JPS6028837B2 - ジアリ−ルチオフエン化合物、その製造法およびそれを含有する抗炎症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症性ジアリールチオフェンに関する。

２，３−ジアリールチオフヱンは多数の参照文献たとえ
ば「Ｃｏｍｐｔ．Ｒｅｎｄ．」第２４２巻第１７巡頁（
１９５６年）および「Ｚ．Ｃｈｅｍ．」第１３巻第５７
頁（１９７３王）に開示されている。

比ａｓおよびＨｅｌｌｗｉｇ両氏でＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．
」第ｌｏ９巻第２４７５頁（１９７６王）参照〕はアル
キルチオフェンおよびハロチオフエンのハロアルキルス
ルフヱニルハラィドとの反応を開示している。

Ｓｃｈ雌ｔｚおよびＦｒｅｄｒｉｃｋｓ両氏〔「Ｊ．仇
ｇ．Ｃｈｅｍ．」第２７巻第１３０１頁（１９６２王）
参照〕はァルキルチオフエンの２，４−ジニトロベンゼ
ンスルフヱニルクロリドとの反応を開示している。

彼等はまた得られたスルフイドを加溶媒分解すると対応
するメルカプタンが得られることを記載している。ドイ
ツ特許第２７２４４９４号明細書には２，３ージアリー
ル−（５ーアリールチオ）チオフエンおよび殺虫剤およ
びダニ撲滅剤としてのそれらの使用が開示されている。
安全でしかも有効な抗炎症性に対する必要性は絶えず存
在する。

炎症とは発赤、発熱、腫脹および疹痛を特徴とする疾病
の過程である。種種の形の関節炎は炎症性疾患のうちで
最も頻繁に生起する慢性で苛酷な疾患である。外傷およ
び感染症もまた炎症に含まれ、従って抗炎症剤はそれら
の治療にいよいよ使用される。市販されている大抵の抗
炎症剤の有用性は毒性および不利な副作用のために限定
されている。多くのものは胃を刺激し、そして他の作用
たとえば血液細胞および中枢神経系における変化を引き
起こす。副腎皮質ステロイドは胃を刺激し、そして正常
な副腎機能を抑圧する。本発明は関節炎の治療において
現在入手しうる薬剤よりさらに有効であるような良好な
抗炎症活性を有し、しかも副作用が最少である新規な抗
関節炎作用化合物を開発するための努力の結果によるも
のである。

本発明は新規な抗炎症性化合物、それらを含有する薬学
的組成物、および噸乳動物において関節炎を治療するた
めのそれらの使用法に関する。

これらの化合物は式（ただし式中、ＲＩはポリフルオロ
Ｃ，〜Ｃ６アルキルまたはＣ，〜Ｃ６アルキルであり、
ｎは０，１または２であり、Ｒ３およびＲ４は別々に〔
ただし式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ，〜Ｃ２
アルコキシ、またはＳ（○）ｍＲ２（ただし式中、ｍは
０，１または２であり、そしてＲ２はメチルまたはエチ
ルである）であり、そしてＹは水素である〕であり、Ｒ
５は水素またはＣ，〜Ｃ４アルキルであるが、ただし｛
ａ）ＲＩがＣ，〜Ｃ６アルキルである場合にはＲ３およ
びＲ４の両方がフェニルではないものとし、また【ｂ｝
ｎが２である場合には、Ｒ３およびＲ４の両方がフェニ
ルではないものとする）を有する。

有用性を考慮し、そして／または合成が容易であるため
に好ましい化合物は別々にＲＩがトリフルオロメチルで
あるか、またはＲ５が水素であるか、またはｎが０また
は２であるか、またはＲ３およびＲ４は別々に（ただし
式中、Ｘは弗素、塩素、メトキシまたはＳ（０）ｍＲ２
であり、そしてＹは日である）である場合の化合物であ
る。

さらに好ましい化合物は、Ｒ３およびＲ４の少なくとも
一つは〔ただし式中×はＳ（０）ｍＲ２（式中ｍは０ま
たは２であり、Ｒ２はメチルまたはエチルである）であ
り、そしてＹは水素である〕である化合物である。

好ましい化合物の例は以下にあげられる。

２，３−ビス（４−フルオロフエニル）一５一（トリフ
ルオロメチルチオ）チオフヱン、２−（４ーフルオロフ
エニル）一３−（一クロ。

フエニル）−５−（トリフルオロメチルチオ）チオフエ
ン、２一（４−フルオロフエニル）一３一（４−メチル
チオフエニル）−５一（トリフルオロメチルチオ）チオ
フエン、２一（４−メチルチオフエニル）一３一（４ー
フルオロフエニル）一５−（トリフルオロメチルチオ）
チオフエン。

本発明の化合物はつぎの反応により製造することができ
る不活性溶媒たとえばメチレンクロリドまたは四塩化炭
素中のジアリールアセチレンルイス酸触媒たとえば塩化
アルミニウムの存在下でアルカン酸クロリドと反応させ
ると構造１（ただし式中、Ｒ５は水素ではない）を有す
る化合物が得られる。

構造１（ただし式中、Ｒ５は水素である）を有する化合
物はデスオキシベンゾィンのビルスマィャー試薬（ジメ
チルホルムアミド／オキシ塩化機）との反応により製造
される。

構造１の化合物をトリェチルアミンの存在下にピリジン
中でメルカプト酢酸と反応させるとチオフェンロ（ただ
し式中、Ｙは水素である）が得られる。

この反応中に生成された副生成物である力ルボン酸（ｍ
）は銅粉の存在下にキノリン中で加熱還流することによ
り０（ただし式中、Ｙは水素である）に変換される。酸
触媒たとえば塩化第二錫またはトリフルオロ酢酸の存在
下で不活性溶媒たとえばメチレンクロリド中の２，３一
ジアリールチオフエン（□，Ｙ＝Ｈ）をアルキルスルフ
ェニルハラィドと反応させると化合物Ｗが得られる。

その反応は−７８ｏ〜１００００の温度で行なうことが
できるが、一２０ｑ○から室温までの温度が好ましい。
２，３−ジアリールチオフエン（０，Ｙ＝日，Ｂｒ）を
不活性溶媒たとえばテトラヒドロフラン、ジェチルェー
テルまたはトルェン中で場合により錯体形成剤たとえば
テトラメチルエチレンジァミンの存在下に強塩基たとえ
ばｎーブチルリチゥムまたは第３級プチルリチゥムと反
応させ、つぎにアルキルスルフエニルハライドまたはジ
スルフィドで処理すると化合物Ｗが得られる。その反応
は−７８ｏから１００ｏｏまでの温度で行なわれる。５
ーフロモー２，３一ジアリールチオフエン（Ｄ，Ｙ＝Ｂ
ｒ）は２，３−ジアリールチオフエン（０，Ｙ＝Ｈ）を
溶媒たとえばメチレンクロリド、酢酸またはそれらの混
合物中−２０〜３０℃の温度で臭素（１当量）と反応さ
せることにより製造される。

例えば５−フロモ−２，３ービス（４ーフルオロフェニ
ル）チオフェンは次のようにして製造された。

１２０の‘のメチレンクロラィドおよび１５０机‘の酢
酸中に溶媒した２，３−ビス（４−フルオロフェニルチ
オフェン（１３．６ｇ，５０ミリモル）の溶液を約５℃
まで冷却そして臭素（２．８叫、５５ミリモル）で処理
した。

４時間後、反応液を真空中で濃縮した。

残澄を酢酸エチルに溶解し、重曹の飽和水溶液および食
塩水で洗い、乾燥しそして真空中で濃縮した。エチルア
ルコールから再結晶して表記の化合物を得た（１４．７
ｇ）、融点９１〜９３℃核磁気共鳴スペクトルのデータ
は帰属した構造に一致した。ＭＳ３５０，３５２（Ｍ十
）。出発物質および反応剤を適宜選択する以外は前記と
同様に操作して次の化合物が得られた。２，３−ジアリ
ールチオフエン（□，Ｙ＝Ｈ）を還流しているトリフル
オロ酢酸中で２，４−ジニトロベンゼンスルフェニルク
ロリドと反応させる。

得られた２，３−ジアリール−５−（２，４一ジニトロ
フエニルチオ）チオフエンＶをアルキル化剤と反応させ
ると化合物のが得られる。その反応は溶媒混合物たとえ
ばテトラヒドロフラン、メタノールおよび水中で塩基た
とえば水酸化カリウムの存在下に行なわれる。本発明の
意味においては、使用されるテトラフルオロェチレンお
よび他の弗素化されたオレフインはジメチルスルフェー
トおよびアルキルハライドおよびスルホネートと同様に
アルキル化剤と考えられる。２，３−ジアリールチオフ
エン（ロ）（Ｙ，Ｒ５＝Ｈ）を溶媒混合物たとえばメチ
レンクロリドおよび酢酸中ｏｏ 〜５５ｏｏの温度で臭
素（２当量）と反応させると構造血のジブロモチオフェ
ンが得られる。

溶媒たとえばジェチルェーテルまたはテトラヒドロフラ
ン中のジブロモチオフエン皿を−７８０〜３５００の温
度で試薬たとえばｎ−ブチルリチウムまたはマグネシウ
ムを用いて金属化すると中間体が得られ、それを｛ａ｝
−７８ｏ 〜３５ｑｏの温度でアルキルスルフェニルハ
ラィドまたはジスルフィドと反応させると構造側の化合
物が得られるか、または（ｂ｝硫黄で処理し、つぎに−
７８ｏ 〜７０午０の温度で反応‘５〕｛ｂ｝で定義さ
れたようなアルキル化剤と反応させると構造風の化合物
が得られる。

不活性溶媒たとえばテトラヒドロフランまたはジェチル
ェーテル中の構造側の化合物を−７８〜７０℃の温度で
リチウム試薬たとえばｎーブチルリチゥムまたは第３級
ブチルリチウムで金属化し、つぎにアルキルハライドま
たはスルホネートで処理すると構造瓜の化合物が得られ
る。

反応３，４，５または６から得られた５−（置換された
チオ）チオフェンをつぎにｍークロロ過安息香酸（ＭＣ
ＰＢＡ）を使用して対応するスルホキシドまたはスルホ
ンに酸化することができる。

他の適当な酸化剤にはメタ過沃素酸ナトリウム、過酸化
水素および過マンガン酸カリウムが含まれる。反応３は
化合物の（ただし式中、Ｒ５は水素であり、そしてＲＩ
はトリフルオロメチルである）の好ましい製造法である
。

反応５は化合物の（ただし式中、Ｒ５は水素であり、そ
してＲＩはＣ．〜Ｃ６アルキルまたはモノまたはポリフ
ルオロＣ，〜Ｃ６アルキルである）の好ましい製造法で
ある。本発明をさらによく理解せしめるために以下に実
施例をあげて本発明の化合物およびそれらの合成につい
て説明する。すべての温度は摂氏（００）で示される。
実施例 １ ２，３−ビス（４ーフルオロフエニル）一５一（トリフ
ルオロメチルチオ）チオフエンメチレンクロリド３０の
Ｚおよびトリフルオロ酢酸３０の【２，３ービス（４ー
フルオロフエニル）チオフェン（５．略、２０ミリモル
）の溶液を窒素下で約一３０ｏに冷却し、そして気体状
のトリフルオロメタンスルフエニルクロリド（３．３＆
２４ミリモル）で処理する。

この反応混合物をｏｏで７時間、そしてつぎに室温で一
夜櫨拝する。つぎにその反応混合物に窒素で掃気し、そ
して真空下で濃縮する。

青線色の残留物をメチレンクロリドに熔解し、そして得
られた溶液を飽和の水性炭酸水素ナトリウムで３回、そ
して食塩水で１回洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器で
濃縮する。エタノール／水から結晶化すると上記の表題
化合物（５．滋、ｍ．ｐ．６５〜８ｏ ）が得られる。
赤外線スペクトルおよびプロトンおよび弗素ＮＭＲスペ
クトルは表示された構造と一致している。ＭＳ３７２（
Ｍ十）元素分析値（Ｃ，７日９Ｆ５Ｓ２として）計算値
Ｃ ５４．８２日 ２．４３ 実測値 Ｃ ５４．６５日 ２．６４ 実施例 ２ ２，３ービス（４ーフルオロフエニル）一５一（トリフ
ルオロメチルスルホニル）チオフエントルェン５０の‘
中２，３ービス（４ーフルオロフエニル）一５一（トリ
フルオロメチルチオ）チオフェン（２．２を、６ミリモ
ル）およびｍ−クｏｏ過安息香酸（２．６総、１３．２
ミリモル）の溶液を５０ｏで５時間加熱する。

さらにｍークロロ過安息香酸（２．６礎、１３．２ミリ
モル）を追加し、そしてその反応物を６０ｏ で１袖時
間加熱する。この反応混合物を冷却し、そして炉過する
。炉液を飽和の水性炭酸水素ナトリウムで３回、つぎに
食塩水で１回洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する
。エタノール／水から再結晶すると上記の表題化合物１
．９舷（ｍ．ｐ．１０４〜６ｏ）が得られる。赤外線ス
ペクトルおよびプロトンおよび弗素ＮＭＲスペクトルは
表示された構造と一致している。ＭＳ４０４（ＭＴ）元
素分析値（Ｃ，７日９Ｆ５ＱＳ２として）計算値 Ｃ
５０．４９日 ２．２４実測値 Ｃ ５０．３５日 ２
．２０ 実施例 ３ ‘ａ｝ ４，５ージブロモー２，３−ビス（４−フルオ
ロフエニル）チオフエンメチレンクロリド３地および酢
酸３必中の２，３ービス（４ーフルオロフエニル）チオ
フェン（２７２の夕、１ミリモル）溶液をｌｏｏに冷却
し、酢酸（２．２叫、１ミリモル）中の０．８の臭素で
処理する。

２．５時間後、臭素溶液（３，３泌）を追加する。さら
に３時間後、反応混合物を酢酸５の【で希釈し、５５ｏ
で１夜加熱する。得られる反応を冷却し、真空下で濃縮
する。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和車炭酸ナトリ
ウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃
縮する。エタノールから結晶化すると標記化合物〔１７
３の９，ｍ．ｐ．１０１〜１０４０，ＭＳ４２８，４３
０，４３２（Ｍ＋）〕が得られる。｛ｂ’ ４ーフロモ
ー５−メチルチオー２，３ービス（４−フルオロフエニ
ル）チオフエンテトラヒドロフラン５０私中の４，５ー
ジブモロ−２，３ービス（４ーフルオロフエニル）チオ
フェン（３．を、７．５ミリモル）溶液を−２０ｏに冷
却し、１．８Ｍｎ−ブチルリチウム（５．２泌、１．１
当量）で処理する。

反応混合物を−２０ｏで０．虫篭間損拝し、テトラヒド
ロフラン５地中のジメチルジスルフィド（０．７５奴、
１．１当量）溶液で処理する。反応混合物を−２０ｏで
３時間欄拝し、ｏｏに温め、２時間燈拝し、ＩＮＨＣＩ
で停止せしめる。次いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を
食塩水で洗浄し、真空下で乾燥する。シリカゲルのクロ
ラトグラフイにより標記化合物（ｍ．ｐ．９９〜１０〆
）が得られる。ＮＭＲは指定された構造と一致している
。ＭＳ３９６（Ｍ十）、総５（Ｍ−Ｃ比）。（ｃ’４−
メチル−５−メチルチオ−２，３ービス（４ーフルオロ
フエニル）チオフエンテトラヒドロフラン２０地中の４
ーフロモ−５−メチルチオー２，３−ビス（４−フルオ
ロフエニル）チオフエン（９７７の９、２．４６ミリモ
ル）溶液を−７６ｏに冷却し、１．８Ｍｎ−ブチルリチ
ウム（２の‘、１．３当量）を滴下して処理する。

−７６ｏで１時間保持後、反応混合物をテトラヒドロフ
ラン２地中のョウ化メチル（０．５地、３．２当量）溶
液で処理する。該混合物を−７がで１時間燈拝し、室温
に温め、０．５時間鷹拝し、ＩＮＨＣＩで停止せしめる
。該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮する。ＮＭ股スペク
トルは指定された構造と一致する。ＮＭ旧ＣＤＣ１３６
．６〜７．２（ｍ，ＳＨ，ｐｈ）、２．４（ｓ，９日，
ＳＭｅ）、２．１（ｓ，祖，Ｍｅ）。得られる生成物は
白である。製造例 １ａ ２，３ービス（４−メトキシ
フエニル）一５−（２，４−ジニトロフエニルチオ）チ
オフエントリフルオロ酢酸５５の‘中２，３ービス（４
ーメトキシフェニル）ーチオフエン（６．６ｇ、２２．
３ミリモルおよび２，４ージニトロベンゼンスルフェニ
ルクロリド（５．５ｇ、２２．３ミリモル）の懸濁物を
ＩＳ分間加熱還流する。

この反応混合物を氷で冷却する。光沢を有する結晶を集
取し、冷却したェ−テルで洗浄すると上記の表題化合物
（９．蟹、ｍ．ｐ．１４３〜１４５０）が得られる。ｂ
２，３−ビス（４−メトキシフエニル）一５一（メチ
ルチオ）チオフエン窒素を通じて浄化したメタノール２
０の‘中２，３−ビス（４ーメトキシフエニル）一５一
（２，４−ジニトロフエニルチオ）チオフエン（４．総
、９．７ミリモル）の懸濁物を００に冷却し、そして沃
化メチル（１の‘、１４．６ミリモル）および水５の‘
およびメタ／ール５のとの混合物中水酸化カリウム（１
．３ｇ、１９．４ミリモル）の窒素を通じて浄化した溶
液で処理する。

窒素を通じて浄化したテトラヒドロフラン（２５の【）
を加え、そしてその反応物を０．５時間加熱還流する。
さらに沃化メチル（１の‘、１４．６ミリモル）を加え
、そして０．５時間加熱を続行する。この反応混合物を
冷却し、ＩＮ塩酸約５０の‘に注ぎ、エーテルで３回、
そして酢酸エチルで３回抽出する。合した有機抽出液を
水で１回、つぎに食塩水で１回洗浄し、乾燥し、そして
濃縮すると階色油状物が得られる。シリカルゲルのクロ
マトグラフィーおよびメタノールからの再結晶により上
記の表題化合物（１．３繋，ｍ．ｐ．１０６〜８ｏ ）
が得られる。赤外線およびＨ−ＮＭＲスペクトルは表示
された構造と一致している。ＭＳ３４２（Ｍ＋）元素分
析値（Ｃ，虹，ぶ２０２として） 計算値 Ｃ ６６．６３日 ５．３０ 実測値 Ｃ ６６．８２日 ５．３９ 製造例 ２ ２，３ービス（４−メトキシフエニル）−５一（１，１
，２，２ーテトラフルオロエチルチオ）チオフエン２，
３ービス（４ーメトキシフエニル）−５−（２，４−ジ
ニトロフエニルチオ）チオフエン（４．繋，１０ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン（６０の‘）、メタノール／
水（７．５の‘、２．５叫）、および水酸化カリウム（
１．３ｇ，２０ミリモル）をステンレススチール製のボ
ンベに入れる。

このボンベを短時間真空排気し、テトラフルオロェチレ
ン（５ｇ，５０ミリモル）を加え、そして室温で１幼時
間櫨拝する。この反応混合物を炉過し、そして炉液をほ
とんど乾固するまで濃縮する。残留物を酢酸エチルにと
り、そして炉過する。炉液をＩＮ水酸化ナトリウムで３
回、ＩＮ塩酸で３回、そして食塩水で１回洗浄し、乾燥
し、そして真空下で濃縮する。エタノール／水から結晶
化すると上記の表題化合物〔２暖，ｍ．ｐ．８４〜７０
（分解）〕が得られる。赤外線スペクトルおよび日−Ｎ
ＭＲスペクトルは表示された構造と一致している。ＭＳ
４２８（Ｍ十）元素分析値（Ｃ２虹，６Ｆ４０２Ｓ２と
して）計算値 Ｃ ５６．０６日 ３．７６実測値 Ｃ
５６．１ 日 ３．８２ つぎの化合物は上記に略記され、そして前記の実施例お
よび製造例で説明された操作に従って製造することがで
きる。

表 １ 投薬形態 本発明の抗関節炎剤は活性剤を稀乳動物体内の薬剤作用
部位せしめるような任意の手段により関節炎を治療する
ために投与することができる。

それらは薬剤とともに使用するのに有用な任意の慣用さ
れている手段により個々の治療剤としてか、または治療
剤の組合わせとして投与することができる。それらは単
独で投与することができるが、一般的には選ばれた投与
経路および標準的な薬学上の実際に基づいて選ばれた薬
学的担体とともに投与される。勿論投与される薬量は既
知の因子たとえば特定薬剤の薬力的特性、およびその投
与方法および投与経路、患者の年令、健康状態および体
重、、症状の性質および程度、同時治療の種類、治療の
回数および所望の効果により異なるであろう。

通常活性成分の１日あたりの投与量は体重ｋ９あたり約
０．０１〜４０のｏであることができる。所望の結果を
得るためには１日あたりｋ９あたり通常０．０５〜２０
の９、好ましくは０．１〜４の９を１日あたり２〜４回
の分割投与量で投与するか、または持続性放出形態で投
与するのが有効である。体内投与に適当な投薬形態（組
成物）は単位あたり約１．０のめ）ら約５００の９まで
の活性成分を含有する。

これらの薬学的組成物中には活性成分は通常組成物の総
重量を基準にして約０．５〜９５重量％の量で存在する
であろう。活性成分は固体状の投薬形態でたとえばカプ
セル剤、錠剤および粉末としてか、または液体状の投薬
形態でたとえばヱリキシール剤、シロップ剤および懸濁
物として経口投与することができる。

それはまた滅菌された液体状の投薬形態で非経口的に投
与することもできる。ゼラチンカプセルは活性成分およ
び粉末状担体たとえば乳糖、スク。

ース、マンニトール、殿粉、セルロース誘導体、ステア
リン酸マグネシウム、ステァリン酸およびその類似物を
含有する。同様の希釈剤は圧縮錠剤を製造するために使
用することができる。錠剤およびカプセル剤は両方とも
長時間にわたって医薬を継続的に放出せしめるための持
続放出性生成物として製造することができる。圧縮錠剤
はすべての不快な味を隠蔽し、そして錠剤を大気から保
護するために糖で被覆するか、または被膜で被覆するこ
とができ、また腸管で選択的に崩壊せしめるために腸溶
剤皮で被覆することができる。経口投与のための液体状
投薬形態は患者の服用性を高めるために着色剤および調
味料を含有することができる。

一般的に水、適当な油状物、食塩水、水性デキストロー
ス（グルコース）および関連した糖溶液およびグリコー
ルたとえばプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールは非経口的溶液に対する適当な担体である。非
経口的に投与するための溶液は好ましくは適当な安定剤
を含有し、そして必要な場合には緩衝性物質を含有する
。単独でかまたは組合わせて使用される酸化防止剤たと
えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはア
スコルピン酸は適当な安定剤である。くえん酸およびそ
の塩およびナトリウムＥＤＴＡもまた使用される。さら
に非経口的溶液は防腐剤たとえばペンザルコニウムクロ
リド、メチル一またはプロピルパラベンおよびクロロブ
タノールを含有することができる。適当な薬学的担体に
ついてはこの分野の標準的な参考書である。

Ｅ．Ｗ．ＭａＭｎ氏著「Ｒｅｍｉｎ亀ｏｎｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｊｃａＩＳｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されて
いる。本発明の化合物を投与するための有用な薬学的投
薬形態はつぎのように例示することができる。

カプセル剤多数の単位カプセルは標準的な２個１組の硬
質ゼラチンカプセルにそれぞれ粉末状の活性成分５０の
９、乳糖１７５の９、夕ルク２４の９およびステアリン
酸マグネシウム６の夕を充填することにより製造される
。

大豆油中活性成分の混合物を製造し、そして陽暦換ポン
プを使用してゼラチンに注入し活性成分５０の９を含有
する欧質ゼラチンカプセルを生成する。

それらのカプセルを石油エーテル中で洗浄し、そして乾
燥する。錠剤 多数の錠剤は通常の方法により薬量単位が活性成分５０
の夕、コロイド状シリコンジオキシド０．２の９、ステ
アリン酸マグネシウム５の９、徴晶性セルローズ２７５
のｏ、とうもろこし殿粉１１の９、および乳糖弊．８の
９であるように製造される。

味を良くするためか、または吸収を遅くするために適当
なコーテイングを施すことができる。注射剤 注射により投与するのに適当な非経口的組成物は、１破
き量％のプロピレングリコールおよび水の中で活性成分
１．５重量％を蝿拝することにより製造される。

その溶液を炉過により滅菌する。懸濁物水性懸濁物は経
口投与のために微細分割された活性成分１０の９、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース２００脚、安息香酸
ナトリウム５のｏ、ソルピトール溶液（米国薬局方）１
．雌およびバリニン０．０２５私が各５の‘中に含有さ
れるように製造される。

注射剤 注射により投与するのに適当な非経口的組成物は、活性
成分１重量％を注射用塩化ナトリウム溶液（米国薬局方
ＸＶ）中で蝿拝し、そして滅菌炉適することにより製造
される。

この系列の化合物の抗炎症活性を発見し、標準的薬剤の
活性と比較するために、人における有効性と良好な相関
関係を示す標準的な関節炎モデルに基づいた試験が使用
される。

そのモデルはラットにおいてアジユバンド（ａｄｊｕｖ
ａｎｔ）により引き起こされた関節炎である。「Ｆｅｄ
ｅｒａｔｉｏｎＰｒＭｅｅｄｉｎｇｓ」第３２登第２号
（１９７３年）「ＭｏｄｅｌｓＵｓｅｄ ｆｏｒ ｔ
ｈｅ Ｓｔｕｄｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏ
ｆＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｍｈｒｊｔｉｓ」（アメリカ
薬理学および実験的治療学会のシンポジウム）には、鉱
油中ミコバクテリウム・ツベルクロシス（Ｍｙｃｏ舷ｃ
ｔｅｒｉ山ｍｔ肋ｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の懸濁物（アジ
ュバント）を皮内注射することにより誘発されたラット
の多発関節炎は、頻ＩＪゥマチ性関節炎において有効に
使用される薬剤のスクリーニングのために広く使用され
てきた旨が記載されている。

本発明の化合物は人における競りウマチ性関節炎の優れ
たモデルとして広く認められている、アジュバントによ
り誘発されたラットの関節炎において活性を示す。確立
されたアジユバントにより譲発されたラツトの関節炎体
重１７５〜２２雌のルイス系（ウイスター系）雄性ラッ
ト（チャールス・リバー・プリーディング・ラボラトリ
ーズ）は右後肢の足底部にアジュバント０．１の‘を皮
下注射される。

アジュバントはヒーズミルで粉砕し、加熱殺菌し、凍結
乾燥したミコバクテリウム・ブチリクム（Ｍｙｃｏ舷ｃ
ｔｅｒｉｍｍ則りｒｉｃｕｍ）（デイフコ社製、＃０６
４０）を軽油（フィッシャー・サイェンティフィック社
製、＃０−１１９パラフィン油、シーボルト粘度１２５
／１３５）５の９／泌に加えることにより製造される。
２０匹の関節炎にかかっていない対照ラツトには鉱油を
注射する。

それらの動物に水およびウェィン・ラブーブロツクス（
Ｗａ肌ｅＬａｂ−Ｂ１ｏｘ）を自由に与える。飼育期間
中１拍時間は明るく、１独特間は暗いサイクルを保つ。
ラットを１４日間飼育して多発性関節炎を発現せしめる
。

各ラットの注射されていない左後肢の体積をゥゴ・バシ
ル示差体積型式７１０１を使用して測定する。アジュバ
ントを注射されたラットで関節炎の証拠を示さないもの
を除外し、そして同等の肢の平均体積および同等の標準
偏差を有する、１群１０匹からなる群に上記の関節炎ラ
ツトを分ける。非関節炎（油状物を注射された）対照ラ
ットは１群１０匹からなる２群に分ける。試験化合物の
懸濁物は水性１％ポリビニルアルコール、５％アラビア
ゴムおよび０．５％メチルパラベン中で４〜５時間ビー
ズミル（ゴム栓をした血清用のびんに４柵のガラス玉を
入れたもの）で摩砕することにより投与するために製造
される。試験化合物は１日７日間（１４日目から２０日
目まで）摂食により経口投与される。

２群の油状物を注射された非関節炎対照ラットおよび２
群の関節炎対照ラットには７日間賦形剤のみを投与する
。

肢の体積（注射されていない左後肢）を最終投与の２畑
時間後（２１日目）に測定する。対照群の肢の平均体積
からの減少％はつぎの式で計算される。

競形剤を投与された関節炎 関節炎処理群の肢の平均体
対照群の肢の平均体積（泌） 積（松）
ｘ，ｏｏ＝対照群の肢の平均体積からの減少％競形剤
を投与された関節炎 賭形剤を投与された非関節対照群
の肢の平均体積くれ乙） 炎対照群の肢の平均体積（れ
乙）減少％の投与量一応答回帰直線を半対数紙にプロッ
トし、そして対照群の肢の体積からの減少に対するＥＤ
５ｏ％をグラフに見ることにより評価する。

表２ （言主）（１１スチューデンッｔ検定より対照群と比較
してｐ＞０．１【２〕 スチューデンッｔ検定より対照
群と比較してｐ＜０．１糊 スチューデンッｔ検定より
対照群と比較してｐ＜０．０５ （４｝ スチューデンッｔ検定より対照群と比較してｐ
＜０．０１（５’スチューデンッｔ検定より対照群と比
鮫してｐ＜０．００１表３ 上記の表２にはラットの関節炎を治療する際に本発明の
化合物はアスピリンおよびフェニルブタゾンよりもはる
かに有効であり、そしてインドメタシンとほぼ同程度に
有効であることが示される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＾１はポリフルオロＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、ｎは０，
   １または２であり、Ｒ＾３およびＲ＾４は別々に▲数式
   、化学式、表等があります▼ 〔ただし式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿２アルコキシ、またはＳ（Ｏ）＿ｍＲ＾２（ただし
   式中、ｍは０，１または２であり、そしてＲ＾２はメチ
   ルまたはエチルである）であり、Ｙは水素素である〕で
   あり、Ｒ＾５は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであ
   るが、ただし（ａ）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルで
   ある場合にはＲ＾３およびＲ＾４は両方がフエニルでな
   いものとし、また（ｂ）ｎが２である場合には、Ｒ＾３
   およびＲ＾４は両方がフエニルではないものとする）の
   化合物。 ２ Ｒ＾１がトリフルオロメチルである前記特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒ＾５が水素である前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４ ｎが０または２である前記特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５ Ｒ＾３およびＲ＾４が別々に ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｘは弗素、塩素、メトキシまたはＳ（Ｏ
   ）＿ｍＲ＾２であり、そしてＹはＨである）である前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ Ｒ＾３およびＲ＾４の少くとも１つは▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔ただし式中、ＸはＳ（Ｏ）＿ｍＲ＾２（ただし式中、
   ｍは０または２であり、Ｒ＾２はメチルまたはエチルで
   ある）であり、そしてＹは水素である〕である前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ Ｒ＾１がトリフルオロメチルであり、ｍが０または
   ２であり、そしてＲ＾５が水素である前記特許請求の範
   囲第６項記載の化合物。 ８ Ｒ＾３およびＲ＾４が別々に ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし式中、Ｘは水素、弗素、塩素、メトキシ、Ｓ（
   Ｏ）＿ｍＲ＾２（ただし式中、ｍは０，１または２であ
   り、Ｒ＾２はメチルまたはエチルである）であり、Ｙは
   水素である〕であり、Ｒ＾５が水素である前記特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ９ ２，３−ビス（４−フルオロフエニル）−５−（ト
   リフルオロメチルチオ）チオフエンである前記特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １０ ２−（４−フルオロフエニル）−３−（４−クロ
   ロフエニル）−５−（トリフルオロメチルチオ）チオフ
   エンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ２−（４−フルオロフエニル）−３−（４−メチ
   ルチオフエニル）−５−（トリフルオロメチルチオ）チ
   オフエンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １２ ２−（４−メチルチオフエニル）−３−（４−フ
   ルオロフエニル）−５−（トリフルオロメチルチオ）チ
   オフエンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＾３，Ｒ＾４およびＲ＾５は後記に定
   義されるとおりである）の化合物を適当な酸触媒の存在
   下でアルキルスルフエニルハライドＲ＾１ＳＸ（ただし
   式中、Ｒ＾１は後記に定義されるとおりであり、そして
   Ｘはハロゲンである）と接触させることから成る、式▲
   数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＾１はポリフルオロＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＾３お
   よびＲ＾４は別に▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿２アルコキシ、またはＳ（Ｏ）＿ｍＲ＾２（ただし
   式中、ｍは０，１または２であり、そしてＲ＾２はメチ
   ルまたはエチルである）であり、Ｙは水素である〕であ
   り、Ｒ＾５は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである
   が、ただし（ａ）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであ
   る場合にはＲ＾３およびＲ＾４は両方がフエニルではな
   いものとし、また（ｂ）ｎが２である場合には、Ｒ＾３
   およびＲ＾４は両方がフエニルではないものとする）の
   化合物の製造法。 １４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は後記に定義される
   とおりである）の化合物を適当な金属化剤と接触させ、
   そしてその中間体をアルキルスルフエニルハライドＲ＾
   １ＳＸまたはアルキルジスルフイドＲ＾１ＳＳＲ＾１（
   ただし式中、Ｒ＾１は後記に定義されるとおりであり、
   そしてＸはハロゲンである）と接触させ、つぎに式▲数
   式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＾１，Ｒ＾３およびＲ＾４は後記に定
   義されるとおりである）の化合物を適当な金属化剤と接
   触させ、そしてその中間体をアルキルハライドＲ＾５Ｘ
   （ただし式中、Ｒ＾５は後記に定義されるとおりであり
   、そしてＸはハロゲンである）またはスルホネートと接
   触させることからなる、式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （ただし式中、Ｒ＾１はポリフルオロＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＾３お
   よびＲ＾４は別々に▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ただし式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿２アルコキシ、またはＳ（Ｏ）＿ｍＲ＾２（ただし
   式中、ｍは０，１または２であり、そしてＲ＾２はメチ
   ルまたはエチルである）であり、Ｙは水素である〕であ
   り、Ｒ＾５は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである
   が、ただし（ａ）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであ
   る場合にはＲ＾３およびＲ＾４は両方がフエニルではな
   いものとし、また（ｂ）ｎが２である場合には、Ｒ＾３
   およびＲ＾４は両方がフエニルではないものとする）の
   化合物の製造法。 １５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＾１はポリフルオロＣ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、ｎは０，
   １または２であり、Ｒ＾３およびＲ＾４は別々に▲数式
   、化学式、表等があります▼ 〔ただし式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿２アルコキシ、またはＳ（Ｏ）＿ｍＲ＾２（ただし
   式中、ｍは０，１または２であり、そしてＲ＾２はメチ
   ルまたはエチルである）であり、Ｙは水素である〕であ
   り、Ｒ＾５は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである
   が、ただし（ａ）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであ
   る場合にはＲ＾３およびＲ＾４は両方がフエニルではな
   いものとし、また（ｂ）ｎが２である場合には、Ｒ＾３
   およびＲ＾４は両方がフエニルではないものとする｝の
   化合物を活性成分としてなる抗炎症剤。