytisk henseende akseptable syreaddisjonssalter, som fortrinnsvis er dannet ut fra mineralsyrer, inklusive hydrokloridet, nitratet og sulfatet. Syren som benyttes, har fortrinnsvis en pK CLsom ikke er større enn 2,5.
For farmasøytiske formål anvendelige salter av forbindelser hvor n er 1 eller 2 og R2er hydrogen, innbe fatter alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter, såsom natrium-, kalium- og kalsiumsalter.
De nye forbindelser kan fremstilles ut fra 3,4-dihydro (eller 1,4-dihydro)-[1]-benzopyrano[3,4-d]-imidazol-2-thioler. Syntesen av de sistnevnte forbindelser omfatter overføring av de passende substituerte ketoner til de tilsvarende tosyloximer. Disse underkastes i sin tur en Neber-omordning [P. W. Neber og A. Friedolsheim, Ann., 449, 109
(1926)], hvorved det fåes 3-amino-4-kromanon-hydroklorider, som, ved behandling med kaliumthiocyanat i eddiksyre eller annet egnet oppløsningsmiddel, ved temperaturer fra 60° C til tilbakeløpstemperaturen, gir 3,4-dihydro(eller 1,4-fiihydro)-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazol-2-thioler (reaksjonsskjerna I).
pyridyl eller thienyl
Fremstillingen av de som utgangsmaterialer anvendte ketoner, hvor Q = H, kan utføres ved ringslutning av de tilsvarende 3-aryloxypropionsyrer med fosforpentoxyd, alu-miniumklorid eller svovelvysre [P. F. Wiley, J. Am. Chem. Soc, 73, 4205-9 (1951)], eller med flussyre (Reaksjonsskjerna Ila) . Fremstillingen av de som utgangsmaterialer anvendte ketoner hvor Q er forskjellig fra H, kan best utføres ved ringslutning av de tilsvarende hydroxychalconer, enten med fortynnede baser eller med syrer [ The Chemistry of Flavonoid Compounds, (s. 308-309), utgitt av T. A. Geissman; The MacMillan Company, New York, 1962] (Reaksjonsskjerna Ilb)•
Q har samme betydning som i Reaksjonsskjerna I, bortsett fra at den ikke kan være H.
Den sekvens som er vist i Reaksjonsskjerna I, er foreslått av D. Huckle, I. M. Lockhart og M. Wright,
J. Med, Chem., 12(3), 277-79 (1969).
3-amino-4-kromanonene ifølge Reaksjonsskjerna I kan også fremstilles ved overføring av ketonene til isonitroso-ketoner (Org. Syn., II, 363) og katalytisk réduksjon av disse [S. Kimoto et al., Yakugaku Zasshi, 88 (10), 1323-8 (1968(] (Reaksjonsskjerna III).
pyridyl eller thienyl.
Den passende gruppe R-^kan innføres ved alkylering av 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazol-2-thiolene med et egnet alkyleringsmiddel, såsom ethyljodid eller 2,2,2-trifluorethyl-triklormethansulfonat. Likeledes kan 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-[1]-benzopyrano- [3 , 4-d] -imidazol-2-thiolene omsettes med tetrafluorethylen for dannelse av 2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-thio]-deri-vater. Lignende addisjonsreaksjoner hvor tetrafluorethylen og andre fluorerte olefiner anvendes, er beskrevet i England, D. C. et al. i J. Am. Chem. Soc., 82, 5116 (1960) og av Rapp, K. E., et al i J. Am. Chem. Soc, 12 , 3642 1959). I den foreliggende sammenheng betraktes tetrafluorethylen og andre fluorerte olefiner som alkyleringsmidler.
Forbindelser hvor R-^er CF^, fremstilles fortrinnsvis ved bestråling av en blanding av thiolen og trifluormethyljodid som alkyleringsmiddel i flytende ammoniakk. Et inert oppløsningsmiddel, såsom ether, tetrahydrofuran eller lignende, blir vanligvis tilsatt for å danne en homogen opp-løsning.
3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[substituert thio]-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazolene kan oxyderes til de tilsvarende sulfoxyder eller sulfoner ved anvendelse av
oxydasjonsmidler, såsom m-klorperbenzoesyre, [Tweit, R.C., et al., J. Med. Chem., 16, 1161 (1973)]; natrium-metaperjodat [Leonard, N.J. og Johnson. C.R., J. Org. Chem., 27, 282
(1962)]; hydrogenperoxyd, [Kochergin, P.M. og Shchukina, M.N., J. Gen. Chem. U. S. S. R., 25_, 2289 (1955)], eller kaliumpermanganat, Rapp, K.E., et al., loe. eit.
Forbindelser av formel (Ia) eller (Ib), hvor R2er forskjellig fra H, kan fremstilles ved alkylering, acylering eller sulfonylering av de tilsvarende forbindelser hvor R2er H. Disse reaksjoner kan utføres i nærvær eller i fravær av en base, såsom kaliumcarbonat, pyridin, triethylamin, kalium-tert-butoxyd, natriumhydrid og lignende. Eksempler på alkylerings-, acylerings- og sulfoneringsmidler som er i stand til å innføre andre grupper R2, er methyljodid, 2-klortetrahydrofuran, 4-nitrobenzylklorid, eddiksyreanhydrid, acetylklorid, ethylklorformiat, benzoylklorid og benzen-sulfonylklorid og lignende. Vanligvis anvendes et haloge-nid av en ønsket gruppe R2, fortrinnsvis et klorid, for å innføre gruppen R2, når denne ikke er hydrogen.
Fremstilling av mellomprodukter
2, 3- dihydro- 4-( hydroxyimino)- 2- fenyl- 4H- l- benzopyran
En blanding av 50,0 g 2,3-dihydro-2-fenyl-4H-l-benzopyran-4-on, 535 ml methanol, 50 ml vann, 59,3 g kaliumcarbonat og 59,8 g hydroxylamin-HCl ble oppvarmet ved til-bakeløpstemperatur i 16 timer, hvoretter den ble hellet over i isvann. Oximet av 2,3-dihydro-2-fenyl-4H-l-benzopyran-4-on ble frafiltrert, vasket med vann og deretter tørret i luft. Utbytte: 52 g.
2,3-dihydro-4-[(4-methylfenyl)-sulfonyloximino]-2-fenyl-4H-1- benzopyran
En oppløsning av 83 g p-toluensulfonylklorid i
125 ml pyridin ble tilsatt dråpevis ved 5 - 10° C til 52 g 2,3-dihydro-4-(hydroxylimino)-2-fenyl-4H-l-benzopyran i 230 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 20 timer ved romtemperatur og hellet over i isvann for å skille ut den ønskede forbindelse, som ble filtrert, vasket
flere ganger med vann og deretter én gang med ether og til slutt tørret i luft. Utbytte: 85,5 g. Sm.p. 141 - 143° C. 3- amino- 2, 3- dihydro- 2- f enyl- 4H.- l- benzopyran- 4- on- hydroklorid
En oppløsning av natriumethoxyd i ethanol (tilbe-redt av 5,0 g natrium og 270 ml ethanol) ble tilsatt dråpevis ved 0 - 5° C til 79 g 2,3-dihydro-4-[(4-methylfenyl)-sulfonyloximino)-2-fenyl-4H-l-benzopyran i 1150 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 24 timer, og deretter filtrert gjennom "Celite", vasket med vann og ekstrahert med IN HC1. De sammenslåtte sure ekstrakter ble vasket med ether og inndampet i rotasjonsinndamper, og residuet ble triturert med aceton, hvorved den ønskede forbindelse ble erholdt i krystallinsk form. Utbytte: 27,6 g. Sm.p. 221° C (spaltes). 3,4-dihydro-(eller 1,4-dihydro)-4-fenyl-[1]-benzopyrano-[ 3, 4- d]- imidazol- 2- thiol
En blanding av 9,9 g 3-amino-2,3-dihydro-2-fenyl-4H-l-benzopyran-4-on-HCl, 35 ml eddiksyre og 4,2 g kaliumthiocyanat ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 40 minutter. Etter avkjøling ble et fast stoff frafiltrert og vasket med vann, hvorved man fikk den ønskede forbindelse. Utbytte: 8,8 g. Sm.p. 215 - 218° C (spaltes).
Eksempel 1
3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-thio]- 4- fenyl-[ 1]- benzopyrano-[ 3, 4- d]- imidazol
Til et rør av rustfritt stål ble det tilsatt
4,2 g 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-4-fenyl-[1]-benzopyrano- [3 , 4-d] -imidazol-2-thiol, 240 ml dimethylformamid og 1,5 g diisopropylamin. Etter rensing av røret flere ganger med tørt nitrogen ble 1,5 g tetrafluorethylen innført. Røret ble rystet ved 50° C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i vann og ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i en roterende inndamper. Residuet ble omkrystallisert fra toluen, hvorved denønskede forbindelse ble erholdt. Utbytte: 3,5 g. Sm.p. 190 - 192° C.
Eksempel 2
3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-sulfonyl]- 4- fenyl-[ 1]- benzopyrano-[ 3, 4- d]- imidazol
Til en oppløsning av 5,0 g 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-thio]-4-fenyl-[1]-benzopyrano -[3,4-d]-imidazol i 100 ml ethylacetat ble det tilsatt porsjonsvis 6,4 g 86,4 %-ig m-klorperbenzoesyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og deretter vasket med 10 %-ig natriumsulfitt og med 10 % natriumbicarbonat, hvoretter den ble tørret og konsentrert i en roterende inndamper. Det erholdte produkt ble kromatografert gjennom silicagel (med toluen/ethylacetat i forholdet 9/1 som elueringsmiddel) og triturert med varmt toluen, hvorved man fikk 3,7 g av den ønskede forbindelse. Sm.p.
198 - 201° C.
Eksempel 3
3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-thio]- 4-( 4- fluorfenyl)-[ 1]- benzopyrano-[ 3, 4- d]- imidazol
Til et rør av rustfritt stål ble det tilsatt 2,9 g 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-4-(4-fluorfenyl)-[1]-benzopyrano- [3 , 4-d] -imidazol-2-thiol , 70 ml dimethylformamid og 1,0 g diisopropylamin. Etter rensning av røret flere ganger med tørt nitrogen ble det tilført 1,0 g tetrafluorethylen. Røret ble omrørt ved 50° C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i en roterende inndamper. Residuet ble kromatografert gjennom en silicagelsøyle, under anvendelse av toluen/ethylacetat (9/1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk denønskede forbindelse. Utbytte: 1,3 g. Sm.p. 89 - 92° C.
Eksempel 4
3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[(trifluormethyl)-thio]-4- fenyl-[ 1]- benzopyrano-[ 3, 4- d]- imidazol
185 ml flytende ammoniakk ble kondensert i en kolbe forsynt med en tørris-kondensator og inneholdende 6,3 g 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-4-fenyl-[1]-benzopyrano-
[3,4-d]-imidazol-2-thiol. Det ble tilsatt 75 ml tetrahydrofuran for å danne en homogen oppløsning. Denne blanding ble kjølt til -78° C og behandlet med 3,2 ml trifluormethyljodid, som ble tilsatt langsomt i gassform. Da tilførselen var avsluttet, ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble bestrålet i 4 timer med en General Electric 275 W sol-lampe. Ammoniakken ble så tillatt å fordampe, oppløs-ningsmidlet ble avdampet i en roterende inndamper, og det erholdte residuum ble vasket med vann og triturert med methyleriklorid, hvorved man fikk denønskede forbindelse. Utbytte: 3,5 g. Sm.p. 180 - 185° C (spaltes).
Eksempel 5
3, 4- dihydro( eller 1, 4- dihydro)- 2-[( trifluormethyl)- sulfonyl]-4- fenyl-[ 1]- benzopyrano-[ 3, 4- d]- imidazol
Til en oppløsning av 3,3 g 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[(trifluormethyl)-thio]-4-fenyl-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazol i 60 ml ethylacetat ble det porsjonsvis tilsatt 3,6 g 86,4 %-ig m-klorperbenzoesyre. Blandingen ble oppvarmet ved 60° C i 1 time, omrørt ved romtemperatur natten over og deretter vasket med 10 % natriumsulfitt og 10 % natriumbicarbonat. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i en roterende inndamper, hvorved det ble erholdt en tykk olje, som størknet ved behandling med hexan. Utbytte: 3,5 g. Sm.p. 155 - 165° C.
Eksempel 6
Fremstilling av et mellomprodukt
3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-(methylthio)-4-fenyl-[1]-benzopyrano-[ 3, 4- d]- imidazol
En blanding av 2,8 g 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-4-feny1-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazol-2-thiol, 50 ml ethanol og 1,56 g jodmethan ble oppvarmet ved tilbakeløps-temperatur i 1 time og deretter hellet over i isvann og filtrert. Det erholdte faste stoff ble omkrystallisert fra ethanol-vann. Utbytte: 1,6 g. Sm.p. 135 - 137° C.
Eksempel 6
3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-(methylsulfonyl)-4-fenyl-[ 1]- benzopyrano-[ 3, 4- d]- imidazol
Til en oppløsning av 4,1 g 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-(methylthio)-4-fenyl-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazol i 100 ml ethylacetat ble det porsjonsvis tilsatt 5,3 g 86,4 %-ig m-klorperbenzoesyre. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og deretter vasket med 10 % natriumsulfitt og 10 % natriumbicarbonat, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i en roterende inndamper, hvorved man fikk den ønskede forbindelse. Utbytte; 2,0 g. Sm.p. 135 - 140° C.
Forbindelsene ifølge eksempler 1 - 6 og likeledes andre forbindelser som ble fremstilt etter de beskrevne fremgangsmåter, er oppført i Tabell I.
Ved anvendelse av de beskrevne fremgangsmåter kan de følgende 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-4-ary1-2-[substi-tuert thio]-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner fremstilles (Tabell II).
Fremstilling av mellomprodukter ( Q = H)
6, 7- diklor- 2, 3- dihydro- 4-( hydroxyimino)- 4H- l- benzopyran
En blanding av 59,7 g 6,7-diklor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on, 750 ml methanol, 75 ml vann, 76 g kaliumcarbonat og 76,4 g hydroxylamin-HCl ble oppvarmet ved til-bakeløpstemperatur i 4 timer og deretter hellet over i isvann. Oximet av 6,7-diklor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med et lite volum ether og ble tørret i luft. Utbytte: 62,7 g. Sm.p, 192 - 193° C.
6,7-diklor-2,3-dihydro-4-[(4-methylfenyl)-sulfonyloximino]-4H- l- benzopyran
En o<p>pløsning av 10 3 g p-toluensulfonylklorid i
125 ml pyridin ble tilsatt dråpevis ved 5 - 10° C til 62,5 g 6,7-diklor-2,3-dihydro-4-(hydroxyimino)-4H-l-benzopyran i 250—m-l pyridin. Reaks jonsblandingen ble så omrørt^ i 20 minutter ved romtemperatur og hellet over i isvann for å skille ut den ønskede forbindelse, som ble filtrert, vasket flere ganger med vann og deretter én gang med ether og til slutt-tørret i luft. - Utbytte:-101,8 g. Sm.p. 180 - 184° C.
3-amino-6,7-diklor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-hydroklorid
En oppløsning av natriumethoxyd i ethanol (tilbe-redt av 6,5 g natrium og 350 ml ethanol) ble tilsatt dråpevis ved 0 - 5° C til 100,5 g 6,7-diklor-2,3-dihydro-4-(tosyl-oxyimino)-4H-l-benzopyran i 1 liter toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer, filtrert gjennom "Celite", vasket med vann og ekstrahert med IN HC1. De sammenslåtte sure ekstrakter ble inndampet i en roterénde~inridamp^r~og med aceton, hvorved man fikk den ønskede forbindelse i krystallinsk
form. Det er. å merkejat en viss mengde produkt skiltes ut under ekstraheringen med vandig HC1.
7,8-diklor-3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-[1]-benzopyrano-[ 3, 4- d]- imidazol- 2- thiol — ..... En blanding av 10 ,-2 g~ 3-amino-6,7-diklor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on, 80 ml eddiksyre og 4,3 g kaliiimthiocyahåt-ble^ oppvarmt i 2. _minutter_._. Etter—kj.øAing_bJe_eJ:__f_ast_stpft frafiltrert, og vasket med vann, hvorved man fikk denØnskede forbindelse. Utbytte: 8 g. Sm.p. var høyere enn 300° C.
EksémpéiriB^^ • 7,8-diklor-3,4-dihydro]eller 1,4-dihydro)-2-[(1,1,2,2-tetra-fluorethyl)- thio]-[ 1]- benzopyrano-[ 3, 4, d]- imidazol
Til et rør av rustfritt stål ble det tilsatt
11,4 g (0,042 mol) 7,8-diklor-3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazol-2-thiol, 240 ml dimethylformamid og 4,2 g diisopropylamin. Etter rensing av røret flere ganger med tørr nitrogen ble det innført 4,2 g (0,042 mol) tetrafluorethylen. Røret ble rystet ved 50° C i 8
timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i vann og ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet i en roterende inndamper. Residuet ble triturert med varmt toluen, hvorved man fikk
den ønskede forbindelse. Sm.p. 210 - 212° C (spaltes).
Eksempel 6 5
7,8-diklor-3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[(1,1,2,2-tetra-fluorethyl)- sulfonyl]-[ 1]- benzopyrano]- 3, 4- d] rimidazol
Til en oppløsning av 3,2 g (0,01 mol) 7,8-diklor-3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[(1,1,2,2-tetrafluorethyl)-thio] - [1] -benzopyrano- [-3 , 4-d] -imidazol- i 30 ml ethylacetat
ble det tilsatt porsjonsvis 4,5 g (0,023 mol) 86,4 %-ig m-klorperbenzoesyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i~ 1 time og deretter "vasket med-:10 % natriumbicarbonat. Den organiske fase ble tørret med magnesiumsulfat, og oppløs-ningsmidlet ble avdampet. Det erholdte produkt ble renset v ed kromatografering under anvendelse av en silicagelsøyle og toluen/eth ylacetat (1/2) som elueringsmiddel. Utbytte:
2,2 g, Sm.p. 218 - 219° C (spaltes).
Eksempel 6 6
7,8-diklor-3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[(trifluormethyl)-thio]-[ 1]- benzopyrano-[ 3, 4- d]- imidazol
125 ml flytende ammoniakk ble kondensert i en kolbe som inneholdt 4 g (0,015 mol) 7,8-diklor-3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazol-2-thiol og 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt for å danne en homogen oppløsning. Denne blanding ble kjølt til -78° C og behandlet med 2,5 ml trifluormethyljodid, som ble tilsatt langsomt i gassform. Da tilsetningen var fullført, ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble bestrålet i 4 timer med en General Electric 2 75 w sol-lampe. Ammoniakken ble så tillatt å fordampe, oppløsningsmidlet ble avdampet i en roterende inndamper, og det erholdte residuum ble vasket med vann og omkrystallisert fra toluen, hvorved man fikk den ønskede forbindelse. Sm.p. 212 - 216° C (spaltes).
Andre 3,4-dihydro(eller .1,4-dihydro)-2-[substituert thio]-[1]-benzopyrano[3,4-d]-imidazoler og.deres tilsvarende sulfoner som ble fremstilt etter fremgangsmåtene beskrevet i eksempler 64, 65 og 66, er oppført i Tabell III.
Ved hjelp av de beskrevne fremgangsmåter kan de følgende 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[substituert thio]-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner fremstilles.
Doseringsformer
De nye antiinflammatoriske og/eller analgetiske midler kan administreres for å behandle betennelse og/eller lindre smerte på en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom den aktive bestanddel og det sted i et pattedyrs legeme hvor den aktive bestanddel skal gjøre sin virkning.
De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som benyttes for legemidler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i en kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men blir vanligvis gitt sammen med en farmasøytisk bærer som velges på grunnlag av administreringsmåten og vanlig farmasøytisk praksis.
Dosen som gis vil selvfølgelig variere med kjente faktorer, såsom det utvalgte middels farmakodynamiske egenskaper og med administreringsmåten og -veien, foruten med pasientens alder, helse og vekt, arten og graden av symptomer, arten av eventuell annen samtidig behandling, behandlingens hyppighet og den ønskede virkning. Normalt kan en daglig dose av aktiv bestanddel være fra 0,1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis vil en mengde av 0,5 til 50 mg pr. kg pr. dag, fortrinnsvis fra 1 til 25 mg pr. kg pr. dag, gitt i oppdelte doser fra 1 til 6 ganger pr. dag, eller i en form hvor den aktive bestanddel frigjøres på forsinket måte, gi de ønskede resultater.
Doseringsformer (preparater) som egner seg for innvendig administrering, inneholder fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde av ca. 0,5 - 95 vekt%, beregnet på preparatets totalvekt.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer, såsom eliksirer, siruper og suspensjoner. Den kan likeledes administreres parenteralt, i sterile, flytende doseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverformige bærere, såsom lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for fremstilling av sammenpressede tabletter. Både taoletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forsinket avgivelse av den aktive bestanddel for kontinuerlig avgivelse av legemidlet over et antall timer. Sammenpressede tabletter kan være sukkerovertrukkede eller filmovertrukkede for å maskere eventuell ubehagelig smak og for å beskytte tablet-ten mot atmosfæren, eller de kan være enterisk belagt for selektiv nedbrytning i mave- og tarmkanalen.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farvestoffer og smaksstoffer for å gjøre pre-paratet mer akseptabelt for pasienten.
Normalt er vann, en passende olje, saltoppløsning, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkeroppløsninger og glycoler, såsom propylenglycol eller polyethylenglycoler, egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannoppløselig salt av den aktive bestanddel og egnede stabiliseringsmidler, samt, om nødvendig, bufferstoffer. Anti-oxydasjonsmidler, såsom natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller ascorbinsyre, enten hver for seg eller flere sammen, er egnede stabiliseringsmidler. Likeledes benyttes sitronsyre og dennes salter, samt natrium-EDTA. Dertil kan parenterale oppløsninger inneholde konserveringsmidler, såsom benzalk-niumklorid, methyl- eller propylparaben og klorbutanol.
Velegnede farmasøytiske bærer er beskrevet i Remington' s Pharmaceutical Sciences, av.E. W. Martin, som
er en standard oppslagsbok på dette område.
For å påvise den /"antiinflammatoriske virkning av de nye forbindelser og å sammenligne denne med virkningen av standard legemidler ble det benyttet en test basert på
en standardmodell av arthritis, for hvilken det er god korrelasjon med virkningen på mennesker. Modellen er hjelpestoff-frembragt arthritis i rotter. Det angis i Federation Proceedings, Vol. 32, nr. 2, 1973 "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - at polyarthritis i rotter, frembragt ved intra-
dermisk injeksjon av en suspensjon av Mycobacterium
tuberculosis i mineralolje (hjelpestoff) er i stor utstrek-ning blitt benyttet for utsortering av legemidler av poten-siell anvendelighet ved behandling av rheumatoid arthritis. Arthritis frembragt i rotter ved hjelp av hjelpestoff
Hannrotter (130 - 150 g) av arten Charles River Lewis injiseres subcutant i den høyre bakpotes fotsåleområde med 0,1 ml hjelpestoff (Difco varmeavlivet, lyofilisert Mycobacterium butyricum suspendert i mineralolje i en mengde av 5 mg/ml). 20 kontrollrotter som ikke var blitt påført arthritis, ble injisert med mineralolje. Dyrene ble holdt i 2 uker, slik at den påførte arthritis kunne utvikle seg. Potevolumene (venstre bakpote, som ikke var blitt gitt noen injeksjon) ble målt, og de med hjelpestoff injiserte rotter ble fordelt på behandlingsgrupper å 10 rotter med samme grad av sykdommen. Kontrollrottene som ikke var blitt påført arthritis, ble fordelt på 2 grupper av 10 rotter. Rottene ble gitt orale doser av en av de nye forbindelser eller av PVA-Acacia (1 % polyvinylalkohol, 5 % acasiagummi U.S.P., og 0,5 % methylparaben) (10 ml/kg) ved sondef6ring på den første dag og de 6 påfølgende dager. Én dag etter den siste dose ble potevolumene (venstre bakpote, som ikke var blitt gitt noen injeksjon) målt under anvendelse av et Ugo Basile Volume Differential Meter Model 7101.
Doseresponsregresjonslinjer for den prosentvise minskning avsettes på halv-logaritmisk papir ved synlig anfall, og minskningen i ED50% i forhold til kontrollpote-volumet bestemmes ved inspeksjon. Data for noen av de nye forbindelser er oppført i Tabell V.
Forbindelsene ble også sammenlignet med indometha-cin, fenylbutazon, ibuprofen og aspirin.
Vridningstest med fenylkinon
En standardprosedyre for påvisning og sammenligning av den analgetiske aktivitet av de nye forbindelser, for hvilken det er god korrelasjon med virkningen på mennesker, er den standardiserte fenylkinon-vridningstest utført med visse modifikasjone<r>etter Siegmund, et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957). En testforbindelse oppslemmet i 1 % methylcellulose ble gitt oralt til fastende (17 - 21 timer) hvite hunnmus, idet det ble benyttet 5-20 dyr pr. dobbelt blindforsøk. Vandig fenylkinon (0,01 % fenyl-p-benzokinon) i en mengde av 0,20 ml prø mus, ble injisert intraperitonealt 6 minutter før observasjonene ble startet. En passende tid etter den orale administrering av testfor-bindelsen ble musene iakttatt i 10 minutter med henblikk på et karakteristisk streknings- eller vridningssyndrom som er en indikasjon på smerte frembragt av fenylkinon. Den effektive analgetiske dose for 50 % av musene (ED^Q) ble beregnet etter metoden med bevegelig middelverdi ifølge Thompson.
W. R., Bact. Rev., 11, 115 - 145 (1947). Tidspunktet for den maksimale aktivitet ble bestemt for mange av forbindelsene. Data for noen av forbindelsene er oppført i.Tabell V sammen med data for noen standard analgetisk-antiinflammatoriske legemidler.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[substituert-thiol]-[1]-benzopyrano-t3,4-d]-imidazoler og de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner av den generelle formel
hvor
pyridyl eller thienyl, n er 0, 1 eller 2, Rj er alkyl med 1 eller 2 carbonatomer, eller mono- eller polyhalogenalkyl med 1 eller 2 carbonatomer, R2 er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer når Q er annet enn hydrogen,
2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 4-nitrobenzyl, -COOR5 , -COR5 , -COAr eller -S02 Ar, hvor R^ er H eller methyl, R^ er alkyl med 1-3 carbonatomer, benzyl, -CH2 CH2 OCH3 eller -CORg, R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl, Ar er
hvor Z er H, F, Cl, Br, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbon- atomer eller nitro; med det forbehold at når R2 er 4-nitrobenzyl, er n lik 2, og når R2 er -COOR5 , -COR5 , -COAr eller -S02 Ar, er n lik 0; X, Y, X <*> og Y' uavhengig av hverandre er H, F, Cl, Br, N02 , alkoxy med 1 eller 2 carbonatomer, -N(C1 _2~ alkyl)2/ alkyl med 1 eller 2 carbonatomer, -S (O^-alkyl med 1 eller 2 carbonatomer, hvor m er 0, 1 eller 2; med det forbehold at når Q er annet enn H og X, Y, X <1> eller Y' er H og R-^ er CH3 , kan n ikke være 0, og med det ytterligere forbehold at når Q er H, må minst én av substituentene X og Y være annet enn H, samt i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter derav når n er null eller når X, Y, X' eller Y' er -N(C1 _2 -alkyl)2 eller når Q er pyridyl, samt i farmasøytisk henseende akseptable metallsalter derav, når n er 1 eller 2 og R2= H, karakterisert ved at man:(a) bringer en forbindelse av formelen:
hvor Q, X og Y har de ovenfor angitte betyd-ninger, -i-kontakt med alkyleringsmiddel egnet for innføring av en gruppe R-^ , og (b) eventuelt bringer den erholdte forbindelse i kontakt med et oxydasjonsmiddel, og (c) eventuelt bringer en forbindelse erholdt under trinn (a) eller trinn (b) i kontakt med et alkyleringsmiddel, acyleringsmiddel eller sulfoneringsmiddel som er egnet for innføring av en gruppe R2 som er forskjellig fra H, og at man når N er 0 eller når X, Y, X' eller Y' er -N (C1_2-alkyl) 2 eller når Q er pyridyl, eventuelt overfører en erholdt forbindelse i et i farmasøytisk henseende aksepterbart syre-addisjonssalt derav, eller, når n er 1 eller 2 og R2 er hydrogen, eventuelt overfører en erholdt forbindelse i et i farmasøytisk henseende aksepterbart metallsalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse hvor Q er
R^ er alkyl med 1 eller 2 carbonatomer eller mono- eller polyfluoralkyl med 1 eller 2 carbonatomer og R2 er hydrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor n er 0 eller 2.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor R^ er ~CF3 eller -CF2 CF2 H.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor X, Y, X <1> og Y' uavhengig av hverandre er H, F, Cl,~ OCH3 eller -N02 .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse av formelen:
hvor n er 0 eller 2, ^ er - CF^ eller -CF2 CF2 K, og X, Y, X' og Y <1> uavhengig av hverandre er H, F, Cl, -OCH^ eller -N02 .
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, for fremstilling av en forbindelse hvor X, Y, X' og Y' er hydrogen.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, for fremstilling av 3,4-dihydro(eller 1,4-dihydro)-2-[1,1,2,2-tetrafluorethyl)-thio]-4-fenyl-[1]-benzopyrano-[3-4-d]-imidazol.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7., for fremstilling av 3,4-dihydro (eller 1,4-dihydro)-2-[1,1,2,2-tetrafluorethyl)-sulfonyl]-4-fenyl-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazol.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, for fremstilling av 3,4-dihydro (eller 1,4-dihydro)-2-[trifluormethyl)-thio]-4-fenyl-[1]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazol.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 7, for fremstilling av 3,4-dihydro (eller 1,4-dihydro)-2-[(trifluormethyl)-sulfonyl]-4-fenyl-[l]-benzopyrano-[3,4-d]-imidazol. C
NO820392A 1981-02-11 1982-02-10 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydro(eller 1,4-dehydro)-2-(substituert-thio)-(1)-benzopyrano-(3,4-d)-imidazoler og de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner NO820392L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/233,653 US4305954A (en) 1981-02-11 1981-02-11 Antiinflammatory 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-[(substituted)thio]-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US24800981A 1981-03-26 1981-03-26
US06/336,822 US4371541A (en) 1981-03-26 1982-01-07 Antiinflammatory and/or analgesic 3,4-dihydro-(or 1,4-dihydro)-4-aryl-2-((substituted)thio)-(1)-benzopyrano(3,4-d)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO820392L true NO820392L (no) 1982-08-12

Family

ID=27398460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820392A NO820392L (no) 1981-02-11 1982-02-10 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydro(eller 1,4-dehydro)-2-(substituert-thio)-(1)-benzopyrano-(3,4-d)-imidazoler og de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0057932A1 (no)
AU (1) AU8029982A (no)
DK (1) DK57182A (no)
ES (1) ES509526A0 (no)
FI (1) FI820449L (no)
GR (1) GR75851B (no)
IL (1) IL64972A0 (no)
NO (1) NO820392L (no)
PT (1) PT74413B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816467A (en) * 1987-01-09 1989-03-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use
WO1993005045A1 (en) * 1991-08-28 1993-03-18 The Upjohn Company Spirocyclic benzopyran imidazolines
TW416953B (en) 1996-09-25 2001-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
WO2012110860A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4159338A (en) * 1977-02-09 1979-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0057932A1 (en) 1982-08-18
GR75851B (no) 1984-08-02
PT74413A (en) 1982-03-01
PT74413B (en) 1984-10-09
ES8305364A1 (es) 1983-04-01
AU8029982A (en) 1982-08-19
ES509526A0 (es) 1983-04-01
IL64972A0 (en) 1982-04-30
FI820449L (fi) 1982-08-12
DK57182A (da) 1982-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4190666A (en) Anti-inflammatory 4,5-diarly-2-(substituted-thio)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4182769A (en) Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4198421A (en) Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles
NO152215B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler
US4438117A (en) 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
EP0034798B1 (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
WO2009148659A2 (en) Antimalarial quinolines and methods of use thereof
JPH0471077B2 (no)
US4159338A (en) Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4305954A (en) Antiinflammatory 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-[(substituted)thio]-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
US4092325A (en) 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof
NO155198B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2, 3-difenyl-5-halogenthiofener.
NO820392L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydro(eller 1,4-dehydro)-2-(substituert-thio)-(1)-benzopyrano-(3,4-d)-imidazoler og de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner
NO146571B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av anti-inflammatorisk aktive imidazoler
KR19980071530A (ko) 설폰아미드-치환된 크로만, 이의 제조방법, 약제 또는 진단 보조제로서의 이의 용도, 및 이를 포함하는 약제
NO790821L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-(substituerte-thio)pyrroler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner
US4496568A (en) Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives
NO821005L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme 1,8-dihydro(eller 3,8-dihydro)-8-aryl-2-((substituert)thio)-indeno-(1,2-d)-imidazoler og deres tilsvarende sulfoxyder og sulfoner
NO312546B1 (no) Sulfonamidsubstituerte kondenserte 5-ringforbindelser, deres anvendelse til fremstilling av medikament samt farmasöytiskepreparater inneholdende forbindelsene
IE46187B1 (en) Anti-inflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
AU727216B2 (en) Sulfonamide-substituted compounds, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
US4548943A (en) Antiinflammatory, analgesic, or anti-primary dysmenorrheal arylmethylene- and arylmethylindenoimidazoles
JPH10287641A (ja) スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
FI89802C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-4-karboxiamid-1,1-dioxiderivat och 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-1,1-dioxifoereningar