NO155198B

NO155198B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2, 3-difenyl-5-halogenthiofener.

Info

Publication number: NO155198B
Application number: NO830527A
Authority: NO
Inventors: Stephen Barry Haber
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1982-03-03
Filing date: 1983-02-16
Publication date: 1986-11-17
Also published as: IE54816B1; AU1146083A; EP0087629A2; DK161320B; DK67683D0; CA1242725A; PT76247A; NZ203317A; GR78135B; SU1250172A3; EP0087629A3; PH18061A; ES8403884A1; PT76247B; FI79308B; JPS58159489A; ATE17480T1; AU553269B2; ZA831046B; DK67683A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av antiinflammatorisk og/eller analgetisk virksomme 2,3-difenyl-5-halogen-thiofener.

Forbindelser av denne generelle type er kjent i faget, men ikke som analgetiske eller antiinflammatoriske midler.

I en rekke publikasjoner, deriblant J.L. Melles og H.J. Backer, Ree. trav. chim., 72, 314 (1953) og S. Hauptmann og E.-M. Werner, J. prakt. Chem., 314, 499 (1972), beskrives fremstillingen av 2,3-difenyl-thiofen.

Melles og Backer beskriver i den ovenfor anførte publika-sjon fremstillingen av 2-brom-3,4-difenylthiofen; 4,5-dibrom-2,3-difenylthiofen; 3,5-dibrom-2,4-difenylthiofen og 3,4-dibrom-2,5-difenylthiofen. I US patentskrift nr. 4 302 461 omtales bruken av 5-brom-2,3-diarylthiofener som mellomprodukter. Ingen biologisk aktivitet er blitt angitt for noen av disse forbindelser. I US patentskrift nr. 4 174 405 omtales 2-halogen-3,5-diarylthiofener og deres anvendelse som midd-drepende midler.

Det er stadig behov for sikre og effektive antiinflammatoriske midler. Betennelse er en sykdomsprosess som kjenne-tegnes ved rødhet, feber, opphovning og smerte. Arthritis er,

i sine forskjellige former, den hyppigst forekommende, mest kroniske og alvorligste av betennelsessykdommene. Traumatiske skader og infeksjon fører likeledes med seg betennelse, og antiinflammatoriske legemidler benyttes ofte ved behandling av slike tilstander. Anvendeligheten av de fleste kommersielle antiinflammatoriske midler er begrenset som følge av toksisi-tet og uheldige bivirkninger. Mange medfører irritasjon av maven og andre virkninger, såsom forandringer i blodcellene og sentralnervesystemet. Adrenocortikale steroider forårsaker irritasjon av maven og hemming av den normale adrenal-funksjon.

Den foreliggende oppfinnelse er et resultat av anstrengel-ser for å utvikle nye anti-arthritiske forbindelser med god antiinflammatorisk aktivitet og minimale bivirkninger, som kunne være mer effektive ved behandling av arthritis enn de for tiden benyttede legemidler.

I tillegg til de antiinflammatoriske egenskaper har noen av de nye forbindelser vist seg å ha analgetisk virkning. Denne ytterligere egenskap er ønskelig ved behandling av arthritis eller beslektede sykdommer. Imidlertid kan slike forbindelser kun anvendes som smertestillende midler.

De nye forbindelser med antiarthritisk og/eller analgetisk virkning som tilveiebringes i henhold til oppfinnelsen, kan representeres ved den generelle formel:

hver

Rl°g R2 uavhen<3ig av hverandre er

X er H, F, Cl, C^-C^ alkyl, C^-C^ alkcxy eller R4S(0)n, n er 0, 1 eller 2, R4 er C^-C2 alkyl, og

Y er F, Cl, Br eller J,

forutsatt at

(a) når Y er Br eller J må den ene av substituentene Rl°^ R2 være nce annet enn fenyl eller 4-klorfenyl, cg (b) når Y er Br eller J og den ene av substituentene R^ og R2 er 4-klorfenyl, må den andre av substituentene R^ og R^ være nce annet enn 4-fluorfenyl.

Foretrukne - fordi de har aktivitet og/eller er lette å fremstille er de forbindelser med formel I hvor:

Rl°^ R2 uavnen9i9 av hverandre er

hvor X er F, Cj_- C2 alkyl, C^-C^ alkoxy eller R4S(0)n,

eller

Y er Br eller Cl.

Mer foretrukne - fordi de har høy aktivitet og/eller er lette å fremstille - er de forbindelser hvor

R^ og R2 uavhengig av hverandre er

hvor X er F, CH3, OCH3 eller CH3S(0)n, og Y er Br eller Cl. Særlig foretrukne er de forbindelser hvor R^ og R2 uavhengig av hverandre er

hvor X er F eller CH3 ,S(0) n, og

Y er Br.

Spesielt foretrukne er de følgende forbindelser: 5-brom-3-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-thiofen* 5-brom-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylthiofenyl)-thiofen, 5-brom-3-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-thiofen, og 5-brom-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonylfenyl)-thiofen.

De nye forbindelser kan fremstilles ved omsetning

av positivt halogen med et 2,3-difenyl-thiofen. Når Y er J, kan denne reaksjon hensiktsmessig utføres under anvendelse av jod i et oppløsningsmiddel såsom methylenklorid i nærvær av kvikksølv(II)oxyd. Når Y er brom, utføres denne reaksjon hensiktsmessig under anvendelse av brom i et oppløsningsmiddel som methylenklorid, eddiksyre eller en blanding av disse.

Når Y er klor, utføres reaksjonen hensiktsmessig under anvendelse av klor eller N-klorsuccinimid i et oppløsnings-middel såsom methylenklorid, eddiksyre eller en blanding av disse. Når Y er fluor, utføres reaksjonen hensiktsmessig ved at man først metalliserer thiofenet med en sterk base, såsom n-butyllithium, i et oppløsningsmiddel såsom tetra-hydrofuran,og deretter behandler denne reaksjonsbianding med et reagens såsom perkloroylfluorid.

2,3-difenyl-thiofenet kan fremstilles enten etter fremgangsmåter som er kjent i faget, f.eks. etter de fremgangsmåter som er beskrevet av Meilet et al. og Hauptmann et al., eller etter fremgangsmåter som er analoge med disse kjente fremgangsmåter.

Fremstillingen av de nye forbindelser illustreres i de følgende eksempler.

Eksempel 1

5- brom- 2, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- thiofen

En oppløsning av 13,6 g (50 mmol) 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-thiofen i 120 ml methylenklorid og 150 ml eddiksyre ble kjølt til ca. 5°C og behandlet med 2,8 ml (55 mmol) brom. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i ethylacetat og vasket med mettet vandig natriumbicarbonat og saltoppløsning, tørret og konsentrert i vakuum. Etter omkrystallisering fra ethanol fikk man 14,7 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 91 - 93°C.

NMR-spektraldataene for en således fremstilt prøve

av forbindelsen stemte med den antatte struktur.

MS 250, 352 (M<+>).

E ksempel 2

5- klor- 2, 3- bis-( 4- methoxyfenyl)- thiofen

En oppløsning av 2,92 g(22 mmol) N-klorsuccinimid i 50 ml methylenklorid ble satt til en oppløsning av 5,92 g

(20 mmol) 2,3-bis-(4-methoxyfenyl)-thiofen i 70 ml methylenklorid og 75 ml eddiksyre. Etter 45 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsbianding ble oppkonsen-trert i vakuum.

Residuet ble oppløst i ethylacetat, vasket med mettet vandig natriumbicarbonat og saltoppløsning, tørret og konsentrert i vakuum. Ved omkrystallisering fra methanol fikk .man 4,27 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 89 - 92°C. IR-spektret og NMR-spektret stemte med den antatte struktur.

MS 330, 332 (M+) , 315, 317 (M-CH-j) .

Eksempel 3

5- jod- 2, 3- bis-( 4- methoxyfenyl)- thiofen

En oppløsning av 5,92 g (20 mmol) 2,3-bis-(4-methoxy-fenyl)-thiofen i 70 ml methylenklorid ble kjølt i et isbad og behandlet i porsjoner med 5,6 g (20 mmol) jod og 4,32 g (20 mmol) rødt kvikksølv(II)oxyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter behandlet med ytterligere porsjoner av jod (2,8 g, 10 mmol) og kvikksølv(II)-oxyd (2,16 g, 10 mmol). Etter ytterligere 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en celitt-dott.

Filtratet ble fortynnet med methylenklorid, vasket

med 10%-ig vandig natriumthiosulfat og saltoppløsning, tørret og konsentrert i vakuum. Ved omkrystallisering fra methanol fikk man 6,9 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 83 - 87°C. IR-spektret og NMR-spektret stemte med den antatte struktur.

De følgende forbindelser kan fremstilles etter fremgangsmåter som er analoge med dem som er beskrevet ovenfor og illustrert i de foregående eksempler.

De nye antiinflammatoriske og/eller analgetiske midler kan administreres for å behandle betennelse og/eller lindre smerte på en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom den aktive bestanddel og det sted i et pattedyrs legeme hvor den aktive bestanddel skal gjøre sin virkning.

De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som benyttes for legemidler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i er. kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men blir vanligvis gitt sammen med en farmasøytisk bærer som velges på grunnlag av administreringsmåten og vanlig farmasøytisk praksis.

Dosen som gis vil selvfølgelig variere med kjente faktorer, såsom det utvalgte middels farmakodynamiske egenskaper cg med administreringsmåten og -veien, foruten med pasientens alder, helse og vekt, arten og graden av symptomer, arten av eventuell annen samtidig behandling, behandlingens hyppighet og den ønskede virkning. Normalt kan en daglig dose av aktiv bestanddel være fra 0,1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis vil en mengde av 0,5 til 50 mg pr. kg pr. dag, fortrinnsvis fra 1 til 10 mg pr. kg pr. dag, gitt i oppdelte doser fra 1 til 6 ganger pr. dag, eller i en form hvor den aktive bestanddel frigjøres på forsinket måte, gi de ønskede resultater.

Doseringsformer (preparater) som egner seg for innvendig administrering, inneholder fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde av ca. 0,5 - 95 vekt%, beregnet på preparatets totalvekt.

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer, såsom eliksirer, siruper og suspensjoner. Den kan likeledes administreres parenteralt, i sterile, flytende doseringsformer.

For å påvise den antiinflammatoriske virkning av de nye forbindelser og å sammenligne denne med virkningen av standard legemidler, ble d^t benyttet en test basert på

en standardmodell av arthritis, for hvilken det er god korrelasjon med virkningen på mennesker. Modellen er hjelpestoff-frembragt arthritis i rotter. Det angis i Federation Proceedings, Vol. 32, nr. 2, 1973 "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - at polyarthritis i rotter, frembragt ved intra-dermisk injeksjon av en suspensjon av Mycobacterium tuberculosis i mineralolje (hjelpestoff) er i stor utstrek-ning blitt benyttet for utsortering av legemidler av poten-siell anvendelighet ved behandling av rheumatoid arthritis. Arthritis frembragt i rotter ved hjelp av hjelpestoff

Hannrotter (130 - 150 g) av arten Charles River Lewis injiseres subcutant i den høyre bakpotes fotsåleområde med 0,1 ml hjelpestoff (Difco varmeavlivet, lyofilisert Mycobacterium butyricum suspendert i mineralolje i en mengde av 5 mg/ml).• 20 kontrollrotter som ikke var blitt påført arthritis, ble injisert med mineralolje. Dyrene ble holdt i 2 uker, slik at den påførte arthritis kunne utvikle seg. Potevolumene (venstre bakpote, som ikke var blitt gitt noen injeksjon) ble målt, og de med hjelpestoff injiserte rotter ble fordelt på behandlingsgrupper S 10 rotter med samme grad av sykdommen. Kontrollrottene som ikke var blitt påført arthritis, ble fordelt på 2 grupper av 10 rotter. Rottene ble gitt orale doser av en av de nye forbindelser eller av PVA-Acacia (1 % polyvinylalkohol, 5 % acasiagummi U.S.P.,

og 0,5 % methylparaben) (10 ml/kg) ved sondef6ring på den første dag og de 6 påfølgende dager. En dag etter den siste dose ble potevolumene (venstre bakpote, som ikke var blitt gitt noen injeksjon) målt under anvendelse av et "Ugo Basile Volume Differential Meter Model 7101".

Doseresponsregresjonslinjer for den prosentvise minsk-ning avsettes på halv-logaritmisk papir ved visuell tilpas-ning, og minskningen i ED50% i forhold til kontrollpotevolumet bestemmes ved inspeksjon. Data for noen av de nye forbindelser er oppført i Tabell II.

Forbindelsene ble også sammenlignet med indometha-Cin, fenylbutazon, ibnprofen og aspirin.

Vridningstest med fenylkinon

En standardprosedyre for påvisning og sammenligning av den analgetiske aktivitet av dc nye forbindelser, for hvilken det er god korrelasjon med virkningen på mennesker, er den standardiserte fenylkinon-vridningstest utført med visse modifikasjoner etter Siegmund, et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957). En testforbindelse oppslemmet i 1 % methylcellulose ble gitt oralt til fastende (17 - 21 timer) hvite hunnmus, idet det ble benyttet 5-20 dyr pr. dobbelt blindforsøk. Vandig fenylkinon (0,01 % fenyl-p-benzokinon) i en mengde av 0,20 ml pr. mus, ble injisert intraperitonealt 6 minutter før observasjonene ble startet. En passende tid etter den orale administrering av testfor-bindelsen ble musene iakttatt i 10 minutter med henblikk på et karakteristisk streknings- eller vridningrsyndrom som er en indikasjon på smerte frembragt av fenylkinon. Den effektive analgetiske dose for 50 % av musene (ED,-q) ble beregnet etter metoden med bevegelig middelverdi ifølge Thompson.

W. R., Bact. Rev., 11, 115 - 145 (1947). Tidspunktet for den maksimale aktivitet ble bestemt for mange av forbindelsene. Data for noen av forbindelsene er oppført i Tabell II sammen med data for noen standard analgetisk-antiinflammatoriske legemidler.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-difenyl-5-halogenthiofener med den generelle formel: hver Rl°g R2 uavnen9i9 av hverandre er X er H, F, Cl, C1~C2 alkyl, Ci~C2 alkexy eller R4S(0)n, n er 0, 1 eller 2, R4 er C1~C2 alkyl, og Y er F, Cl, Br eller J, forutsatt at (a) når Y er Br eller J må den ene av substituentene R^ og R2 være noe annet enn fenyl eller 4-klor fenyl, og (b) når Y er Br eller J og den ene av substituentene R^ og R2 er 4-klorfenyl, må den andre av substitu entene R-^ og R2 være nce annet enn 4-f luorf enyl, karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel: hvor R^^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med én ekvivalent av en kilde.for fluor, klor, brom eller jod.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-brom-3-(4-fluorfenyl)-2- (4-methylthiofenyl)-thiofen fremstilles.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-brom-2-(4-fluorfenyl)-3- (4-methylthiofenyl)-thiofen fremstilles.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-brom-3-(4-fluorfenyl)-2- (4-methylsulfonylfenyl)-thiofen fremstilles.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-brom-2-(4-fluorfenyl)-3- (4-methylsulfonylfenyl)-thiofen fremstilles.