JPH0314311B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗炎症剤として用いられるジアリール
チオフエン化合物の合成中間体として有用なジア
リールプロモチオフエン化合物の製造法に関す
る。 ２，３−ジアリールチオフエンは多数の参照文
献たとえば「Compt.Rend.」第242巻第1738頁
（1956年）および「Z.Chem」第13巻第57頁（1973
年）に開示されている。 HaasおよびHellwig両氏〔「Chem.Ber.」第109
巻第2475頁（1976年）参照〕はアルキルチオフエ
ンおよびハロチオフエンのハロアルキルスルフエ
ニルハライドとの反応を開示している。 SchuetzおよびFredericks両氏〔「J.Org.
Chem.」第27巻第1301頁（1962年）参照〕はアル
キルチオフエンの２，４−ジニトロベンゼンスル
フエニルクロリドとの反応を開示している。彼等
はまた得られたスルフイドを加溶媒分解すると対
応するメルカプタンが得られることを記載してい
る。 ドイツ特許第2724494号明細書には２，３−ジ
アリール−（５−アリールチオ）チオフエンおよ
び殺虫剤およびダニ撲滅剤としてのそれらの使用
が開示されている。 安全でしかも有効な抗炎症剤に対する必要性は
絶えず存在する。炎症とは発赤、発熱、腫脹およ
び疼痛を特徴とする疾病の過程である。種々の形
の関節炎は炎症性疾患のうちで最も頻繁に生起す
る慢性で苛酷な疾患である。外傷および感染症も
また炎症に含まれ、従つて抗炎症剤はそれらの治
療にしばしば使用される。市販されている大抵の
抗炎症剤の有用性は毒性および不利な副作用のた
めに限定されている。多くのものは胃を刺激し、
そして他の作用たとえば血液細胞および中枢神経
系における変化を引き起こす。副腎皮質ステロイ
ドは胃を刺激し、そして正常な副腎機能を抑圧す
る。 本発明は関節炎の治療において現在入手しうる
薬剤よりもさらに有効であるような良好な抗炎症
活性を有し、しかも副作用が最少である新規な抗
関節炎作用化合物を開発する過程でなされたもの
である。 本発明によれば、式 ｛式中、R³およびR⁴はそれぞれ

【式】〔式中、Ｘは弗素、C₁〜C₂アルキ ル、C₁〜C₂アルコキシまたはＳ（Ｏ）mR²（ｍは
０、１または２でありそしてR²はメチルまたは
エチル）である〕を表わす｝を有するチオフエン
を−20゜〜30℃の温度において溶媒中１当量の臭
素と反応させることからなる、式 （式中、R³およびR⁴は前述の定義を有する）
を有する化合物の製造方法が提供される。 上記式（）の化合物は抗炎症剤として有用な
下記式（）のジアリールチオフエン化合物の中
間体である。 ただし式中、R¹はモノーまたはポリフルオロ
C₁〜C₆アルキルまたはC₁〜C₆アルキルでり、ｎ
は０、１または２でありそしてR³およびR⁴は前
述の定義を有する。 好ましい化合物の例は以下にあげられる。 ２，３−ビス（４−フルオロフエニル）−５−
（トリフルオロメチルチオ）チオフエン、 ２−（４−フルオロフエニル）−３−（４−クロ
ロフエニル）−５−（トリフルオロメチルチオ）チ
オフエン、 ２−（４−フルオロフエニル）−３−（４−メチ
ルチオフエニル）−５−（トリフルオロメチルチ
オ）チオフエン、 ２−（４−メチルチオフエニル）−３−（４−フ
ルオロフエニル）−５−（トリフルオロメチルチ
オ）チオフエン。 本発明の方法において、溶媒として例えばメチ
レンクロリド、酢酸またはそれらの混合物などを
好適に使用できる。反応条件としては、反応温度
を−20〜30℃、臭素の使用量を１当量程度とする
ことができる。 なお、本発明で用いる原料化合物である上記式
（）の化合物は下記の反応工程式１に示すよう
にデスオキシベンゾイン（）のビルスマイヤー
試薬（ジメチルホルムアミド／オキシ塩化燐）と
の反応により製造される。 式の化合物をトリエチルアミンの存在下にピ
リジン中でメルカプト酢酸と反応させるとチオフ
エンが得られる。この反応中に生成された副生
成物であるカルボン酸は銅粉の存在下にキノリ
ン中で加熱還流することによりに変換される。 本発明により得られる式の化合物は以下の反
応工程式２および３の方法により式（ａ）およ
び（ｂ）の目的化合物に変換することができ
る。 式の２，３−ジアリールプロモチオフエンを
不活性溶媒たとえばテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテルまたはトルエン中で場合により錯体形
成剤たとえばテトラメチルエチレンジアミンの存
在下に強塩基たとえばｎ−ブチルリチウムまたは
第３級ブチルリチウムと反応させ、つぎにアルキ
ルスルフエニルハライドまたはジスルフイドで処
理すると化合物ａが得られる。その反応は−
78゜から100℃までの温度で行なわれる。 式ａの５−（置換チオ）チオフエンをつぎに
ｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）を使用して対
応するスルホキシドまたはスルホンに酸化するこ
とができる。他の適当な酸化剤にはメタ過沃素酸
ナトリウム、過酸化水素および過マンガン酸カリ
ウムが含まれる。 以下の実施例によつて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ ５−ブロモ−２，３−ビス（４−フルオロフエ
ニル）チオフエンの製造 120mlのメチレンクロライドおよび150mlの酢酸
中に溶解した２，３−ビス（４−フルオロフエニ
ル）チオフエン（13.6ｇ、50ミリモル）の溶液を
約５℃まで冷却しそして臭素（2.8ml、55ミリモ
ル）で処理した。４時間後、反応液を真空中で濃
縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重曹の飽和
水溶液および食塩水で洗い、乾燥しそして真空中
で濃縮した。エチルアルコールから再結晶して表
記の化合物を得た（14.7ｇ）。融点91〜93℃。 核磁気共鳴スペクトルのデータは帰属した構造
に一致した。MS350352（M⁺）。 実施例 ２〜６ 出発物質および反応剤を適宜選択する以外は実
施例１と同様に操作して次の化合物が得られた。

【表】

【表】 以下、本発明により得られる中間体を経由して
製造される化合物を参考例としてあげ、さらにこ
れらの化合物の投薬形態、製剤例および薬理試験
のデータをあげる。

【表】 投薬形態 上記参考例で得られる各化合物は薬剤とともに
使用するのに有用な任意の慣用されている手段に
より個々の治療剤としてか、または治療剤の組合
わせとして投与することができる。それらは単独
で投与することができるが、一般的には選ばれた
投与経路および標準的な薬学上の実際に基づいて
選ばれた薬学的担体とともに投与される。 勿論投与される薬量は既知の因子たとえば特定
薬剤の薬力学的特性、およびその投与方法および
投与経路、患者の年令、健康状態および体重、症
状の性質および程度、同時治療の種類、治療の回
数および所望の効果により異なる。通常活性成分
の１日あたりの投与量は体重Kgあたり約0.01〜40
mgであることができる。所望の結果を得るために
は１日あたりKgあたり通常0.05〜20mg、好ましく
は0.1〜４mgを１日あたり２〜４回の分割投与量
で投与するか、または持続性放出形態で投与する
のが有効である。 体内投与に適当な投薬形態（組成物）は単位あ
たり約1.0mgから約500mgまでの活性成分を含有す
る。これらの薬学的組成物中には活性成分は通常
組成物の総重量を基準にして約0.5〜95重量％の
量で存在するであろう。 活性成分は固体状の投薬形態でたとえばカプセ
ル剤、錠剤および粉末としてか、または液体状の
投薬形態でたとえばエリキシール剤、シロツプ剤
および懸濁物として経口投与することができる。
それはまた滅菌された液体状の投薬形態で非経口
的に投与することもできる。 ゼラチンカプセルは活性成分および粉末状担体
たとえば乳糖、スクロース、マンニトール、殿
粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸およびその類似物を含有する。
同様の希釈剤は圧縮錠剤を製造するために使用す
ることができる。錠剤およびカプセル剤は両方と
も長時間にわたつて医薬を継続的に放出させるた
めの持続放出性生成物として製造することができ
る。圧縮錠剤はすべての不快な味を隠蔽し、そし
て錠剤を大気から保護するために糖で被覆する
か、または被膜で被覆することができ、また腸管
で選択的に崩壊せしめるために腸溶剤皮で被覆す
ることができる。 経口投与のための液体状投薬形態は患者の服用
性を高めるために着色剤および調味料を含有する
ことができる。 一般的に水、適当な油状物、食塩水、水性デキ
ストロース（グルコース）および関連した糖溶液
およびグリコールたとえばプロピレングリコール
またはポリエチレングリコールは非経口的溶液に
対する適当な担体である。非経口的に投与するた
めの溶液は好ましくは適当な安定剤を含有し、そ
して必要な場合には緩衝性物質を含有する。単独
でかまたは組合わせて使用される酸化防止剤たと
えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムま
たはアスコルピン酸は適当な安定剤である。くえ
ん酸およびその塩およびナトリウムEDTAもま
た使用される。さらに非経口的溶液は防腐剤たと
えばベンザルコニウムクロリド、メチル−または
プロピルパラベンおよびクロロブタノールを含有
することができる。 適当な薬学的担体についてはこの分野の標準的
な参考書であるE.W.Martin氏著「Remington′s
Pharmaceutical Sciences」に記載されている。 本発明の化合物を投与するための有用な薬学的
投薬形態はつぎのように例示することができる。 カプセル剤 多数の単位カプセルは標準的な２個１組の硬質
ゼラチンカプセルにそれぞれ粉末状の活性成分50
mg、乳糖175mg、タルク24mgおよびステアリン酸
マグネシウム６mgを充填することにより製造され
らる。 大豆油中活性成分の混合物を製造し、そして陽
置換ポンプを使用してゼラチンに注入し活性成分
50mgを含有する軟質ゼラチンカプセルを生成す
る。それらのカプセルを石油エーテル中で洗浄
し、そして乾燥する。 錠 剤 多数の錠剤は通常の方法により薬量単位が活性
成分50mg、コロイド状シリコンジオキシド0.2mg、
ステアリン酸マグネシウム５mg、微晶性セルロー
ス275mg、とうもろこし殿粉11mgおよび乳糖98.8
mgであるように製造される。味をよくするため
か、または吸収を遅くするために適当なコーテイ
ングを施すことができる。 注射剤 注射により投与するのに適当な非経口的組成物
は、10容量％のプロピレングリコールおよび水の
中で活性成分1.5重量％を攬拌することにより製
造される。その溶液を過により滅菌する。 懸濁物 水性懸濁物は経口投与のために微細分割された
活性成分10mg、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース200mg、安息香酸ナトリウム５mg、ソルビ
トール溶液（米国薬局方）1.0ｇおよびバニリン
0.025mlが各５ml中に含有されるように製造され
る。 注射剤 注射により投与するのに適当な非経口的組成物
は、活性成分１重量％を注射用塩化ナトリウム溶
液（米国薬局方XV）中で攬拌し、そして滅菌
過することにより製造される。 この系列の化合物の抗炎症活性を発見し、標準
的薬剤の活性と比較するために、人における有効
性と良好な相関関係を示す標準的な関節炎モデル
に基いた試験が使用される。そのモデルはラツト
においてアジユバント（adjuvant）により引き
起こされた関節炎である。「Federation
Proceedings」第32巻第２号（1973年）「Models
Used for the Study and Therapy of
Rheumatoid Arthritis」（アメリカ薬理学および
実験的治療学会のシンポジウム）には、鉱油中ミ
コバクテリウム・ツベルクロシス
（Mycobacterium tuberculosis）の懸濁物（アジ
ユバント）を皮内注射することにより誘発された
ラツトの多発関節炎は、類リウマチ性関節炎にお
いて有効に使用される薬剤のスクリーニングのた
めに広く使用されてきた旨が記載されている。 また、上記参考例の各化合物は人における類リ
ウマチ性関節炎の優れたモデルとして広く認めら
れているアジユバントにより誘発されたラツトの
関節炎において活性を示す。 確立されたアジユバントにより誘発されたラツ
トの関節炎 体重175〜220ｇのルイス系（ウイスター系）雄
性ラツト（チヤールス・リバー・ブリーデイン
グ・ラボラトリーズ）は右後肢の足底部にアジユ
バント0.1mlを皮下注射される。アジユバントは
ビーズミルで粉砕し、加熱殺菌し、凍結乾燥した
ミコバクテリウム・ブチリクム
（Mycobacterium butyricum）デイフコ社製、
＃0640）を軽油（フイツシヤー・サイエンテイフ
イツク社製、＃０−119パラフイン油、シーボル
ト粘度125／135）５mg／mlに加えることにより製
造される。20匹の関節炎にかかつていない対照ラ
ツトには鉱油を注射する。それらの動物に水およ
びウエイン・ラブーブロツクス（Wayne
LabBlox）を自由に与える。飼育期間中10時間
は明るく、14時間は暗いサイクルを保つ。 ラツトを14日間飼育して多発関節炎を発現せし
める。各ラツトの注射されていない左後肢の体積
をウゴ・バシル示差体積計型式7101を使用して測
定する。アジユバントを注射されたラツトで関節
炎の証拠を示さないものを除外し、そして同等の
肢の平均体積および同等の標準偏差を有する１群
10匹からなる群に上記の関節炎ラツトを分ける。
非関節炎（油状物を注射された）対照ラツトは１
群10匹からなる２群に分ける。投与用試験化合物
の懸濁物は水性１％ポリビニルアルコール、５％
アラビアゴムおよび0.5％メチルパラベン中で４
〜５時間ビーズミル（ゴム栓をした血清用のびん
に４mmのガラス玉を入れたもの）で摩砕すること
により製造される。 試験化合物は１日１回７日間（14日目から20日
目まで）摂食により経口投与される。２群の油状
物を注射された非関節炎対照ラツトおよび２群の
関節炎対照ラツトには７日間賦形剤のみを投与す
る。肢の体積（注射されていない左後肢）を最終
投与の20時間後（21日目）に測定する。 対照群の肢の平均体積からの減少％はつぎの式
で計算される。 賦形剤を投与された関節炎対照群の肢の平均体積
（ml）／賦形剤を投与された関節炎対照群の肢の平均体
積（ml）＊ ＊−関節炎処理群の肢の平均体積（ml）／−賦
形剤を投与された非関節炎対照群の肢の平均体積（ml）
×100 ＝対照群の肢の平均体積からの減少％ 減少％の投与量−応答回帰直線を半対数紙にプ
ロツトし、そして対照群の肢の体積からの減少に
対するED₅₀％をグラフに見ることにより評価す
る。

【表】

【表】

【表】 上記の表２にはラツトの関節炎を治療する際に
参考例の各化合物はアスピリンおよびフエニルブ
タゾンよりもはるかに有効であり、そしてインド
メタシンとほぼ同程度に有効であることが示され
る。参考例４の化合物は試験された投与量水準で
は統計的に有意の抗炎症活性を示さなかつたが、
より高い投与量水準では抗炎症活性を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛式中、R³およびR⁴はそれぞれ
   【式】〔式中、Ｘは弗素、C₁〜C₂アルキ ル、C₁〜C₂アルコキシまたはＳ（Ｏ）mR²（ｍは
   ０、１または２でありそしてR₂はメチルまたは
   エチル）である〕を表わす｝を有するチオフエン
   を−20゜〜30℃の温度において溶媒中１当量の臭
   素と反応させることからなる、式 （式中、R³およびR⁴は前述の定義を有する）
   を有する化合物の製造方法。 ２ R³が【式】でありそしてR⁴が 【式】である特許請求の範囲第１項 記載の方法。 ３ R³が【式】でありそしてR⁴が 【式】である特許請求の範囲第１項記載 の方法。 ４ R³が【式】でありそしてR⁴が 【式】である特許請求の範囲第１ 項記載の方法。