DK161320B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-diaryl-5-halogen-thiophener - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-diaryl-5-halogen-thiophener Download PDFInfo
- Publication number
- DK161320B DK161320B DK067683A DK67683A DK161320B DK 161320 B DK161320 B DK 161320B DK 067683 A DK067683 A DK 067683A DK 67683 A DK67683 A DK 67683A DK 161320 B DK161320 B DK 161320B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- preparation
- fluorophenyl
- thiophene
- diaryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Liquid Deposition Of Substances Of Which Semiconductor Devices Are Composed (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Container, Conveyance, Adherence, Positioning, Of Wafer (AREA)
- Measuring Volume Flow (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
DK 161320 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af antiarthritiske, hidtil ukendte 2.3- diaryl-5-halogen-thiophener, hvilke forbindelser kan anvendes i farmaceutiske præparater, der kan anvendes ved 5 behandling af inflammation og/eller smerter fremkaldt af arthritis hos pattedyr.
Forbindelser af denne almene type er kendt, men ikke som analgetiske eller antiinflammatoriske midler. En række litteratursteder, herunder J.L. Melles og H.J. Backer, Rec.
10 Trav. Chim. 72, 314 (1953) og S. Hauptmann og E.M. Werner, J. Prakt. Chem. 314. 499 (1972, omtaler fremstillingen af 2.3- diphenylthiophen.
Melles og Backer beskriver i det ovennævnte litteratursted fremstillingen af 2-brom-3,4-diphenylthiophen, 4,5-15 dibrom-2,3-diphenylthiophen, 3,5-dibrom-2,4-diphenylthiophen og 3,4-dibrom-2,5-diphenylthiophen. I US patentskrift nr. 4.302.461 omtales anvendelsen af 5-brom-2,3-diphenylthiophe-ner som mellemprodukter, men der rapporteres ikke nogen biologisk aktivitet for nogen af disse forbindelser, og der er 20 heller ikke angivet konkrete eksempler på de her omhandlede forbindelser. I US patentskrift nr. 4.174.405 beskrives 2-halogen--3,5-diarylthiophener og disses anvendelse som acaricider.
Der er til stadighed behov for ufarlige og effektive antiinflammatoriske midler. Inflammation er en sygdoms-25 proces, der er karakteriseret ved rødme, feber, opsvulmning og smerter. Arthritis er i sine forskellige former den mest fremherskende, kroniske og alvorlige af de inflammatoriske sygdomme. Traumatiske kvæstelser og infektion indebærer også inflammation, og antiinflammatoriske præparater anvendes ofte 30 til behandling heraf. Anvendeligheden af de fleste i handelen værende antiinflammatoriske midler er begrænset på grund af toksicitet og negative bivirkninger. Mange forårsager gastrisk irritation og andre virkninger, såsom forandringer af blodlegemer og centralnervesystemet. Adrenocorticale steroider giver 35 gastrisk irritaion og undertrykker den normale adrenale funktion.
Ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det lykkedes at fremstille hidtil ukendte, antiarthritiske forbin 2
DK 161320 B
delser med god antiinflammatorisk virkning og minimale bivirkninger, hvilke forbindelser er mere effektive til behandling af arthritis end de hidtil kendte præparater.
Ud over antiinflammatoriske egenskaber har nogle 5 af de forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen , vist analgetisk virkning ved afprøvning. Denne yderligere egenskab er ønskelig ved behandling af arthritis eller denned beslægtede sygdomme, men de her omhandlede forbindelser, som har analgetisk virkning, kan også anvendes 10 alene som smertestillende midler.
De her omhandlede, hidtil ukendte forbindelser har den almene formel I: hs
Rj * Y
hvor R^ og R2 hver for sig betyder phenyl, der er substitue-20 ret i 4-stillingen med fluor, methyl, methoxy, methylthio eller methylsulfonyl, og Y er F, Cl, Br eller I, forudsat at og R2 ikke betyder 4-fluorphenyl, når Y er Br.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser med formlen 25 I kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater med indhold af de omhandlede forbindelser, hvilke præparater kan anvendes til behandling af inflammation og/eller smerter hos pattedyr, navnlig til behandling af arthritis.
Foretrukne på grund af høj aktivitet og/eller let 30 syntese er sådanne forbindelser med formlen I, hvor Y er Cl.
Særlig foretrukne på grund af høj aktivitet og/eller let syntese er sådanne forbindelser, hvor R^ og R2 hver for sig betyder phenyl, der i 4-stillingen er substitueret med fluor, methylthio eller methylsulfonyl, og specielt foretruk-35 ne er forbindelserne 5-brom-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-thio- 3
DK 161320 B
phen, 5-brom-2-(4-fluorphenyl)-3-(4-methylthiophenyl)-thio- phen og 5-brom-3-(4-fluorphenyl) -2-(4-methylsulfonylphenyl) -5 -thiophen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen ,h R2 i hvilken og R2 har den ovenfor angivne betydning, omsæt-15 tes med 1 ækvivalent af en fluor-, chlor-, brom- eller iod-kilde.
De her omhandlede forbindelser kan således fremstilles ved omsætning af en positiv-halogen-kilde og en tilsvarende 2,3-diarylthiophen. Når Y er I, udføres denne reaktion 20 bedst ved at anvende iod i et opløsningsmiddel, såsom methy-lenchlorid, i nærværelse af mercurioxid. Når Y er Br, udføres reaktionen bedst ved hjælp af brom i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, eddikesyre eller blandinger heraf.
Når Y er Cl, udføres reaktionen hensigtsmæssigt under anven-25 delse af chlor eller N-chlorsuccinimid i et opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, eddikesyre eller en blanding heraf.
Når Y er F, sker omsætningen bedst ved først at indføre metal i thiophenen med en stærk base såsom n-butyllithium i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran og derefter be-30 handle reaktionsblandingen med et reagens såsom perchloroyl-fluorid.
2,3-Diarylthiophenerne, der anvendes som udgangsmateriale, kan fremstilles enten ved kendte metoder, f.eks. de tidligere omtalte, der er beskrevet af Melles m.fl. og 35 Hauptmann m.fl., eller ved hjælp af metoder, der er analoge med disse kendte fremgangsmåder.
DK 161320B
4
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 5 5-Chlor-2 ,3-bis- (4-methoxyphenyl)-thiophen
En opløsning af 2,92 g (22 mmol) N-chlorsuccinimid i 50 ml methylenchlorid sættes til en opløsning af 5,92 g (20 mmol) 2,3-bis- (4-methoxyphenyl)-thiophen i 70 ml methylenchlorid og 75 ml eddikesyre. Efter 45 minutter ved stuetempe-10 ratur opvarmes reaktionsblandingen ved tilbagesvaling i 18 timer. Den afkølede reaktionsblanding inddampes derefter i vakuum.
Remanensen opløses i ethylacetat, vaskes med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og saltvandsopløsning, 15 tørres og inddampes i vakuum. Omkrystallisation fra methanol giver 4,27 g af den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 89-92°C. Infrarødt spektrum og NMR-spektrum svarer til den anførte struktur.
MS 330, 332 (M+) , 315, 317 (M-CH3).
20
Eksempel 2 5-Iod-2.3-bis-(4-methoxyphenvl)-thiophen
En opløsning af 5,92 g (20 mmol) 2,3-bis-(4-methoxy-phenyl)-thiophen i 70 ml methylenchlorid afkøles i isbad og 25 behandles portionsvis med 5,6 g (20 mmol) iod og 4,32 g (20 mmol) rødt mercurioxid. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer og behandles derefter med yderligere portioner af 2,8 g (10 mmol) iod og 2,16 g (10 mmol) mercurioxid. Efter yderligere 2 timers forløb filtreres reak-30 tionsblandingen gennem en "Celite®"-pude.
Filtratet fortyndes med methylenchlorid, vaskes med 10%'s vandig natriumthiosulfatopløsning og saltvandsopløsning, tørres og inddampes i vakuum. Omkrystallisation fra methanol giver 6,9 g af den i overskriften nævnte forbindelse 35 med smeltepunkt 83-87°C. Infrarødt spektrum og NMR-spektrum svarer til den anførte struktur.
MS 422 (M+), 407 (M-CH3).
5
DK 161320 B
De følgende forbindelser kan fremstilles ved hjælp af metoder, der er analoge med de ovenfor i eksemplerne beskrevne.
5 Tabel I
Jrx rAsAy 10
Ekf.* —i ^2 Smp. (op 1 A-CH300 4-CH300 Cl 89-92° 2 4-CHjQØ 4-CHjOØ I 83-87°
15 3 4-CHjOØ 4-CHjOØ F
4 4-FØ 4-CH3SØ Br 113-116° 5 4-CHjSØ 4-FØ Br 75-78° 6 4-CH30 4-CH3p Br 100-103° 2Q 7 4-CHjOØ 4-CH3SØ Br 92-94° 8 4-FØ 4-CH3S020 Br 141-145° 9 4-FØ 4-.CH3S020 Cl 138-140° 10 4-CH3S020 4-FØ Cl
11 4-CHjSØ 4-FØ F
25 12 4-CH3S020 4-FØ F
13 4-CH300 4-CH300 Br 96-98° 14 4-CH3S020 4-FØ Br 122-124° (0 = phenyl) 30 35
DK 161320B
6
Doserinqsformer
De antiarthritiske, dvs. antiinflammatoriske og/eller analgetiske midler, der indeholder forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan indgives til 5 behandling af inflammation og/eller lindring af smerter på en hvilken som helst måde, der giver kontakt mellem det aktive stof og dettes virkested i kroppen på et pattedyr.'
De kan indgives på en hvilken som helst gængs måde, der anvendes i forbindelse med farmaceutika, enten som individu-10 elle terapeutiske midler eller kombineret med andre terapeutika. De kan indgives som de er, men indgives i reglen med et farmaceutisk bærestof, der er valgt ud fra den valgte indgivelsesvej og farmaceutisk standardpraksis.
Den indgivne dosis vil naturligvis variere afhængigt 15 af kendte faktorer såsom det særlige stofs farmakodynamiske egenskaber, og indgivelsesmåde og -vej, patientens alder, helbredstilstand og vægt, symptomernes art og omfang, arten af sideløbende behandling, behandlingens hyppighed og den ønskede virkning. I reglen kan en daglig dosis aktivt stof ligge 20 på ca. 0,1-100 mg/kg legemsvægt. Almindeligvis er 0,5-50 , fortrinsvis 1-10 mg/kg/dag givet i opdelte doser 1-6 gange daglig eller i en form med protraheret virkning, effektivt til opnåelse af de ønskede resultater.
Doseringsfomer (sammensætninger) , der er egnet til 25 intern indgivelse, indeholder fra ca. 1 til ca. 500 mg aktivt stof pr. enhed. I disse farmaceutiske præparater vil det aktive stof i reglen forekomme i en mængde på ca. 0,5-95 vægt% baseret på præparatets samlede vægt.
Det aktive stof kan indgives oralt i faste doserings-30 former såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller i flydende doseringsformer såsom eliksirer, sirupper og suspensioner. Det kan også indgives parenteralt, i sterile flydende doseringsformer.
Gelatinekapsler indeholder det aktive stof og pulve-35 riserede bærestoffer såsom lactose, saccharose, mannitol, stivelse, cellulosedrivater, magnesiumstearat og stearinsyre. Tilsvarende fortyndingsmidler kan anvendes til fremstilling af tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstil-
DK 161320 B
O
7 les som produkter med protraheret virkning, der bevirker frigørelse af medikament over et tidsrum på flere timer. Tabletter kan overtrækkes med sukker eller film for at tilsløre eventuel ubehagelig smag og beskytte tabletterne mod 5 atmosfæren, eller de kan overtrækkes enterisk med henblik på selektiv desintegrering i mavetarmkanalen.
Flydende doserings fomer til oral indgivelse kan indeholde farve- og smagsstoffer for at gøre formerne lettere at indtage for patienten.
10 I almindelighed er vand, en egnet olie, saltvand, vandig dekstrose (glucose) og beslægtede sukkeropløsninger samt glycoler såsom propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærestoffer til parenterale opløsninger. Opløsninger til parenteral indgivelse indeholder det aktive stof, egnede 15 stabiliseringsmidler og om nødvendigt pufferstoffer. Antioxi-derende midler såsom natriumbisulfit, natriumsulfit eller ascorbinsyre, enten alene eller kombineret, er egnede stabiliseringsmidler. Der kan også anvendes citronsyre og dennes salte og natrium-EDTA. Parenterale opløsninger kan yderligere 20 indeholde konserveringsmidler såsom benzalkoniumchlorid, methyl- eller propyl-paraben og chlorbutanol.
Egnede farmaceutiske bærestoffer er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, der er et standardværk på dette område.
25 Anvendelige farmaceutiske doseringsformer til ind givelse af forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er eksempelvis følgende:
Kapsler 30 Et stort antal enhedkapsler fremstilles ved at fylde todelte hårde standardgelatinekapsler hver med 50 mg pulveriseret aktivt stof, 175 mg lactose, 24 mg talkum og 6 mg magne-siumstearat.
35 Bløde gelatinekapsler
En blanding af aktivt stof i sojabønneolie fremstilles og injiceres ved hjælp af en positiv fortrængningspumpe
O
DK 161320 B
8 i gelatine til fremstilling af bløde gelatinekapsler, der hver indeholder 50 mg aktivt stof. Kapslerne vaskes i petro-leumsether og tørres.
5 Tabletter
Et stort antal tabletter fremstilles ved gængse metoder, så at doseringsenheden er 50 mg aktivt stof, 6 mg magnesiums tearat, 70 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg majsstivelse og 225 mg lactose. Der kan påføres passende over-10 træk for at forøge velsmagen eller forhale absorption.
Injektionspræparater
Der fremstilles en parenteral sammensætning, der er egnet til indgivelse ved injektion ved at omrøre 1,5 vægt% 15 aktivt stof i 10 volumen% propylenglycol og vand. Opløsningen steriliseres ved gængs teknik.
Suspension
Der fremstilles en vandig suspension til oral indgi-20 velse, så at hver 5 ml indeholder 25 mg findelt aktivt stof, 200 mg natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitolopløsning, U.S.P., og 0,025 ml vanillin.
Injektionspræparater 25 Der fremstilles en parenteral sammensætning, der er egnet til indgivelse ved injektion ved at opløse 1 vægt% aktivt stof i natriumchlorid-injektion U.S.P. XX og justere opløsningens pH til mellem 6 og 7. Opløsningen steriliseres ved gængs teknik.
30
Anvendelse
Til påvisning og sammenligning af de her omhandlede forbindelsers antiinflammatoriske aktivitet med standardpræparaters anvendes der en prøve baseret på en standard arthri-35 tismodel, der giver god overensstemmelse med effektiviteten hos mennesker. Modellen er adjuvans-fremkaldt arthritis hos rotter. I Federation Proceedings, bd. 32, nr. 2, 1973, "Models 9
DK 161320 B
Used for the Study and Therapy of Rheumatois Arthritis" -Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - anføres: "Polyarthritis hos rotter fremkaldt ved intradermal injektion af en suspension af Myco-5 bacterium tuberculosis i mineralolie (hjælpestof) har i vid udstrækning været anvendt til screening af præparater, der eventuelt kan anvendes til rheumatoid arthritis".
Arthritis hos rotter fremkaldt ved hjælp af hjælpestof 10 Charles River Lewis-hanrotter (130-150 g) injice res subcutant i fodsålområdet på højre bagpote med 0,1 ml hjælpestof (Difco varmedræbt lyophiliseret Mycobacterium bu-tyricum suspenderet i mineralolie 5 mg/ml). 20 ikke-arthriti- ske kontroldyr injiceres med mineralolie. Dyrene holdes i 15 2 uger for at udvikle arthritis. Potevoluminerne (ikke-inji- ceret, venstre bagpote) måles, og de med hjælpestof injicerede rotter sorteres og fordeles i behandlingsgrupper på 10 med ensartet sygdomsangreb. Ikke-arthritiske kontroldyr fordeles i 2 grupper på 10. Rotterne får orale doser forbindelse eller 20 PVA-Acacie (polyvinylalkohol 1%, acaciegummi, U.S.P. 5%, me-thylparaben 0,5%) (10 ml/kg) med sonde på samme og 6 efterføl gende dage. En dag efter sidste dosis måles potevoluminerne (ikke injiceret, venstre bagpote) ved hjælp af en Ugo Basile volumenforskelsmåler, model 7101.
25
Gen.sn.l. potevolumen (ml) Gen.sn.l. potevolumen (ml) for arthritiske kontrolrotter - for behandlingsgruppen ---- X 100 =
Gen.sn.l. potevolumen (ml) - Gen.sn.l. potevolumen (ml) for arthritiske kontrolrotter for ikke-arthritiske kontrolrotter 30 % reduktion af gennemsnitligt potevolumen hos kontroldyr.
Regressionslinier for den procentvise reduktion afsættes på halvlogaritmisk papir ved øjemål, og ED50% reduktion 35 i forhold til kontrolpotevolumen bestemmes ved inspektion.
Data for nogle af de her omhandlede forbindelser er anført 10
DK 161320 B
i tabel II.
Forbindelser i denne serie sammenlignes også med de kendte præparater "Indomethacin", "Phenylbutazon", "Ibupro-fen" og Aspirin".
5
Phenylquinon-vridningsprøve
En standarmetode til påvisning og sammenligning af den analgetiske virkning af forbindelser inden for denne se-10 rie, ved hvilken der er en god overensstemmelse med effektiviteten hos mennesker, er phenylquinon-vridningsstandardprøven modificeret fra Siegmund m.fl., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
95, 729 (1957). En prøveforbindelse suspenderet i 1%'s me-thylcellulose indgives oralt til fastende (17-21 timer) hvide 15 hunmus, 5-20 dyr pr. dobbelt blindprøve. Der injiceres 0,20 ml vandig (0,01%*s phenyl-o-benzoquinon) phenylquinon pr. mus intraperitonealt 6 minutter, før observationerne påbegyndes.
På et passende tidspunkt efter den orale indgivelse af prøveforbindelsen observeres musene i 10 minutter for et karakteri-20 stisk stræknings- eller vridningssyndrom, der tyder på smerte fremkaldt af phenylquinon. Den effektive analgetiske dosis for 50% af musene (ED^q) beregnes ved den bevægelige gennemsnitsmetode beskrevet af W.R. Thompson, Bact. Rev. _11, 115-145 (1947); tidspunktet for spidsvirkning bestemmes for mange 25 af forbindelserne. Data for nogle af forbindelserne er anført i tabel II sammen med data for nogle analgetiske antiinflamma-toriske standardpræparater.
30 35
Tabel II
DK 161320 B
O
11
Adjuvans-arthritis PQW ED,-q
Eksempel____ED^q (mq/kq)__(mg/kg) 5 1 4,5 2,1 2 46% ved 811) <15 4 1,4 >108 5 0,25 '108 6 >81 2,9 10 7 2,9 <15 8 0,4 >108 9 0,5 >108 13 13 3,6 14 0,21 >108 15 "Indomethacin" 0,3 0,35 "Phenylbutazon" 10 80 "Ibuprofen" 100 10 "Aspirin" 305 135 20 i) % reduktion af kontrol-potevolumen ved anført dagsdosis.
25 30 35
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-dia-ryl-5-halogen-thiophener med formlen R1 h, «rsA< 10 hvor og R2 hver for sig betyder phenyl, der er sustitue-ret i 4-stillingen med fluor, methyl, methoxy, methylthio eller methylsulfonyl, og Y er F, Cl, Br eller I, forudsat at og R2 ikke betyder 4-fluorphenyl, når Y er
15 Br, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen ,h R2 20. hvilken R^ og R2 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med 1 ækvivalent af en fluor-, chlor-, brom- eller iod-kilde.
2. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at Y er Cl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendeteg net ved, at Ri og R2 hver for sig betyder phenyl, der i 4-stillingen er substitueret med fluor, methylthio eller methylsulfonyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 30 net ved, at den fremstillede forbindelse er 5-brom-3-(4-fluorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)thiophen.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegne t ved, at den fremstillede forbindelse er 5-brom-2-(4-fluorphenyl)-3-(4-methylthiophenyl)-thiophen.
6. Fremgangsmåde iføle krav l, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 5-brom-3-(4-fluorphenyl) -2-(4-methylsulfonylphenyl)-thiophen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35430082A | 1982-03-03 | 1982-03-03 | |
| US35430082 | 1982-03-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK67683D0 DK67683D0 (da) | 1983-02-16 |
| DK67683A DK67683A (da) | 1983-09-04 |
| DK161320B true DK161320B (da) | 1991-06-24 |
| DK161320C DK161320C (da) | 1991-12-09 |
Family
ID=23392697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK067683A DK161320C (da) | 1982-03-03 | 1983-02-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-diaryl-5-halogen-thiophener |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0087629B1 (da) |
| JP (1) | JPS58159489A (da) |
| AT (1) | ATE17480T1 (da) |
| AU (1) | AU553269B2 (da) |
| CA (1) | CA1242725A (da) |
| DE (1) | DE3361812D1 (da) |
| DK (1) | DK161320C (da) |
| ES (1) | ES8403884A1 (da) |
| FI (1) | FI79308C (da) |
| GR (1) | GR78135B (da) |
| IE (1) | IE54816B1 (da) |
| IL (1) | IL67940A (da) |
| NO (1) | NO155198B (da) |
| NZ (1) | NZ203317A (da) |
| PH (1) | PH18061A (da) |
| PT (1) | PT76247B (da) |
| SU (1) | SU1250172A3 (da) |
| ZA (1) | ZA831046B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346175A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-07-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridylthiophene |
| NZ211146A (en) * | 1984-02-29 | 1987-10-30 | Merck & Co Inc | 2,5-diaryl-tetrahydrothiophene derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB9012936D0 (en) * | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5571810A (en) * | 1990-06-11 | 1996-11-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiophene derivatives |
| US6492413B2 (en) | 1993-01-15 | 2002-12-10 | G.D. Searle & Co. | 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| ATE160345T1 (de) * | 1993-01-15 | 1997-12-15 | Searle & Co | 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel |
| GB9420616D0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Merck Sharp & Dohme | Method, compositions and use |
| AU6718494A (en) * | 1993-05-13 | 1994-12-12 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
| US5840746A (en) * | 1993-06-24 | 1998-11-24 | Merck Frosst Canada, Inc. | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| DE10001166A1 (de) | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merckle Gmbh | Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung |
| AUPR283801A0 (en) * | 2001-02-01 | 2001-03-01 | Australian National University, The | Chemical compounds and methods |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6028837B2 (ja) * | 1979-08-09 | 1985-07-06 | イ−・アイ・デユポン・ド・ネモア−ス・アンド・コンパニ− | ジアリ−ルチオフエン化合物、その製造法およびそれを含有する抗炎症剤 |
| US4302461A (en) * | 1979-08-09 | 1981-11-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes |
| US4381311A (en) * | 1980-12-29 | 1983-04-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols |
-
1983
- 1983-02-10 CA CA000421318A patent/CA1242725A/en not_active Expired
- 1983-02-10 DE DE8383101247T patent/DE3361812D1/de not_active Expired
- 1983-02-10 AT AT83101247T patent/ATE17480T1/de active
- 1983-02-10 EP EP83101247A patent/EP0087629B1/en not_active Expired
- 1983-02-16 ZA ZA831046A patent/ZA831046B/xx unknown
- 1983-02-16 NO NO830527A patent/NO155198B/no unknown
- 1983-02-16 JP JP58022957A patent/JPS58159489A/ja active Granted
- 1983-02-16 FI FI830523A patent/FI79308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-16 GR GR70528A patent/GR78135B/el unknown
- 1983-02-16 SU SU833552852A patent/SU1250172A3/ru active
- 1983-02-16 PT PT76247A patent/PT76247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-02-16 PH PH28522A patent/PH18061A/en unknown
- 1983-02-16 AU AU11460/83A patent/AU553269B2/en not_active Ceased
- 1983-02-16 DK DK067683A patent/DK161320C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-17 IL IL67940A patent/IL67940A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-17 NZ NZ203317A patent/NZ203317A/en unknown
- 1983-02-17 IE IE331/83A patent/IE54816B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-02 ES ES520218A patent/ES8403884A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI830523A0 (fi) | 1983-02-16 |
| IL67940A0 (en) | 1983-06-15 |
| DK161320C (da) | 1991-12-09 |
| FI79308C (fi) | 1989-12-11 |
| SU1250172A3 (ru) | 1986-08-07 |
| PT76247B (en) | 1986-02-04 |
| FI79308B (fi) | 1989-08-31 |
| ES520218A0 (es) | 1984-04-01 |
| NO830527L (no) | 1983-09-05 |
| JPS58159489A (ja) | 1983-09-21 |
| EP0087629A3 (en) | 1983-10-19 |
| DE3361812D1 (en) | 1986-02-27 |
| ES8403884A1 (es) | 1984-04-01 |
| IE830331L (en) | 1983-09-03 |
| PT76247A (en) | 1983-03-01 |
| IE54816B1 (en) | 1990-02-14 |
| CA1242725A (en) | 1988-10-04 |
| EP0087629B1 (en) | 1986-01-15 |
| GR78135B (da) | 1984-09-26 |
| PH18061A (en) | 1985-03-18 |
| NO155198B (no) | 1986-11-17 |
| ATE17480T1 (de) | 1986-02-15 |
| ZA831046B (en) | 1984-09-26 |
| NZ203317A (en) | 1985-07-12 |
| DK67683D0 (da) | 1983-02-16 |
| JPH0314312B2 (da) | 1991-02-26 |
| IL67940A (en) | 1986-02-28 |
| FI830523L (fi) | 1983-09-04 |
| AU553269B2 (en) | 1986-07-10 |
| AU1146083A (en) | 1983-09-08 |
| DK67683A (da) | 1983-09-04 |
| EP0087629A2 (en) | 1983-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0024042B1 (en) | Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diaryl-thiophenes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4381311A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols | |
| DK161320B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-diaryl-5-halogen-thiophener | |
| CN1382682A (zh) | 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途 | |
| EP0034798B1 (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US4438117A (en) | 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines | |
| JP2000319277A (ja) | 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤 | |
| US4590205A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
| KR20200041336A (ko) | 지방성 간 질환의 치료제 및 비만증의 치료제 | |
| US4064260A (en) | Anti-inflammatory diarylimidazothiazoles and their corresponding S-oxides | |
| NO146571B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av anti-inflammatorisk aktive imidazoler | |
| EP3680233A1 (en) | NOVEL AMIDE COMPOUND, AND Pin1 INHIBITOR, THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER THAT USE THE SAME | |
| NZ204589A (en) | 3-(n,n-dimethylcarbamoyl)-pyrazolo(1,5-a)pyridine and pharmaceutical compositions | |
| US3598829A (en) | Certain isoxazolylpyridines and isothiazolylpyridines | |
| CN102234284B (zh) | 含氟的噻氯匹啶类似物及其制备方法和用途 | |
| JPS6141356B2 (da) | ||
| SU1080743A3 (ru) | Способ получени производных диалуровой кислоты | |
| NO810021L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyhaloalkyl)-1h-imidazol-2-methanoler | |
| JPH01149792A (ja) | ６‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２Ｈ‐チエノ〔２，３‐ｅ〕‐１，２‐チアジン‐３‐カルボキサミド‐１，１‐ジオキシドのエノールエーテル、その製造方法および用途 | |
| JPS6028837B2 (ja) | ジアリ−ルチオフエン化合物、その製造法およびそれを含有する抗炎症剤 | |
| NO811212L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antidepressive pyrrolypiperidiner. | |
| JPH053474B2 (da) | ||
| FI60712C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-(m(6-halogennikotinoylamino)fenyl)-eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel | |
| US4355041A (en) | 4,5-Bis-(4-fluorophenyl)-1-(4-nitrobenzyl)-2-[((1,1,2,2-tetrafluoroethyl)sulfonyl]-1H-imidazole, composition and use | |
| CA1334755C (en) | Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |