NO152215B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler Download PDF

Info

Publication number
NO152215B
NO152215B NO792787A NO792787A NO152215B NO 152215 B NO152215 B NO 152215B NO 792787 A NO792787 A NO 792787A NO 792787 A NO792787 A NO 792787A NO 152215 B NO152215 B NO 152215B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
equal
alkyl
preparation
reacted
Prior art date
Application number
NO792787A
Other languages
English (en)
Other versions
NO152215C (no
NO792787L (no
Inventor
Saul Carl Cherkofsky
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO792787L publication Critical patent/NO792787L/no
Publication of NO152215B publication Critical patent/NO152215B/no
Publication of NO152215C publication Critical patent/NO152215C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler.
Lorabardino beskriver i US patentskrift 3.707.475 antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-2-substituerte imidazoler.
Doebel beskriver i US patentskrift 3.505.350 og 3.651.080 antiinflammatorisk aktive 4-alkyl-5-aryl-l-substituerte-2-mercapto-imidazoler og 4-alkyl-2-alkylthio-5-aryl-l-substituerte-imidazoler.
Zauer, K. et al. beskriver i Chem. Ber., 106, 1638
(1973) 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-2-methylthioimidazol og 4,5-bis-(4-klorfenyl)-2-methylthioimidazol, men foreslår ingen bruk av disse.
Flere referanser slik som Current Sei. India, 17_, 184-85
(1948) og Acta. Chem. Acad. Sei. Hung., 79 (2) 197-212 (1973) beskriver 2-(substituerte-thio)-4,5-difenylimidazoler med substituen-ter slik som methyl, propyl, allyl og acetonyl.
Der foreligger et vedvarende behov for sikre og effektive antiinflammatoriske midler. Inflammasjon er en sykdomsprosess som er karakterisert ved rødhet, feber, opphovning og smerter. Leddgikt er i sine forskjellige former den mest alminnelige kroniske og alvorlige av de inflammatoriske sykdommer. Sårskade og infek-sjon innbefatter også inflammasjon, og antiinflammatoriske legemidler anvendes ofte for behandling av disse. Anvendeligheten av de fleste kommersielle antiinflammatoriske midler er begrenset på grunn av toksisitet og ugunstige bivirkninger. Mange gir maveirri-tasjon og andre virkninger, slik som forandringer i blodceller og sentralnervesystemet. Adreno-corticale steroider gir maveirrita-sjon og undertrykkelse av normal adrenalfunksjon.
Foreliggende oppfinnelse er et resultat av anstrengel-ser for å utvikle nye anti-leddgiktforbindelser med god antiinflammatorisk aktivitet og minimale bivirkninger som vil kunne være mer effektive ved behandling av leddgikt enn de for tiden tilgjengelige legemidler.
I tillegg til antiinflammatoriske egenskaper har enkelte
- av forbindelsene vist analgesisk aktivitet i test-
prosedyrer. Denne ytterligere egenskap er ønskelig ved behandling av leddgikt eller beslektede sykdommer; imidlertid kan slike forbindelser anvendes bare for å lindre smerter.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
forutsatt at minst én av R.^ og R2 må være
Y1 er F, Cl, N(CH3)2 eller C1~C4 alkoxy,
Y2 er H, Cl,
R3 er H, benzoyl, lavere alkoxycarbonyl, alkanoyl med
2-5 C-atomer, lavere a-alkoxy-laverealkyl eller tetrahydropyranyl eller
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor minst én av Rl og R2 er 3"PyridY1 eller
<y>ierN(CH3)2,
eller et farmasøytisk akseptabelt metallsalt derav hvor R3 er H,
Enkelte av forbindelsene av formel I har analgesisk aktivitet i tillegg til antiinflammatorisk aktivitet.
Farmasøytiske salter
Farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter av forbindelsene hvor en av R^ og R2 er 3-pyridyl eller
Y^ er N(CH3)2 innbefatter dem som dannes med fysiologisk aksep-table syrer, og slike salter innbefatter hydroklorid, sulfat, fos-, fat og nitrat.
Farmasøytisk egnede metallsalter hvor R3 er H, innbefatter de av visse metaller slik som natrium, kalium og kalsium.
Foretrukne forbindelser
Forbindelser som foretrekkes på grunn av antiinflammatorisk aktivitet er de hvori, uavhengig:
a) R-, og R~ er uavhengig
b) hvor enten R.^ eller R2 er
Y^ er F, Cl eller OCH^, og fortrinnsvis er denne bestanddel
i para-stilling, og
Y2 er H, eller
c) R3 er H.
Eksempler på egnede forbindelser er hvor
R^ og R2 begge er
og R^ er H, og
R^ og R2 begge er .
og R3 er H.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) at man for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R_ er lik lavere a-alkoxy-laverealkyl eller tetrahydropyranyl, omsetter en forbindelse med den generelle formel III
hvor Pr er en beskyttende gruppe lik lavere a-alkoxy-laverealkyl eller tetrahydropyranyl, med alkyllithium, og nitrerer deretter med dinitrogentetroxydf og eventuelt for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R^ er lik hydrogen, omsetter den resulterende imidazol av den generelle formel
hvor Pr er lik lavere a-alkoxy-laverealkyl eller tetrahydropyranyl, med en syre,
b) at man for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R^ er lik en benzoylgruppe, omsetter en forbindelse
med den generelle formel IA
med et benzoylhalogenid, c) at man for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R_ er lik en alkoxycarbonylgruppe, omsetter en forbindelse med den generelle formel IA
med et alkylklorformiat,
d) at man for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R^ er lik en alkanoylgruppe med 2-5 carbonatomer, omsetter en forbindelse med den generelle formel IA
med et alkanoylhalogenid,
e) at man for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R^ er lik laverealkoxy-laverealkyl, omsetter en forbindelse med den generelle formel IA
med alkylvinylether,
og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I hvori en av og R2 er 3-pyridyl eller
hvor er N(CH3)2, omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre, eller at en erholdt forbindelse av formel I hvori R^ er H, omsettes med et alkali- eller jordalkalimetall.
Utgangsmaterialet av formel III fremstilles ved først å omsette en 4,5-disubstituert imidazol (II) med et passende reagens for innføring av gruppen Pr (Ligning A). Det resulterende 4,5-disubstituerte-l-(substituerte) imidazol (III) behandles derefter med alkyllithium, slik som n-butyllithium, efterfulgt av dinitrogentetroxyd (Ligning B)• Valg av beskyttende gruppe og opparbeidelsesbetingelsene tillater isolering av et ønsket 4,5-disubstituert-2-nitroimidazol (I, R, = H) direkte.
Alternativt kan R^-substituenten forskjellig fra hydrogen i formel I innføres ved direkte alkylering, acylering eller sulfo-nylering av forbindelser av formel IA hvori R^ = H (Ligning C) . Denne reaksjon kan utføres i fravær eller nærvær av en base slik som kaliumcarbonat, pyridin, triethylamin, kalium t-butoxyd, meth-yllithium eller lignende. Reaksjonen kan utføres under anvendelse av reagenset som oppløsningsmiddel, eller i nærvær av et inert oppløsningsmiddel innbefattende, men ikke begrenset til dimethyl-formamid, glym, THF, pyridin, methylenklorid. Reaksjonens temperatur kan være i området fra -78°C til oppløsningsmidlets eller reagensets kokepunkt hvis det anvendes i overskudd som oppløsningsmiddel. Eksempler på alkylerende, acylerende og sulfonylerende midler som kan anvendes, er alkylklorformiater, slik som ethylklorformiat og alkanoylhalogenider, slik som eddiksyreanhydrid, benzoylhalogenider, slik som benzoylklorid,
og arylsulfonylhalogenider, slik som benzensulfonylklorid.
De 4,5-disubstituerte imidazoler av formel II er kommer^-'sielt tilgjengelige eller kan fremstilles efter vel kjente metoder innen faget, f.eks. H. Bredereck et al., Ber., 8_6, 88 (1953)
og Ber., 92, 338 (1959).
Fremstilling av farmasøytisk egnede salter av formel I kan utføres efter vel kjente metoder.
Fremstillingen av disse forbindelser illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler. Alle deler er på vektbasis,
og temperaturer er angitt i °C med mindre annet er angitt.
EKSEMPEL 1 4, 5- bis-( 4- fluorfenyl)- 2- nitroimidazol
En blanding av 124 g (0,484 mol) 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-imidazol, 84 g (1,0 mol) dihydropyran, 20 g bortrifluoridetherat og 1 liter ethylacetat ble oppvarmet ved tilbakeløp over en weekend. Analyse ved TLC (ethylacetat) viste nærvær av noe ufor-andret utgangsmateriale, så 20 g (tilnærmet lik 0,24 mol) dihydropyran og 5 g bortrifluoridetherat ble tilsatt,og oppvarmningen ble fortsatt over natten. Blandingen ble derefter fortynnet med 1 liter ether og vasket med 10 %'s natriumbicarbonatoppløsning (3x1 liter). Det organiske lag ble tørket og konsentrert på en rotasjonsfordamper. Det gjenværende faste materiale ble omkrystallisert fra methylcyclohexan (noe uoppløselig utgangsmateriale ble fjernet ved filtrering) under dannelse av 140,2 g (85 %) 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-1-(2-tetrahydropyranyl)-imidazol som et hvitt fast materiale; sm.p. 149 - 152°C. F-NMR indikerte en renhet på tilnærmet lik 95 %. En mindre porsjon ble kromatografert under dannelse av et rent materiale med sm.p. 158 - 159°C.
IR: 3,25/X (CH) ; 3 , 38 , 3, 49 /W (mettet CH) ; 6.22, 6.28, 6.41,
6.60, 6.69 (C=C og/eller V=N) ; 8.20/* (CF) ; 9 f* region (C-O-C) . H-NMR: m(1.4 - 2.1 ^ 6H) ; m (3.45, 1H) ; m (4.0 S , 1H) ; m (4.7(5 , 1H) ;m(6.6-7.5 5 , 8H) ; s 7.8 5, 1H) . F-NMR; to multipletter (112.4 S og 116.5 S , hver går over til en singlet) .
Til en blanding av 17,0 g (5o mmol) 4,5-bis-(4-fluorfen-yl) -1-(2-tetrahydropyranyl)imidazol, 6,4 g (55 mmol) N,N,N',N'-tetramethylendiamin og 200 ml ether avkjølt til -78°C ble dråpevis tilsatt 35 ml (55 mmol) 1,6M butyllithium. Efter omrøring 15 minutter ble en oppløsning av 7,9 g (86 mmol) dinitrogentetroxyd i 50 ml dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble derefter fordelt mellom 5 %'s vandig natrium-bicarbonat og ether. Etheren ble tørket og fordampet under dannelse av 21,7 g av en ravfarvet olje.
Oljen ble oppvarmet med en blanding av 125 ml ethanol og 10 ml IN vandig saltsyre i noen få minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum.
Kromatografi og omkrystallisering av produktet fra toluen gav 6,1 g 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-nitroimidazol, sm.p. 245 - 24 6°C (spaltning). NMR, F-NMR og IR spektrene var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Analyse - Beregnet for C15H9<F>2<N>3°2: c 59-81? H 3.01; N 13.95
Funnet: C 60.21; H 3.03; N 13.55.
EKSEMPEL 2 4, 5- bis-( 4- methoxyfenyl)- 2- nitroimidazol
Ved å gå frem som beskrevet i første avsnitt i eksempel 1 ble 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-imidazol omdannet i 50 % utbytte til 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(2-tetrahydropyranyl)-imidazol som et hvitt, fast materiale, sm.p. 123 - 125°C. IR: 3.26/<*> (=CH); 3.40, 3.53 ju. (sat. CH) ; 6.17, 6.32, 6.58, 6.68/<*-> (C=C og/eller C=N) ; 8.03 ju. (aryl-o) ; 9.60 og 9.72/* (C-O-C). H-NMR: m (1.3-2.1 S , 6H) ; to singletter (3 . 75-3 . 85 <S , 6H) ; m (3.2-4.2$, 2H) , ~t
(4.85 rf, 1H); to <A>2<B>2 kvartetter (6.7-7.65 , 8H); s (7.85 1H).
Analyse - Beregnet for C22H24N203; C 72.51; H 6.64; N 7.69
Funnet: C 72.32; H 6.35; N 7.37.
Ved å, gå frem som beskrevet i eksempel 1 ble 14,5 g 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-1-(2-tetrahydropyranyl)-imidazol omdannet til 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)"2-nitroimidazol. Kromatografi gav en analytisk prøve med sm.p. 174°C (spaltning). IR og NMR spektra var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Masse - Beregnet for C 7H15N304: 325.1062
Funnet: 325.1030.
EKSEMPEL 3 4-( 4- fluorfenyl)- 5-( 2- thienyl)- 2- riitroimidazol
Til en blanding av 100,0 g (0,65 mol) 4-fluorfenyleddik-syre og 260,0 g thiofen oppvarmet til 40°C ble dråpevis tilsatt 150,0 g (0,71 mol) trifluoreddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp 3 timer, avkjølt og derefter helt over i is. Det vandige lag ble gjort basisk med natriumcarbonat, og produktet ble ekstrahert i ether. De kombinerte etherekstrakter ble vasket med vann, og efter tørking over vannfritt kaliumcarbonat ble etheren fordampet under dannelse av 150,5 g av en ol-je. Krystallisering fra methanol gav 94,1 g 2-(4-fluorfenyl)-1-(2-thienyl)-ethanon, sm.p. 60 - 61°C.
Analyse - Beregnet for C12HgF0S: C 65.45; H 4.09
Funnet: C 65.45; H 4.06.
Til en oppløsning av 94,1 g (0,43 mol) 2-(4-fluorfenyl)-1-(2-thienyl)-ethanon i 700 ml ether ble dråpevis tilsatt en opp-løsning av 65,0 g (0,41 mol) brom i 140 ml methylenklorid ved romtemperatur og under omrøring. O<pp>løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av 125,0 g 2-brom-2-(4-fluorfenyl)-1-(2-thienyl)-ethanon.
En blanding av 2-brom-2-(4-fluorfenyl)-1-(2-thienyl)-ethanon og 4 65 ml formamid ble oppvarmet til tilbakeløp under en luftkjøler 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, og 73,3 g 4-(4-fluorfenyl)-5-(2-thienyl)-imidazol, sm.p. 182 - 189°C, ble oppsamlet ved filtrering. En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisering fra nitromethan, sm.p. 200 - 202°C. H-NMR: m (6.9-7.7 é , 7H) ; s (7.8 (f, 1H) .
Analyse - Beregnet for C13H9N2FS: C 63.93; H 3.69; N 11,48
Funnet: C 63.43; H 3.82; N 11.56.
Ved å gå frem som beskrevet i første avsnitt i eksempel
1 ble 35,0 g 4-(4-fluorfenyl)-5-(2-thienyl)-imidazol omda,nnet til 56,6 g 4 (5)- (4-fluorfenyl)-5(4)-(2-thienyl)-1-(2-tetrahydropyranyl)-imidazol. Kromatografi på nøytralt aluminiumoxyd (Woelm activity Grade I) og eluering med kloroform gav 30,0 g rent materiale som en blanding av to isomerer. H-NMR: m (1.4-2.1(5 , 6H) ;
m ( 3. 36 , 1H) ; m ( 4. 0å , 1H) ; m (4.8<S , 1H) ; m (6.7-7.7(5 , 7H) ;
2s (7.9, 1H).
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 ble 30,0 g 4(5)-(4-fluorfenyl)-5(4)-(2-thienyl)-1-(2-tetrahydropyranyl)imidazol omdannet til 4-(4-fluorfenyl)-5-(2-thienyl)-2-nitroimidazol. Rensning ble utført ved oppløsning av det urene produkt i vandig 0,2 I-l kaliumhydroxyd efterfulgt av filtrering og derefter surgjør-ing med eddiksyre for å utfelle en analytisk prøve; sm.p. 177.5 - 179°C. IR og NMR spektra var i overensstemmelse med den angitte struktur.
Masse beregnet for C13HgFN302S: 289; Masse funnet: 289.
Analyse - Beregnet for C10H0FN000S: C 53.98; H 2.77
Funnet: C 54.5; H 2,84; N 14.4.
EKSEMPEL 4 4-( 4- ethoxyfenyl)- 5-( 4- fluorfenyl)- 2- nitroimidazol En blanding av 24,4 g (86,5 mol) 4-(4-ethoxyfenyl)-5-(4-fluorfenyl)imidazol, 12,5 g (0,173 mol) ethylvinylether og 11,2g (86,8 mmol) dikloreddiksyre i 175 ml toluen ble oppvarmet til til-bakeløp i flere timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble re-aks jonsblandingen omrørt over natten med 85 ml 2o %<!>s vandig nat-riumhydroxyd. Toluenlaget ble fraskilt, vasket flere ganger med vann, tørket over vannfritt kaliumcarbonat og derefter fordampet under dannelse av 21,6 g 4(5)-(4-ethoxyfenyl-5(4)-(4-fluorfenyl)-1-(1-ethoxyethyl)imidazol som en olje. Oljen ble kromatografert på nøytralt aluminiumoxyd(Woelm activity Grade I) og eluert med kloroform under dannelse av 18,0 g rent materiale. H-NMR: m (1.0-1.85 , 9H) : , q ( 3. 26, 2H) ; 2 (4.li", 2H) ; q (5.16, 1H) ;
m (6.7-7.7(5 , 8H) ; s (7.8 S , 1H) .
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 ble 8,5 g 4(5)-(4-ethoxyfenyl)-5(4)-(4-fluorfenyl)-1-(1-ethoxyethyl)-imidazol om-. dannet til 4-(4-ethoxyfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-nitroimidazol.
IR og NMR spektra var i overensstemmelse med den angitte struktur. Kromatografi på silica-AR med kloroform efterfulgt av omkrystallisering fra 1-klorbutan gav en analytisk prøve med sm.p. 176°C (spaltning).
Masse beregnet for <C>^<H>^N^FO^: 327; Masse funnet: 327.
Analyse - Beregnet for C17H14<N>3F03: C 62.39; H 4.28; N 12.84?
Funnet: C 62.4; H 4.33; N 12.6.
EKSEMPEL 5 4-( 3, 4- diklorfenyl)- 5- fenyl- 2- nitroimidazol
En blanding av 4-(3,4-diklorfenyl)-5-fenylimidazol 14,5g, 50 mmol), 10 ml ethylvinylether (100 mmol) og 4,2 ml (50 mmol) di-kloreddisyre i 100 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 1 time. Den avkjølte reaksjonsboanding ble behandlet med 50 ml 20 %'s vandig NaOH, omrørt over natten, og fikk derefter stå ved romtemperatur 2 dager. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over K3C03 og konsentrert på en rotasjonsfordamper under dannelse av 4(5)-(3,4-diklorfenyl)-5(4)-fenyl 1-(1-ethoxyethyl)-imidazol som en olje.
H-NMR 1.135 , (t, J = 7Hz, 3H), 1.63^ (d, J = 6 Hz, 3H, 3.3^ , (2q, J = 7Hz, 2H) , 5.13<f (q,J = 6Hz, 1H) , 7.28-7.8 6 (m, 8H) , 7.9 S (s, 1H) .
Det resulterende (5)-4-(3,4-diklorfenyl)-5-(4),fenyl-1-(1-ethoxyethyl)-imidazol (50 mmol) og N,N,N' , N- tetxametJiylethylendiamin (7.5 ml, 55 mmol) i 200 ml THF ble avkjølt til -78°C under nitrogen og behandlet dråpevis med 1,6 M n-butyllithium (41 ml, 65 mmol). Efter omrøring 15 minutter ble en o<p>pløsning av 8 ml (110 mmol) dinitrogentetroxyd i en 25 ml ether dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time ved -78°C og fikk derefter oppvarmes til romtemperatur. Den mørke blanding ble helt over i 300 ml mettet vandig NaHC03 og ekstrahert med ether. De kombinerte organiske ekstrak-ter ble vasket med saltvann, tørket og oppdelt i to porsjoner (3:1). Den største porsjon ble konsentrert på en rotasjonsfordamper, opp-løst pånytt i 125 ml ethanol, behandlet med 30 ml IN HC1 og oppvarmet til tilbakelø<p> 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 35 ml vann. Krystallene ble oppsamlet, vasket med 0.,N KOH og omkrystallisert fra methylenklorid under dannelse av 1,2 g 4-(3,4-diklorfenyl)-5-fenyl-2-nitroimidazol, sm.p. 248 - 249°C (spaltning). IR og H-NMR spektra var i overensstemmelse med den angitte struktur. MS 333 (M+).
Analyse - Beregnet for C15HgN302Cl2: C 53,91; H 2.54; N 12,58;
Funnet: C 53.86; H 2.54; N 12.67.
EKSEMPEL 6 4-( 4- fluorfenyl)- 5-( 3- pyridyl)- 2- nitroimidazol
En blanding av 82,0 g (0,6 mol) methylnicotinat og
81,0 g (0,6 mol) p-fluorbenzylcyanid ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 0,9 mol natriumethoxyd i 250 ml ethanol ved romtem--peratur under omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten, avkjølt og derefter helt over i isvann. Den vandige oppløsning ble vasket med ether og derefter surgjort med konsentrert saltsyre. Bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. En blanding av det faste materiale med 350 ml 48 %'s hydrobromsyre ble oppvarmet til tilbakeløp over natten under omrøring. Reaksjonsoppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur og krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble suspendert i vann som derefter ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroxyd. Produktet ble ekstrahert i ether, som efter tør-king over vannfritt kaliumcarbonat ble fordampet under dannelse av 77,9 g fluorbenzyl 3-pyridylketon som farveløse krystaller, sm.p. 64 - 65°C. IR: 6.0 m (C = 0) . H-NMR: s(4.3c5 , 2H) f m (6.9-7.6$ , 5H) ; d/t (8.2, 1H) ; d/d (8.8<5 , 1H) ; d (9.3<f , 1H) .
Til en o<p>pløsning av 15,0 g (69,8 mmol) 4-fluorbenzyl-3-pyridylketon i 120 ml eddiksyre ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 12.3 g (76.9 mmol) brom i 120 ml eddiksyre ved romtemperatur under omrøring. Efter omrøring over natten ble et bunnfall på 18.4 g a-brom-4-fluorbenzyl 3-pyridylketonhydrobromid oppsamlet ved filtrering.
En blanding av a-brom 4-fluorbenzyl 3-pyridylketonhydrobromid med 150 ml formamid ble oppvarmet til tilbakeløp med en luftkjøler under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk av-kjøles til romtemperatur, og ble derefter helt over i vann. Den vandige oppløsning ble gjort basisk med natriumcarbonat, og produktet ble ekstrahert i ether. De kombinerte etherekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumbicarbonatoppløsning, tørket over vannfritt kaliumcarbonat og fordampet under dannelse av 7,5 g
4-(4-f luorf enyl).-5- (3-pyridyl)-imidazol. Produktet ble renset ved kromatografi på nøytralt aluminiumoxyd (Woelm activity Grade I) og eluert med ethylacetat/tetrahydrofuranblandinger og ble derefter krystallisert med ether under dannelse av 2,2 g rent imidazol, _sm.p. 154 - 156°C. H-NMR: m (6.8-7.58<f , 5H) ; s(7.6<5 , 1H) ; d/t (7.8 S , 1H) ; d/d (8.4 S , 1H) ; d (8.7<* , 1H) .
Analyse - Beregnet for C14H19FN3: C 70.29? H 4.18; N 17.57;
Funnet: C 70.3: H 4.43; N 18.0.
Alternativt ble en blanding av 28,8 g a-brom 4-fluorbenzyl 3-pyridylketonhydrobromid og 40,0 g kaliumacetat i 50 ml eddiksyreanhydrid omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og produktet ble ekstrahert i ether. De kombinerte etherlag ble vasket med vann og derefter med 10 %'s vandig bicarbonatoppløsning. Etherlaget ble tørket over kaliumcarbonat og fordampet. En oppløsning av residuet i 250 ml IN vandig saltsyre ble oppvarmet til tilbakeløp 30 minutter, og efter avkjøling gjort basisk med fast natriumcarbonat. Produktet ble ekstrahert i ether, og de kombinerte etherekstrakter ble fordampet efter tørking over vannfritt kaliumcarbonat, under dannelse av 16,5 g a-hydroxy-4-fluorbenzyl 3-pyridylketon.
De 16,5 g cx-hydroxy 4-f luorbenzyl 3-pyridylketon ble om-satt med 12,5 g ammoniumthiocyanat i 1-propanol oppvarmet til til-bakeløp under dannelse av 11,3 g 4-(4-fluorfenyl)-5-(3-pyridyl)-lH-2-imidazolethiol, sm.p. 335 - 338°C (spaltning).
4-(4-fluorfenyl)-5-(3-pyridyl)-lH-2-imidazolethiol (8,2 g) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av 30 ml 35 %'s salpe-tersyre ved romtemperatur. Efter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og gjort basisk med natriumcarbonat. Produktet ble ekstrahert i ethylacetat, som efter tørking over kaliumcarbonat ble fordampet under dannelse av 5,3 g 4-(4-fluorfenyl)-5-(3-pyridyl)-imidazol.
Ved å gå frem som beskrevet i første avsnitt i eksempel 4 ble 1,5 g 4-(4-fluorfenyl)-5-(3-pyridyl)-imidazol omdannet til 4(5) -(4-fluorfenyl)-5(4) (3-pyridyl)-1-(1-ethoxyethyl)-imidazol. Kromatografi på nøytralt aluminiumoxyd (Woelm activity Grade I) og eluering med tetrahydrofuran gav rent materiale. H-NMR: t(1.2 6, 3H) ; d (1.6$, 3H); m (3.0-3.4 6 , 2H) ; 2 (5.1$ d, 1H); M 6.8-7.56 , 5H) ; t (7.64 , 1H) ; s (7,8* , 1H) ; d/d (8.4$" d, 1H) ; d (8.7, 1H) .
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 ble 1,0 g 4(5)-(4-fluorfenyl)-5(4-) (3-pyridyl)-(1-ethoxyethyl)-imidazol omdannet til 4-(4-fluorfenyl)-5-(3-pyridyl)-2-nitroimidazol. Rf = 0,19 [TLC; silicagel G; ethylacetat: methanol (90:10)].
EKSEMPEL 7 l- benzoyl- 4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- 2- nitroimidazol
Til en oppløsning av 3 g (9,2 mmol) 4,5-bis-(4-methoxy-fenyl)-2-nitroimidazol og 3,9 ml (27.,6 mmol) triethylamin i 30 ml THF ved 0°C under nitrogen ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,2 ml (10,1 mmol) benzoylklorid i 5 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt 8 timer ved 0°C, og fikk derefter stå i kjøleskop over natten. Reaksjonsblandingen ble derefter fortynnet med 30 ml ether og filtrert. Filtratet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper og kromatografert på Florisil. Omkrystallisering fra methylcyclohexan gav 1,89 g l-benzoyl-4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-nitroimidazol, sm.p. 161 - 163°C. IR: 1745 cm"<1>, H-NMR: 3.73$ (s, 3H), 3.756 (s, 3H), 6.67-7.83$ (m, 13H), MS 429 (M+)
Analyse - Beregnet for <C>24Hi9N3°5: C 67.12; H 4.46; N 9.7
Funnet: C67.2; H4.40; N9.5.
EKSEMPEL 8 1-ethoxycarbonyl 4,5-bis(4-methoxyfenyl)-2-nitroimidazol
Til en oppløsning av 1,5 g (4,6 mmol) 4,5-bis-(4-methoxy-fenyl)-2-nitroimidazol i 25 ml pyridin ved 0°C og under nitrogen ble dråpevis tilsatt 1,5 ml (156 mmol) ethylklorformiat. Efter 5 timer ved 0°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med ethylacetat, vasket med 3 x IN HC1, 3 x mettet NaHCO^, 1 x saltvann, tørket og konsentrert på en rotasjonsfordamper. Kromatografi på Florisil gav 487 mg l-ethoxycarbonyl-4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-nitroimidazol som en olje. IR 1795 cm"<1>. H-NMR: 1.21$ (t, J = 7Hz, 3H) , 3.7$ (s, 3H), 3.8$ (s, 3H), 4.3 b (q, J = 7Hz, 2H), 6.6-7.76Å (2
AB kvartetter, J = 8Hz, 8H); MS 397 (M+).
EKSEMPEL 9 l- acetyl- 4, 5- bis-( 4- methoxyfenyl)- 2- nitroimidazol
Til en oppløsning av 3,0 g (9,22 mmol) 4,5-bis-(4-meth-oxyf enyl) -2-nitroimidazol og 7 ml (51 mmol) triethylamin i 30 ml
THF ved 0°C og under nitrogen ble dråpevis tilsatt en oppløsning
av 1,3 ml (18,4 mmol). acetylklorid i 5 ml THF, Efter 2 timer ved 0°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med ethylacetat og vasket med IN HC1, mettet vandig NaHC03 og saltvann, tørket og konsentrert på en rotasjonsfordamper. Krystallisering fra ether gav ca. 6o0 mg utgangsmateriale. HPLC av modervæsken og krystallisering fra ether gav 1-acetyl 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-nitroimidazol, sm.p. 146 - 151°C. H-NMR indikerte en renhet på over 95 %. H-NMR: 2.41$ (s, 3H), 3.8$ (s, 3H), 6.73-7.56$ (2AB kvartetter, J = 9Hz, 8H).
EKSEMPEL 10 1-(1-ethoxyethyl)-4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-nitroimidazol
En blanding av 1 g (308 mmol) 4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-nitroimidazol, 1 ml ethylvinylether (6,16 mmol) og 0,3 ml (3,08 mmol) dikloreddiksyre i 10 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, 2 ml ethylvinylether ble tilsatt, og oppvarmningen fortsatt over natten. Den avkjølte reaksjonsblanding ble behandlet med 5 ml 20 %' s NaOH og omrørt 24 timer. Den organiske fase ble vasket med vann og saltvann, tørket over K2C03 og konsentrert på en rotasjonsfordamper. Kromatografi på Florisil gav 178 mg (1-(1-ethoxyethyl)-4,5-bis-(4-methoxyfenyl)-2-nitroimidazol som en olje. H-NMR: 1,08<? (t, J = 7H2, 3H) ; 1, 656 (d, J = 6H2# 3H) , 3.4$ (q, J = 7H, 2H) ; 3.73<5 (S, 3H), 3.86$ (S, 3H), 5,9$ (q, J = 6H2> 1H), 6,6-7,36$ (2AB kvartetter, 8H), MS 352 (M-O<C>2H5), 325 (M-C2H3OC2H5).
De antiarthritiske og analgesiske midler kan administreres for å behandle leddgikt og/eller smerte ved en hvilken som helst måte som gir kontakt av det aktive middel med midlets virkningsplass i pattedyrorganismen. Forbindelsene av formel I har anti-leddgiktegenskaper og i tillegg kan enkelte anvendes for å lindre smerter. De kan administreres på hvilken som helst konvensjonell måte som er tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som inviduelle terapeutiske midler eller i kombinasjon av terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsnåte og standard far-masøytisk praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske egenskaper til det spe-sielle middel, dets virkning og administreringsmåte, alder, helse og vekt på mottageren, symptomenes art og omfang, type av konkur-rerende behandling, behandlingens hyppighet og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose av aktiv bestanddel være 0,1 - 100 mg/ kg kroppsvekt. Vanligvis er 0,1 - 50, og fortrinnsvis 1,0 - 25 mg/ kg/dag gitt i oppdelte doser 2-4 ganger daglig, eller i forlenget frigivelsesform effektiv til å oppnå de ønskede resultater.
Doseringsformer (preparater) egnet for intern administrering inneholder fra 1 mg til ca. 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på ca. 0,5 til 95 vekt% basert på preparatets totale vekt.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskedoseringsformer, slik som eliksirer, siruper og suspensjoner.
Den kan også administreres parenteralt i sterile væskedoseringsformer.
Geletinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pul-verformige bærere slik som lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse for å gi en kontinuerlig frigivelse av medikament over en periode på timer. Tabletter kan være sukkerbelagte eller filmbelagte for å maskere enhver usmak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller enterisk belagte for selektiv oppbrytning i den gastrointestinale trakt.
Væskedoseringsformer for oral administrering kan inneholde farve- og smakstoffer for å øke pasientens tiltro.
Generelt er vann, en egnet olje, fysiologisk saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkeroppløsninger og gly-coler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale oppløsninger. Oppløsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannoppløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler, og om nødven-dig bufferforbindelser. Antioxyderende midler slik som natriumbi-sulfit, natriumsulfit eller ascorbinsyre, enten alene eller kombi-nert, er egnede stabiliseringsmidler. Også anvendt er citronsyre og dens salter, og natrium EDTA. I tillegg kan parenterale oppløs-ninger inneholde konserveringsmidler slik som benzalkoniumklorid, methyl- eller propyl-paraben, og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, en standardreferansetekst innen dette område.
Anvendelse
For å bestemme og sammenligne den antiinflammatoriske aktivitet av forbindelsene i denne serie og standard legemidler, ble en test anvendt, basert på en standardmodell av leddgikt for hvilken der er god korrelasjon med humaneffektiviteten. Modellen er provosert leddgikt i rotter. Federation Proceedings, Vol. 32, nr. 2 1973 "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics angir: "The rat polyarthritis produced by intradermal injection of a suspension of Mycobacterium ' tuberculosis in mineral oil (adjuvant) has been used extensively for the screening of drugs of potential use in rheumatoid arthritis".
Provoseringsmiddel- fremkaldt leddgikt i gotter
Charles River Lewis hanrotter (130 - 150 g) ble injisert subkutant i fotområdet i høyre bakpote med 0,1 ml provoseringsmiddel (DIFCO varmedrept, lyofilisert Mycobacterium butyricum suspendert i mineralolje, 5 mg/ml). 20 kontrolldyr ble innsprøytet med mineralolje. Dyrene ble holdt i 2 uker for å tillate utvik-ling av leddgikt. Potevolumene (uinjisert, venstre bakpote) ble målt, og rotter injisert med provoseringsmiddel ble plukket ut og fordelt til behandlingsgrupper på 10 med lik sykdomsstrenghet. Kontrolldyrene ble fordelt i to grupper på 10. Rottene ble gitt orale doser av forbindelsen eller PVA-Acacia (polyvinylalkohol
1 %, Gum acacia, USA 5 %, methylparaben 0,5 %) (10 ml/kg) ved son-detilførsel på samme dag og de seks følgende dager. En dag efter den siste dose ble potevolumene (uinjisert, venstre bakpote) målt under anvendelse av et Ugo Basile Volume Differential Meter Model 7101.
Dose-respons regresjonslinjer av prosent nedsettelse ned-tegnes på semi-log papir ved visuell tilpasning og ED50 % nedsettelse fra kontrollpotevolumet bestemmes ved inspeksjon. Data for enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er oppført i tabell
I.
Forbindelser fra denne serie ble også sammenlignet med indomethacin, fenylbutazon, ibuprofen og aspirin.
Fenylkinon vridningstés t
En standardprosedyre for påvisning og sammenligning av den analgesiske aktivitet til forbindelser i denne serie for hvilken der er god korrelasjon med human effektivitet er standard fenylkinon-vridningstesten modifisert fra Siegmund et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957). En testforbindelse suspendert i
1 % methylcellulose ble gitt oralt til fastede (17 - 21 timer)
hvite hunmus, 5-20 dyr pr. dobbelt blindtest. Vandig (0,01 % fenyl-p<->benzokinon) fenylkinon ble injisert intraperitonalt 24 minutter senere under anvendelse av 0,20 ml pr. mus. Ved å starte 30 minutter efter den orale administrering av testforbindelsen,
ble musene observert 10 minutter for en karakteristisk streknings-eller vridningssyndrom som er en indikasjon på smerte fremkaldt av fenylkinon. Den effektive analgesiske dose for 50 % av musene (EDgQ) ble beregnet ved den metode som er beskrevet av Thompson, W.R., Bact. Rev. 11, 115-145 (1947); også tidspunktet for maksi-mal virkning ble bestemt for mange av forbindelsene. Disse data er oppført i tabell II.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive forbindelser av formel -forutsatt at minst én av og R2 må være
    Y1 er F, Cl, N(CH3)2 eller C1~C4 alkoxy,
    Y2 er H, Cl,
    R3 er H, benzoyl, lavere alkoxycarbonyl, alkanoyl med 2-5 C-atomer, lavere a-alkoxy-laverealkyl eller tetrahydropyranyl eller
    et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor minst én av-R^ og R2 er 3-pyridyl eller V1 er N(CH3)2,
    eller et farmasøytisk akseptabelt metallsalt derav hvor R3 er H, karakterisert veda) at man for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R3 er lik lavere a-alkoxy-laverealkyl eller tetrahydropyranyl, omsetter en forbindelse med den generelle formel III
    hvor Pr er en beskyttende gruppe lik lavere a-alkoxy-laverealkyl eller tetrahydropyranyl, med alkyllithium, og nitrerer deretter med dinitrogentetroxydf og eventuelt for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R3 er lik hydrogen, omsetter den resulterende imidazol av den generelle formel
    hvor Pr er lik lavere a-alkoxy-laverealkyl eller tetrahydropyranyl, med en syre, b) at man for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R3 er lik en benzoylgruppe, omsetter en forbindelse med den generelle formel IA
    med et benzoylhalogenid, c) at man for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R3 er lik en alkoxycarbonylgruppe, omsetter en forbindelse med den generelle formel IA
    med et alkylklorformiat, d) at man for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R_ er lik en alkanoylgruppe med 2-5 carbonatomer, omsetter en forbindelse med den generelle formel IA
    med et alkanoylhalogenid, e) at man for fremstilling av en forbindelse hvor substituenten R^ er lik laverealkoxy-laverealkyl, omsetter en forbindelse med den generelle formel IA
    med alkylvinylether,
    og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av formel I hvori en av R., og R~ er 3-pyridyl eller
    hvor Y er NCCH^^' omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre, eller at en erholdt forbindelse av formel I hvori R3 er H, omsettes med et alkali- eller jordalkalimetall.
NO792787A 1978-08-29 1979-08-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler NO152215C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93771578A 1978-08-29 1978-08-29
US06/018,023 US4199592A (en) 1978-08-29 1979-03-06 Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO792787L NO792787L (no) 1980-03-03
NO152215B true NO152215B (no) 1985-05-13
NO152215C NO152215C (no) 1985-08-28

Family

ID=26690639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792787A NO152215C (no) 1978-08-29 1979-08-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4199592A (no)
EP (1) EP0008755B1 (no)
AR (1) AR222834A1 (no)
AU (1) AU525866B2 (no)
CA (1) CA1131229A (no)
DE (1) DE2962568D1 (no)
DK (1) DK281079A (no)
ES (1) ES483700A1 (no)
FI (1) FI69451C (no)
GR (1) GR71198B (no)
IE (1) IE48935B1 (no)
IL (1) IL58123A (no)
MX (1) MX6046E (no)
NO (1) NO152215C (no)
PH (1) PH14620A (no)
PT (1) PT70128A (no)
YU (1) YU209979A (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348404A (en) * 1980-07-21 1982-09-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines
US4462992A (en) * 1982-02-08 1984-07-31 Research Corporation Nitroimidazole radiosensitizers for hypoxic tumor cells and compositions thereof
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
EP0117485A3 (de) * 1983-02-28 1985-01-23 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyridin-, Pyrazin- und Pyrimidinderivate und deren Verwendung als fungizide Wirkstoffe
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
US4780470A (en) * 1986-08-19 1988-10-25 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages
US5916891A (en) * 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5593991A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
US5756499A (en) * 1996-01-11 1998-05-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
JP2000507558A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US20020156104A1 (en) 1997-06-13 2002-10-24 Jerry L. Adams Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
WO1998057966A1 (en) 1997-06-19 1998-12-23 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) * 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2001518507A (ja) 1997-10-08 2001-10-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルケニル置換化合物
US6436966B1 (en) * 1997-10-27 2002-08-20 Takeda Chemical Ind., Ltd. Adenosine A3 receptor antagonists
WO1999032121A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
HUP0102058A3 (en) 1998-05-22 2002-05-28 Smithkline Beecham Corp Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1112070B1 (en) * 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
DE69914357T2 (de) * 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
WO2001038313A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p39 kINASE INHIBITORS
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
WO2001038312A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
NZ524806A (en) * 2000-10-23 2006-03-31 Smithkline Beecham Corp Tri-substituted 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds
UY29440A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
WO2006104917A2 (en) * 2005-03-25 2006-10-05 Glaxo Group Limited Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1h)-one derivatives
MD4150C1 (ro) * 2011-10-11 2012-09-30 Институт Химии Академии Наук Молдовы Procedeu de obţinere a compuşilor coordinativi ai Co(II), Ni(II) şi Zn(II) cu 2-nitro-4,5-difenilimidazol pornind de la 4,5-difenilimidazol şi nitraţii metalelor respective
MD4178C1 (ro) * 2012-02-27 2013-02-28 Институт Химии Академии Наук Молдовы Procedeu de obţinere a 2-nitro-4,5-difenilimidazolului

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL124627C (no) * 1964-08-12
NO120426B (no) * 1965-10-21 1970-10-19 Geigy Ag J R
US3651080A (en) * 1969-11-07 1972-03-21 Ciba Geigy Corp Certain substituted 2-alkylmercaptoimidazole derivatives
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3901908A (en) * 1970-12-28 1975-08-26 Ciba Geigy Corp 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-4,5-bis-phenyl-imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
DE2229248C3 (de) * 1971-07-30 1980-03-27 Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien) 5-Iminomethyl-2-nitroimidazoI-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
US4182769A (en) * 1977-02-09 1980-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
DK16778A (da) * 1977-02-09 1978-08-10 Du Pont Imidazolderivater deres anvendelser og fremstilling

Also Published As

Publication number Publication date
NO152215C (no) 1985-08-28
FI69451C (fi) 1986-02-10
DK281079A (da) 1980-03-01
AR222834A1 (es) 1981-06-30
CA1131229A (en) 1982-09-07
ES483700A1 (es) 1980-09-01
FI69451B (fi) 1985-10-31
AU525866B2 (en) 1982-12-02
FI792683A (fi) 1980-03-01
US4199592A (en) 1980-04-22
AU5035479A (en) 1980-03-06
DE2962568D1 (en) 1982-06-03
IE791643L (en) 1980-02-29
YU209979A (en) 1983-04-30
EP0008755B1 (en) 1982-04-21
IE48935B1 (en) 1985-06-26
IL58123A0 (en) 1979-12-30
MX6046E (es) 1984-10-11
GR71198B (no) 1983-04-11
PT70128A (en) 1979-09-01
EP0008755A1 (en) 1980-03-19
IL58123A (en) 1983-05-15
PH14620A (en) 1981-10-12
NO792787L (no) 1980-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO152215B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-diaryl-2-nitroimidazoler
AU642502B2 (en) Derivatives of hydroxy and alkoxy pyridines
US4503065A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US4198421A (en) Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles
US4438117A (en) 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
EP0034798B1 (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4724238A (en) Method of treating inflammatory diseases with labdan derivatives
DE3324069A1 (de) N-imidazolylderivate von bicyclischen verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
NO152091B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener
DE69117355T2 (de) Bizyklische Pyran-Derivate und ihre Verwendung als 5-Lipoxygenasehemmer
NO812484L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatoriske 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h-imidazol-2-methanaminer
US4159338A (en) Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4372964A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanols
IE44105B1 (en) Imidazolyl-alkyl sulphide antifungal agents
US4652582A (en) Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
US4427693A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
JPS6058973A (ja) γ−プチロラクトン誘導体及びそれを有効成分とする免疫調節剤
NO811321L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyfluoralkyl)-1h-pyrrol-2-methanaminer
US4251535A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-nitroimidazoles
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
GB1564184A (en) Antiinflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulphoxides and sulphones
NO810021L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyhaloalkyl)-1h-imidazol-2-methanoler
NO793146L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-substituerte-1h-fenanthro(9,10-d)imidazoler
US4237138A (en) Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines
NZ191417A (en) 4,5-diaryl-2-nitrolmidazoles;pharmaceutical compositions