PT87678B

PT87678B - Processo para a preparacao de 3,4-di-hidro-2-alquil-3-oxo-n-aril-2h-{1}benzotieno{3,2-e}-1,2-tiazina-4-carboxamida-1,1-di-oxidos

Info

Publication number: PT87678B
Application number: PT87678A
Authority: PT
Inventors: Anthony Marfat
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-06-10
Filing date: 1988-06-08
Publication date: 1992-10-30
Also published as: AU1753588A; DK313388D0; YU46767B; PL272928A1; IE63214B1; NO890531L; PL158994B1; JPH078874B2; NZ224956A; WO1988009793A1; HU203762B; MX174093B; ES2051846T3; KR890000500A; IL86602A0; PH25187A; US4914101A; MY103572A; ZA884115B; FI89802B

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3,4-DI-HIDRO-2-ALQUIL-3-OXO-N -ARIL-2H-/ 1 7βΕΝΖΟΤΙΕΝΟ/~3,2-e 7-1,2-TIAZINA-4-CARBOXAMIDA -1,1-DI-ÕXIDOS

e de seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que:

R³· é hidrogénio, halogénio ou alquilo C, a C ·

J. 4

R é hidrogénio ou alquilo a C^; e

Ar é fenilo ou fenilo substituido com um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em al quilo a , halo, trifluorometilo, nitro, hidroxilo, halo -fenilo, ou alcoxi a C^.

Este invento relaciona-se também com a preparação de composições farmacêuticas que contêm estes com postos e que são úteis no tratamento de inflamações ou outras doenças induzidas pela prostaglandina ou pelos leucotri enos.

processo de preparação dos compostos de fórmula (I) consiste em se fazer reagir um composto de fórmula VI

VI com um composto de fórmula ArNCO, e, se desejado, se converter o composto obtido num seu sal farmacêuticamente aceitável .

presente invento relaciona-se com os 3,4-dihidro-2-alquil-3-oxo-N-aril-2H-/ l_7benzotieno/ 3,2-e7-l,2-tiazino-4-carboxamida-l,l-di-óxidos, com os métodos de preparação destes compostos, com as composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e com a utilização destes compostos no tratamento de inflamações (por exemplo, artrites) ou outras doenças induzidas pela prostaglandina ou pelo leucotrieno.

presente invento relaciona-se com compostos da fórmula

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

em que R^ é hidrogénio, halogénio ou alquilo a C^;

R² é hidrogénio ou alquilo a C^; e

Ar é feniio ou feniio substituido com um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste com alquilo a , halo, tri-fluorometilo, nitro, hidróxido, halo-fenilo, ou alcoxi a .

presente invento também diz respeito a uma composição farmacêutica útil no tratamento de inflamações ou de outras doenças induzidas pela prostaglandina ou pelo leu

Τ

cotrieno, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I) eficaz no tratamento de inflamações ou de outras doenças induzidas pela prostaglandina ou pelo leucotrieno e um suporte farmacêuticamente aceitável.

presente invento também se relaciona com um método de tratamento de uma doença induzida pela prostaglandina ou pelo leucotrieno, que compreende a administração a um paciente em necessidade desse tratamento com um composto de fórmula (I) numa quantidade eficaz para tratar essa doença.

presente invento também se relaciona com intermediários úteis na preparação dos compostos anteriores e com os métodos de preparação dos compostos anteriores.

Um modo de realização preferido do invento relaciona-se com compostos de fórmula (I), em que é hidrogénio. Outro modo de realização preferido relaciona-se com compostos de fórmula (I), em que R é metilo. Num modo de realização mais preferido, R é hidrogénio e R é metilo.

Compostos preferidos específicos do presente invento incluem os seguintes:

3,4-di-hidro-2-metil-l,3-oxo-N-fenil-2H-/~l_7benzotieno/^-3,2-e 7-1,2-tiazino-4-carboxamido-l,1-dióxido;

N-(4-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2-metil-1,3-oxo-2H-/ l_7benzotieno/~3,2-e 7-1,2-tiazino-4-carboxamido-1,1-dióxido;

N-(4-bromofenil)-3,4-di-hidro-2-metil-1,3-oxo-2H-/^-l_7benzotieno/^-3,2-e 7-1,2-tiazino-4-carboxamido-1,1-dióxido;

Ν-(4-tri-fluorometil-fenil)-3,4-di-hi dro-2-metil-l, 3-oxo-2H-ZÍJbenzotieno/3,2-e7-l,2-tiazino-4-car boxamido-l,1-dióxido;

N-(2-metil-4-nitrofenil)-3,4-di-hidro -2-metil-l,3-oxo-2H- Cl]benzotieno/3,2-eJ-l,2-tiazino-4-carbo xamido-1,1-dióxido; e

N-(2,4-difluorofenil)-3,4-di-hidro-2-metil-1,3-oxo-2H/~l7benzotienoZ3,2-e]-1,2-tiazino-4-carboxamido-l,l-dióxido.

Outros compostos do presente invento são compostos de fórmula (I), em que R¹ é H, CH_, Cl, F, ou 2

Br; R é H, CH^, C^H^; ® Ar e fenilo substituido como 2,4-diclorofenilo, 4-clorofenilo, metoxifenilo, nitrofenilo ou tri-fluorometilfenilo.

Descrigão Detalhada do Invento

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como se mostra no Esquema 1, seguinte. Os compostos de fórmula (IV), (V) e (VI) descritos no esquema são compostos novos.

-6Esquema 1

Esquema 1

•r²nh₂

p-TSOH

VI

Desta forma, a cloro-sulfonação do 3-metilbenzeno/b /tiofeno (II) seguido por reacção do intermediário cloreto de sulfonilo (III) com uma alquilamina C^-Cg (preferêncialmente, metilamina) origina (IV). 0 solvente para ambas as reacções deve ser um solvente clorado, por exemplo, cloreto de metileno ou di-cloro-etano. 0 solvente preferido é cloreto de metileno. A temperatura do meio reaccional para a reacção de cloro-sulfonação deve ser cerca de -20 até cerca de 50°C, preferêncialmente a cerca de 0°C.

A pressão do meio reaccional para as duas reacções anteriores não é crítica. Por exemplo, pode ser a cerca de 0,1a cerca de 10 atmosferas. A pressão é preferêncialmente a pres são atmosférica, isto é, cerca de uma atmosfera.

A litiação de (IV) seguida de supressão do dianião resultante com dióxido de carbono gasoso origina, depois de acidificação, ο (V). Um aril-lítio (por exemplo, fenil-lítio) ou um alquil-lítio (por exemplo, metil-lítio, etil-lítio, sec.-butil-lítio, ou t-butil-lítio) é usado para efectuar a litiação. O reagente preferido é o n-butil-lítio. O solvente para a reacção de litiação deve ser um solvente aprótico, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano. O solvente preferido é o éter etílico. A temperatura do meio reaccional para a reacção de litiação deve ser cerca de -50 até cerca de 50°C, preferêncialmente a cerca de -20 até cerca de 0°C. A pressão não é critica. Por exemplo, pode ser cerca de 0,1 até cerca de 10 atmosferas. A pressão é preferêncialmente a pressão ambiente, isto é, cerca de uma atmosfera.

A ciclo-desidratação de (V) na presença de um ácido origina ο (VI). 0 ácido preferido é o ácido p-toluenossulfénico. O solvente para a reacção de ciclo-desidratação deve ser um solvente neutro com um ponto de ebulição elevado, por exemplo, benzeno ou tolueno. O solvente preferido é o xileno. A temperatura do meio reaccional para a reacção de ciclo-desidratação deve ser cerca de 25 a cerca de

250°C, preferêncialmente à temperatura de refluxo do solvente escolhido. A pressão não é crítica. Por exemplo, pode ser a cerca de 0,1 até cerca de 10 atmosferas. A pressão é preferêncialmente a pressão ambiente, isto é, a cerca de uma atmosfera.

A reacção do (VI) com um isocianato de arilo num solvente polar (por exemplo, dimetilsulfóxido) origina um composto de fórmula (I). O isocianato de arilo é um composto de fórmula ArNCO, em que Ar é como atrás definido.

O solvente preferido é a dimetilformamida. A temperatura do meio reaccional para a reacção anterior deve ser cerca de -20 até cerca de 100°C, preferêncialmente a temperatura ambiente. A pressão é preferêncialmente a pressão ambiente, isto é, a cerca de uma atmosfera.

Os sais dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados num modo convencional por reacção de um composto de fórmula (I) com um ácido ou uma base apropriada, por exemplo, uma base inorgânica como hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de um metal alcalino terroso ou um ácido como ácido fosfórico ou ácido clorídrico.

A actividade dos compostos de fórmula (I) no tratamento de doenças pulmonares, asmáticas, alérgicas e inflamatórias podem ser determinados por um teste padrão medindo a capacidade de um agente para inibir a actividade do enzima ciclooxigenase e 5-lipoxigenase de células de leucemia basofil (RBL-1) do rato. De acordo com este teste, descrito por Jakschick et al., Prostaglandins, 16, 733-747 (1978), e por Jakschich et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 95, 103-110 (1980), uma mono-camada de células RBL-1 crescem durante 1 ou 2 dias numa cultura em máquina rotativa num meio mínimo de Eagle com soro de fetos de bezerros inactivado por calor, em 15%, e com uma mistura antibiótica/antimicótica. As células são lavadas depois de centrifugação e incubadas num tampão. Um volume de 0,5 ml de suspensão de células é pré-9-

-incubado aos 30°C durante dez minutos com 1 microlitro de uma solução de dimetil-sulfóxido (DMSO) do agente a ser testado. A incubação é iniciada pela adição simultânea de 5 microlitros de ácido (^^C)-araguidónico em etanol e 2 microlitros ionoforo de cálcio (A-21387) em DMSO para uma concentração final de 5 e 7,6 micro-molar, respectivamente. Cinco minutos depois, a incubação é terminada pela adição de 0,27 ml de acetonitrilo/ácido acético (100:3). A cromatografia líquida de alto rendimento é realizada usando como solvente o acetonitrilo/água/ácido acético. A prostaglandina D? marcada com rádio (PGD^, o leucotrieno (LTB^), o ácido 5-hidroxi-eicosatetraenóico (5-HETE), e o ácido araquidónico não reagido são determinados. O efeito inibitório no caminho da ciclo-oxigenase é determinado a partir de redução dos níveis de e o efeito inibitório no caminho da 5-lipoxigenase é determinado a partir da diminuição da quantidade de LTB^ e 5-HETE.

Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmacêuticamente aceitáveis são inibidores da biossíntese do leucotrieno ou da prostaglandina ou de ambos, em mamíferos, e por conseguinte são úteis no tratamento de várias condições induzidas pelo leucotrieno ou pela prostaglandina. Em particular, os compostos têm utilidade, ambos como agente activo isolados e também em combinação com outros agentes activos, para o tratamento de várias condições pulmonares, gastro-intestinais, inflamatórias, dermatológicas e cardiovasculares, como inflamações, artrites, alergias, psoriase, asma, bronquites, hipertensão pulmonar e hipóxia pulmonar, ulceras pépticas, doenças inflamatória no intestino ou espasmos cardiovasculares , como enfartes do miocárdio agudos, e semelhante, em mamíferos, especialmente em humanos. Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmacêuticamente aceitáveis são particularmente úteis no tratamento de artrites.

Para o tratamento das várias condições descritas acima, os compostos de fórmula (I) e seus sais far-10-

macológicamente aceitáveis podem ser administrados a um sujeito em necessidade de tratamento através de uma série de vias convencionais de administração, incluindo a oral, por injecção, tópica, retal, e numa composição com um suporte de aerosol para administração por inalação.

A dosagem exacta de um composto do presente invento dependerá de factores como a idade, peso e condição do paciente e da gravidade da doença. Contudo, em geral, uma dose terapêuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável estará na gama desde 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal do sujeito a ser tratado, por dia, preferêncialmente 0,1 a 50 mg/kg, por dia.

Embora os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis possam ser administrados sozinhos, eles geralmente são administrados em mistura com um suporte farmacêutico seleccionado tendo em conta a via de administração e a prática farmacêutica padrão pressupostas. Por exemplo, a administração oral pode ser na forma de comprimidos contendo excipientes como amido ou lactose, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes de gosto e de cor. No caso de animais, os compostos do presente invento estão vantajosamente contidos no alimento do animal ou na água de beber. Para a injecção parenteral, eles podem ser usados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outros solutos, por exemplo, sal ou glicose suficiente para formar uma solução isotónica. Outros compostos activos, incluindo DAINES (drogas anti-inflamatórias não-esteroídes) podem ser administradas com os compostos do presente invento .

Os Exemplos não-limitativos seguintes são ilustrativos dos compostos do presente invento. Todos os pontos de fusão referidos nos Exemplos não são corrigidos.

Exemplo 1

N-3-dimetil-benzo/^-b 7tiofeno-2-sulfonamida

A uma solução de 3-metilbenzo/ b 7tiofeno (20,0 g; 125,1 mmole) em clorofórmio (300 ml), foi adicionado, gota a gota, ácido clorossulfónico (22,4 ml; 39,6 g; 337,9 mmoles), aos -5°C. A mistura reaccional foi agitada aos 0°C durante 3 horas, e seca depois, gás de metilamina foi borbulhado, aos 0°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e depois agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etilo, depois lavada com ácido clorídrico diluído e água, seca (sulfato de magnésio) e concentrado in vácuo, para originar um óleo. Este óleo foi cromatografado em sílica gel, eluído com acetato de etilo:cloreto de metileno (1:39 em volume), para dar 5,0 g (15 %) do composto em epígrafe. A trituração usando éter:hexano deu um composto analiticamente puro, p.f. 124-127 C; espectroscopia de massa: m/e 241 (m , 21), 176(13), 162(24), 146(100); γηπ-^Η (deutério-clorofórmio):

7,85(m, 2H); 7,50(m, 2H); 4,64(m, IH); 2,80(d, 3H);

2,72(s, 3H); IV(brometo de potássio): 3298 cm \

Análise Calculada para C^qH^NC^S.^:

C 49,77; H 4,59; N 5,80

Encontrado: C 49,66; H 4,52; N 5,68.

Exemplo 2

Acido 2-/-(metilamino)sulfonil7benzo/^-b 7tiofeno-3-acético

A uma solução de N-3-dimetilbenzo/~b 7tiofeno-2-sulfonamida (1,0 g; 4,15 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (75 ml), foi adicionado uma solução de n-butil-lítio em hexano, 2,0 M (4,6 ml; 9,13 mmoles), aos 0°C. A mistura reaccional foi agitada aos 0°C, durante 30 minutos, aque-12

cida aos 15°C, durante 10 minutos e depois arrefecida aos -20°C. Depois, gás de dióxido de carbono seco foi borbulhado, durante duas horas. A mistura reaccional foi vazada em água, acidificado, e depois extractada com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado em água, seco (sulfato de mag nésio), e depois concentrado em vácuo. O sólido resultante foi triturado usando éter:hexano para dar 633 mg (54%) do composto em epígrafe, analiticamente puro, p.f. 190-192°C; espectroscopia de massa; m/e 285 (m⁺, 7), 241(8), 176(13), 162(24), 146(100); rmn-^H (deutério-clorofórmioidimetilsulfó xido-dg): 5 7,96(m, 2H); 7,56(m, 2H); 6,93(m, 1H); 4,33(s,

2H); 2,76(d, 3H); IV(brometo de potássio): 3323, 2942, 1705 Análise calculada para ^cqj^Hxj^NO4^S2^:

C 46,30; H 3,89; N 4,91.

Encontrado: C 46,28; H 3,90; N 4,82.

Exemplo 3

2-metil-2H-/ l_7benzotieno/ 3,2-e_7-l,2-tiazino-3-(4H)-ona-1,1-dióxido

Uma solução de ácido 2-/^-(metilamino)-sulfonil7benzo/^-b_7tiofeno-3-acético(450 mg; 1,58 mmoles) e ácido p-toluenossulfónico (45 mg) em xilenos (100 ml) foi refluxada num sifão Dean-Stark, durante 6 horas. 0 solvente foi evaporado e o sólido resultante recristalizado a partir de isopropanol para dar o composto em epígrafe (318 mg), num rendimento de 76%, p.f. 175-178°C; espectroscopia de massa: m/e 267 (m⁺ 25), 210(8), 160(5), 146(100); rmn-¹H (deutério-clorofórmio): S 7,96 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,58 (m, 2H); 4,22 (s, 2H); 3,38 (5,3 H): IV(brometo de potássio): 1700cm~^

Análise calculada para ^cqq^H9^NO3^S2^: C Encontrado: C 49,71; H 3,40; N 5,20.

49,42;

H 3,39; N 5,24.

Exemplo 4

N-aril-3,4-di-hidro-2-metil-l,3-oxo-2H-/ 1 7benzotieno/^-3,2-e 7-1,2-tiazino-4-carboxamido-l,1-dióxidos

A. Procedimento Geral

A uma solução de 2-metil-2H-/ l_7benzotieno/^-3,2-e 7-1,2-tiazino-3-(4-H)-ona-l,1-dióxido (500 mg; 1,87 mmoles) em dimetilformamida seca (20 ml) foi adicionado trietilamina seca (0,29 ml; 210 mg; 2,06 mmole), à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 5 minutos e isocianato de arilo (2,06 mmoles) foi depois adicionada. A mistura reaccional foi depois agitada durante 5 horas, vazada em água gelada e acidificada. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, e ar seco. A recristalização a partir de um solvente apropriado, indicado abaixo, originou um composto analiticamente puro.

B. 3,4-di-hidro-2-metil-l,3-oxo-N-fenil-2H-/^-l_7benzotieno/3,2-e 7-1,2-tiazino-4-carboxamido-l,1-dióxido

Usando isocianato de fenilo como o isocianato de arilo, o composto em epígrafe foi obtido num rendimento de 66% na forma de agulhas brancas (etanol:cloreto de metileno) p.f. 233-236°C; espectroscopia de massa:m/e 267(54), 162(10), 146(100), 119(86); πηη-^Η (dimetilsulfóxido-d_g):

ll,20(s, 1H); 8,30-7,12(m, 9H); 5,74(s, 1H); 3,30(s, 3H) ;

IV (brometo de potássio): if NH 3294, \í~ CO 1693, 1658cm \ Análise calculada para ^C]_g^Hi4^N2°4^2 * ^C 55,95; H 3,65; N 7,25. Encontrada: C 55,48; H 3,55; N 7,21.

C. N-(4-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2-metil-l,3-oxo-2H-/ 1_7benzotieno/^-3,2-e 7-1,2-tiazino-4-carboxamido-l,1-dióxido

Usando isocianato de 4-fluorofenilo como

o isocianto de arilo, o composto em epígrafe foi obtido num rendimento de 65% na forma de agulhas brancas (isopropanol: :cloreto de metileno) p.f. 250-253°C; espectroscopia de massa: :m/e 404 (m⁺, 2 ), 267(100), 146(56 ), 137(38); rmn-^fdimetilssulfóxido-dg): ll,30(s, IH); 8,34-7,22(m, 8H); 5,72 (s, IH); 3,32(s, 3H); IV(brometo de potássio): ú NH 3300, tf- CO 1696, 1657cm^-1.

Análise calculada para ^ciq^hx3^N2°4^S2^F: C 53,46; H 3,24; N 6,93. Encontrado: C 53,31; H 3,30; N 6,63.

D. N-(4-bromofenil)-3,4-di-hidro-2-metil-l,3-ΟΧΟ-2Η-/ 1 7benzotieno/3,2-e 7-1,2-tiazino-4-carboxamido-l,1-dióxido

Usando isocianato de 4-bromofenol como o isocianato de arilo, o composto em epígrafe foi obtido num rendimento de 68% na forma de agulhas brancas (isopropanol: :cloreto de metileno) p.f. 245-247°C; espectroscopia de massa:m/e 267(76), 197(40), 171(34), 162(22), 146(100); rmn-¹H (dimetilssulfóxido-dg ): c> ll,40(s, IH); 8,34-7,64(m, 8H); 5,72(s, IH); 3,32(s, 3H); IV (brometo de potássio): >fNH 3241,

CO 1697, 1652cm^-1

Análise calculada para ^C]_8^Hl3^N2^O4^2^Br: C 46,46; H 2,82; N 6,02. Encontrado: C 45,33; H 2,81; N 5,76.

Ε. N-(4-tri-fluorometilfenil)-3,4-di-hidro-2-metil-l,3-oxo-2H-/^-l_7benzotieno/^-3,2-e 7-1,2-tiazino-4-carboxamido-l, 1-dióxido

Usando o isocianato de 4-tri-fluorometilf enilo como o isocianato de arilo, o composto em epígrafe é obtido num rendimento de 65% na forma de agulhas brancas (isopropanol:cloreto de metileno) p.f. 240-243°C; espectroscopia de massa: m/e 267(21), 187(69), 168(18), 159(23), 146(100); ππη-^Η (dimetilsulfóxido-dg): ^ ll,62(s, IH); 8,34-7,54(m, 8H); 5,76(s, IH); 3,32(s, 3H); IV (brometo de potássio): NH 3257;

ύCO 1698; 1655cm

Análise calculada para ^cx9^Hi3^N2°4'^S2^F3 ^{: C} ^072; H, 2,88; N 6,16 Encontrado: C 49,87; H 2,87; N 6,35.

Ρ. N- (2-metil-4-nitrofenil)-3,4-di-hidro-2-metil-1,3-oxo-2H-/1 7benzotieno/~3,2-e 7-1,2-tiazino-4-carboxamido-l,1-dióxido

Usando isocianato de 2-metil-4-nitrofenilo como o isocianato de arilo, o composto em epígrafe foi obtido num rendimento de 55% na forma de agulhas brancas (isopropanol), p.f. 268-270°C; espectroscopia de massa: m/e 267(23 ), 178(61), 146(100); πηη-¹!! (dimetilsulfóxido-d_g ) :

ã 10,78(s, IH); 8,32-7,72(m, 7H); 6,06(s, IH); 3,02(s, 3H); 2,42(s, 3H); IV (brometo de potássio): Β NH 3377, B CO 1718. 1681cm^-l.

Análise calculada para ^cig^Hi5^N3^Og^S2^{: c 51}/23; ^H 3,39; ^{N 9},⁴³· Encontrada: C 50,35; H 3,50; N 9,33.

G. N-(2,4-difluorofenilo)-3,4-di-hidro-2-metil-1,3-oxo-2H-/l 7benzotieno/~3,2-e 7-1,2-tiazino-4-carboxamido-l,1-dióxido

Usando isocianato de 2,4-difluorofenilo como o isocianato de arilo, o composto em epígrafe foi obtido num rendimento de 66% na forma de agulhas brancas (isopropanol:cloreto de metileno) p.f. 255-258°; espectroscopia de massa: m/e 267(61); 203(14), 174(14), 160(13), 155(69), 146(100); rmn-^H (dimetilsulfóxido-άθ): S ll,02(s, IH); 8,32-7,08(m, 7H); 5,98(s, IH); 3,32(s, 3H); IV (brometo de potássio): vNH 3365; B CO 1712, 1681cm^-1.

Análise calculada para ^<3jg^Hi2^N2°4^2^F2 ^{: C} H 2,86; N 6,63.

Encontrada: C 51,42; H 2,93; N 6,98.

Exemplo 5

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 4B-4G foram ensaiados de acordo com o método de Jakschide et al., descrito anteriormente. Descobriu-se que os compos tos têm actividade inibitória contra a ciclo-oxigenase ou a 5-lipoxigenase ou contra ambos.

Claims

lâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 é hidrogénio, halogénio ou alquilo a C^; R é hidrogénio, ou alquilo a ; e Ar é fenilo ou fenilo substituido com um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo a , halo, tri-fluorometilo, nitro, hidroxilo, halofenilo ou alcoxi a C^, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula VI em que

1 _{r f} 2 R é hidrogénio, halogénio, ou alquilo a e R é hidrogénio ou alquilo a , caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula em que

-23R é como anteriormente definido, com um composto de fórmu

1 z z z 2 z z

R é hidrogénio, halogénio ou alquilo a e R é hidrogé nio ou alquilo a C^, caracterizado por compreender a litiação de um composto de fórmula em que 1 2

R e R são como anteriormente definidos, a eliminação do dianião resultante com dióxido de carbono gasoso e depois a acidificação da mistura reaccional.

7ã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula em que

R é hidrogénio, halogénio, ou alquilo a e R é hidrogénio ou alquilo a , caracterizado por compreender a cloro-sulfonação de um composto de fórmula em que r! é como anteriormente definido, seguido por reacção do pro duto com um composto de fórmula R NF^, em que R é como anteriormente definido.

8a. - Processo para a preparação de um composto de fórmula

CH.

so₂nhr em que

1 2 em que R e R são como anteriormente definidos.

65. - Processo para a preparação de um composto de fórmula em que

1 2

R e R são como anteriormente definidos, com um composto de fórmula ArNCO, em que:

Ar é como anteriormente definido e, se desejado, a conversão de um composto de fórmula (i) num seu sal farmacêuticamente aceitável.

2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) em que R^ é hidroqénio.

3&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ou 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I), em que R é metilo.

4ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o referido composto de fórmula (I) ser seleccionado a partir do qrupo que consiste em:

3,4-di-hidro-2-metil-l,3-oxo-N-fenil-2H-/l 7t>enzotieno/^-3,2-e 7-1,2-tiazina-4-carboxamida-l, 1-dióxido;

N-/~4-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2-metil-1,3-oxo-2H-/^-l_7benzotieno/”3,2-e 7-1,2-tiazina-4-carboxamida-1,1-dióxido;

N-(4-bromofenil)-3,4-di-hidro-2-metil-1,3-oxo-2H-/^-l_7benzotieno/ 3,2-e 7-1,2-tiazina-4-carboxamida-1,1-dióxido;

N-(4-trifluorometilfenil)-3,4-di-hidro-2-metil-l,3-oxo-2H-7 1 7benzotieno/ 3,2-e 7-1,2-tiazina-4-19-

-carboxamida-1,1-dióxido;

Ν-(2-metil-4-nitrofenil)-3,4-di-hidro-2-metil-l,3-oxo-2H-/^-l_7benzotieno/~3,2-e_7-l,2-tiazina-4-carboxamida-1,1-dióxido; e

N- (2 ,4-difluorofenil)-3,4-di-hidro-2-metil-1,3-oxo-2H-/ 1 7benzotieno/ 3,2-e 7-1,2-tiazina-4-carboxamida-1,1-dióxido; e sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos precedentes.

5ã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula

VI em gue r! é hidrogénio, halogénio ou alquilo C, a C. e, ₂ 14

R é hidrogénio ou alquilo a , caracterizado por compreender a ciclo-desidratação de um composto de fórmula

2 2 la R NH₂, em que R é como anteriormente definido.