JPS5888376A - ジアリ−ルブロモチオフエン化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症性ジアリールチオフェンに関する。

２．５−ジアリールチオフェンは争数の参照文献たとえ
ば［Ｃｏｍｐｔ、Ｒｓｎｄ、　Ｊ　館２４２　ｅｘ　１
７５８＊（１９５６年）および［Ｚ、Ｃｈｅｗ、Ｊ第１
３巻第５７員（１９７３年）Ｋ開示されている。

＆―およびＨａｌｌｖｉＨ両氏（「ｃｈａｍ、Ｂａｒ、
Ｊ第１０９１１！第２４７５ｊｌｉ（Ｈ’７６年）参照
〕はアルキルチオフエンオヨヒハロチオ７エンＯハロア
ルキルスルフェニルハツイドとの反応を開示している。

８ｃｈｕ＠ｔｍおよびＦｒ＠ｄ＠ｒｉｃｋｓ両氏（「Ｊ
、Ｏｒｇ、ｃｈ＋ｓ＊ａ、Ｊ第２７巻第１５０１頁（１
９６２年）参照〕はアルキルチオフェンの２．４−　ｕ
二トロベンゼンスルフェニルク四リドとの反応を開示し
ている。被醇はまた擾られたスルフイド１加溶媒分解す
ると対応するメルカプタンが得られることを記載してい
る。

ドイツ特許＃１″２７２４４９４号明細書には２．５−
ジアリール−（５−アリールチオ）チオフェンおよび殺
虫剤およびダニ撲滅剤としてのそれらの使用が開示され
ている。

安全でしかも有効な抗炎症剤に対する必要性は絶えず存
在する。炎症とは発赤、発熱、腫脹および疼痛を％黴と
する疾病の過程である。権槓の形の関節炎は炎症性疾患
のうちで最も＠繁に生起する慢性で苛酷な疾患である。

外傷および感染症もまた炎症に含まれ、従って抗殻症剤
はそれらの治療にしばしば使用される。市販されている
大抵の抗炎症剤の有用性は毒性および不利な１１作用の
ために限定されている。多くのものは冑を刺激し、そし
て他の作用たとえば血液細胞および中枢神経系における
変化を引き起こす、ｉ１１腎皮質ステロイドは冑を刺激
し、そして正常な副腎機能を抑圧する。

本発明は関節炎の治療において現在入手しうる薬剤より
もさらに有効であるよ５な良好な抗炎症活性を鳴し、し
かも副作用か最少である新規な抗関節炎作用化合物を開
発するための努力の結果によるものである。

本発明はｔｈ規な抗炎症性化合物、それらを含有する薬
学的組成物、および哺乳動物において関節炎を治療する
ためのそれらの使用法＃ＩＣ関する。これらの化合物は
式 （ただし式中、Ｒ１はモノ−またはホ゛リフルオロｃ　
１−ｃ　６アルΦルまたはＣ、−Ｃ４アルキルであり、
ｎは０．１または２であり　ＨＪＩおよびＲ４は別々に
ピリジルまたは 〔ただし式中、Ｘは水素、弗素、塩素、臭素、ニド四、
Ｃ１Ｎｃ２アルキル、０１く２アルコキシ、ジ（ＣＩ−
Ｃ２７ｋキル）アミノまたハ８（０）、１Ｒ２（ただし
式中１ｍは０．１または２であり、セしてＲ２はメチル
またはエチルである）であり、そしてＹは水素、弗素ま
たは塩素であるか、ただしＹが弗素または塩素である場
合には、Ｘは弗素または塩素であるものとする〕であり
、ＲＢは水素、ｃ　１−ｃ４アルキルまたはアリルであ
るが、ただし６ｉ）　Ｒ１がＣ１＜４アルキルである場
合にはＲ６およびＲ４０両方がフェニルではないものと
し、また（１））Ｉｌｍが２である場合には、Ｒ８およ
びＲ４０両方がフェニルではないものとする）を有する
。有用性を考慮し、そして／または合成か容易であるた
めに好ましい化合物は別々にＲ１がトリフＡ／オロメチ
ルであるか、またはＲ５が水素であるか、またはｎが０
または２であるか、またはＢ１１およびＲ４は別々Ｋ （ただし式中、Ｘは弗素、塩素、メトキシまたは８（０
）。Ｒ２であり、モしてＹ　ＧｉＨである）である場合
の化合物である。Ｒ５および１４　Ｋ対するさらに好ま
しい定義はＸが８←＞ｍｎ２（ただし式中、ｍは０また
は２であり　Ｒ２はメチルまたはエチルである）であり
、モしてＹか水素である。

好ましい化合物の例は以下にあげられる。

２．３−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（）リフ
ルオ四メチルチオ）チオフェン、 ２−（４−フルオロフェニル）、５−（４−クロロフェ
ニル）　−５−（）　ＩＪフルオロメチルチオ）チオフ
ェン、 ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルチオ
フェニル）−５−（）リアルオロメチルチオ）チオフェ
ン、 ２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−（）！Ｊフルオロメチルチオ）チオフ
ェン。

本発明の化合物はつぎＯ反応により製造することができ
る 不活性溶媒たとえばメチレンクロリドまたは四塩化炭素
中のリアリールア竜チレンをルイス酸触媒たとえば塩化
アル（＝ラムの存在下でアルカン酸り四リドと反応させ
ると構造Ｉ（ただし式中、Ｒ５は水素ではない）を有す
る化合物が得られる。

構造！（ただし式中、Ｒ５は水素である）を有する化合
物はデスオキシベンゾインのビルスマイヤー試１（ジメ
チルホルムア考ド／オキシ塩化憐）との反応により製造
される。

Ｉ　　　　　　　ｎ　　　　　　ＩｆｆヘーーーーＪ 構造■０化合物をトリエチルアζンの存在下にピリジン
中でメルカプト酢酸と反応させるとチオフェン■（ただ
し式中、Ｙは水素である）が得られる。この反応中に生
成された副生成物であるカルボン１ｍ　（ｍ）は銅粉の
存在下にキノリン中で加熱還流するととＫより■（ただ
し式中、Ｙは水素である）ｋ変換される。

Ｂ　　　　　　　　ＩＶ 酸触媒たとえば塩化第二錫またはトリフルオ四酢蒙の存
在下で不活性溶媒たとえばメチレンクロリド中の２．３
−ジアリールチオフェン（ＴＩ、Ｙ−Ｈ）をアルキルス
ルフェニルハライドト反応させると化合物■が得られる
。その反応は一７８’〜１００℃の温度で行な５ことが
できるが、−２Ｄ℃から室温までのｍ度が好ましい。

（４） ２．５−ジアリールチオフェン（■、ＹｗＨ，Ｂｒ）を
不活性溶媒たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルまたはトルエン中で場合により錯体形成剤たとえば
テトラメチルエチレンシア電ンの存在下に強塩基たとえ
ばｎ−ブチルリチウムまたは第３級ブチルリチウムと反
応させ、つぎにアルキルスルフェニルハライドまたはジ
スルフィドで処理すると化合物■が得られる。

その反応は一７８°から１００℃までの温度で行なわれ
る。

５−プロ＋−２，５−ジアリールチオフェン（ＩＩ、Ｙ
ｍＢｒ）は２，３−ジアリールチオフェン（ＩＬＹ−１
１）を溶媒たとえばメチレンクロリド、酢酸またはそれ
ら０混金物中−２０〜３０℃の温度で臭素（１轟量）と
反応させることにより製造される。

例えば５−プルモー２，３−ビス（４−フルオロフェニ
ル）チオフェンは次のようにして製造され丸。

１２０−のメチレンクルライドおよび１５０ｓｄの酢酸
中ＩＩＩ解した２、３−ビス（４−フルオロフェニルチ
オフェン（１五ｄＦ、５０ｆリモル）０溶液を約５℃ま
で冷却しそし【臭素（２，８ｍｇ、５５電リモル）で処
理した。４時間後、反応液な真空中で嬢縮した。残液を
酢酸エチルに溶解し、重１の飽和水溶液および食塩水で
洗い、乾燥しそして真空中で濃縮した。エチルアルコー
ルから再結晶して表記の化合物を得た（　１４７　Ｆ　
）、融点９１〜９５℃。

核磁気共鳴スはクトルのデータは帰属した構造に一散し
た０Ｍ８５５０，５５２（Ｍ＋）。

出発物質および反応剤を適宜選択する以外は前記と同様
に１１作して次の化合物が得られた。

４−Ｐの　　　４−ＩＦρ　　Ｈ９１〜　９３４−ｗｅ
　　　　４−ｃＨＢＢｔｉ　　Ｈ１１５〜１１６４−Ｃ
）ｉｓ８鑓４−Ｆｅ　　　Ｉ（７５〜７８４−　Ｃ）１
３ρ　　４−　ｃａ５ρ　　Ｈ１００〜１０５４−ＣＨ
５０ｊ２１　　４−ＣＨ５８ｆｌ　　Ｈ９２〜９４４−
Ｆの　　　４−　ＣＲ１１８０２ｐＨ１４１〜１４５（
５）　（ａ） （５）伽） ２．３−ジアリールチオフェン（■、Ｙ−Ｈ）を還流し
ているトリアルオ酵酢酸中で２．４−ジニトロベンゼン
スルフェニルクロリドと反応させる。

得られた２、３−ジアリール−５−（２，４−ジェトロ
フェニルチオ）チオフェン（Ｖ）４／アルキル化剤と反
応させると化合物■が得られる。その反応は溶媒混合物
たとえばテトラヒドロフラン。

メタノールおよび水中で塩基たとえば水酸化カリウムの
存在下に行なわれる。本発明の意味においては、使用さ
れるテトラフルオロエチレンおよび他の弗素化されたオ
レフィンはジメチルスルフェートおよびアルキルハライ
ドおよびスルホネートと同様にアルキル化剤と考えられ
る。

（（Ｓ）　ｈ＞ ■　　　　　　　　　■　　　　− ２，５−ジアリールチオフェン＠　（Ｙ％Ｒ５−Ｈ）を
＃線混合物たとえばメチレンクロリドおよび酢酸中０°
〜５５℃の温度で臭素（２幽量）と反応させると構造■
のジブロモチオフェンが得られる。

Ｗ（Ｍ−Ｌｉ、ＭｇＢｒ）　　　ｖｌ 溶媒たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ７ラ
ン中のジブ−モチオフエン（至）を−７８゜〜３５℃の
温度で試薬たとえばｎ−ブチルリチウＪ、またはマグネ
シウムを用いて金属化すると中間体が得られ、それを←
）−７８°〜５５℃Ｏ１！度でアルキルスルフェニルハ
ライドまたはジスルフィドと反応させると構造鴇の化合
物が得られるか、または（ｂ）硫黄で処理し、つぎに−
７Ｍ’＠−７０Ｃの温度で反応（５）　（ｂ）で定義さ
れたようなアルキル化剤と反応させると構造■の化合物
が得られる。

（６）　（Ｃ） ■　　　　　　　　　　　　　　　　■不活性溶媒たと
えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中の構
造鴇の化合物を一７８〜７０℃の温度でリチウム試楽た
とえばｎ−ブチルリチウムまたは第５級ブチルリチウム
で金属化し、つぎにアルΦルハライドまたはスルホネー
トで処理すると構造■の化合物が得られる。

ＩＶ、　Ｖｌｏ　ｒ　ＩＸ　　　　　　　　　　　　　
Ｘ反応３．４．５または６から得られた５−（ｆｌ換さ
れたチオ）チオフェンをつぎ＆ｃｍ−クロロ過安息香酸
（ＭＣＰＢＡ　’）を使用して対応するスルホキシドま
たはスルホンＫｍ化することができる。他の適＾な酸化
剤にはメタ過沃素酸す）ＩＪウム、過酸化水素および過
マンガン酸カリウムが含まれる。

反応３は化合物■（ただし式中　Ｒ５は水素であり、モ
してＲ１はトリフルオロメチルである）の好ましい製造
法である。反応５は化合物■（ただし式中、Ｒ５は水素
であり、そしてＲ１は自−Ｃ６アルキルまたはモノまた
はポリフルオ四ｃ１−ｃ６アルキルである）の好ましい
製造法である。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に笑施例を
あげて本発ｗＡＯ化合物およびそれらの合成について説
明する。すべてｏｓ、ｙｅは摂氏Ｃ℃’）で示される。

実施例　１ ２．３−ビス（４−フルオロフェニル）　−５−（）リ
フルオロメチルチオ）チオフェン メチレンクロリド５０−およびトリフルオー酢＠！３０
ｍ中２，３−ビス（４−フルオロフェニル）チオフェン
（５，４ｆ、２０＜リモル）の溶液を窒素下で約−５０
°に冷却し、そして気体状Ｏトリフルオ四メタンスルフ
ェニルクロリド（ＬＳＩ。

２４電り篭ル）で処理する。この反応混合物を０°で７
時間、そしてつぎ［！温で一夜攪拌する。

つぎにその反応混合物に窒素で掃気し、そし【真空下で
濃縮する。青緑色の残留物をメチレンクロリドに溶解し
、そして得られた溶液を飽和の水性炭酸水素すＦリウム
で３回、そして食塩水でＩＷＡ洗浄し、乾燥し、そして
回転蒸発器で濃縮する。エタノール／水から結晶化する
と上記の表亀化合物（１９ｔｌｍ、ｐ、　６５〜８°）
が得られる。赤外線スペクトルおよびブートンおよび弗
素ＮＭＲスはクトルは表示された構造と一致している。

Ｍ８５７２（Ｍ） 元素分析ＩＩ　（Ｃ１７Ｃ１７Ｈ９Ｆとして）計算＠　
　Ｃ５４，８２Ｈ２，４＋ 爽＄１１１儀　Ｃ，５４，６５）（２，６４実施例　２ ２．３−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（）リフ
ルオロメチルスルホニル）チオフ具ントルエン５〇−中
２，５−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（）リフ
ルオロメチルチオ）チオフェン（２，２２Ｆ、ｉリモル
）およびｍ−りｐ口過安息香酸（２，６８ｆ、［五２ｉ
リモｉ）の溶液を５０６で５時間加熱する。さらＫｒｒ
ｈ−クロ口過安息香１ｋ（２，６８ｆ、１五２オリモル
）な追加し、そしてその反応物を６０−で１５時間加熱
する。

この反応混合物を冷却し、モしてｆ遇する。Ｐ液を飽和
の水性炭酸水素ナトリウムで５ｇＭ、つぎに食塩水で１
回洗浄し、乾燥し、そして真空下でｍＭする。゛エタノ
ール／水から再結晶すると上記の表鉋化合物’Ｌ９５ｒ
（ｍ、ｐ、１Ｑ４〜６°）か得られる。赤外融スにクト
ルおよびプロトンおよび弗素ＮＭＲスペクトルは表示さ
れた構造と一致している。Ｍ８４０４　（Ｍ”） 元素分析＆　（Ｃ１７ＨｔＦｓＯｔ８２として）計算値
　ｃ　　５（Ｌ４９　　Ｍ　　２．２４夷側値　Ｃ５０
，３５Ｈ２，２０ 実施例　３ ａ、　　２．５−ビス（４−メトキシフェール）−５−
（２，４−ジニトロフェニルチオ）チオツエン トリフルオロ酢＠５５ｗｔ中２．３−ビス（４−メトキ
シフェニル）−チオフェン（６６９，２２，５建すモル
）オＪ：ヒ２，４−ｕニトロベンゼンスルフェニルクロ
リド（５，５？、　２２．５ミリ毫ル）の懸濁物を１５
分間加熱遺流する。この反応混合物を氷で冷却する。光
沢を有する結晶を集堆し、冷却したエーテルで洗浄する
Ｅ上記Ｏ表電化合物（９，４ｆｌｍ、ｐ、　１４５〜１
４５°）か得られる。

ｂ、　　２．５−ビス（４−メトキシフェニル）−５−
（メチルチオ）チオ７エ／ ｓ１素を通じて浄化したメタノール２０−φ２，５−ビ
ス（４−メトキシフェニル）　−５−（２，４−ジニト
ロフェニルチオ）チオフェン（４，８？。

９７セリモル）の懸濁物な０°に冷却し、そして沃化メ
チル（１ｍ、１４．６ミリモル）および水５−およびメ
タノール５ＷＩｔの混合物中水酸化カリウム（ｔ５Ｆ、
１９．４ミリモル）の窒素を通じて浄化した溶液で処理
する。窒素を通じて浄化したテトラヒドロフラン（２５
ｍ））ｌ＝加え、そしてその反応物を０５時間加熱Ｒ流
する。さらに沃化メチル（１−１１４，６ミリモル）を
加え、そして０．５時間加熱を続行する。この反応混合
物を冷却し、ＩＮ墳籠約５０−に注ぎ、エーテルで５（
ロ）、そして酢酸エチルで５ｕ抽出する０合した有機−
抽出液を水で１１ｉ！Ｊ、つぎに食塩水で１１ｉ２１洗
浄し、乾燥し、そして濃縮すると暗色油状物が得られる
。シリカゲルのクロマトグラフィーおよびメタノールか
らの再結晶により上記の表石化合物（ｔ５９ｆ％ｍ、ｐ
、　１０５〜８°）が得られる。

赤外線およびＨ−ＮＭＲスペクトルは表示された構造と
一致している。Ｍ８５４２　（Ｍ”）元素分析伽（Ｃ１
ｐＨ１ｅｓｔｏ２として）計算値　Ｃ６６，６５Ｈ５，
５０ 実＠＠　　Ｃ６４８２Ｈ５，５９ 実施例　４ ２．５−ビス（４−メトキシフェニル）−５−（１，１
，２，２−テトラフルオロエチルチオ）チオフェン ２、Ｉ！ｌ−ビス（４−メトキシフェニル）−５−（２
，４−ジニトロフェニルチオ）チオフェン（４，９ｆ、
　１０１９モル）、テトラヒドロフラン（６０ｓｄ）、
メタノール／水（ｚ５−１２．５ｍ）％および水酸化カ
リウム（１５１，２０ｆリモル）をステンレススチール
製のボンベに入れる。このボンばを短時間真空排気し、
テト２フルオ四エチレン（５Ｆ、５０々すＪｅニル）を
加え、そして室温で１２時間攪拌する。この反応混合物
をｒ過し、そしてＰｆｆＬをはとんど乾固するまで濃縮
する。！！ＩＩＩ物を酢酸エチルにとり、そして１遇す
る。Ｐ液を１Ｎ水酸化ナトリウムで３回、１Ｎ塩酸で５
回、そして食塩水で１回洗浄し、乾燥し、そして真空下
で濃縮する。エタノール／水から結晶化すると上記の表
題化合物（２，４ｆ％”　＊　ｐ−８４〜７°（分解）
〕が得られる。赤外線スばクトルおよびＨ−ＮＭＲスペ
クトルは表示された構造と一致している。Ｍ８４２８（
Ｍ”） 元素分析１１［（Ｃ２ａＨ１６ＦｔＯｔ８２として）計
ｊｌｌｌ［Ｃ５＆０４　　Ｈ五７６ 実側値　Ｃ５６，１Ｈ五８２ つぎの化合物は上記に略記され、そして前記の実施例で
説明された操作に従って製造することができる。

の　Ｐ　噛　　　　（ Ｗｒ−へへへへ（Ｎへへへへ（Ｎ哨（イ）陶哨噂４投薬
形態 本発明の抗関節灸剤は活性剤を哺乳動物体内の薬剤作用
部位と接触せしめるような任意の手段により関節炎を治
療するために投与することができる。それらは薬剤とと
もに使用するのに有用な任意の慣用されている手段によ
り個々の治療剤としてか、または治療剤の組合わせとし
て投与することができる。それらは単独で投与すること
ができるが、一般的には選ばれた投与経路および標準的
な薬学上の実際に基づいて遺ばれた薬学的担体とともに
投与される。

勿論投与される薬量は既知の因子たとえば特定薬剤の薬
力学的特性、およびその投与方法および投与蔽路、患者
の年令、健康状態および体重、症状の性質および程度、
同時治療の種類、治療の回数および所望の効果により異
なるであろう。通常活性成分の１日あたりの投与量は体
１１に＃あたり約α０１〜４（ｌｖであることかできる
。

所望の結果を得るためｋは１日あたりｑあたり通常１０
５〜２０岬、好ましくはα１〜４岬を１日あたり２〜４
回の分割投与量で投与するか、または持続性放出形態で
投与するのが有効である。

体内投与に適当な投薬形Ｗ１４（組成物）は単位あたり
約ｔＯｑから約５ＱＱ＋ｑまでの活性成分を含有する。

これらの薬学的組成物中には活性成分は通常組＊智の総
重量を基準にして約０．５〜９５重量嗟重量子存在する
であろう。

活性成分は固体状の投薬形態でたとえばカプセル剤、錠
剤および粉末としてか、または液体状の投薬形態でたと
えばエリキシール剤、シロップ剤および！Ｉ！！濁物と
して軽口投与することかできる。それはまた滅自された
液体状の投薬形態で非経口的に投与することもできる。

セラチンカプセルは活性成分および粉末状担体たとえば
乳糖、スクロース、マンニトール、殿粉、セルロース誘
導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および
その類似物を含有する。同様の希釈剤は圧縮錠剤を製造
するために使用することができる。錠剤およびカプセル
剤は両方とも長時間にわたって医薬を継続的に放出せし
めるための持続、放出性生成物として製造することがで
きる。圧縮錠剤はすべての不快な味を隠蔽し、そして錠
剤を大気から保鰺するために糖で被膜するか、または被
膜で被覆することができ、また腸管で選択的に崩壊せし
めるために腸溶剤皮で被覆することがで幹る。

経口投与のための液体状投薬形態は患者の服用性を高め
るため１ｃ５１色剤および調味料を含有することができ
る。

一般的に水、適当な油状物、食塩水、水性デキストロー
ス（グルコース）および関連した糖溶液およびグリコー
ルたとえばプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールは非経口的溶液に対する適当な担体である。非
経口的に投与するための溶液は好ましくは適当な安定剤
を含有し、そして必要な場合には緩物性物質を含有する
。単数でかまたは組合わせて使用される散化防止剤たと
えば亜硫酸水素ナトリウム、中硫酸ナトリウムまたはア
スコルビン酸は過画な安定剤である。くえん酸およびそ
の地およびナトリウムＦ、ＤＴＡもまた使用される。さ
らに非経口的溶液は防腐剤たとえばベンザルコニウムク
ロリド、メチル−またはプロピルパラベンおよびクロロ
ブタノールを含有することができる。

適当な薬学的担体についてはこの分野の標準的な参考書
であるＥ、Ｗ、Ｍａｒｔｉｎ氏著［Ｒ＠ｍｌｎｇｔｏｎ
　’＠Ｐｈａｒｍａｃｓｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ　Ｊ　Ｋ、記載されている。

本発明の化合物を投与するための有用な弊学的投薬形態
はつぎのよ５に例示することかで剖る。

カプセル剤 多数の単位カプセルは標準的な２＠１組の硬負セラチン
カプセルにそれぞれ粉末状の活性成分５Ｑｓｙ、乳糖１
７５ｑ、タルク２４ｑ＊よびステアリン＃！１グネシウ
ム６ｑを充填するととＫより製造される。

大豆油中活性成分の混合物を製造し、そし【陽筐換ポン
プを使用してゼラチンに注入し活性成分５０ｑを含有す
る軟質ゼラチンカプセルを生成する。それらのカプセル
を石油エーテル中で洗浄し、そして乾燥する。

錠剤 多数の錠剤は通常の方法により薬量単位が活性成分ｓｏ
ｑ、コロイド状シリコンジオキシドα２雫、ステアリン
酸マグネシクム５ｍ１Ｆ、微晶性セルロース２７５ｑ、
とうもろこし殿粉１１ｗＩＩおよび乳＄９Ｂ、８ｔｐで
あるよ５に製造される。味を良くするためか、または吸
収を遅くするために適”Ａ　ｔｘココ−ィングを施すこ
とができる。

注　　射　　剤 注射により投与するのに適嶺な非経口的組成物は、１０
容蓋嚢のプロピレングリコールおよび水の中で活性成分
ｔｓ：ｍｔｓを攪拌することＫより製造される。その溶
液をｒ遇により滅菌する。

懸濁物 水性懸濁物は経口投与のために微細分割された活性成分
１０１１ｆ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース２
００ｑ、安息香酸ナトリウム５　ｑ。

ンルビトール溶液（米国薬局方）ｔｏｙおよびバニリｙ
０．０２’５−が各５−中に含有されるように製造され
る。

注射剤 注射により投与するのに適尚な非経口的組成物は、活性
成分１重量−を注射用塩化ナトリウム溶液（米国薬局方
ＸＶ）中で攪拌し、そして滅曹ｆ遇するととＫより製造
される。

この系列の化合物の抗炎症活性を発見し、標準的薬剤の
活性と比較するために、人における有効性と良好な相関
関係を示す標準的な関節炎モデルに基づいた試験が使用
される。そのモデルはラットにおいてアジュバント（ａ
ｄｊｕｖａｎｔ　）ｋより引き起こされた関節炎である
。「Ｆｅｄｅｒａｔ１ｏｎＰｒｏｃｅ＠ｄｉｎｇｓ　Ｊ
　＃　５２巻筒２号（１９７５年）ｌＬｋｘｌｅＬｓＵ
ｌｌ＠（ｌ　　ｆｏｒ　　ｔｈｅ　　５ｔｕｄｙ　　ａ
ｎｄ　　Ｔｈ＠ｒａｐｙ　　ｏｆ　　Ｒｈ＠ｕｍａｔｏ
ｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｊ　（アメリカ薬理学および
実験的治療学会のシンポジウム）ｋは、鉱油中電コバク
テリウム・ツベルク四シス（Ｍｙａｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍｔｕｂ＠ｒｃｕｌｏｓｉｇ　）の懸濁物（アジュバン
ト）を皮内注射することにより誘発されたラットの多発
関節炎は、類リウマチ性関節炎において有効に使用され
る薬剤のスクリーニングのために広く使用されてきた旨
が記載されている。

本発明の化合物は八における類リウマチ性関節炎の優れ
たモデルとして広く認められている。

アジュバントにより誘発されたラットの関節炎において
活性を示す。

確立されたアジュバントにより誘発されたラットの関節
炎 体重１７５〜２２０ｔのルイス系（ウィスター系）雄性
ラット（チャールス・リバー・ブリーディング・ラボラ
トリーズ）は右後肢の足底部にアジュバントα１−を皮
下注射される。アジュバントはピース建ルで粉砕し、加
熱殺菌し、凍結乾燥したずコバクテリウム・プチリクム
Ｑｊｙｏｒｔａｃ−−ｂｕｔｙｒｉａｕｍ　）　（ディ
フコ社製、＄０６４０）を軽油（フィッシャー・サイエ
ンティフィック社製、：＃０−１１９パラフィン油、シ
ーボルト粘度１２５／１３５）５岬／ｓ／に加えるとと
ｋより製造される。

２０匹の関節炎Ｋかかつていない対照ラットには鉱油を
注射する。それらの動物に水およびウニイン・ラプーブ
ロックス（Ｗａｙｎ＠Ｌａｂ−Ｂｌｏｚ　）　１１”を
自由に与える。飼育期間中１０時間は明るく、１４時間
は暗いサイクルを保つ。

ラットを１４日間飼育して多発関節炎を発現せしめる。

各ラットの注射されていない左後肢の体積をラボ・バシ
ル示差体横計型式７１０１を使用して飼定する。アジュ
バントを注射されたラットで関節炎の証拠を示さないも
のを除外し、そして同勢の肢の平均体積および同等の標
準偏差を有する１群１０匹からなる群に上記の関節炎ラ
ットを分ける。非関節灸（油状物を注射された）対照ラ
ットは１１ＦＦ１０匹からなる２群に分ける。試験化合
物の勅淘物は水性１嗟ポリビニルアルコール、５−アラ
ビアゴムおよびα５チメチルパラベン中で４〜５時間ビ
ーズ建ル（ゴム栓をした血清用のびんＫ　４　ｍのガラ
ス玉を入れたもの）で傘枠することにより投与するため
に製造される。

試験化・合物は１日７日間（１４日目から２０日目まで
）摂食により経口投与される。２９０油秋物を注射され
た非関節掛対照２ットおよび２ｈの関ｍ炎対照うツ）Ｋ
は７日間賦形剤のみを投与する。肢の体１ｊｌ（注射さ
れていない左後肢）をｊＦｔＭ＆与ノ２０時１′ＩＩｖ
ｋ（２１６目）［１１ｊ定する。

対照群の肢の平均体積からの減少チはっぎ０式で計算さ
れる。

一対ａＳの肢の平均体積からの減少嗟 減少−の投与量一応答回帰１線を牛対数紙にプロットし
、そして対照群の肢の体積からの減少に対するＫＤ５５
　％をグラフに見ることにより計働する。

表　　２ ３２７　　　　　　　　４５（４） ４　　　　　　２７　　　　　　　　１１（１）５　　
　　　　２０　　　　　　　　３３”）６　　　　　　
２０　　　　　　　　５２（６）８　　　　　　２７　
　　　　　　　２５”）１０　　　　　　　２７　　　
　　　　　２８（４）１１　　　　　　　２７　　　　
　　　　２５＜”１２　　　　　　２７　　　　　　　
　５４（５）２０　　　　　　８１　　　　　　　　　
！？（５）（註）（１）スチューデンツを検定により対
照群と比較し′ＣＴ）＞α１（２）スチューデンツを検
定により対照群と比較してｐ〈α１（３）スチューデン
ツを検定により対照群と比較してｐ（（ＬＯ５（４）ス
チューデンツを検定により対照群と比ａてｐ〈α０１（
ｓ）ｘ’ｙユーデンツを検定により対照群と比較してｐ
〈α００１表　　３ １＆５ ２　　　　　　　　　　　　　１０ ４ ９　　　　　　　　　　　　　　　　１０２１　　　　
　　　　　　　　　　９ ２２　　　　　　　　　　　　　　１４２４　　　　　
　　　　　　　　　　α１５イントメ！シン　　　　　
　　　　　　　　　α２５フエニルブタシン　　　　　
　　　　　　　　１０アスピリン　　　　　　　　　　
　２７０上記の表２にはラットの関節炎を治療する際に
本発明の化合物はアスピリンおよびフェニルブタゾ／よ
りもはるかに有効であり、そしてインドメタシンとほぼ
同程度に有効であることが示される。実施例４の化合物
は試験された投与量水準では統計的に有意の抗掛症活性
を示さなかったが、より高い投与ｌ水準では抗灸症活性
を有する。

モアース・アンド＃コンパニ−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 （式中Ｒ５およびＲ４は夫々ピリジルまたは一＠−Ｘ−
   （ただしＸは水素、弗素、塩素、ニトロ、　ｃｌ−ｃ２
   アルキル、Ｃ１＜２アルコキシ、ジ（自＜２アルキル）
   アミノｔｉは８（０）１ｎＲｆ（ただしｍは０．１また
   は２でありそしてＲ２はメチルま九はエチルである）〕
   を表わし、そしてＲ５は水素またはｃ　、−ｃ　２アル
   キルを表わす１を有する化合物。 ２）５−ブロモー３−（４−フルオロフェニル）−２−
   （４−メチルチオフェニル）チオフェンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６）５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−５−
   （４−メチルチオフェニル）チオフェンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４）５−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−２−
   （４−メチルスルフォニルフェニル）チオフェンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。