JPS61210078A - プロスタグランジン拮抗性化合物 - Google Patents
プロスタグランジン拮抗性化合物Info
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- JPS61210078A JPS61210078A JP61038964A JP3896486A JPS61210078A JP S61210078 A JPS61210078 A JP S61210078A JP 61038964 A JP61038964 A JP 61038964A JP 3896486 A JP3896486 A JP 3896486A JP S61210078 A JPS61210078 A JP S61210078A
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- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D267/20—[b, f]-condensed
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本出願は１９８５年２月２５日付で出願された米国特許
出願８ＮＯ６／７０５，２７９の継続出願である。
出願８ＮＯ６／７０５，２７９の継続出願である。
本発明は有用な系理学的活性剤である８−クロルジベン
ズ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサアゼピン−１Ｏ（１１Ｈ
）−カルボン酸２−（スルフィニル−およびスルホニル
−含有アシル）ヒドラジＩ’化合物に関する。これらの
化合物は鎮痛活性を有するプロスタグランジン拮抗系で
ある。
ズ（ｂ、ｆ）（１，４）オキサアゼピン−１Ｏ（１１Ｈ
）−カルボン酸２−（スルフィニル−およびスルホニル
−含有アシル）ヒドラジＩ’化合物に関する。これらの
化合物は鎮痛活性を有するプロスタグランジン拮抗系で
ある。
鎮痛剤は痛みの処置に有用な薬剤であり、またしばしば
炎症の＠減にも有用である。主要な種類の鎮痛剤は麻酔
性鎮痛剤（アヘン剤）およびサリチル［１のような鎮痛
−解熱剤を包含する。アヘン剤の痛みの軽減における効
果はよ＜ｇ繊されているが、付随する追加の作用は固有
の欠点である。
炎症の＠減にも有用である。主要な種類の鎮痛剤は麻酔
性鎮痛剤（アヘン剤）およびサリチル［１のような鎮痛
−解熱剤を包含する。アヘン剤の痛みの軽減における効
果はよ＜ｇ繊されているが、付随する追加の作用は固有
の欠点である。
サリチル酸塩およびサリチル酸塩様薬剤（非ステロイド
系抗炎症剤）はまた涌みの軽減に有効であるが、これら
はしばしば胃腸器管系刺激（アスピリンによるように）
、アレルギー性応答（アスぎリンによるように）、ｌた
は持続的使用の場合の肝臓毒性のような望ましくない副
作用を示す。本発明に包含される化合物はアヘン剤でも
、サリチル酸塩系剤でもなく、これらの種類の化合物の
いずれかの示す欠点を示さないものと予期拷とができる
。
系抗炎症剤）はまた涌みの軽減に有効であるが、これら
はしばしば胃腸器管系刺激（アスピリンによるように）
、アレルギー性応答（アスぎリンによるように）、ｌた
は持続的使用の場合の肝臓毒性のような望ましくない副
作用を示す。本発明に包含される化合物はアヘン剤でも
、サリチル酸塩系剤でもなく、これらの種類の化合物の
いずれかの示す欠点を示さないものと予期拷とができる
。
最も密接な従来技術は基Ｂがカルがニル（Ｇｏ）ま７１
スルホニル（８０２）であシ、およびＡがアルキ／Ｉ／
または置換されているアルキルであることができる次式
の化付物を開示している： しかしながら、この従来技術には本発明の化合物を予想
させる記載はない。
スルホニル（８０２）であシ、およびＡがアルキ／Ｉ／
または置換されているアルキルであることができる次式
の化付物を開示している： しかしながら、この従来技術には本発明の化合物を予想
させる記載はない。
さらに詳細には、米国特許第３，５３４．０１９号には
ＢおよびＡが一緒に「低級アルカノイル」を表わす化合
物が開示されておシ、および米国特許第３．９８９．７
１９号にはＢおよび人が一緒に「高級アルカノイル」を
表わす化合物が開示されている。すなわち、米国特許第
３．５３４．０１９号および同第３，９８９，７１９号
には人が炭化水素である化合物が記載されている。しか
しながら、本発明によるスルホキシド−およびスルホン
−含有化合物は記載されていない。
ＢおよびＡが一緒に「低級アルカノイル」を表わす化合
物が開示されておシ、および米国特許第３．９８９．７
１９号にはＢおよび人が一緒に「高級アルカノイル」を
表わす化合物が開示されている。すなわち、米国特許第
３．５３４．０１９号および同第３，９８９，７１９号
には人が炭化水素である化合物が記載されている。しか
しながら、本発明によるスルホキシド−およびスルホン
−含有化合物は記載されていない。
米国特許第４．０４５．４４２号、同第４．１２５，５
３２号（同第４．０４５，４４２号の分割出願）および
同第４，１７０．５９３号（同第４，１２５，５３２号
の分割出Ｊ！Ｉ）には、Ｂがカルボニルであり、そして
Ａが（置換アミノ）アルキルである化合物が記載されて
−る。しかしながら、本発明のイオウ含有化ｆｔ’ｌ！
ｌは記載され【いない。
３２号（同第４．０４５，４４２号の分割出願）および
同第４，１７０．５９３号（同第４，１２５，５３２号
の分割出Ｊ！Ｉ）には、Ｂがカルボニルであり、そして
Ａが（置換アミノ）アルキルである化合物が記載されて
−る。しかしながら、本発明のイオウ含有化ｆｔ’ｌ！
ｌは記載され【いない。
米国物＃！ｌ−第５．９１７．６４９号および同第６．
９９２．３７５号（同第３．９１７．６４９号の分割出
願、）にはＢがカルボニルまたはスルホニルであり、Ｂ
がスルホニルである場曾に、Ａがアルキル、ハロアルキ
ル、アリールまたはアラルキルであることができ、そし
てＢが力Ａ−ボニルである場合に、人がハロアルキル、
アルケニルまたはアリールオキシアルキルである化合物
が記載されている。すなわち、これらの米国特許第３，
９１７，６４９号および同第３．９９２．３７５号には
スルホニル基がヒドラジン窒素に直接に結付していなけ
ればならない化合物が記載されているが、Ｂがカルボニ
ルであって、そして人がスルホキシドまたはスルホン基
である化合物は記載されていない。従って、本発明によ
る化合物は従来技術の化合物と構造的に差異を有する。
９９２．３７５号（同第３．９１７．６４９号の分割出
願、）にはＢがカルボニルまたはスルホニルであり、Ｂ
がスルホニルである場曾に、Ａがアルキル、ハロアルキ
ル、アリールまたはアラルキルであることができ、そし
てＢが力Ａ−ボニルである場合に、人がハロアルキル、
アルケニルまたはアリールオキシアルキルである化合物
が記載されている。すなわち、これらの米国特許第３，
９１７，６４９号および同第３．９９２．３７５号には
スルホニル基がヒドラジン窒素に直接に結付していなけ
ればならない化合物が記載されているが、Ｂがカルボニ
ルであって、そして人がスルホキシドまたはスルホン基
である化合物は記載されていない。従って、本発明によ
る化合物は従来技術の化合物と構造的に差異を有する。
本発明は次式■で示される化合物に関する：〔式中Ｘは
ＳＯＷたｒＣｓｏ、でありｓｖｔは１〜６個（１と６と
を含む）の炭素原子を有するアルキルであシ：そしてｎ
は１〜４（１と４とを含む）の整数である〕。
ＳＯＷたｒＣｓｏ、でありｓｖｔは１〜６個（１と６と
を含む）の炭素原子を有するアルキルであシ：そしてｎ
は１〜４（１と４とを含む）の整数である〕。
１〜６個の炭素原子を有するアルキルの例に紘一般に低
級アルキルであると称されるメチル、エチル、プロピル
、エチル、ペンチル、ヘキシルおよびその異性体形を包
含する。
級アルキルであると称されるメチル、エチル、プロピル
、エチル、ペンチル、ヘキシルおよびその異性体形を包
含する。
本発明の化合物は下記の反応式に例示されている方法に
より製造できる。別の意味が記載され【いないかざり、
種々の置換基は前記式■において定義した意味を有する
゛。反応式Ａは式■のイオウ含有中間体化合物（式Ｉに
おいてＸが８である化合物）の製造を例示するものであ
る。式■のイオウ含有中間体化合物は新規化合物である
。
より製造できる。別の意味が記載され【いないかざり、
種々の置換基は前記式■において定義した意味を有する
゛。反応式Ａは式■のイオウ含有中間体化合物（式Ｉに
おいてＸが８である化合物）の製造を例示するものであ
る。式■のイオウ含有中間体化合物は新規化合物である
。
反応武人
弐■の化合物は８−クロル−１０，１１−ジヒドロジベ
ンズ［ｂ、ｆ）Ｃ１，４）オキサアゼピン−１０−カル
ボン酸ヒドラジド（式■の化曾物）から２ｔｉの異なる
経路によジ製造する。この原料化置物の製造は米国特ｆ
ｆ第６．５３４，０１９号に記載されている。米国特許
第４．０４５．４４２号に記載さｎている第一の反応経
路では、式…のヒドラジド化合物をアシル化して式Ｉの
中間体を生成させる。好適な脱離性基Ｙは塩素原子であ
る。
ンズ［ｂ、ｆ）Ｃ１，４）オキサアゼピン−１０−カル
ボン酸ヒドラジド（式■の化曾物）から２ｔｉの異なる
経路によジ製造する。この原料化置物の製造は米国特ｆ
ｆ第６．５３４，０１９号に記載されている。米国特許
第４．０４５．４４２号に記載さｎている第一の反応経
路では、式…のヒドラジド化合物をアシル化して式Ｉの
中間体を生成させる。好適な脱離性基Ｙは塩素原子であ
る。
弐鳳の中間体化合物は数種の方法により式■の中間体化
合物に変換できる。たとえば、好ましい方法はアルカリ
金属ヒドロスルフィＶとの初期反応、および中間体チオ
ールのアルキル化を包含する。好適な反応方法は中間体
化合物（１）とナトリウム水素スルフィドとのメタノー
ルのような冷却したアルコール中における初期反応およ
び相当するヨードアルカン（すなわち、Ｒ−工）の付加
を包含する方法である。中間体化合物（ＩＶ）？製造す
るもう一つの方法は中間体化合物（１）とアルカンチオ
ール化合物（すなわち、Ｒ−８Ｈ）とを第６級アミンリ
ような塩基の存在下に直接反応させることを包含する。
合物に変換できる。たとえば、好ましい方法はアルカリ
金属ヒドロスルフィＶとの初期反応、および中間体チオ
ールのアルキル化を包含する。好適な反応方法は中間体
化合物（１）とナトリウム水素スルフィドとのメタノー
ルのような冷却したアルコール中における初期反応およ
び相当するヨードアルカン（すなわち、Ｒ−工）の付加
を包含する方法である。中間体化合物（ＩＶ）？製造す
るもう一つの方法は中間体化合物（１）とアルカンチオ
ール化合物（すなわち、Ｒ−８Ｈ）とを第６級アミンリ
ような塩基の存在下に直接反応させることを包含する。
中間体仕置？ （１）の製造に使用される第二の経路で
は、式…のヒドラジド化合物を式■の相当するアシルハ
ライド化合物で塩基の存在下にアシル化する。好適なア
シル化方法はヒドラジド化合物（式■）とアシルクロリ
ド化付物（式ｖ ； ｚ＝ｃｇとをトリエチルアミンの
ような第６級アミンを含有するジクロルメタンのような
非反応性有機溶媒中で反応させる方法を包含する。アシ
ルハライド化合物は下記の製造例に例示されているよ５
に当業者にとってよく仰られている方法により製造でき
る。
は、式…のヒドラジド化合物を式■の相当するアシルハ
ライド化合物で塩基の存在下にアシル化する。好適なア
シル化方法はヒドラジド化合物（式■）とアシルクロリ
ド化付物（式ｖ ； ｚ＝ｃｇとをトリエチルアミンの
ような第６級アミンを含有するジクロルメタンのような
非反応性有機溶媒中で反応させる方法を包含する。アシ
ルハライド化合物は下記の製造例に例示されているよ５
に当業者にとってよく仰られている方法により製造でき
る。
反応式Ｂは本発明のスルホキシド化合物（式■１；Ｘが
ＳＯである式Ｉに相当する）および本発明のスルホン化
合物（式■：ＸがＳＯ２である式１に相当する）の製造
を例示するものである。
ＳＯである式Ｉに相当する）および本発明のスルホン化
合物（式■：ＸがＳＯ２である式１に相当する）の製造
を例示するものである。
反応式Ｂ
ＩＶ
反応式Ｂにおいて、式ｖ１および■の化合物が式■の中
間体化合物を、好ましくは冷却した溶媒中の過オキシカ
ルボン酸を使用して酸化することにより製造される。酸
化条件を注意して制御することにより、式Ｖｌのスルホ
キシド化合物を、式■のスルホン化合物までさらに有意
に酸化されることなく製造できる。スルホキシド化合物
（Ｖｌ）を製造する好ｌしい方法は中間体（ＩＶ） ’
に相当する等量の瓜−クロル過オキシ安息ｆｆＲでジク
ロルメタンのような有機浴媒中で約００において酸化す
ることを包含する。酸化は次いでチオ硫酸ナトリウム水
浴液の添Ｗにより停止させる。
間体化合物を、好ましくは冷却した溶媒中の過オキシカ
ルボン酸を使用して酸化することにより製造される。酸
化条件を注意して制御することにより、式Ｖｌのスルホ
キシド化合物を、式■のスルホン化合物までさらに有意
に酸化されることなく製造できる。スルホキシド化合物
（Ｖｌ）を製造する好ｌしい方法は中間体（ＩＶ） ’
に相当する等量の瓜−クロル過オキシ安息ｆｆＲでジク
ロルメタンのような有機浴媒中で約００において酸化す
ることを包含する。酸化は次いでチオ硫酸ナトリウム水
浴液の添Ｗにより停止させる。
スルホン化合物（田は２徳の一般的方法により製造でき
る。第一の方法では、中間体（ＩＶ）をスルホン化合物
（Ｖｌｌ）に直接に酸化できる。この直接的酸化の好適
方法は２倍モル量のｍ−クロル過安息香酸を使用する以
外は相当するスルホキシド化合物（Ｖｌ）について前記
した方法と同様の方法である。
る。第一の方法では、中間体（ＩＶ）をスルホン化合物
（Ｖｌｌ）に直接に酸化できる。この直接的酸化の好適
方法は２倍モル量のｍ−クロル過安息香酸を使用する以
外は相当するスルホキシド化合物（Ｖｌ）について前記
した方法と同様の方法である。
酸化は同様にチオ硫酸ナトリウム水溶液の添加により停
止させる。第二の方法では、スルホキシド化合物（ｖｌ
）をスルホン化合物（■）に酸化できる。
止させる。第二の方法では、スルホキシド化合物（ｖｌ
）をスルホン化合物（■）に酸化できる。
このような酸化に好適な方法は中間体（■）からスルホ
キシド化合物（ｖｌ）を生成させるのに使用される方法
と基本的に同一である。
キシド化合物（ｖｌ）を生成させるのに使用される方法
と基本的に同一である。
下記の評価試験における生物学的活性により証明される
ように、本発明の好適態様はＸがＳＯ２である式ｌの化
合物である。本発明の最も好ましい態様はＸが８０．で
あり、Ｒがエチルであり、セしてｎが２である式Ｉの化
合物である（この化合物ＵＦ記の例１０に例示さｎてい
る）。
ように、本発明の好適態様はＸがＳＯ２である式ｌの化
合物である。本発明の最も好ましい態様はＸが８０．で
あり、Ｒがエチルであり、セしてｎが２である式Ｉの化
合物である（この化合物ＵＦ記の例１０に例示さｎてい
る）。
本発明の１１Ｚ合物はサナ−（Ｊ、 Ｈ，８ａｎｎｅｒ
）によりアーク−インド、ファーマージン、 （Ａｒ
ｃｈ。
）によりアーク−インド、ファーマージン、 （Ａｒ
ｃｈ。
Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、） １８０ｔ
４６ｊｊ（１９６９年）に記載されているとおりに基本
的に行なうモルモットの回腸評価試験によシ証明される
ようにプロスタグランジンｇ２拮抗薬である。本発明に
よる化合物はＰＢＱ−もがき評価試験により示されるよ
うに、マウスにおいて鎮痛活性を示す。例に具体的に記
載されている本発明の化合物のこれらの活性を下記の方
法により評価した。
４６ｊｊ（１９６９年）に記載されているとおりに基本
的に行なうモルモットの回腸評価試験によシ証明される
ようにプロスタグランジンｇ２拮抗薬である。本発明に
よる化合物はＰＢＱ−もがき評価試験により示されるよ
うに、マウスにおいて鎮痛活性を示す。例に具体的に記
載されている本発明の化合物のこれらの活性を下記の方
法により評価した。
プロスタグランジン招抗性評価試験
体重２００〜５００ｇの雌の白変種モルモットｔ−頚部
脱臼により犠牲にする。回腸を迅速に取り出し、富貴の
半分のマグネシウムイオンを含有する変性タイロード溶
液中に入れる。約２ｃｒＲ長さで回腸の一部分を切ｐ取
り、変性タイロードｍ液を含有する２−または４−１１
４ｍ浴に入れ、溶液を６７°に維持し、９５％＋１！２
素と５−二酸化炭素との気状晶金物で脱気する。等強性
収縮を検出する。
脱臼により犠牲にする。回腸を迅速に取り出し、富貴の
半分のマグネシウムイオンを含有する変性タイロード溶
液中に入れる。約２ｃｒＲ長さで回腸の一部分を切ｐ取
り、変性タイロードｍ液を含有する２−または４−１１
４ｍ浴に入れ、溶液を６７°に維持し、９５％＋１！２
素と５−二酸化炭素との気状晶金物で脱気する。等強性
収縮を検出する。
浴中に１ｉｉｔＪＸｌするプロスタグランジンｇ２（ｐ
Ｇｇ、） ＋７）投与量をｔＡｙすることにより準最大
収縮を得る。
Ｇｇ、） ＋７）投与量をｔＡｙすることにより準最大
収縮を得る。
６．５分の間隔で２回の対照収縮を得る。元の変性タイ
ロード浴液の代りに浴用済液中の４１１１１Ｉｔ化付物
の溶液または懸濁液を使用する。被Ｉｌｔ懸濁液は新鮮
な被験懸濁液で洗漬処理するために準備中に浴ｔ−排水
処理する期間を除いて、残りの実験用組繊と常に接触さ
せておく。継続時間を中断することなく、被験化合物の
存在下にＰＧｇ２作動薬により６回以上の収縮が誘発さ
れる。最後の２回の処置応答を２回の対照応答と比較す
る（第１回目の処置応答は比較用には使用せず、組ｆＩ
＆を拮抗薬と平衡にする時間の間の注入継続時間の、保
持にだけ使用する）。作動薬により誘発される収縮の平
均が被験化合物により７５％またはそれ以上減少された
場合に、その化合物は活性であると評価する。
ロード浴液の代りに浴用済液中の４１１１１Ｉｔ化付物
の溶液または懸濁液を使用する。被Ｉｌｔ懸濁液は新鮮
な被験懸濁液で洗漬処理するために準備中に浴ｔ−排水
処理する期間を除いて、残りの実験用組繊と常に接触さ
せておく。継続時間を中断することなく、被験化合物の
存在下にＰＧｇ２作動薬により６回以上の収縮が誘発さ
れる。最後の２回の処置応答を２回の対照応答と比較す
る（第１回目の処置応答は比較用には使用せず、組ｆＩ
＆を拮抗薬と平衡にする時間の間の注入継続時間の、保
持にだけ使用する）。作動薬により誘発される収縮の平
均が被験化合物により７５％またはそれ以上減少された
場合に、その化合物は活性であると評価する。
ＰＢＱ−もがき評価試験
この試験では体］［２０〜５０１１ｏ）！＆のチャール
スリバー白変橿マウスＣ０Ｄ−１（ＩＣＲ）ＢＲ”］を
使用する。皮下または両角投与（０，１ｉｕ／体重１０
ｇ）後の６０分、あるいに大脳血管内投与（全量５ｍｃ
））俊の１５分に、フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）（
１） ０．０２５ ｔｓａ液？：腹ＩＭ内注射ｆル（０
，１ｄ／体重１０ｇ）。５分後に、各マウスをガラスー
ーカーに入れ、次の１０分間に生起するもがき動作の回
数を測定する。（もがき動作は背中の後方屈曲、後肢の
伸長および腹側筋岨域の強い収縮よりなる）。
スリバー白変橿マウスＣ０Ｄ−１（ＩＣＲ）ＢＲ”］を
使用する。皮下または両角投与（０，１ｉｕ／体重１０
ｇ）後の６０分、あるいに大脳血管内投与（全量５ｍｃ
））俊の１５分に、フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）（
１） ０．０２５ ｔｓａ液？：腹ＩＭ内注射ｆル（０
，１ｄ／体重１０ｇ）。５分後に、各マウスをガラスー
ーカーに入れ、次の１０分間に生起するもがき動作の回
数を測定する。（もがき動作は背中の後方屈曲、後肢の
伸長および腹側筋岨域の強い収縮よりなる）。
被験化合物はＰＢＱにより誘発されたもがき回数が同日
に塩類溶液処置した対照群のマウスについて記録され次
もがきｔｇＩａの中間イ直の半分に等しいか、または半
分より少なくされた場合に、マウスに対し鎮痛活性″ｔ
−もたらしたものと見做す。結果は１０匹のマウスの中
の被験化合物が鎮痛活性を示したマウスの数として表わ
す。１０〜／ｋｆ）の初期スクリーニング投与量は１０
匹のマウスのうち６匹より多くでもがき動作を抑止する
。被験化合物の追加の投与によるもがき応答に対する作
用を評価し、”５０ Ｉ直を計算する。
に塩類溶液処置した対照群のマウスについて記録され次
もがきｔｇＩａの中間イ直の半分に等しいか、または半
分より少なくされた場合に、マウスに対し鎮痛活性″ｔ
−もたらしたものと見做す。結果は１０匹のマウスの中
の被験化合物が鎮痛活性を示したマウスの数として表わ
す。１０〜／ｋｆ）の初期スクリーニング投与量は１０
匹のマウスのうち６匹より多くでもがき動作を抑止する
。被験化合物の追加の投与によるもがき応答に対する作
用を評価し、”５０ Ｉ直を計算する。
七ｎらの鎮痛活性の鋭意から、式Ｉの化付物は一礼動物
における桶みの処置に有用である。通常の技ｖＥｒを有
する医ｍｔたは獣医師は対象患者に痛みがあるか否かを
見定めることができる。選ばれる投与経路に関係なく、
本発明の化合物は当業者にとって既知の常法により医薬
的に許容されうる投与形に調剤できる。さらにまた、こ
れらの化合物は過当な水和物の形で使用できる。
における桶みの処置に有用である。通常の技ｖＥｒを有
する医ｍｔたは獣医師は対象患者に痛みがあるか否かを
見定めることができる。選ばれる投与経路に関係なく、
本発明の化合物は当業者にとって既知の常法により医薬
的に許容されうる投与形に調剤できる。さらにまた、こ
れらの化合物は過当な水和物の形で使用できる。
本発明の化合物は錠剤、カプセル、入用、粉末、顆粒、
エリキシルまたはシロップ剤のような経口投与形で投与
でき、る。これらの化合物はまた制剤技法で既知の形態
を使用して、血管内、腹腔内、皮下、筋内内または局所
投与することができる。
エリキシルまたはシロップ剤のような経口投与形で投与
でき、る。これらの化合物はまた制剤技法で既知の形態
を使用して、血管内、腹腔内、皮下、筋内内または局所
投与することができる。
一般に、好適な投与方法は経口である。有効量であって
非毒性量の化合物を処置に使用する。本発明の化合物に
よる痛みの処置における投与計画は患者の種類、年令、
体重、性別および医療状態、並びに痛みの重馬度、投与
経路および使用する特定の化合物を含む種々の因子に従
って選ばれる。
非毒性量の化合物を処置に使用する。本発明の化合物に
よる痛みの処置における投与計画は患者の種類、年令、
体重、性別および医療状態、並びに痛みの重馬度、投与
経路および使用する特定の化合物を含む種々の因子に従
って選ばれる。
通常の技術を有する医師’Ｅ７’Ｃは獣医師は症状の防
止または軽減に要する薬物の有効量を容易に決定し、指
示できる。このような処置において、医師または獣医師
は最初に比較的低い投与量を使用でき、次いで最大応答
が得られるまで投与量を増量できる。本発明の化合物の
投与量は約０．１〜１００９／匈の範囲、好ましくは約
０．５〜１５１１９／ｋｇの範囲であることができる。
止または軽減に要する薬物の有効量を容易に決定し、指
示できる。このような処置において、医師または獣医師
は最初に比較的低い投与量を使用でき、次いで最大応答
が得られるまで投与量を増量できる。本発明の化合物の
投与量は約０．１〜１００９／匈の範囲、好ましくは約
０．５〜１５１１９／ｋｇの範囲であることができる。
本発明の医薬組成物および方法において、前記活性成分
は代表的に、意図する投与形、すなわち経口錠剤、カプ
セル、エリキシル、シロップ他について適当に選ばれ、
慣用の調剤技法に適合する適当な医薬製剤用稀釈剤、助
剤または担体（ここではこれらは総合して「担体」材料
と称する）と混合して投与される。たとえば、錠剤また
はカプセルの形での経口投与には、活性薬剤成分を乳糖
、デンプン、ショ糖、セ／Ｌ／Ｉ：１−ス、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシウム
、マニトール他のようないずれか経口用の非毒性の医薬
的に許容されうる不活性担体と組合せることができる；
液体形での経口投与用には、活性薬剤成分はエタノール
佃のようないずれか経口用の非毒性の医薬的に許容され
５る不活性担体と組合せることができる。さらにまた、
所望または必要な場合に、過当な結仕剤、潤滑剤、崩壊
剤および層色剤がまた混合物に配合できる。適当な結付
剤はデンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味剤
、天然および合成ガム（たとえばアラビヤイム、アルギ
ニン酸ナトリウム、カルがキシメチルセルロース、ポリ
エチレングリコールおヨヒワックス）を包含する。これ
らの投与形に使用する潤滑剤はホウ酸、安息香酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、塩化す） ＩＪウム他を包含す
る。崩壊剤はこれらに制限されないが、デンプン、メチ
ルセルロース、寒天、ベントナイト、グアガム他を包含
する。場合により、甘味剤、風味付与剤および保存剤？
！−また含有させることができる。
は代表的に、意図する投与形、すなわち経口錠剤、カプ
セル、エリキシル、シロップ他について適当に選ばれ、
慣用の調剤技法に適合する適当な医薬製剤用稀釈剤、助
剤または担体（ここではこれらは総合して「担体」材料
と称する）と混合して投与される。たとえば、錠剤また
はカプセルの形での経口投与には、活性薬剤成分を乳糖
、デンプン、ショ糖、セ／Ｌ／Ｉ：１−ス、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシウム
、マニトール他のようないずれか経口用の非毒性の医薬
的に許容されうる不活性担体と組合せることができる；
液体形での経口投与用には、活性薬剤成分はエタノール
佃のようないずれか経口用の非毒性の医薬的に許容され
５る不活性担体と組合せることができる。さらにまた、
所望または必要な場合に、過当な結仕剤、潤滑剤、崩壊
剤および層色剤がまた混合物に配合できる。適当な結付
剤はデンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味剤
、天然および合成ガム（たとえばアラビヤイム、アルギ
ニン酸ナトリウム、カルがキシメチルセルロース、ポリ
エチレングリコールおヨヒワックス）を包含する。これ
らの投与形に使用する潤滑剤はホウ酸、安息香酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、塩化す） ＩＪウム他を包含す
る。崩壊剤はこれらに制限されないが、デンプン、メチ
ルセルロース、寒天、ベントナイト、グアガム他を包含
する。場合により、甘味剤、風味付与剤および保存剤？
！−また含有させることができる。
下記の製造例および実施例は本発明の化合物の製造を詳
細にさらに説明するものである。前記記載に示されてい
る本発明はこれらの例によｐその槽伸または範囲のどち
らにおいても限定または制限されるものではない。下記
の製造方法における味件および処理についての櫨々の既
知の変法をこｎらの化合物の製造に使用できることμ当
業者に容易に理解されることである。全ての温度は別設
の記載がないかぎり摂氏度（’Ｃ）である。
細にさらに説明するものである。前記記載に示されてい
る本発明はこれらの例によｐその槽伸または範囲のどち
らにおいても限定または制限されるものではない。下記
の製造方法における味件および処理についての櫨々の既
知の変法をこｎらの化合物の製造に使用できることμ当
業者に容易に理解されることである。全ての温度は別設
の記載がないかぎり摂氏度（’Ｃ）である。
原料および中間体化合物の製造
製造例１
６−チアヘキサン酸
ＣＨ３（ＣＨ２）２８ＣＨ２ＣＯＯＨ
冷い（約０°）１８％水酸化ナトリウム水溶液中のプロ
パンチオール１８．３．Ｆの溶液に１８％水酸化ナトリ
ウム水浴液１００ｍ１中のクロル酢酸２０．８ ｇを加
える。混合物を２時間加熱還流し、氷で冷却し、次いで
硫酸で約−２に酸性化する。
パンチオール１８．３．Ｆの溶液に１８％水酸化ナトリ
ウム水浴液１００ｍ１中のクロル酢酸２０．８ ｇを加
える。混合物を２時間加熱還流し、氷で冷却し、次いで
硫酸で約−２に酸性化する。
混合物を各回２５０ｄのジエチルエーテルで６回抽出す
る。有機抽出液を集め、各回２００１１１１の水で６回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで
減圧下に濃縮して標題の化合物を得る。推定構造はｎｍ
ｒスペクトルにより支持され友。
る。有機抽出液を集め、各回２００１１１１の水で６回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで
減圧下に濃縮して標題の化合物を得る。推定構造はｎｍ
ｒスペクトルにより支持され友。
製造例２
６−チアヘキサノイルクロリド
ＣＨ３（Ｃ）１２）２８Ｃ）（２Ｃｏ−Ｃノトルエン２
０１１！７中に入れｆｃ製造例１の標題の生成物４．０
ｇの溶液に、オキゾリルクロリド５．２ゴを窒素雰囲気
下に４回に分けて加える。ｇ液を室−で約２０時間攪拌
し、次いで減圧下に濃縮し、油状の標題の生成物を得る
。この生成物はさらに精！ｌ！！またはｓｌ認すること
なく次の反応で使用する。
０１１！７中に入れｆｃ製造例１の標題の生成物４．０
ｇの溶液に、オキゾリルクロリド５．２ゴを窒素雰囲気
下に４回に分けて加える。ｇ液を室−で約２０時間攪拌
し、次いで減圧下に濃縮し、油状の標題の生成物を得る
。この生成物はさらに精！ｌ！！またはｓｌ認すること
なく次の反応で使用する。
製造例６
５−チアヘキサン酸
ＣＨ３Ｓ （ＣＨ２） ３ＣＯＯＨ
３５％水酸化ナトリウム水溶液中のメタンチオール１８
ｇの攪拌されている溶液に、無水エタノール中の４−ク
ロルブチロニトリル１８．２８ ｇを加える。混合物を
約６時間加熱還流し、次いで氷および水で冷却し、各回
１５０ｄのジエチルエーテルで６回抽出する。水性相は
１ｉ［で約ｐｉ−１２に酸性化し、各回１５０威のジエ
チルエーテルで６回抽出する。有機抽出ｇ、を果め、各
回１００ゴの水で６回′ｅ／ｃ浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に濃縮して、標題の
化合物を生成させる。１１！２構造はｎｍｒスペクトル
により支持された。
ｇの攪拌されている溶液に、無水エタノール中の４−ク
ロルブチロニトリル１８．２８ ｇを加える。混合物を
約６時間加熱還流し、次いで氷および水で冷却し、各回
１５０ｄのジエチルエーテルで６回抽出する。水性相は
１ｉ［で約ｐｉ−１２に酸性化し、各回１５０威のジエ
チルエーテルで６回抽出する。有機抽出ｇ、を果め、各
回１００ゴの水で６回′ｅ／ｃ浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に濃縮して、標題の
化合物を生成させる。１１！２構造はｎｍｒスペクトル
により支持された。
製造例４
５−チアヘキサノイルクロリド
ＣＨ３Ｓ（ＣＨ２） ３Ｃｏ−Ｃｊ
製造例２の方法により、製造例１の標題の生成物の代り
に製造例６の標題の生成物４．２ｇを使用して標題の化
合物を製造する。
に製造例６の標題の生成物４．２ｇを使用して標題の化
合物を製造する。
製造例５
４−チアヘキサン酸
ＣＨ５ＣＨ，ＢＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ
冷水５０−中の６−メルカゾトプロパン酸４３．５ｇお
よび水酸化ナトリウム３６ｇの溶液に硫酸ジエチルエス
テ／ＩＩ６４１ｔｆｔｌａ下して加える。混合物ｔ−６
時間加熱還流し、次いで室温で２０時間放置する。溶液
を氷で冷却し、硫酸、で約ｐＨ２に酸性化し、次いで各
回２００−のジエチルエーテルで４回抽出する。有機抽
出液を集め、各回２００１＋１１の水で２回洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮
して標題の化合物を得る。推定構造はａｍｒスペクトル
により支持された。
よび水酸化ナトリウム３６ｇの溶液に硫酸ジエチルエス
テ／ＩＩ６４１ｔｆｔｌａ下して加える。混合物ｔ−６
時間加熱還流し、次いで室温で２０時間放置する。溶液
を氷で冷却し、硫酸、で約ｐＨ２に酸性化し、次いで各
回２００−のジエチルエーテルで４回抽出する。有機抽
出液を集め、各回２００１＋１１の水で２回洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮
して標題の化合物を得る。推定構造はａｍｒスペクトル
により支持された。
製造例６
４−チアヘキサノ、イルクロリド
ＣＨ３ＣＨ２８ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｃノ製造例２０方法
により、製造例１の標題の生成物の代りに製造例５の標
題の生成物４．０ｇを使用して標題の化付物を製造する
。
により、製造例１の標題の生成物の代りに製造例５の標
題の生成物４．０ｇを使用して標題の化付物を製造する
。
本発明の化合物の製造
例 １
８−クロルジベンズ（ｂ、ｆ）（１，４］オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔（プロピルチオ
）アセチル〕ヒドラジド（方法人） Ｑい（約０°）ジクロルメタン５〇−中の８−クロル−
ｉｏ、１ｉ−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｒｌ（１，４）オ
キサアゼピン−１０−カルボン綬ヒドラジ、ドア、６ｇ
（この化合−については米国特許！３，５３４，０１９
号を参照できる）およびトリエチルアミン６．６−の攪
拌した混合物に製造例２の標−〇生成物４．０ ＃ ｔ
−ゆつくシ加える。混合物を次いで室温で２０時間攪拌
する。溶液を次いで各回５０ｄの水で６回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し
て標題の化合物を製造する；融点＝７８〜８１°０元素
分析” Ｃ１９Ｈ２ＯＮ３０３８Ｃ７について、計算値
： ｃ ５６．２２ ； ）Ｉ ４．９７ ； Ｎ １
０．３５； ｓ ７．９０実側値： ｃ ５５．８３
； Ｈ４，８１；内１０．３４； ８７．９６例 ２ ８−クロルジベンズ（ｂ、ｒ）Ｃ１，４］オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボンｊｌ！２−〔（プロピル
チオ）アセチル〕ヒドラジド（方法Ｂ） 冷い（約０’）メタノール２５１１１ｊ中の１−クロル
アセチル−２−（３−クロル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ、ｆ〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０−カ
ルポニＪＬＩ）ヒドラジン７．６ｇ（この化合物につい
ては米国特許第４．０４５．４４２号を参照できるンの
攪拌した混合物にナトリウム水素スルフィド２．８ Ｉ
Ｉを加え、次いでヨードプロパン９．７５ｄを■える。
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔（プロピルチオ
）アセチル〕ヒドラジド（方法人） Ｑい（約０°）ジクロルメタン５〇−中の８−クロル−
ｉｏ、１ｉ−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｒｌ（１，４）オ
キサアゼピン−１０−カルボン綬ヒドラジ、ドア、６ｇ
（この化合−については米国特許！３，５３４，０１９
号を参照できる）およびトリエチルアミン６．６−の攪
拌した混合物に製造例２の標−〇生成物４．０ ＃ ｔ
−ゆつくシ加える。混合物を次いで室温で２０時間攪拌
する。溶液を次いで各回５０ｄの水で６回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し
て標題の化合物を製造する；融点＝７８〜８１°０元素
分析” Ｃ１９Ｈ２ＯＮ３０３８Ｃ７について、計算値
： ｃ ５６．２２ ； ）Ｉ ４．９７ ； Ｎ １
０．３５； ｓ ７．９０実側値： ｃ ５５．８３
； Ｈ４，８１；内１０．３４； ８７．９６例 ２ ８−クロルジベンズ（ｂ、ｒ）Ｃ１，４］オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボンｊｌ！２−〔（プロピル
チオ）アセチル〕ヒドラジド（方法Ｂ） 冷い（約０’）メタノール２５１１１ｊ中の１−クロル
アセチル−２−（３−クロル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ、ｆ〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０−カ
ルポニＪＬＩ）ヒドラジン７．６ｇ（この化合物につい
ては米国特許第４．０４５．４４２号を参照できるンの
攪拌した混合物にナトリウム水素スルフィド２．８ Ｉ
Ｉを加え、次いでヨードプロパン９．７５ｄを■える。
混合物を室温まで温める。
２時間後に、混合物を１Ｎ塩酸水溶液で約ｐＨ２にｍｔ
ｉにし、次いで各回２０祠のジクロルメタンで６回抽出
する。有機抽出液を巣め、次いで各回２０−の水で６１
ｇ１洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで減圧で濃縮して標題の化合物１に得る。この生成物
は例１で製造された試料と同一であった。
ｉにし、次いで各回２０祠のジクロルメタンで６回抽出
する。有機抽出液を巣め、次いで各回２０−の水で６１
ｇ１洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで減圧で濃縮して標題の化合物１に得る。この生成物
は例１で製造された試料と同一であった。
例 ６゜
８−クロルジベンズ［ｂ、ｆ］［，１，４］オキサアゼ
ビン−１Ｏ（１１ｆ（）−カルボン酸２−［４−（メチ
ルチオ）−１−オキソエチル〕ヒドラジド Ｏ 例１の方法により、製造例２の標題の生成物の代りに製
造例４の標題の生成物を使用して、標題の化合物を製造
する；融点：１３４〜１６７°。
ビン−１Ｏ（１１ｆ（）−カルボン酸２−［４−（メチ
ルチオ）−１−オキソエチル〕ヒドラジド Ｏ 例１の方法により、製造例２の標題の生成物の代りに製
造例４の標題の生成物を使用して、標題の化合物を製造
する；融点：１３４〜１６７°。
元素分析： Ｃ１ｇＨ２ＯＮ３０３８Ｃｊについて、計
算値： Ｃ５６，２２；Ｈ４，９７； Ｎ １０．３
５； ８７．９０測定１１Ｉ！： ｃ ５６．１９
；Ｈ５，０２； Ｎ １０．５１ ； ｓ ７．９５例
４ ８−クロルジベンズ［ｂ、ｒ］（：１．４）オキサアゼ
ピン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔３−（エチル
チオ）−１−オキンプロビル〕ヒドラジド 例１の方法により、製造例２の標題の生成物の代りに製
造例乙の標題の生成物を使用して標題の化合物を製造す
る；融点＝１２６〜１２９００元素分析： Ｃ１，Ｈ２
ＱＮ３０３ＳＣｊについて、計算値： Ｃ５６，２２；
Ｈ４，９７；Ｎ１０．３５； ８７．９０実測値二Ｃ
５５，９９； Ｈ４，７４； Ｎ １０．２８； ８８
．００例 ５ ８−クロルジベンズＣｂ、ｆ〕（１，４）オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン酸２−Ｃ（７’ロＣルス
ルフイニル）アセチル〕ヒドラジド 冷い（約０’）ジクロルメタン２０！Ｒ１中の例１の標
題の生成物１．０ｇ（２，５ミ’）モル）の撹拌し友浴
敵に８１％ｍ−クロル過オキシ安息香酸０．５６ ＃
（２，６ミリーｒ：： ＃ ） ｆｅ加える。約９０分
後に、チオ置版ナトリウム飽和水溶液５−を加える。
算値： Ｃ５６，２２；Ｈ４，９７； Ｎ １０．３
５； ８７．９０測定１１Ｉ！： ｃ ５６．１９
；Ｈ５，０２； Ｎ １０．５１ ； ｓ ７．９５例
４ ８−クロルジベンズ［ｂ、ｒ］（：１．４）オキサアゼ
ピン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔３−（エチル
チオ）−１−オキンプロビル〕ヒドラジド 例１の方法により、製造例２の標題の生成物の代りに製
造例乙の標題の生成物を使用して標題の化合物を製造す
る；融点＝１２６〜１２９００元素分析： Ｃ１，Ｈ２
ＱＮ３０３ＳＣｊについて、計算値： Ｃ５６，２２；
Ｈ４，９７；Ｎ１０．３５； ８７．９０実測値二Ｃ
５５，９９； Ｈ４，７４； Ｎ １０．２８； ８８
．００例 ５ ８−クロルジベンズＣｂ、ｆ〕（１，４）オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン酸２−Ｃ（７’ロＣルス
ルフイニル）アセチル〕ヒドラジド 冷い（約０’）ジクロルメタン２０！Ｒ１中の例１の標
題の生成物１．０ｇ（２，５ミ’）モル）の撹拌し友浴
敵に８１％ｍ−クロル過オキシ安息香酸０．５６ ＃
（２，６ミリーｒ：： ＃ ） ｆｅ加える。約９０分
後に、チオ置版ナトリウム飽和水溶液５−を加える。
混合物を各回２０７ｆｆＪの重炭酸ナトリウムＩＩｓ；
ｔＯ水溶漱で６回および各回２０−の水で６回ノ幀次洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、次いで減圧で濃縮して標題の化合物を傅る；融点＝１
５８〜１６０°０ 元素分析： ＣｘｏＨｚｏｔＪｓＯ４８Ｃノについて、
計算値： Ｃ５４，０８； Ｈ４，７８；Ｎ ９．９
６； ８７．６０実測値： Ｃ５３，９１； Ｈ４
，８１；Ｎ １０．０１ ；８７．５４例 ６ ８−クロルジベンズ（ｂ、ｆ〕（１，４）オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔（プロピルスル
ホニル）アセチル〕ヒドラジド（方法人） 例１の標題の生成物１．０９ ｇ（２，７ミリモル）の
酸化に８１％ｍ−クロル過オキシ安息香酸１．０６ ＆
（５，０ミリモル）を使用することｔ−除いて例５の
方法によＶ標題の化合物を製造する：融点：１７６〜１
７５°。
ｔＯ水溶漱で６回および各回２０−の水で６回ノ幀次洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、次いで減圧で濃縮して標題の化合物を傅る；融点＝１
５８〜１６０°０ 元素分析： ＣｘｏＨｚｏｔＪｓＯ４８Ｃノについて、
計算値： Ｃ５４，０８； Ｈ４，７８；Ｎ ９．９
６； ８７．６０実測値： Ｃ５３，９１； Ｈ４
，８１；Ｎ １０．０１ ；８７．５４例 ６ ８−クロルジベンズ（ｂ、ｆ〕（１，４）オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔（プロピルスル
ホニル）アセチル〕ヒドラジド（方法人） 例１の標題の生成物１．０９ ｇ（２，７ミリモル）の
酸化に８１％ｍ−クロル過オキシ安息香酸１．０６ ＆
（５，０ミリモル）を使用することｔ−除いて例５の
方法によＶ標題の化合物を製造する：融点：１７６〜１
７５°。
元素分析： ｃ１ｇＨ２ＯＮ３０５ＳＣｉにツいて、計
算１１１ ： Ｃ５２，１１；Ｈ４，６０； Ｎ ９．
６０；８７．３２実測値： ｃ ５２．２１ ；Ｈ４，
５２； Ｎ ９．６９；ｓ ７．４２例 ７ ８−クロルジベンズ［ｂ、ｆ］（１＄４）オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔（プロピルスル
ホニル）アセチル〕ヒドラジド（方法Ｂ） 例５の標題のスルホキシド化付物０．５９ （１，２ミ
リモル）を８１％ｍ−クロル過オキシ安息香酸０．２５
ｇ（１，２ミリモル）でさらに酸化すること１ｊｔ除
いて、例５の方法により、標題の化付物を製造する。こ
の生成物は例６におけるように製造され九試料と同一で
ある。
算１１１ ： Ｃ５２，１１；Ｈ４，６０； Ｎ ９．
６０；８７．３２実測値： ｃ ５２．２１ ；Ｈ４，
５２； Ｎ ９．６９；ｓ ７．４２例 ７ ８−クロルジベンズ［ｂ、ｆ］（１＄４）オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔（プロピルスル
ホニル）アセチル〕ヒドラジド（方法Ｂ） 例５の標題のスルホキシド化付物０．５９ （１，２ミ
リモル）を８１％ｍ−クロル過オキシ安息香酸０．２５
ｇ（１，２ミリモル）でさらに酸化すること１ｊｔ除
いて、例５の方法により、標題の化付物を製造する。こ
の生成物は例６におけるように製造され九試料と同一で
ある。
例 ８
８−クロルジベンズＣｂ、ｆ）Ｃ１，４］オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン＃１２−（４−（メチル
スルホニル）−１−オキソブチル〕ヒドラジド 例１の標題の生成物の代りに例６の標題の生成物１．０
ｇ（２，６ミリモル）ｔ−８１チｍ−クロル過オキシ
安恩香［１，０Ｆｌ（４，９ミ！Ｊモル）を使用して酸
化して、例６の方法により標題の化合物を製造する；１
点：１９８〜１９９°０ 元素分析” Ｃ１９Ｈ２ＯＮ３０５８Ｃノについて、計
算＋［： Ｃ５２，１１；Ｈ４，６０；Ｎ ９．６０；
ｓ ７．３２実測値： Ｃ５２，０３；Ｈ４，５５；
Ｎ ９・６２；８７・６９例 ９ ８−クロルジベンズＣｂ、ｆ）［１，４）オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１１（）−カルボン＃！２−［３−（エチ
ルスルフィニル）−１−オキソソロビル〕ヒドラジド 例５の方法により、例１の標題の生成物の代ジに例４の
標題の生成物１．０ ｇ（２，５ミリモル）を８１−ｍ
−りｐル過オキシ安、―、香酸０．５２６１１（２，５
ミ’）モル）ｔ−用いて酸化し、標題の化合物ｆｔｍ造
する：融点：１８５〜１８８°。
ン−１Ｏ（１１Ｈ）−カルボン＃１２−（４−（メチル
スルホニル）−１−オキソブチル〕ヒドラジド 例１の標題の生成物の代りに例６の標題の生成物１．０
ｇ（２，６ミリモル）ｔ−８１チｍ−クロル過オキシ
安恩香［１，０Ｆｌ（４，９ミ！Ｊモル）を使用して酸
化して、例６の方法により標題の化合物を製造する；１
点：１９８〜１９９°０ 元素分析” Ｃ１９Ｈ２ＯＮ３０５８Ｃノについて、計
算＋［： Ｃ５２，１１；Ｈ４，６０；Ｎ ９．６０；
ｓ ７．３２実測値： Ｃ５２，０３；Ｈ４，５５；
Ｎ ９・６２；８７・６９例 ９ ８−クロルジベンズＣｂ、ｆ）［１，４）オキサアゼピ
ン−１Ｏ（１１１（）−カルボン＃！２−［３−（エチ
ルスルフィニル）−１−オキソソロビル〕ヒドラジド 例５の方法により、例１の標題の生成物の代ジに例４の
標題の生成物１．０ ｇ（２，５ミリモル）を８１−ｍ
−りｐル過オキシ安、―、香酸０．５２６１１（２，５
ミ’）モル）ｔ−用いて酸化し、標題の化合物ｆｔｍ造
する：融点：１８５〜１８８°。
元素分析： Ｃ１９Ｈ２ｏＮ３０４ＳＣノについて、計
算＊ ： ｃ ５４．０８； Ｈ４，７８； Ｎ ９．
９６； ｓ ７．６０実測値： ｃ ５５．９９：Ｈ４
，８２；Ｎ ９．８７；ｓ ７．６４例１０ ８−クロルジベンズＣｂ 、ｆｌｃｌ 、４）オキサア
ゼピン−ＩＤＣ１１Ｈ）−カルボン酸２−（３−（エチ
ルスルホニル）−１−オキソゾロビル〕ヒドラジド・ 例６の方法により、例１の標題の生成物の代りに例４の
標題の生成物０．５ ｆＶ （１，２ミリモル）をａｌ
ｏｍ−クロル過オキシ安息香酸０．５２５ｇ（２，５ミ
！Ｊモル）ｔ−用いて酸化し、標題の化合物ｔｉｌ造す
る：融点：１８１〜１８４°。
算＊ ： ｃ ５４．０８； Ｈ４，７８； Ｎ ９．
９６； ｓ ７．６０実測値： ｃ ５５．９９：Ｈ４
，８２；Ｎ ９．８７；ｓ ７．６４例１０ ８−クロルジベンズＣｂ 、ｆｌｃｌ 、４）オキサア
ゼピン−ＩＤＣ１１Ｈ）−カルボン酸２−（３−（エチ
ルスルホニル）−１−オキソゾロビル〕ヒドラジド・ 例６の方法により、例１の標題の生成物の代りに例４の
標題の生成物０．５ ｆＶ （１，２ミリモル）をａｌ
ｏｍ−クロル過オキシ安息香酸０．５２５ｇ（２，５ミ
！Ｊモル）ｔ−用いて酸化し、標題の化合物ｔｉｌ造す
る：融点：１８１〜１８４°。
Claims (29)
- （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ＿２であり；Ｒは１〜６
個（１と６とを含む）の炭素原子を有するアルキルであ
り；そしてｎは１〜４（１と４とを含む）の整数である
〕 で示される化合物。 - （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - （３）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサ
アビピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔（プロピ
ルスルフィニル）アセチル〕ヒドラジドである特許請求
の範囲第２項記載の化合物。 - （４）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサ
アゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔３−（エ
チルスルフィニル）−１−オキソプロピル〕ヒドラジド
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - （６）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサ
アゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔（プロピ
ルスルホニル）アセチル〕ヒドラジドである特許請求の
範囲第５項記載の化合物。 - （７）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサ
アゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔３−（エ
チルスルホニル）−１−オキソプロピル〕ヒドラジドで
ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。 - （８）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサ
アゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔４−（メ
チルスルホニル）−１−オキソブチル〕ヒドラジドであ
る特許請求の範囲第５項記載の化合物。 - （９）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ＿２であり；Ｒは１〜６
個（１と６とを含む）の炭素原子を有するアルキルであ
り；そしてｎは１〜４（１と４とを含む）の整数である
〕 で示される化合物の少なくとも１種を、非毒性の医薬的
に許容されうる担体の１種または２種以上とともに含む
医薬組成物。 - （１０）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
ン酸２−〔（プロピルスルフィニル）アセチル〕ヒドラ
ジドである特許請求の範囲第９項記載の医薬組成物。 - （１１）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
ン酸２−〔３−（エチルスルフィニル）−１−オキソプ
ロピル〕ヒドラジドである特許請求の範囲第９項記載の
医薬組成物。 - （１２）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
ン酸２−〔（プロピルスルホニル）アセチル〕ヒドラジ
ドである特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 - （１３）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
ン酸２−〔３−（エチルスルホニル）−１−オキソプロ
ピル〕ヒドラジドである特許請求の範囲第９項記載の医
薬組成物。 - （１４）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
ン酸２−〔４−（メチルスルホニル）−１−オキソブチ
ル〕ヒドラジドである特許請求の範囲第９項記載の医薬
組成物。 - （１５）哺乳動物における痛みを処置する方法であつて
、このような処置を必要とする哺乳動物に特許請求の範
囲第１項に記載の式 I の化合物の少なくとも１種の治
療的有効量を投与することを含む方法。 - （１６）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
ン酸２−〔（プロピルスルフィニル）アセチル〕ヒドラ
ジドである特許請求の範囲第１５項記載の方法。 - （１７）哺乳動物における痛みを処置する方法であつて
、このような処置を必要とする哺乳動物に特許請求の範
囲第１６項に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与す
ることを含む方法。 - （１８）化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−
〔３−（エチルスルフィニル）−１−オキソプロピル〕
ヒドラジドである特許請求の範囲第１５項記載の方法。 - （１９）哺乳動物における痛みを処置する方法であつて
、このような処置を必要とする哺乳動物に特許請求の範
囲第１８項に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与す
ることを含む方法。 - （２０）化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−
〔（プロピルスルホニル）アセチル〕ヒドラジドである
特許請求の範囲第１５項記載の方法。 - （２１）哺乳動物における痛みを処置する方法であつて
、このような処置を必要とする哺乳動物に特許請求の範
囲第２０項に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与す
ることを含む方法。 - （２２）化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−
〔３−（エチルスルホニル）−１−オキソプロピル〕ヒ
ドラジドである特許請求の範囲第１５項記載の方法。 - （２３）哺乳動物における痛みを処置する方法であつて
、このような処置を必要とする哺乳動物に特許請求の範
囲第２２項に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与す
ることを含む方法。 - （２４）化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−
〔４−（メチルスルホニル）−１−オサソブチル〕ヒド
ラジドである特許請求の範囲第１５項記載の方法。 - （２５）哺乳動物における痛みを処置する方法であつて
、このような処置を必要とする哺乳動物に特許請求の範
囲第２４項に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与す
ることを含む方法。 - （２６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - （２７）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキ
サアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔（プロ
ピルチオ）アセチル〕ヒドラジドである特許請求の範囲
第２６項記載の化合物。 - （２８）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキ
サアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔３−（
エチルチオ）−１−オキソプロピル〕ヒドラジドである
特許請求の範囲第２６項記載の化合物。 - （２９）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキ
サアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔４−（
メチルチオ）−１−オキソブチル〕ヒドラジドである特
許請求の範囲第２６項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/705,279 US4559336A (en) | 1985-02-25 | 1985-02-25 | 8-Chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides |
| US705279 | 1985-02-25 | ||
| US06/768,982 US4614617A (en) | 1985-02-25 | 1985-08-26 | Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides |
| US768982 | 1985-08-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61210078A true JPS61210078A (ja) | 1986-09-18 |
Family
ID=27107478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61038964A Pending JPS61210078A (ja) | 1985-02-25 | 1986-02-24 | プロスタグランジン拮抗性化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614617A (ja) |
| EP (1) | EP0193822B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61210078A (ja) |
| AU (1) | AU576944B2 (ja) |
| CA (1) | CA1251204A (ja) |
| DE (1) | DE3678181D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02215720A (ja) * | 1989-01-31 | 1990-08-28 | Jaime Zipper | 子宮内経由の婦人避妊用の新しい薬剤およびその治療のための使用 |
Families Citing this family (26)
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|---|---|---|---|---|
| GB9021813D0 (en) * | 1990-10-08 | 1990-11-21 | Ici Plc | Tricyclic heterocycles |
| US5378840A (en) * | 1992-04-16 | 1995-01-03 | G. D. Searle & Co. | Substituted dibenzoxazepine compounds |
| US5180720A (en) * | 1991-05-03 | 1993-01-19 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, substituted hydrazides and methods for treating pain |
| US5182272A (en) * | 1991-05-03 | 1993-01-26 | G. D. Searle & Co. | 8-substituted-dibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11)-carboxylic acid, substituted hydrazides, pharmaceutical compositions, and methods for treating pain |
| GB9120640D0 (en) * | 1991-09-27 | 1991-11-06 | Ici Plc | Tricyclic heterocycles |
| US5212169A (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-18 | G. D. Searle & Co. | Substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods for treating pain |
| AU2669992A (en) * | 1991-11-05 | 1993-06-07 | G.D. Searle & Co. | 10-acyl-dibenz(b,f) (1,4)-oxazepines and their thiazepines analo gues useful as prostaglandin antagonists |
| WO1993013082A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | G.D. Searle & Co. | Substituted dibenzoxazepines or dibenzothiazepines and their use as prostaglandin e2 antagonists |
| US5304644A (en) * | 1992-04-15 | 1994-04-19 | G. D. Searle & Co. | 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- and/or 9 substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods for treating pain |
| US5449673A (en) * | 1992-08-13 | 1995-09-12 | G. D. Searle & Co. | 10,11-dihydro-10-(3-substituted-1-oxo-2-propyl, propenyl or propynyl)dibenz[b,f][1,4] oxazepine prostaglandin antagonists |
| US5395932A (en) * | 1993-04-30 | 1995-03-07 | G. D. Searle & Co. | 2,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5354746A (en) * | 1993-06-01 | 1994-10-11 | G. D. Searle & Co. | Squaric acid derivatives of substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5354747A (en) * | 1993-06-16 | 1994-10-11 | G. D. Searle & Co. | 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
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|---|---|---|---|---|
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-
1985
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-
1986
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- 1986-02-24 CA CA000502551A patent/CA1251204A/en not_active Expired
- 1986-02-24 JP JP61038964A patent/JPS61210078A/ja active Pending
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- 1986-02-24 DE DE8686102341T patent/DE3678181D1/de not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02215720A (ja) * | 1989-01-31 | 1990-08-28 | Jaime Zipper | 子宮内経由の婦人避妊用の新しい薬剤およびその治療のための使用 |
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