FI89802B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-4-karboxiamid-1,1-dioxiderivat och 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-1,1-dioxifoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-4-karboxiamid-1,1-dioxiderivat och 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-1,1-dioxifoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI89802B FI89802B FI890620A FI890620A FI89802B FI 89802 B FI89802 B FI 89802B FI 890620 A FI890620 A FI 890620A FI 890620 A FI890620 A FI 890620A FI 89802 B FI89802 B FI 89802B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiazine
- dihydro
- oxo
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
89002
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3,4-dihydro-2-alkyy- li-3-okso-N-aryyli-2H-[l]bentsotieno[3,2-e] -1,2-tiatsiini- 4-karboksiamidi-l,1-dioksijohdannaisten valmistamiseksi ja 3,4-dihydro-2-alkyyli-3-okso-2H-[1]bentsotieno[3,2-e] 5 -1,2-tiatsiini-l,1-dioksiyhdisteitä
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 3,4-dihydro-2-alkyyli-3-okso-N-aryyli-2H-[ 1 ]bentsotieno[3,2- e] -1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l, 1-dioksijohdannaisten 10 valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehdusten (esimerkiksi niveltulehduksen) ja muiden prostaglandiini- tai leukotrieenivälitteisten tautien hoidossa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan 3,4-15 dihydro-2-alkyyli-3-okso-N-aryyli-2H- [ 1 ]bentsotieno[3,2- e] -1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l, 1-dioksi johdannaisia, joilla on kaava (I) 20 '-' !
i T
kv. Ä Jv. J- \ s *2 o o 25 jossa R2 on Cj.j-alkyyli; ja Rn merkitsee yhtä tai kahta substituenttia ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli ja nitro, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, ja menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (VI) 30 Γτ~ιΓ^ 35 ^ ^ 33 0 0 2 Μ>802 jossa R2 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava r"^G^nc0, jossa Rn on edellä määritelty, ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Yhdisteitä, jotka rakenteeltaan jossakin määrin muistuttavat keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä, tunnetaan suomalaisista patenttijulkaisuista 59253, 62097, 63587 ja 79850, saksalaisista ha-i kemusjulkaisuista 2 706 859, 2 838 377 ja 2 835 760 sekä eurooppapatenttijulkaisusta 21 058. Suomalaisista patenttijulkaisuista 59253, 63587 ja 79850 ja saksalaisista ha-kemusjulkaisuista 2 706 859 ja 2 835 760 tunnetut yhdisteet eroavat keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdis-) teistä mm. siinä suhteessa, että ne ovat bisyklisiä kun sen sijaan keksinnön mukaisesti valmistetaan trisyklisiä yhdisteitä. Myö suomalaisesta patenttijulkaisusta 62097, saksalaisesta hakemusjulkaisusta 2 838 377 ja eurooppapatenttijulkaisusta 21 058 tunnetut yhdisteet eroavat ra-j kenteeltaan merkittävästi keksinnön mukaisesti valmiste tuista; näissä julkaisuissa kuvatuissa yhdisteissä on mm. amidisubstituentti eri asemassa kuin keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä. Lisäksi suomalaisessa patenttijulkaisussa 62097 kuvattujen yhdisteiden keskusrenkaassa 1 on heteroatomina typpi, keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä sen sijaan rikki.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat myös kaavan VI mukaiset yhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia lähtöaineina keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan I mukais-5 ten yhdisteiden valmistamiseksi.
3 "9002
Esimerkkejä edullisista kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat seuraavat: 3,4-dihydro-2-metyyli-l,3-okso-N-fenyyli-2H-[1]bentsotie-no[3,2-e]-1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l,1-dioksidi; 5 N-(4-fluorifenyyli )-3,4-dihydro-2-metyyli-l, 3-okso-2H- [ 1 ] - bentsotieno[3,2-e] -1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l, 1-dioksidi; N-(4-bromifenyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli-l,3-okso-2H-[ 1] -bentsotieno[3,2-e] -1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l, 1-di-10 oksidi; N-( 4-trifluorimetyylifenyyli )-3,4-dihydro-2-metyyli-l, 3-okso-2H-[l]bentsotieno[3,2-e]-1,2-tiatsiini-4-karboksi-amidi-1,1-dioksidi; N - ( 2-metyyli-4-nitrofenyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli-1,3-15 okso-2H-[l]bentsotieno[3,2-e] -1,2-tiatsiini-4-karboksiami-di-1,1-dioksidi; ja N- ( 2,4-difluorifenyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli-l,3-okso-2H-[1]bentsotieno[3,2-e]-1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi- 1,1-dioksidi.
20 Keksinnön mukaista menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmää kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi havainnollistaa seu-raava kaavio 1. Kaaviossa esiintyvien kaavojen IV, V ja VI mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
4
o o n o * J υ 0 Z
Kaavio 1 0gr“' Ä [ 0-^“' ' s ^so2ci
II III
•r2nh, οςο^τ- οςχ:,
s ^SOjNHR
V IV
p-TSOH
0o?T0 s //% H2 2 cr No * xs\ o' No
3 VI I
Siten 3-metyylibentso[b]tiofeenin (II) kloorisulfo-nointi ja sitä seuraava välituotesulfonyylikloridin (III) reaktio Cj^-alkyyliamiinin (edullisesti metyyliamiinin) 3 kanssa antaa tulokseksi kaavan IV mukaisen yhdisteen. Näissä molemmissa reaktiossa käytetyn liuottimen tulisi olla kloorattu liuotin, esimerkiksi metyleenikloridi tai dikloorietaani. Edullinen liuotin on metyleenikloridi. Reaktioväliaineen lämpötilan kloorisulfonointireaktiossa 5 tulisi olla noin -20 - +50 °C, edullisesti noin O °C. Toi- 5 Γ > 3u2 sessa reaktiossa reaktioväliaineen lämpötilan tulisi olla noin -10 - +50 °C, edullisesti noin O "C. Edellä esitetyissä kahdessa reaktiossa käytetty paine ei ole kriittinen. Se voi esimerkiksi olla noin 0,1 - 10 atmosfääriä.
5 Edullisesti paine on ympäristön paine, siis noin yksi atmosfääri .
Kaavan IV mukaisen yhdisteen litiointi ja sitä seu-raava saadun dianionin reaktio kaasumaisen hiilidioksin kanssa antaa happamaksi tekemisen jälkeen tulokseksi kaa-10 van V mukaisen yhdisteen. Litioimisessa käytetään aryyli-litiumia (esimerkiksi fenyylilitiumia) tai alkyylilitiu-mia (esimerkiksi metyylilitiumia, etyylilitiumia, sek-bu-tyylilitiumia tai tert-butyylilitiumia). Edullinen rea-genssi on n-butyylilitium. Litiointireaktion liuottimen 15 tulisi olla aproottinen liuotin, esimerkiksi tetrahydrofu-raani, dioksaani tai dimetoksietaani. Edullinen liuotin on etyylieetteri. Reaktioväliaineen lämpötilan tulisi liti-ointireaktiossa olla noin -50 - +50 °C, edullisesti noin -20 - 0 °C. Paine ei ole kriittinen. Se voi olla esimer-20 kiksi noin 0,1 - 10 atmosfääriä. Edullisesti paine on ympäristön paine, siis noin yksi atmosfääri.
Syklodehydratoimalla kaavan V mukainen yhdiste hapon läsnäollessa saadaan kaavan VI mukainen yhdiste. Edullinen happo on p-tolueenisulfonihappo. Syklodehydratointi-25 reaktion liuottimen tulisi olla neutraali liuotin, jolla on korkea kiehumispiste, esimerkiksi bentseeni tai toluee-ni. Edullinen liuotin on ksyleeni. Reaktioväliaineen lämpötilan syklodehydrausreaktiossa tulisi olla noin 25 - 250 °C, edullisesti valitun liuottimen palautusjäähdytys-30 lämpötila. Paine ei ole kriittinen. Se voi olla esimerkiksi 0,1 - 10 atmosfääriä. Edullisesti paine on ympäristön paine, siis noin yksi atmosfääri.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktiolla aryyli-isosyanaatin kanssa polaarisessa liuottimessa (esimerkiksi 35 dimetyylisulfoksidissa) saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
6 {^Cu2 Käytettävä aryyli-isosyanaatti on edellä määritelty kaavan
-ArNCO
mukainen yhdiste. Edullinen liuotin on dimetyyliformamidi. Reaktioväliaineen lämpötilan edellä esitetyssä reaktiossa tulisi olla noin -20 - +100 °C, edullisesti huoneenlämpö-tila, siis noin 20 °C. Paine ei ole kriittinen. Se voi olla esimerkiksi 0,1 - 10 atmosfääriä. Edullisesti paine on ympäristön paine, siis noin yksi atmosfääri.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan kaavan I mukaisen yhdisteen - reaktiolla sopivan hapon tai emäksen kanssa, esimerkiksi epäorgaanisen emäksen kuten alkalimetallihydroksidin tai maa-alkalimetallihydroksidin kanssa tai hapon kuten fos-forihapon tai kloorivetyhapon kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus hoidet-) taessa keuhkosairauksia, astmaattisia sairauksia, allergisia sairauksia ja tulehduksia voidaan määrittää standar-dikokeella mittaamalla aineen kyky inhiboida syklo-oksige-naasi- ja 5-lipoksigenaasientsyymiaktiivisuutta rotan ba-sofiilileukemia (RBL-1) soluilla. Tässä kokeessa, joka on 5 kuvattu julkaisuissa Jakschick et ai., Prostaglandins, 16 (1978) s. 733 - 747, ja Jakschick et ai., Biochem. Biophys Res. Commun., 95 (1980) s. 103 - 110, kasvatetaan yksiso-lukerrosta RBL-1 soluja 1-2 vuorokautta pyörivänä viljelmänä kasvualustassa, jossa on Eaglen minimiessentiaali-0 alustaa, 15 % lämpöaktivoitua sikiövasikkaseerumia ja an-tibiootti/antimykoottiseosta. Solut pestään sentrifugoin-nin jälkeen ja inkuboidaan puskurissa. Tilavuudeltaan 0,5 ml:n solususpensiota esi-inkuboidaan 30 °C:ssa kymmenen minuuttia käyttäen 1 mikrolitraa testattavan aineen liuos-5 ta dimetyylisulfoksidissa (DMSO). Inkubointi aloitetaan i 7 -2802 lisäämällä samanaikaisesti 5 mikrolitraa (14C)-arakidoni-happoa etanolissa ja 2 mikrolitraa kalsiumionoforia (A-21 387) DMSOrssa, niin että saadaan loppupitoisuuksiksi 5 mikromolaarinen ja vastaavasti ja 7,6 mikromolaarinen.
5 Viiden minuutin kuluttua inkubointi lopetetaan lisäämällä 0,27 ml asetonitriili/etikkahappoa (100:3). Suoritetaan HPLC käyttäen asetonitriili/ vesi/etikkahappoliuotinta. Määritetään radiomerkitty prostaglandiini D2 (PGD2), leuko-triini B„ (LTB4), 5hydroksieikosatetraeenihappo (5-HETE ) ja 10 reagoimaton arakidonihappo. Syklo-oksygenaasireitin inhiboiva vaikutus määritetään PGD2-tasojen alenemisesta ja 5-lipoksigenaasireitin inhiboiva vaikutus määritetään LTB4: n ja 5-HETE:n määrien pienentymisestä.
Edellä esitetyillä menetelmillä tutkittuina jäljem-15 pänä esitetyissä esimerkeissä 4B - 4G valmistetut yhdisteet osoittivat inhiboivaa aktiivisuutta syklo-oksygenaa-sia (CO) ta 5-lipoksigenaasia (5-LO) tai kumpaakin vastaan. Tämä aktiivisuus ilmenee seuraavista koetuloksista, jotka osoittavat 5-LO- / CO-inhibition in vitro.
20 Yhdiste 5-LO / CO, IC50 (μΜ)
Esimerkki 4B 2,14 / >50
Esimerkki 4C 2,80 / >50
Esimerkki 4D 1,6/10,7
Esimerkki 4E 1,6/27,0 25 Esimerkki 4F 1,4/6,2
Esimerkki 4G 4,3/26,6.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat siten tehokkaita nisäkkäiden leukotrieeni- tai prostaglandiinibiosynteesin tai mo-30 lempien inhibiittoreita ja sen vuoksi käyttökelpoisia hoidettaessa erilaisia leukotrieeni- ja prostaglandiinivälit-teisiä tiloja. Erityisesti niitä voidaan käyttää sekä ainoana aktiivisena aineena että myös yhdistelmänä muiden aktiivisten aineiden kanssa hoidettaessa erilaisia keuhko-35 sairauksia, vatsa-suolistosairauksia, tulehduksia, derma- 8 tologisia ja kardiovaskulaarisia tiloja, esimerkiksi tulehdusta, niveltulehdusta, allergiaa, psoriasista, astmaa, bronkiittia, keuhkohypertensiota ja hypoksiaa, mahahaavaa, tulehduksellista suolisairautta tai kardiovaskulaarista spasmaa kuten akuuttia sydänlihaksen infarktia ja vastaavia nisäkkäillä, erityisesti ihmisellä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan erityisen edullisesti käyttää hoidettaessa niveltulehdusta .
Edellä esitettyjen erilaisten tilojen hoidossa voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja annostella hoidon tarpeessa olevalle kohteelle erilaisilla tavanomaisilla annostelutavoilla mukaan lukien suun kautta, injektiolla, paikallisesti, peräsuolen kautta ja aerosolikantajakoostumuksena annosteltavaksi inhalaationa.
Käytettävän yhdisteen tarkka annos riippuu eri tekijöistä, kuten potilaan iästä ja tilasta ja taudin vaikeudesta. Yleisesti kuitenkin kaavan I mukaisen yhdisteen > tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan terapeuttisesti tehokas annos vaihtelee alueella 0,01 - 100 mg/kg hoidettavan kohteen elopainokilogrammaa kohti päivässä, edulisesti se on 0,1 - 50 mg/kg päivässä.
Vaikka kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden far-5 maseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan annostella yksin, annostellaan ne tavallisesti seoksina farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu aiottua annostelutapaa vastaavasti ja farmaseuttisen standardikäytännön mukaisesti. Esimerkiksi annostelu suun kautta voi tapahtua 1 tabletteina, jotka sisältävät lisäaineita kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai eliksiirinä tai suspensiona, joka sisältää makuainetta tai väriaineita. Eläinten ollessa kysymyksessä kaavan I mukaiset yhdisteet sisällytetään edullisesti eläimen ruokaan tai juomaveteen. Parenteraa-5 lista injektiota varten yhdisteitä voidaan käyttää ste- 9 S 9 802 riilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liuenneita aineita kuten esimerkiksi riittävästi suolaa tai glukoosia, jotta liuos tulee isotoniseksi. Muita aktiivisia aineita mukaan lukien NSAIDS (ei-steroidiset tulehdus-5 ta estävät lääkeaineet) voidaan annostella esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä yksityiskohtaisemmin. Kaikki sulamispisteet, joihin esimerkeissä viitataan, ovat korjaamattomia.
10 Esimerkki 1 N-3-dimetyylibentso[b]tlofeeni-2-sulfonamidi Liuokseen, jossa oli 3-metyylibentso[b]tiofeenin (20,0 g,125,1 mmol) kloroformissa (300 ml), lisättiin tipoittaan kloorisulfonihappoa (22,4 ml, 39,6 g, 337,9 mmol) 15 -5 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin O °C:ssa 3 tuntia ja sitten siihen kuplitettiin kuivaa metyyliamiinikaasua O °C:ssa kolme tuntia. Reaktioseos lämmitettiin hitaasti huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yli yön. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin sitten laimealla 20 kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Tämä öljy kromatografoitiin silikageelillä eluenttina etyyliasetaattirmetyleenikloridi (1:39, tilavuussuhde), jolloin saatiin 5,0 g (15 %) otsikon yhdistettä. Trituroi-25 tiin käyttäen eetterirheksaaniseosta, jolloin saatiin analyyttisesti puhdas yhdiste, sp. 124 - 127 °C; MS: m/e 241 (m*, 21), 176 (13), 162 (24), 146 (100); 1H-NMR (deutero-kloroformi): 67,85 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 2,80 (d, 3H), 2,72 (s, 3H); IR (kaliumbromidi); 3298 cm-1. 30 Analyysi: laskettu yhdisteelle CjqHjjNO^ C 49,77; H 4,59; N 5,80; saatu C 49,66; H 4,52; N 5,68.
Esimerkki 2 2-[ (metyyliamino)sulfonyyli]bentso[b]tiofeeni-3-etikkahappo 35 Liuokseen, jossa oli N-3-dimetyylibentso[b]tiofee- ni-2-sulfonamidia (1,0 g, 4,15 mmol) kuivassa tetrahydro- : ' \ r> r\ 10 ' J1 furaanissa (75 ml), lisättiin 2,OM n-butyylilitiumin hek-saaniliuosta (4,6 ml, 9,13 mmol) 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia, lämmitettiin 15 °C:ssa 10 minuuttia ja jäähdytettiin sitten -20 °C:seen. Tämän jälkeen seokseen kuplitettiin kuivaa hiilidioksidikaasua kaksi tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen, tehtiin happamaksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uutos pestiin vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja konsentroitiin tyhjössä. Saatua kiinteää ainetta trituroitiin eetteri:heksaaniseoksella, jolloin saatiin 633 mg (54 %) analyyttisesti puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 190 192 °C; MS: m/e 285 (m*, 7), 241 (8), 176 (13), 162 (24), 146 (100); ^-NMR (deuterokloroformi:dimetyylisulfoksidi-d6): 67,96 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,76 (d, 3H); IR (kaliumbromidi): 3323, 2942, 1705 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle CnHnN04S2: C 46,30; H 3,89; N 4,91; saatu: C 3,90; N 4,82.
Esimerkki 3 ' 2-metyyli-2H- [ 1] bentsotieno[3,2-e] -1,2-tiatsiini- 3-(4H)-oni-l,1-dioksidi
Liuosta, jossa oli 2-[(metyyliamino)sulfonyyli]-bentso[b]tiofeeni-3-etikkahappoa (450 mg, 1,58 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (45 mg) ksyleenissä (100 ml), kuu-j mennettiin palautus jäähdyttäen käyttäen Dean-Stark-loukkua kuusi tuntia. Liuotin haihdutettiin ja saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (318 mg) saannolla 76 %, sp. 175 - 178 °C; MS: m/e 267 (m*, 25), 210 (8), 160 (5), 146 (100); 'H-NMR 1 (deuterokloroformi): 6 7,96 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,38 (5,3H); IR (kaliumbromidi): 1700 cm1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C11HgN03S2: C 49,42; H 3,39; N 5,24; saatu: C 49,71; H 3,40; N 5,20.
J
11 j 9 3 02
Esimerkki 4 N-aryyli-3,4-dihydro-2-metyyli-l, 3-okso-2H- [ 1]bent-sotieno[3,2-e] -1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l, 1-dioksidit A. Yleinen menetelmä 5 Liuokseen, jossa oli 2-metyyli-2H-[1]bentsotieno- [3,2-e]-1,2-tiatsiini-3-(4H)-oni-1,1-dioksidia (500 mg, 1,87 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml), lisättiin kuivaa trietyyliamiinia (0,29 ml, 210 mg, 2,06 mmol) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin viisi 10 minuuttia ja sitten lisättiin aryyli-isosyanaattia (2,06 mmol). Sitten reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia, kaadettiin jääveteen ja tehtiin happamaksi. Saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin. Uudel-leenkiteyttämällä sopivasta liuottimesta, joka on esitetty 15 seuraavassa, saatiin analyyttisesti puhdas yhdiste.
B. 3,4-dihydro-2-metyyli-l,3-okso-N-fenyyli-2H-[1]— bentsotieno[3,2-e]-l,2-tiatsiini-4-karboksamidi-l,1-diok-sidi
Käyttäen fenyyli-isosyanaattia aryyli-isosyanaatti-20 na saatiin otsikon yhdistettä 66 %:n saannolla valkoisina neulasina (etanoli: metyleenikloridi) sp. 233 - 236 “C; MS: m/e 267 (54), 162 (10), 146 (100), 119 (86); "H-NMR
(dimetyylisulfoksidi-d6): δ 11,20 (s, 1H), 8,30 - 7,12 (m, 9H), 5,74 (s, 1H), 3,30 (s, 3H); IR (kaliumbromidi): 25 NH 3294, CO 1693, 1658 cm'1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H14N204S2: C 55,95; H 3,65; N 7,25; saatu: C 55,48; H 3,55; N 7,21.
C. N-(4-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli-l,3-diokso-2H-[l]bentsotieno[3,2-e]-1,2-tiatsiini-4-karbok- 30 samidi-1,1-dioksidi Käyttäen 4-fluorifenyyli-isosyanaattia aryyliiso-syanaattina saatiin otsikon yhdistettä 65 %:n saannolla valkoisina neulasina (isopropanoli: metyleenikloridi), sp. 250 - 253 °C; MS: m/e 404 (m*, 2), 267 (100), 146 (56), 35 137 (38); 1H-NMR (dimetyylisulfoksidi-d6) : 6 11,30 (s, 1H), 12 ;',9?')2 8,34 - 7,22 (m, 8H), 5,72 (s, 1H), 3,32 (s, 3H); IR (kaliumbromidi): NH 3300, CO 1696, 1657 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H13N204S2F: C 53,46; H 3,24; N 693; saatu: C 53,31; H 3,30; N 6,63.
D. N-(4-bromifenyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli-l,3-diokso-2H-[1]bentsotieno[3,2-e]-1,2-tiatsiini-4-karbok-samidi-1,ldioksidi Käyttäen 4-bromifenyyli-isosyanaattia aryyli-iso-syanaattina saatiin otsikon yhdistettä 68 %:n saannolla valkoisina neulasina (isopropanoli: metyieenikloridi ), sp. 245 - 247 °C; MS: m/e 267 (76), 197 (40), 171 (34) 162 (22), 146 (100); XH-NMR (dimetyylisulfoksidi-d6): δ 11,40 (s, 1H), 8,34 - 7,64 (m, 8H), 5,72 (s, 1H), 3,32 (s, 3H); IR (kaliumbromidi): NH 3241, CO 1697, 1652 cm"1.
> Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H13N204S2Br: C 46,46; H
2,82; N 6,02; saatu: C 45,33; H 2,81; N 5,76.
E. N-(4-trifluorimetyylifenyyli)-3,4-dihydro-2-me-tyyli-1,3-okso-2H- [ l]bentsotieno[3,2-e] -1,2-tiatsiini-4-karboksamidi-1,1-dioksidi ) Käyttäen 4-trifluorimetyylifenyyli-isosyanaattia aryyli-isosyanaattina saatiin otsikon yhdiste 65 %:n saannolla valkoisina neulasina (isopropanoli: metyleeniklori-di), sp. 240 - 243 °C; MS: m/e 267 (21), 187 (69), 168 (18), 159 (23), 146 (100); JH-NMR (dimetyylisulfoksidi-d6): 5 δ 11,62 (s, 1H), 8,34 - 7,54 (m, 8H), 5,76 (s, 1H), 3,32 (s, 3H); IR (kaliumbromidi): NH 3257, CO 1698, 1655 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H13N204S2F3: C 50,72; H 2,88; N 6,16; saatu: C 49,87; H 2,87; N 6,35.
F. N-(2-metyyli-4-nitrofenyyli)-3,4-dihydro-2-me- 0 tyyli-1,3-okso-2H- [ l]bentsotieno[3,2-e] -1,2-tiatsiini-4- karboksamidi-1,1-dioksidi Käyttäen 2-metyyli-4-nitrofenyyli-isosyanaattia aryyli-isosyanaattina saatiin otsikon yhdistettä 55 %:n saannolla valkoisina neulasina (isopropanoli), sp. 268 --5 270 °C; MS: m/e 267 (23), 178 (61), 146 (100); 1H-NMR (di-
J
13 r·) G o 2 metyyl isul f oksidi-d6): 6 10,78 (s, 1H), 8,32 - 7,72 (m, 7H), 6,06 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); IR (kalium-bromidi): vNH 3377, v CO 1718, 1681 cm'1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C19HlfiN306S2: C 51,23; H 3,39; 5 N 9,43; saatu: C 50,35; H 3,30; N 9,33.
G. N-(2,4-difluorifenyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli- l,3-okso-2H-[l]bentsotieno[3,2-e] -1,2-tiatsiini-4-karboks-amidi-1,1-dioksidi Käyttäen 2,4-difluorifenyyli-isosyanaattia aryyli-10 isosyanaattina saatiin otsikon yhdistettä 66 %:n saannolla valkoisina neulasina (isopropanoli:metyleenikloridi), sp. 255 - 258 °C; MS: m/e 267 (61), 203 (14), 174 (14), 160 (13), 55 (69), 146 (100); 1H-NMR (dimetyylisulfoksidi-d6): δ 11,02 (s, 1H), 8,32 - 7,08 (m, 7H), 5,98 (s, 1H), 3,32 15 (s, 3H); IR (kaliumbromidi): vNH 3365, v CO 1712, 1681 cm'1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H12N204S2F2: C 51,18; H
2,86; N 6,63; saatu: C 51,42; H 2,93; N 6,89.
Claims (10)
14 8 9 8 0 2
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3,4-di-hydro-2-alkyyli-3-okso-N-aryyli-2H-[l]bentsotieno[3/2-e]- 1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l,1-dioksijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) /« O-rr o o jossa R2 on Cj^-alkyyli; ja R„ merkitsee yhtä tai kahta substituenttia ryhmästä halogeeni, trifluorimetyyli ja nitro, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (VI) i V1 CiCT X , o o jossa R2 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Κηχχ~\\ v y—nco, jossa Rn on edellä määritelty, ja haluttaessa muutetaan 5 kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. 15 :, Ί 9.0 2
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydro-2-metyyli- 1.3- okso-N-fenyyli-2H-[l]bentsotieno[3,2-e]-l,2-tiatsiini- 4-karboksiamidi-l,1-dioksidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-(4-fluorifenyyli)- 3.4- dihydro-2-metyyli-l, 3-okso-N-fenyyli-2H- [1] -bentsotie-no[3,2-e]-1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l,1-dioksidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että valmistetaan N-(4-bromifenyyli )- 3.4- dihydro-2-metyyli-1,3-okso-N-fenyyli-2H- [ 1 ] -bent so tie-no[3,2-e]-1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l,1-dioksidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(4-trifluorimetyyli- 15 fenyyli ) -3,4-dihydro-2-metyyli-l,3-okso-N-fenyyli-2H-[ 1] - bentsotieno[3,2-e] -1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l, 1-dioksidi .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N- ( 2-metyyli-4-nitro- 20 fenyyli)-3,4-dihydro-2-metyyli-l,3-okso-N-fenyyli-2H-[ 1 ] - bentsotieno[3,2-e] -1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l, 1-dioksidi .
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(2,4-difluorifenyy- 25 li)-3,4-dihydro-2-metyyli-l,3-okso-N-fenyyli-2H-[1]-bent-sotieno[3, 2-e] -1,2-tiatsiini-4-karboksiamidi-l, 1-dioksidi .
8. Yhdiste, jolla on kaava (VI)
30 OoTX V^XS^'S/Xr2 VI 0 o jossa R2 on C^-alkyyli. 16 'μ' Π 2
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8701357 | 1987-06-10 | ||
| PCT/US1987/001357 WO1988009793A1 (en) | 1987-06-10 | 1987-06-10 | 3,4-DIHYDRO-2-ALKYL-3-OXO-N-ARYL-2H-[1]BENZOTHIENO[3,2-e]-1,2-THIAZINE-4-CARBOXAMIDE-1,1-DIOXIDES |
| EP88304975A EP0294994B1 (en) | 1987-06-10 | 1988-06-01 | 3-4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-el]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides |
| EP88304975 | 1988-06-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890620A FI890620A (fi) | 1989-02-09 |
| FI890620A0 FI890620A0 (fi) | 1989-02-09 |
| FI89802B true FI89802B (fi) | 1993-08-13 |
| FI89802C FI89802C (fi) | 1993-11-25 |
Family
ID=55448100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890620A FI89802C (fi) | 1987-06-10 | 1989-02-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-4-karboxiamid-1,1-dioxiderivat och 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-1,1-dioxifoereningar |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4914101A (fi) |
| EP (1) | EP0294994B1 (fi) |
| JP (1) | JPH078874B2 (fi) |
| KR (1) | KR900006758B1 (fi) |
| CN (1) | CN1019576B (fi) |
| AT (1) | ATE105561T1 (fi) |
| AU (1) | AU593743B2 (fi) |
| CA (1) | CA1300625C (fi) |
| CZ (1) | CZ281857B6 (fi) |
| DD (1) | DD281602A5 (fi) |
| DE (1) | DE3889497T2 (fi) |
| DK (1) | DK313388A (fi) |
| EG (1) | EG18525A (fi) |
| ES (1) | ES2051846T3 (fi) |
| FI (1) | FI89802C (fi) |
| HU (1) | HU203762B (fi) |
| IE (1) | IE63214B1 (fi) |
| IL (1) | IL86602A (fi) |
| MX (1) | MX174093B (fi) |
| MY (1) | MY103572A (fi) |
| NO (2) | NO176277C (fi) |
| NZ (1) | NZ224956A (fi) |
| PH (1) | PH25187A (fi) |
| PL (1) | PL158994B1 (fi) |
| PT (1) | PT87678B (fi) |
| WO (1) | WO1988009793A1 (fi) |
| YU (1) | YU46767B (fi) |
| ZA (1) | ZA884115B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0455830B1 (en) * | 1989-11-30 | 1996-06-26 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Medicine containing thiazine dioxide derivative |
| US6340659B1 (en) | 1995-12-13 | 2002-01-22 | The Lubrizol Corporation | Metal salts of lactones as lubricant additives |
| JP4250344B2 (ja) | 2001-01-29 | 2009-04-08 | インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション | ワークフローシステム、ワークフローサーバ、および記憶媒体 |
| US8741299B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-06-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Method for treating pathologies associated with hypoxia using MIF inhibitors |
| US9666805B2 (en) * | 2014-11-25 | 2017-05-30 | Northwestern University | Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| CA1066711A (en) * | 1974-08-26 | 1979-11-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Thiophene derivatives |
| LU78009A1 (de) * | 1977-08-22 | 1979-05-23 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| DE2838377A1 (de) * | 1978-09-02 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| ZA803401B (en) * | 1979-06-13 | 1981-05-27 | Hoffmann La Roche | Thiazine derivatives |
| AU5811280A (en) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazine derivatives |
-
1987
- 1987-06-10 HU HU873899A patent/HU203762B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-10 US US07/382,161 patent/US4914101A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-10 WO PCT/US1987/001357 patent/WO1988009793A1/en active IP Right Grant
- 1987-06-10 MX MX011827A patent/MX174093B/es unknown
-
1988
- 1988-06-01 EP EP88304975A patent/EP0294994B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 DE DE3889497T patent/DE3889497T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-01 ES ES88304975T patent/ES2051846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 AT AT8888304975T patent/ATE105561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-02 IL IL86602A patent/IL86602A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 JP JP13920488A patent/JPH078874B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-06 MY MYPI88000605A patent/MY103572A/en unknown
- 1988-06-07 CZ CS883925A patent/CZ281857B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 PT PT87678A patent/PT87678B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 PL PL1988272928A patent/PL158994B1/pl unknown
- 1988-06-08 CA CA000568893A patent/CA1300625C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 PH PH37029A patent/PH25187A/en unknown
- 1988-06-08 DD DD88316546A patent/DD281602A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 IE IE173388A patent/IE63214B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 EG EG32188A patent/EG18525A/xx active
- 1988-06-09 CN CN88103539A patent/CN1019576B/zh not_active Expired
- 1988-06-09 ZA ZA884115A patent/ZA884115B/xx unknown
- 1988-06-09 KR KR1019880006909A patent/KR900006758B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 NZ NZ224956A patent/NZ224956A/xx unknown
- 1988-06-09 YU YU111988A patent/YU46767B/sh unknown
- 1988-06-09 AU AU17535/88A patent/AU593743B2/en not_active Ceased
- 1988-06-09 DK DK313388A patent/DK313388A/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-02-08 NO NO890531A patent/NO176277C/no unknown
- 1989-02-09 FI FI890620A patent/FI89802C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-03 NO NO922636A patent/NO922636D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87355B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska oxoftalazinylaettiksyraderivat. | |
| US5079264A (en) | Chemical process | |
| US4198421A (en) | Antiinflammatory 2-substituted-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-d]imidazoles | |
| US4182769A (en) | Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US4267184A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| FI79319B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat. | |
| AU620550B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| FI89802B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-4-karboxiamid-1,1-dioxiderivat och 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2h-/1/bensotieno/3,2-e/-1,2-tiazin-1,1-dioxifoereningar | |
| US5183818A (en) | Arylalkylether and arylalkylthioether inhibitors of lipoxygenase enzyme activity | |
| US4108998A (en) | Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them | |
| US5153211A (en) | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase | |
| US4305954A (en) | Antiinflammatory 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-[(substituted)thio]-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| CA1126275A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)- pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US5102905A (en) | Thienyl benzothienyl and dibenzothienyl compounds as inhibitors of aldose reductase | |
| KR910002565B1 (ko) | 피롤로퀴놀린 및 피롤로페노티아진 카복스아마이드, 및 관련 화합물 | |
| Padmavathi et al. | Synthesis of some novel annelated 1, 2, 3‐selena/thiadiazoles and 2h‐diazaphospholes | |
| US4288449A (en) | N-Arylsulfonylpyrroles, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
| Pawar et al. | Synthesis and antimicrobial activity of spiro [chromeno [4, 3-d][1, 2, 3] thiadiazole-4, 1'-cyclohexane, spiro [chromeno [4, 3-d][1, 2, 3] selenadiazole-4, 1'-cyclohexane and spiro [chroman-2, 1'-cyclohexan]-4-one-5-spiro-4-acetyl-2-(acetylamino)-Δ2-1, 3, 4-thiadiazoline compounds | |
| US4212865A (en) | Amine derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran | |
| EP0409949B1 (en) | Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4215135A (en) | Antiinflammatory 2-substituted-1H-phenanthro[9,10-d]imidazoles | |
| US4371541A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 3,4-dihydro-(or 1,4-dihydro)-4-aryl-2-((substituted)thio)-(1)-benzopyrano(3,4-d)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |