FI87355B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliska oxoftalazinylaettiksyraderivat. - Google Patents

Description

•L 8 7 ö j 5

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisten ok-softalatsinyylietikkahappojen valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien hetero-5 syklisten oksoftalatsinyylietikkahappojen valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tiettyjä kroonisia komplikaatioita, jotka johtuvat diabetes melli-tuksesta, kuten diabeettista harmaakaihia, retinopatiaa ja neuropatiaa.

10 Aikaisemmin on tehty erilaisia yrityksiä saada ai kaan tehokkaampia oraalisia diabeteksen vastaisia aineita. Yleensä nämä ponnistelut ovat koostuneet uusien orgaanisten yhdisteiden, erityisesti sulfonyyliureoiden synteeseistä ja niiden kyvyn oleellisesti alentaa veren 15 sokeripitoisuuksia määrittämisestä oraalisesti annettaes sa. Kuitenkin tiedetään vain vähän orgaanisten yhdisteiden vaikutuksesta ehkäistäessä tai lievitettäessä diabeteksen kroonisia komplikaatioita, kuten diabeettista harmaakaihia, neuropatiaa ja retinopatiaa. US-patentissa nro 20 3 821 383 kuvataan aldoosi-reduktaasin inhibiittoreita, kuten l,3-diokso-lH-bents[d,e]-isokinoliini-2-(3H)-etik-kahappoa ja sen johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa näitä tiloja. US-patentissa nro 4 226 875 esitetään spiro-oksatsolidiinidionien käyttö aldoosi-re-25 duktaasin inhibiittorina hoidettaessa diabeteksen kompli kaatioita. Tällaiset aldoosi-reduktaasin inhibiittorit toimivat inhiboimalla aldoosi-reduktaasi-entsyymin aktiivisuutta, joka ensisijaisesti vastaa aldoosien, kuten glukoosin ja galaktoosin pelkistyksen säätelystä, jolloin 30 muodostuu vastaavia polyoleja, kuten sorbitolia ja galak-titolia, ihmisillä ja muilla eläimillä. Tällä tavalla ei-toivottava galaktitolin keräytyminen galaktoseemisten potilaiden mykiöihin ja sorbitolin keräytyminen erilaisten diabeettisten potilaiden mykiöihin, perifeeriseen hermo-35 säikeeseen ja munuaisiin estyy tai vähenee. Niinpä täi- 2 8 7 5 b 5 laisilla yhdisteillä on terapeuttista arvoa aldoosi-re-duktaasin inhibiittorina kontrolloitaessa tiettyjä kroonisia diabeteksen komplikaatioita, mukaan lukien silmiin liittyvät, koska ennestään on tunnettua, että polyolien 5 läsnäolo silmän mykiössä johtaa harmaakaihin muodostumi seen, jolloin mykiö samenee.

US-patentissa nro 4 251 528 kuvataan aromaattisia karbosyklisiä oksoftalatsinyylietikkahappoja, joilla on aldoosi-reduktaasia inhiboivia ominaisuuksia. Patentissa 10 mainitaan, että 2-(2-pyrid-2-yylietyyli)-3,4-dihydro-4- oksoftalatsin-l-yylietikkahappo ei inhiboi aldoosi-reduktaasia. Heterosyklisiä oksoftalatsinyylietikkahappoja ja niiden etyyliestereitä, joilla on vaikutus veren hyyty-missysteemiin, on kuvattu Chemical Abstracts'issa, 73, 15 77173y (1970).

Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava CH2C0R1 20 :·! r/^ΙΓ' ^CHZR2 (I)

• · · x I

R5 25 : jossa X on happi; Z on kovalenttinen sidos, 0, S, NH tai Cl·^; on hydroksi, C^ ^-alkoksi, di-C1_^-alkyyliamino .30 tai C^_^-alkoksi, joka on substituoitu joko N-morfolino-tai di-Cj_^-alkyyliaminoryhmällä; R2 on heterosyklinen 5-jäseninen rengas, jossa on kaksi typpiatomia, joista toinen voi olla korvattu happi-tai rikkiatomilla, tai kolme typpiatomia, joista yksi voi .••.35 olla korvattu happi- tai rikkiatomilla, jolloin mainittu i, 3 87555 rengas on substituoitu yhdellä C^^-alkyyli- tai fenyy-liryhmällä tai kondensoitu bentsoryhmän kanssa, jolloin mainittu fenyyli- tai bentsoryhmä on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori- tai bromi-5 atomilla tai C^_^-alkyyli-, C^_^-alkoksi-, C^_^-alkyyli-tio-, C^_^-alkyylisulfinyyli-, C^_^-alkyylisulfonyyli-tai trifluorimetyyliryhmällä, oksatsoli, 2-pyridyyli- 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli, oksatsolo[4,5-b]pyridin-2-yyli, kinoksalin-2-yyli, tiatsolo[5,4-b]pyridin-2-yyli, kino-10 lin-2-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella kloori- tai bromiatomilla, tiatsoli, joka on kondensoitu pyridyylin kanssa, klooribentsotiofeeni, klooribentsotiofenyyli, kinoliini tai kinatsoliini;

Rg ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety, 15 fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, ^-alkyyli, C^_^-alkoksi tai nitro; ja R^ on vety tai metyyli; tai kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R^ on hydroksi, farmaseuttisesti hyväksyttävän emäsadditiosuolan valmis-20 tamiseksi tai kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R^ on di-C14-alkyyliamino tai C^^-alkoksi, joka on substituoitu N-morfolinolla tai di-C^ ^-alkyyliaminolla, happo-additiosuolan valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että 25 yhdiste, jolla on kaava : ' ; CHoC0oR' J 0 jossa Rg ja R^ ovat edellä määriteltyjä, ja R’ on vety, 35 metyyli tai etyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 4 87555 L-CH-Z-R-I 2 R5 jossa L on poistuva ryhmä, ja kun R' on metyyli tai etyy-5 li, hydrolysoidaan saatu yhdiste vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R' on vety, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emäs-additiosuolaksi reaktiolla farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin kanssa, ja haluttaessa muutetaan saatu kaa-10 van I mukainen yhdiste, jossa R^ on di-C^ ^-alkyyliamino tai ^-alkoksi, joka on substituoitu N-morfolinolla tai di-C1_^-alkyyliaminolla, happoadditiosuolaksi käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla, ja haluttaessa muutetaan R^ ryhmäksi, joka muodostaa lääkeaineen 15 esiasteen, kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 on hyd-roksi, natriumsuolan reaktiolla.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Z on kovalenttinen sidos, R^ on hydroksi, R2 on mahdollisesti substituoitu bentsotiatsol-2-yyli, 20 bentsotiatsol-5-yyli, bentsoisotiatsol-3-yyli, bentsok- . . satsol-2-yyli, 2-kinolyyli, 2-kinoksalyyli, oksatsolo- [4,5-b]pyridin-2-yyli, bentsotiofen-2-yyli, bentsofuran-2-yyli tai tiatsolo[4,5-b]pyridin-2-yyli tai substituoitu ·· · 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli, 1,2,4-oksadiatsol-5-yyli, iso- 25 tiatsol-5-yyli, isotiatsol-4-yyli, 1,3,4-oksadiatsol-5- yyli, 1,2,5-tiadiatsol-3-yyli, oksatsol-2-yyli, tiatsol-2-yyli tai tiatsol-4-yyli, ja Rg, R^ ja R5 ovat vetyjä.

Muita edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa metyleenisilta, joka yhdistää 1*2:n sisältävän oksoftalat-30 sinyyliryhmän, sijaitsee alfa-asemassa suhteessa 1*2:n typpiatomiin, esim. kun R2 on yllä mainittu bentsoksat-sol-2-yyli tai 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli.

Muita erityisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R2 on bentsotiatsolyyli, joka on subs-. 35 tituoitu bentsorenkaassa yhdellä trifluorimetyylitiolla 5 B 7 s $ tai yhdellä tai kahdella kloorilla, bromilla, metyylillä, nietoksilla, trifluorimetyylillä tai 6,7-bentsolla, ja sellaiset, joissa on vety, 5-fluori, 5-kloori, 5-bromi tai 5-metyyli, ja R^ on vety; 6- tai 7-substituoitu kloo-5 ri, bromi, metyyli, isopropyyli, metoksi, nitro tai tri-fluorimetyyli; 4,5-difluori tai 5,7-dikloori; ja sellai-set, joissa R2 on mahdollisesti substituoitu bentsotiat-sol-2-yyli tai kinoksalyyli ja R^ ja R^ ovat kumpikin klooreja. Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdistei-10 tä ovat 3-(5-bromi-2-bentsotiatsolyylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-l-yyli-etikkahappo, 3-(5-fluori-2-bentsotiatso-lyylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-l-yyli-etikkahappo, 3-(5-trifluorimetyyli-2-bentsotiatsolyylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-l-yyli-etikkahappo, 3-(5-kloori-2-bentsoti-15 atsolyylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-l-yyli-etikkahappo, 3-(4,5-difluori-2-bentsotiatsolyylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-l-yylietikkahappo, 3-(5,7-dikloori-2-bentsoti-atsolyylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-l-yyli-etikkahappo ja 3-(4,7-dikloori-2-bentsotiatsolyylimetyyli)-4-okso-3H-20 ftalatsin-l-yylietikkahappo.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää myös valmisteessa, joka inhiboi aldoosi-reduktaasin aktiivisuutta ja joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä määränä, joka on tehokas in-25 hiboimaan aldoosi-reduktaasin aktiivisuutta, yhdessä far maseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden numerointisysteemi on seuraava: 30 CH2C0R1 , 1 j

r/ 5 f ch2r2 35 J X

6

Termi "C^^-alkyyli" substituenttien R^-R^ määriteltyjen yhteydessä tarkoittaa tyydyttyneitä monovalent-tisia suoraketjuisia tai haarautuneita alifaattisia hiili vetyradikaaleja, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten me-5 tyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä, t-butyyliä jne.

Termillä "lääkeaineen esiaste" tarkoitetaan ryhmää, joka muuttuu in vivo kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on hydroksi. Tällaiset ryhmät ovat alalla yleisesti tunnettuja, ja niihin kuuluvat esterin muodos-10 tavat ryhmät, jolloin muodostuu esteriaste, kuten bent- syylioksi, di-C1_4-alkyyliaminoetyylioksi, asetoksimetyy-li, pivaloyylioksimetyyli, ftalidoyyli, etoksikarbonyyli-oksietyyli, 5-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yylimetyyli ja C1_4~alkoksi, joka on mahdollisesti substituoitu N-morfo-15 linolla, ja amidin muodostavat ryhmät kuten di-C^_4~al-kyyliamino.

Heterosyklisiin 5-jäsenisiin renkaisiin, joissa on 2 tai 3 typpiatomia, joista yksi voi olla happi tai rikki, kuuluvat imidatsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, 20 pyratsolyyli, oksadiatsolyyli, tiadiatsolyyli ja triatso- lyyii·

Heterosyklinen rengas voi olla kondensoitu bentson kanssa niin, että kyseinen rengas on liittynyt kahteen viereiseen hiiliatomiin, jolloin muodostuu fenyyliryhmä. 25 Tällainen bentsoheterosyklinen rengas voi olla liittynyt ryhmään Z joko heterosyklisen ryhmän kautta tai bentsohe-terosyklisen renkaan bentsoryhmän kautta. Yhdisteiden, joissa Z on liittynyt bentsoryhmään, valmistusta on kuvattu jäljempänä reaktiokaaviossa B. Erityisiä esimerkke-30 jä, joissa kyseinen heterosyklinen rengas on kondensoitu bentson kanssa, ovat bentsoksatsolyyli, kinatsolin-2-yyli, 2-bentsimidatsolyyli, kinatsolin-4-yyli ja bentso-tiatsolyyli. Oksatsoleihin ja tiatsoleihin, jotka ovat kondensoituja 6-jäsenisten aromaattisten ryhmien kanssa, 35 joissa on yksi tai kaksi typpiatomia, kuuluvat positio- i 7 R75ii5 naaliset isomeerit, kuten oksatsolo[4,5-b]pyridin-2-yyli, tiatsolo[4,5-b]pyridin-2-yyli, oksatsolo[4,5-c]pyridin-2-yyli, tiatsolo[4,5-c]pyridin-2-yyli, oksatsolo[5,4-c]-pyridin-2-yyli ja tiatsolo[5,4-c]pyridin-2-yyli.

5 Reaktiokaaviossa A kuvataan yksityiskohtaisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta.

Kaavan II mukainen ftaalianhydridi ja sen johdannaiset ovat joko kaupallisesti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Kaa-10 van III mukaisia yhdisteitä, joissa R’ on etyyli tai metyyli, voidaan valmistaa antamalla kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoida (karboksimetyleeni)trifenyylifosfo-raanin tai (karbometoksimetyleeni)trifenyylifosforaanin kanssa Wittig-reaktiolla, joka on kuvattu aiemmin esim.

15 US-patentissa 4 251 528 ja Tetrahedron Letters'issä, 1965, 2357.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R' on metyyli tai etyyli, voidaan valmistaa antamalla kaavan lii mukaisten yhdisteiden reagoida hydratsiinin kanssa, kuten 20 on kuvattu US-patentissa 4 251 528. Edullisesti reaktio suoritetaan vesipitoisessa liuottimessa, kuten vesipitoisessa etanolissa, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa, ja 40-120°C:ssa, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilas-sa.

25 Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa an tamalla kaavan IV mukaisten yhdisteiden, joissa R' on vety, metyyli tai etyyli, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava • 30 L-CH-Z-R,, I 2 R5 jossa L on poistuva ryhmä, joka kykenee muodostamaan yh disteen LH näiden kahden reagenssin reaktiossa. L on esi- 35 merkiksi kloori, bromi tai 0S02Rg, jossa R^ on 4~al- 8 B7o:)5 kyyli, trifluorimetyyli, fenyyli tai metyylillä, kloorilla, bromilla tai nitrolla substituoitu fenyyli.

Reaktiokaavio A

5 R4^A __ R3 O R3 o

II III

10 _ CH-jCOpR1 R4 CH9C09R'

Ws

η*-™* kX/N

n / Π r5 y Π CHZR9 R3 O 5 R3 0 I 2 15 J r5

IV V

Kun annetaan yhdisteiden IV, joissa R' on metyyli tai etyyli, reagoida prosessi suoritetaan yleensä polaa-20 risessa liuottimessa, kuten alkanolissa, jossa on 1-4 hiiliatomia, esim. metanolissa tai etanolissa, dioksaa-nissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, emäksen läsnäollessa. Sopivia emäksiä ovat alkalimetalli-hydridi tai -alkoksidi, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten 25 natrium- tai kaliumhydridi, -metoksidi tai -etoksidi. Kun käytetään hydridiä, tarvitaan vedetön liuotin, kuten di-metyyliformamidi. Kun annetaan sellaisten yhdisteiden IV, joissa R' on vety (jotka on saatu hydrolysoimalla yhdisteistä, joissa R^ on metyyli tai etyyli), reagoida, on 30 tarpeen käyttää ainakin kahta mooliekvivalenttia emästä, koska ensimmäinen mooliekvivalentti reagoi tällaisissa yhdisteissä olevien karboksyylihapporadikaalien kanssa. Lisäksi tällaisten yhdisteiden reagoidessa on edullista käyttää hydroksyylistä liuotinta minimoimaan vastaavan 35 esterin muodostuminen.

0 7: ; · u

g O / VJ ^ S

Reaktio kaavan V mukaisten yhdisteiden, joissa on alkyyli, muodostamiseksi suoritetaan edullisesti yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 L-CH-Z-R- I 2 R5 jossa L on OSC^Rg, jossa R^ on yllä määritelty. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä ilmakehässä, 10 kuten typessä, aproottisessa polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, lämpötilassa välillä 20- 50°C.

Reaktio yhdisteiden V muodostamiseksi voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai kohotetuissa lämpötilois-15 sa prosessin kiihdyttämiseksi.

Kaavan V mukaisia yhdisteitä, joissa R' on metyyli tai etyyli, voidaan hydrolysoida, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety. Hydrolyysi suoritetaan tavanomaisissa lämpötiloissa hapon tai emäksen 20 läsnäollessa, kuten mineraalihapon, esim. kloorivetyha- pon, tai alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan veden ja liuottimen, esimerkiksi alkanolin, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten metano-lin, tai dioksaanin läsnäollessa.

25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on hydrok- syyli, voidaan esteröidä tavanomaisella tavalla, kuten antamalla vastaavan happokloridin, -bromidin tai -anhyd-ridin reagoida yhdisteen R^H kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on esteriesiaste. 30 Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on esteriesiaste, voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R^ on hydroksi, natriumsuolan liuos. Alkyloiva aine voi olla kloridi. Esimerkiksi kun R^ on bentsyylioksi, asetoksimetyyli tai pivaloyylioksi-35 metyyli, alkyloiva aine on vastaavasti bentsyylikloridi, 10 ρ, 7 ·-, c kloorimetyyliasetaatti tai kloorimetyylipivalaatti. Yllä kuvattu natriumsuola valmistetaan yleensä in situ antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa on hydroksi, reagoida natriumsuolan muodostavan yhdisteen, kuten nat-5 riumbikarbonaatin, natriumhydridin tai natrium-t-butyyli-ammoniumsulfaatin kanssa vedettömässä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai metyylipyrrolidonissa.

Kun R^ kaavan I mukaisissa yhdisteissä on amidi-esiaste, kuten di-C^ 4-alkyyliamino, kaavan I mukainen 10 yhdiste, jossa R^ on C^_4~alkoksi, muutetaan vastaavaksi amidiksi reaktiolla amiinin, esim. di-C^ ^-alkyyliamiinin kanssa.

Kaavan L-CH-Z-R2 mukaisia yhdisteitä, joissa L on *5 15 kloori, Z on kovalenttinen sidos, on vety, ja R2 on oksatsoli tai tiatsoli, joka on kondensoitu Y:n kanssa, jolloin Y on 6-jäseninen aromaattinen ryhmä, jossa on yksi tai kaksi typpiatomia, tai tiofeenin tai furaanin 20 kanssa, joista kumpikin on mahdollisesti substituoitu yhdellä fluorilla, kloorilla, bromilla, trifluorimetyylil-lä, metyylitiolla tai metyylisulfinyylillä; tai 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli tai 1,2,4-tiadiatsol-3-yyli, jotka on mahdollisesti substituoitu Reellä, joka merkitsee yhtä 25 jodia tai trifluorimetyylitioa, tai yhtä tai kahta fluoria, klooria, bromia, C^^-alkyyliä, C^^-alkoksia, C^^-alkyylitioa, C^^-alkyylisulfinyyliä, C14-alkyyli-sulfonyyliä tai trifluorimetyyliä, voidaan valmistaa an-tamalla yhdisteiden, joilla on kaava 30 ^ XC-NH2 r-/NHNH2 c tai ΛΧ=Γ\ 35

VII

I.

VI

H 8 '/Oli joissa X on O tai S, ja Y ja R? ovat yllä määriteltyjä, reagoida yhdisteen tri(C1_4~alkoksi)CH2C1 kanssa. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti reaktion suhteen iner-tissä liuottimessa, kuten C^^-alkoholissa, esim. etano-5 lissa, hiilivedyissä, esim. kloroformissa tai metyleeni- kloridissa, tai eetterisissä liuottimissa, kuten diglyy-missä. Reaktiolämpötilat vaihtelvat huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan. Reaktioaika vaihtelee noin 15 minuutista noin 2 tuntiin tai 10 enemmän.

Lähtöaineet VI ja VII ovat joko kaupallisesti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisten menetelmien mukaisesti, esim. kuten on kuvattu julkaisuissa J. Am. Chem. Soc. 53, 309 (1935) ja J. Org. Chem. 29, 15 2652 (1964).

Tri(C^_4~alkoksi)CH2C1 -yhdisteet ovat joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa antamalla 1,1,1-tri-alkoksietaanin reagoida N-kloorisukkinimidin kanssa, tai kloriinin kanssa pyridiinissä ja klooratussa hiilivety-20 liuottimessa. Ensimmäinen kloorausreaktio suoritetaan yleensä liuottimessa, sopivasti ei-polaarisessa liuottimessa, kuten hiilitetrakloridissa tai tetrakloorietylee-nissä. Reaktio suoritetaan mukavasti lämpötilassa, joka vaihtelee noin 40°Creestä liuottimen palautusjäähdytys-25 lämpötilaan. Reaktio kloriinin kanssa pyridiinissä täytyy suorittaa klooratun hiilivetyliuottimen, jossa on yksi tai useeampia klooriatomeja ja 1-6 hiiliatomia, läsnäollessa, esim. metyleenikloridissa, kloroformissa tai tri-kloorietaanissa.

30 Reaktiokaavio B kuvaa 3-(bentsotiatsol-5-yylime- tyyli)-4-okso-ftalatsin-l-yylietikkahapon valmistusta, tämä on yhdiste, jossa R2 on bentsoheterosyklinen rengas, jossa bentso on liittynyt metyleenisiltaan lopullisessa tuotteessa. Muita tällaisia yhdisteitä, joissa R2 on 35 bentsoheterosyklinen rengas, jossa bentso on liittynyt i2 8 7.:>b 5 siltaan Z lopullisessa tuotteessa, voidaan valmistaa samalla menetelmällä. Kaaviossa B 5-metyylibentsotiatsolin annetaan reagoida bromaavan aineen, kuten N-bromisukkin-imidin kanssa, jolloin muodostuu 5-bromimetyylibentsoti-5 atsoli, jonka sitten annetaan reagoida 4-okso-3H-ftalat-sin-l-yyliasetaatin kanssa, jolloin muodostuu etyyli-3-(5-metyylibentsotiatsolyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-l-yyli-asetaatti, olosuhteissa, jotka on kuvattu yllä reaktio-kaaviossa A muutettaessa yhdisteitä IV yhdisteiksi V.

10 Reaktiokaavio B

— Br ch3

Yk ' Tk ’ ky 20 . . I-COoEt

25 J

k fi 7 V~' c: 13 ·

Kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R·^ on hydroksi, voidaan muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä emäsadditiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien kationien kanssa tavanomaisilla menetelmillä. Niinpä tällai-5 siä suoloja voidaan helposti valmistaa käsittelemällä kaavan I mukaisia yhdisteitä halutun farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin vesipitoisella liuoksella ja haihduttamalla saatu liuos kuiviin, edullisesti alennetussa paineessa. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisen yhdisteen liuokseen 10 alemmassa alkoholissa voidaan sekoittaa halutun metallin alkoksidi, jonka jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationeja tähän tarkoitukseen ovat,ei kuitenkaan näihin rajoittuen, alkalimetal-likationit kuten kalium ja natrium, ammonium tai vesiliu-15 koiset amiiniadditiosuolat kuten N-metyyliglukamiini ( meglu-miini), alempi alkanoliammonium ja muut emässuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten amiinien kanssa, ja maa-alkalimetallikationit kuten kalsium ja magnesium.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 20 hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla käsittelemällä vapaan emäksen (I) liuosta tai suspensiota noin yhdellä kemiallisella ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Tavanomaisia väkevöinti- ja uudelleenkiteytysmenetelmiä käytetään eristet-25 täessä suoloja. Havainnollistavia esimerkkejä sopivista hapoista ovat etikka-, maito-, sukkiini-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaa-ri-, sulfuri-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodi-vety-, sulfamiini-, sulfoni-, kuten metaanisulfoni-, bentsee-30 nisulfoni- ja vastaavat hapot. Edullisesti happo on fos-forihappo.

Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia al-doosi-reduk Laasi-entsyymin inhibiittoroita hoidot laossa 35 diabeteksen kroonisia komplikaatioita, kuten diabeettistä 14 8 7 355 harmaakaihia, retinopatiaa ja neuropatiaa. Patenttivaatimuksissa ja selityksessä hoidolla tarkoitetaan tällaisten tilojen sekä ehkäisyä että lievitystä. Yhdistettä voidaan antaa hoitoa tarvitsevalle erilaisilla tavanomaisilla an-5 totavoilla, kuten oraalisesti, parenteraalisesti ja paikal lisesti. Yleensä yhdisteitä annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti annoksina, jotka vaihtelevat välillä noin 0,5 -25 mg/hoidettavan potilaan painokilo päivässä, edullisesti noin 1,0 - 10 mg/kg. Kuitenkin erilaiset vaihtelut annoksis-10 sa voivat olla tarpeellisia johtuen hoidettavan potilaan tilasta. Annostelusta vastaava henkilö voi kaikissa tapauksissa päättää sopivan annoksen yksittäiselle potilaalle.

Uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan tai yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttä-15 viin kantajiin, joko yksittäisinä tai useampina annoksina.

Sopivia farmaseuttisia kantajia ovat inertit kiinteät lai-mentimet tai täyteaineet, steriilit vesiliuokset ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Farmaseuttisia valmisteita, jotka on valmistettu yhdistämällä kaavan I mukaisia uusia yh-20 disteitä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, voi daan sitten helposti annostella erilaisissa annosmuodois-sa, kuten tabletteina, jauheina, pastilleina, siirappeina, injektoitavina liuoksina ja vastaavina. Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat haluttaessa sisältää muitakin lisäai-'25 neita kuten makuaineita, sitojia, täyteaineita ja vastaa via. Niinpä suun kautta annettavaksi tarkoitetut tabletit, jotka sisältävät erilaisia lisäaineita kuten natriumsit-raattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia, voivat sisältää lisäksi erilaisia takertumista ehkäiseviä ainei-. 30 ta kuten tärkkelystä, algiinihappoa ja tiettyjä kompleksi sia silikaatteja, yhdessä sitovien aineiden kuten polyvi-nyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi liukastavat aineet kuten magnesiumstearaat-ti, natriumlauryy1isulfautli ju talkki ovat usein hyödylli-35 siä tabletointitarkoitukseen . Samantyyppisiä kiinteitä 15 valmisteita voidaan myös käyttää täytettäessä pehmeitä tai kovia gelatiinikapseleita. Edullisia materiaaleja tässä tarkoituksessa ovat laktoosi tai maitosokeri ja suu-rimolekyyliset polyetyleeniglykolit. Kun halutaan vesipitoi-5 siä suspensioita tai eliksiirejä suun kautta annettavaksi, oleelliseen aktiiviseen aineeseen voidaan sekoittaa makeu-tus- tai makuaineita, väriaineita ja haluttaessa emulgoi-via tai suspendoivia aineita, yhdessä laimentimien kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin ja näiden 10 yhdistelmien kanssa.

Parenteraalista annostelua varten voidaan valmistaa kaavan I mukaisesta uudesta yhdisteestä liuoksia seesami-tai pähkinäöljyyn, vesipitoiseen propyleeniglykoliin tai steriiliin vesipitoiseen liuokseen. Tällaisten liuos-15 ten tulee olla tarvittaessa sopivasti puskuroituja, ja nestemäinen laimennin on ensin muutettava isotoniseksi riittävällä määrällä suolaliuosta tai glukoosia. Nämä vesipitoiset liuokset ovat erityisen sopivia suonensisäiseen, lihaksensisäiseen, ihonalaiseen ja intraperitoneaaliseen annos-20 teluun. Tässä yhteydessä käytettyjä steriilejä vesipitoisia välineitä saadaan helposti tavanomaisilla menetelmillä, jotka ovat alan ammattimiesten tiedossa.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ei vain edullisesti käytetä valmistettaessa vesipitoisia farmaseuttisia valmis-25 teitä parenteraalista annostelua varten, vaan erityisen edullisesti valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, jotka sopivat käytettäviksi silmäliuoksina. Tällaiset silmäliuokset ovat erityisen kiinnostavia hoidettaessa dia-beettista harmaakaihia paikallisesti, ja tällaisten tilojen 30 hoito tällä tavalla on keksinnön erityisen edullinen suoritusmuoto. Niinpä hoidettaessa diabeettista harmaakaihia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä annostellaan silmään silmävalmisteen muodossa, joka on valmistettu tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti, katso esimerkiksi 35 "Remington's Pharmaseutical Sciences" 15th Edition, 16 P,?7 ;>L’ sivut 1488-1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa). Silmäval-miste sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa väkevyytenä noin 0,01 -1 paino-%, edullisesti noin 0,05 - 0,5 %, farmaseuttisesti 5 hyväksyttävässä liuoksessa, suspensiossa tai voiteessa.

Joitakin vaihteluja väkevyydestä tietysti ilmenee, riippuen käytetystä yhdisteestä, hoidettavan potilaan tilasta jne., ja hoidosta vastaava henkilö määrää sopivimman pitoisuuden yksittäiselle potilaalle. Silmävalmiste on edullisesti 10 steriilin vesipitoisen liuoksen muodossa, ja se haluttaes sa sisältää muita aineita, esimerkiksi säilöntäaineita, puskureita, tonisuuden säätöaineita, antioksidantteja ja sta-bilisaattoreita, ei-ionisia kostutus- tai kirkastusaineita, viskositeettia nostavia aineita ja vastaavia. Sopivia säi-15 löntäaineita ovat bentsalkoniumkloridi, bentsetoniumkloridi, klooributanoli, timerosali ja vastaavat. Sopivia puskureita ovat boorihappo, natrium- ja kaliumbikarbonaatti, natrium-ja kaliumboraatti, natrium- ja kaliumkarbonaatti, natrium-asetaatti, natriumbifosfaatti ja vastaavat, määränä, joka 20 on riittävä pitämään pH välillä 6-8, edullisesti välillä 7 - 7,5. Sopivia tonisuuden säätöaineita ovat dekstraani 40, dekstraani 70, dekstroosi, glyseriini, kaliumkloridi, propy-leeniglykoli, natriumkloridi ja vastaavat, niin että silmä-valmisteen natriumkloridiekvivalentti on 0,9 plus tai miinus 25 0,2 %. Sopivia antioksidantteja ja stabilisaattoreita ovat natriumbisulfiitti,natriummetabisulfiitti, natriumtiosul-fiitti, tiourea ja vastaavat. Sopivia kostutus- ja kirkastusaineita ovat polysorbaatti 80, polysorbaatti 20, polok-sameeri 282 ja tyloksapoli. Sopivia viskositeettia säätäviä 30 aineita ovat dekstraani 40, dekstraani 70, gelatiini, glyseriini, hydroksietyyliselluloosa, hydroksimetyylipropyyli-selluloosa, lanoliini, metyyliselluloosa, petrolatum, poly-etyleeniglykoli, polyvinyylialkoholi, polyvinyylipyrrolidoni, karboksimetyyliselluloosa ja vastaavat. Silmävalmistetta 35 annostellaan paikallisesti hoitoa tarvitsevan potilaan 17 r r,-. .....

silmään tavanomaisilla tavoilla, esimerkiksi tippojen muodossa tai hautomalla silmää silmäliuoksella.

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus kroonisten diabeettisten komplikaatioiden säätelys-5 sä voidaan määrittää lukuisilla tavanomaisilla biologisilla tai farmakologisilla testeillä. Sopivissa testeissä (1) mitataan niiden kyky inhiboida eristetyn aldoosi-reduktaasi-entsyymin aktiivisuutta; (2) mitataan niiden kykyä vähentää tai inhiboida sorbitolin keräytymistä akuutisti strep-10 totsotosiinilla käsiteltyjen eli diabeettisten rottien lonk- kahermoon ja mykiöön; (3) mitataan niiden kykyä laskea jo kohollaan olevia sorbitolipitoisuuksia kroonisesti strep-totsotosiinilla aiheutettujen diabeettisten rottien lonkka-hermossa ja mykiössä; (4) mitataan niiden kykyä ehkäistä tai 15 inhiboida galaktitolin muodostumista akuutisti galaktosee- misten rottien mykiössä; (5) mitataan niiden kykyä viivyttää harmaakaihin muodostumista ja pienentää vakavaa mykiön samentumista kroonisesti galaktoseemisillä rotilla; (6) mitataan niiden kykyä ehkäistä sorbitolin keräytymistä ja harmaa-20 kaihin muodostumista eristetyssä rotan mykiössä, jota inku- boidaan glukoosin kanssa; ja (7) mitataan niiden kykyä alentaa jo kohonneita sorbitolipitoisuuksia eristetyssä rotan mykiössä, jota inkuboidaan glukoosin kanssa.

Esillä olevaa keksintöä havainnollistetaan seuraa-25 villa esimerkeillä. On kuitenkin ymmärrettävää, että keksin tö ei rajoitu näiden esimerkkien yksityiskohtiin. Protonin ydinmagneettiset resonanssispektrit (1HNMR) mitattiin deute-rokloroformiliuoksista (CDCl^) ja piikkien paikat on esitetty miljoonasosina (ppm) verrattuna tetrametyylisilaaniin 30 (TMS). Piikin muotoja on kuvattu seuraavasti: s, singletti; d, dubletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti; br, leveä.

18 87 3:^

Esimerkki 1 3-(5-bromibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yylietikkahappo (I; = OH; = R^ = H; R2 = 5-bromibentsotiatsol-2-yyli; X = O) .

5 A. 2,5-dibromitioasetanilidi

Seosta, joka sisälsi 2,5-dibromiasetanilidia (45,0 g), fosforipentasulfidia (24,4 g) ja bentseeniä (500 ml), ref-luksoitiin 18 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty, bent-seenikerros dekantoitiin pois ja sitä uutettiin 10 %:lla kaliumhydroksidiliuoksella (2 x 75 ml). Emäksistä vesipitoista uutetta pestiin eetterillä (2 x 50 ml), ja tehtiin happamaksi, pH 4,0, lisäämällä laimeaa kloorivetyhappoa, ja saostunut 2,5-dibromitioasetanilidi otettiin talteen ja kuivattiin ilmalla (Saanto: 14,4 g; sul. piste 119-124°C).

^5 B. 2-metyyli-5-bromibentsotiatsoli Tämä yhdiste valmistettiin soveltamalla menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Synthesis, 1976, 731. Liuokseen, joka sisälsi 2,5-dibromitioasetanilidia (9,27 g) N-metyyli-pyrrolidinonissa, lisättiin varovasti natriumhydridiä 2q (1,93 g 50 % p/p-dispersiota mineraaliöljyssä). Kun lisää minen oli lopetettu, seosta kuumennettiin 150°C:ssa 1,5 tuntia. Tumma reaktioseos kaadettiin jää-veteen (300 ml) ja erottunutta ruskeaa kumia uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Orgaaninen uute pestiin vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin ve-25 dettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten haihdutettiin. Saa tu epäpuhdas kiinteä aine kromatografioitiin silikageelillä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (4,7 g; sul. piste 84-85°C).

C. 2-bromimetyyli-5-bromibentsotiatsoli Seosta, joka sisälsi 2-metyyli-5-bromibentsotiatsolia 2o (32,0 g), N-bromisukkinimidiä (25,1 g), hiilitetrakloridia (700 ml) ja katalyyttisen määrän bentsoyyliperoksidia (0,2 g), refluksoitiin säteilyttämällä samalla UV-lampulla 14 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan,suodatettiin saostuneen sukkinimidin poistamiseksi, ja suodos haihdutet-tiin kuiviin. Saatu kiinteä aine kromatografioitiin silikageelillä, jolloin saatiin tuotetta (7,8 g; sul. piste 107°C).

19 b 1 o. / 5 D. Etyyli-3-(5-bromibentsotiatsol-2-yylimetyyli)- 4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaatti

Seokseen, joka sisälsi etyyli-4-okso-3H-ftalatsin-l-yyliasetaattia (11,6 g) ja natriumhydridiä (288 g; 50 % 5 p/p-dispersio mineraaliöljyssä) dimetyyliformamidissa (150 ml), lisättiin 5-bromi-2-bromimetyylibentsotiatsolia (16,8 g) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Tämä reaktiöseos kaadettiin jää-veteen (500 ml); riittävä määrä 10 % HCl:a lisättiin säätämään pH noin neljäksi, ja saostunut 10 epäpuhdas kiinteä aine otettiin talteen. Tämä kromatografioi-tiin silikageelillä, jolloin saatiin tuotetta (saanto: 15,6 g; sul. piste 160-161°C).

E. 3-(5-bromibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yylietikkahappo 15 Seos, joka sisälsi etyyli-3-(5-bromibentsotiatsol-2- yylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaattia (15,0 g) ja dioksaania (150 ml), saatiin liukenemaan lämmittämällä höyryhauteella, ja tähän liuokseen lisättiin 10 % kalium-hydroksidiliuosta (20 ml) etanolissa (50 ml). Saatua tummaa 20 purppuranväristä liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten väkevöitiin ylimääräisen dioksaanin ja etanolin poistamiseksi. Konsentraatti laimennettiin vedellä (100 ml) ja saatua liuosta pestiin eetterillä (2 x 100 ml). Vesipitoinen kerros otettiin talteen ja tehtiin happamaksi 25 pH:hon 2,0 lisäämällä väkevää HCl:a. Saostunut kiinteä aine kiteytettiin metyleenikloridi/etanolista (400 ml/40 ml), jolloin saatiin tuotetta (Saanto 7,65 g; sul. piste 214°C).

Esimerkki 2 3-(2-pyridyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yylimetyyli)-4-30 okso-3H-ftalatsin-1-yylietikkahappo (I; = OH; R^ = R^ - H; R2 = 2-pyridyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli; X = O) A. Pyridamidoksiimi

Seosta, joka sisälsi 2-syanopyridiiniä (15 g), hydrok-syyliamiinin hydrokloridin (10 g), natriumkarbonaattia 35 (15,3 g) ja etanolia (100 ml), refluksoitiin 24 tuntia. Roak- tioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin 20 8 7 o :> 5 kuiviin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin bentseenistä (3,0 g; sul. piste 113-114°C).

5 B. 3-(2-(pyridyyli)-5-kloorimetyyli-1,2,4-oksadiat- soli

Seosta, joka sisälsi pyridamidoksiimia (4,5 g), kloo-riasetanhydridiä (8,4 g) ja tolueenia (350 ml), refluksoi-tiin 12 tuntia. Kuuma liuos jäähdytettiin, pestiin vedellä 10 (2 x 100 ml), kyllästetyllä bikarbonaattiliuoksella (2 x 50 ml), jälleen vedellä (2 x 100 ml) ja saatu orgaaninen kerros haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin tuotetta (3,4 g; sul. piste 89-94°C).

15 C. Etyyli-3-(2-pyridyyli-l, 2,4--oksadiatsol-5-yylime- tyyli)-4-okso-3H-ftaiatsin-1-yyliasetaatti

Liuokseen, joka sisälsi etyyli-4-okso-3H-ftalatsin- 1-yyliasetaattia (1,6 g) ja natriumhydridiä (0,5 g; 50 % p/p-dispersio mineraaliöljyssä) dimetyyliformamidissa (15 ml), 20 lisättiin 3-(2-pyridyyli)-5-kloorimetyyli-1,2,4-oksadiatsolia (1,5 g) tipoittain 40 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia, jonka jälkeen se kaadettiin veteen (50 ml) ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä, jol-25 loin saatiin tuotetta (1,0 g; sul. piste 118-128°C).

D. 3-(2-pyridyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yylimetyyli)- 4-okso-3H-ftalatsin-1-yylietikkahappo • - Liuokseen, joka sisälsi etyyli-3-(2-pyridyyli-1,2,4- oksadiatsol-5-yylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaat-30 tia (1,0 g) metanolissa (10 ml), lisättiin 20 % vesipitoista KOH:a (0,5 ml) ja seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Haihduttamalla ylimääräinen metanoli saatiin oranssi jäännös. Jäännös liuotettiin veteen, tehtiin happamaksi etikkahapolla (1 ml), ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen ja ki-35 teytettiin isopropanolista, jolloin saatiin tuotetta (0,53 g; sul. piste 196-200°C).

2i 8 7 6 b 5

Esimerkki 3 3-/3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,4-oksadiatsol- 2-yylimetyyli7-4-okso-3H-ftalatsin-1-yylietikkahappo (I; = OH; R^ = = H; R3 = 3-(2-trifluorimetyylifenyyli)- 5 1,2,4-oksadiatsol-2-yyli) A. 3 ~/2-(triluorimetyylifenyyli/-5-kloorimetyyli- 2.3.4- oksadiatsoli 2-trifluorimetyylibentsimidioksiimi valmistettiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Ber, 1899, 32, 10 (1975) (2,9 g; sul. piste 115-116°C) lähtien 2-trifluori- metyylibentsaldehydistä, ja se liuotettiin vedettömään asetoniin (70 ml), ja sitten lisättiin kiinteää kaliumkarbonaattia (2,0 g). Saatu liete jäähdytettiin 15-18°C;een jää-vesihauteella, ja siihen lisättiin klooriasetyyliklori-15 dia (1,1 ml) liuotettuna asetoniin (10 ml). Tämän jälkeen jäähaude poistettiin ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin 1,5 tuntia. Haihduttamalla asetoni saatiin valkoinen jäännös, josta vedessä trituroimalla saatiin O-klooriasetyyli-2-trifluo-20 rimetyylibentsimidoksiinia (3,0 g; sul. piste 108-110°C).

Tämä tuote sekoitettiin tolueeniin (50 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Tolueeniliuos jäähdytettiin, pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuok-sella (10 ml) ja vedellä, ja orgaaninen osa kuivattiin ja 25 haihdutettiin. Saatu ruskea öljy kromatografioitiin silika-geelillä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä. 1HNMR (CDC13, 60 MHz): 4,0 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).

B. Etyyli-3-/5-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,4- 30 oksadiatsol-2-yylimetyyli/-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliase- taatti

Seokseen, joka sisälsi 4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliase-taattia (1,4 g) ja natriumhydridiä (0,43 g; 50 % p/p-dis-persio mineraaliöljyssä) dimetyyliformamidissa (10 ml), 35 lisättiin 3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-5-kloorimetyyli- 1.2.4- oksadiatsolia (1,7 g), ja seosta sekoitettiin 22 8 7 355 huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin veteen (20 ml), tehtiin happamaksi pHrhon 2,0 10 % HClrlla, ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen. Kiinteää ainetta trituroitiin isopropanolissa, jolloin saatiin tuotetta 5 valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena (1,65 g; sul. piste 111-115°C).

C. 3-/3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,4-oksadiat-sol-2-yylimetyyli/-4-okso-3H-ftalatsin-1-yylietikkahappo

Seosta, joka sisälsi etyyli-3-/2-trifluorimetyylife-10 nyyli)-1,2,4-oksadiatsol-2-yylimetyyli-4-okso-ftalatsin- 1-yyliasetaattia (1,6 g) ja metanolia (50 ml), joka sisälsi 20 p-% vesipitoista KOH:a (0,5 ml), kuumennettiin höyryhau-teella 1 tunti. Jäännökseen, joka saatiin haihduttamalla me-tanoli, lisättiin vettä (20 ml), ja liuoksen pH säädettiin 15 2:een lisäämällä 10 % HCl:a. Saostunut kiinteä aine kiteytettiin bentseenistä (0,7 g; sul. piste 132-134°C).

Esimerkki 4 3-(N-metyylibentsimidatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yylietikkahappo (I; = OH; R^ = R4 = H; X = O; 20 R2 = 3-(N-metyylibentsimidatsol-2-yyli)) A. Etyyli-3-(N-metyylibentsimidatsol-2-yylimetyyli-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaatti .. . Seosta, joka sisälsi etyyli-4-okso-3H-ftalatsin-1- • .·. yyliasetaattia (2,34 g) ja natriumhydridiä (0,58 g; 50 % •25 p/p-dispersio mineraaliöljyssä) dimetyyliformamidissa (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia.

Tähän lisättiin N-metyyli-2-kloorimetyylibentsimidatsolia (2,4 g; valmistettu menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa JACS, 1943, 65 (1854) ja sekoitettiin vielä tunti. Se kaa-30 dettiin veteen (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Orgaaninen uute kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä, jolloin saatiin tuote (2,04 g; sul. piste 118°C).

23 8755 5 B. 3-(N-metyylibentsimidatsol-2-yylimetyyli)-4- okso-3H-ftaiatsin-1-yylietikkahappo

Liuokseen, joka sisälsi 3-(N-metyylibentsimidatsol-2-yyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaattia (2,0 g) lämpi-5 mässä metanolissa (100 ml), lisättiin 10 % KOH:a (10 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine liuotettiin veteen (50 ml), uutettiin eetterillä (50 ml), ja vesikerroksen pH säädettiin arvoon 6 lisäämällä etikkahappoa. Saatu valkoinen 10 kiinteä aine otettiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin meta-nolin ja metyleenikloridin seoksesta, jolloin saatiin otsikko-yhdistettä (0,68 g; sul. piste 230°C (d)).

Esimerkki _5 3-(oksatsolo/1,5-b7pyridiini-2-yylimetyyli)-4-okso-3H-15 ftalatsin-1-yylietikkahappo (I; X=0; R1 = OH; = H; R2 = oksatsolo/3 /5-b7pyridiini-2-yyli)

Liuos, joka oli saatu lisäämällä etyyli-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaattia (1,25 g) natriumhydridi-suspen-sioon (285 mg; 50 % p/p-dispersio mineraaliöljyssä) dimetyy-20 liformamidissa (10 ml), lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 2-kloorimetyyli-oksatsolo/4,5-b7pyridiiniä (1,0 g) dimetyyliformamidissa (5 ml). Kahden tunnin kuluttua reaktio-seos kaadettiin kylmään veteen (20 ml) ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutetta pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin 25 ja haihdutettiin. Saatu epäpuhdas materiaali kromatografioi-tiin silikageelillä, jolloin saatiin 3-(oksatsolo/4,5-b7~ pyridiini-2-yylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaattia (sul. piste 105-107°C), joka käytettiin suoraan seuraa-vassa vaiheessa. Tuote liuotettiin metanoliin (5 ml), joka • 30 sisälsi 20 % vesipitoista kaliumhydroksidia (0,5 ml), ja saatua liuosta kuumennettiin höyryhauteella 15 minuuttia. Liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin happamaksi etikkahapolla (2 ml). Saatu keltainen saostuma otettiin talteen, trituroitiin kuumassa metanolissa ja suo-35 datettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,32 g; sul. piste 228-230°C).

24 87555

Esimerkki 6

Liuosta, joka sisälsi metyyli-3-(2-bentsotiatsolyy-limetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-l-yyliasetaattia (1,92 g) metanolissa (50 ml), joka sisälsi 10 % vesipitoista kalium- 5 hydroksidia (5 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Liuos väkevöitiin metanolin poistamiseksi, ja kon-sentraatti laimennettiin vedellä (75 ml) ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen osa erotettiin ja tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhappolla, pH:hon 2,0.

10 Saostunut kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatin 3-(2-bentsotiatso-lyylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-l-yylietikkahappoa (876 mg; sul. piste 205 °C (d)).

Esimerkki 7 15 Esimerkin 6 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet:

Taulukko 1A

20 8' CH-CO-H 7 6 7 f | / Δ : · fY \ ls—<3>5 6' . 4 25 25

Substituentti Sul, piste, °C

H 205 (d) 5 4-C1 217(d) 5- C1 210-212 6- C1 207(d) 5- Br 214 6- Br 214 10 7-Br 173-175 5-SCH3 187-188 5-SOCH3 184(d) 5-S02CH3 210-211(d) 4-C1,5-C1 222 15 5-C1,6-C1 192-195 4-C1,6-C1 188-190 4- C1,7-C1 223-224 5- C1,7-Cl 213 5-CH3 205(d) 20 6-CH3 202(d) ..: 6-OCH3 189(d) ‘ : 5'-F 204-205 5'-CH3 201-203 6,7-bentso, 5'-F 218-222 - 25 6,7-bentso, 5’-CH3 215-219 6'-Cl 198-199 7'-Cl 199 6’-Cl,7'-Cl 189-192 ' 6-Br , 6 ' -Cl, 7 ' Cl 206 (d) : 30 6' -Br 211 6'-CF3 210-211 6'-N02 199-201 6'-OCH3 177-179 26 87355

Substituentti Sul, piste, C

7'-Br 192 5 7'~CH3 187-190 7'-OCH3 198-202 7*-CF3 124-126 7'-N02 155-158 6,7-bentso, 7 ' -Cl 209-210 10 5-CF3 197-198 6' -isopropyyli 184-185 7' -isopropyyli 99-101 4-F 217-218 4-F,5-F 178-181 15 5-F 222(d) 6-isopropyyli 160-161

Taulukko 1B

20 . . ch2co2h IS-^ ί

z R,- Subs ti tuen tti Sul. piste, °C

kovalenttinen sidos CH3 - 159-160 (d) kovalenttinen sidos CH3 5-F3 182-183 30 kovalenttinen sidos CH3 5-C1 205 rikki H - 150-160 ·/;- rikki H 5-C1 100-104 27 8 7555

Esimerkki 8

Seosta, joka sisälsi metyyli-4-okso-3H-ftalatsin- 1- yyliasetaattia (1,09 g) ja natriumhydridiä (0,269 g; 50 % p/p-dispersio mineraaliöljyssä) dimetyyliformamidis-5 sa (25 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa kahden tun nin ajan typpi-ilmakehässä. Saatuun liuokseen lisättiin 2- bromimetyylibentsotiatsolia (1,14 g) liuotettuna dimetyy-liformamidiin (5 ml), reaktioseosta sekoitettiin vielä yksi tunti ja kaadettiin jääveteen (50 ml). Seoksen pH säädet- 10 tiin 4,0:ään lisäämällä 10 % kloorivetyhappoa (5 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Uute pestiin vedellä (50 ml) kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Epäpuhdas tuote (1,92 g), metyyli-(2-bentsotiatsolyylimetyyli-4-okso-3H-ftalatsin-l-yyliasetaatti, karakterisoitiin NMR-spekrin avulla (katso taulukko 2). Muut taulukon 2 yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla käyttäen sopivia 4-okso-3Hftalatsin-l-yyliasetaatteja ja 2-bromi-metyylibentsotiatsoleja. Sulamispisteet on esitetty Cel-cius-asteina.

Taulukko 2A

20 8’ CHoC0oR 7 6 • * · y t | / ^ ·:=" rfY^i s-^~^>5 25 6'f '.O 5' 6 : Substituentti R Tuote_ 30 H CH3 'HNMR(CDC13,60MHz)3,6(s,3H) 4;0(s ,2H) ,5,7(s,2H),7.2(m,2H), 7,6(m,5H) ,8/4(m,lH) : - : 4~F C2H5 Site H9-120 sul.

5—F ^"2^5 piste 118 — 120 4-C1 ^2^5 piste 113-116 28 87 555

Taulukko 2A (jatkuu)

Substi- R Tuote tuentti 5'C1 C2«5 “ste l52'155 5 5-Br CH3 fSite 160-161 7-Br C_H ' HNMR (CDC1.,, 60MHz):1-2 (t,J=8Hz,3H),4,1(s,2H),4.2 (q,J=8Hz,2H),5,8(s,2H) ,7,3 (m,2H) ,7j8(m,4H) ,8,4(m,lH) 10 5-CH3 C2H5 pSte 134-136 4-Fr5-F C2H5 ^ 118-122 4- Cl,5-Cl C2H5 ^121-122 5- C1,6-C1 CH, 'HNMR(CDC1^,90MHz):3.70 (s,3H),4,00(s,2H),5,75(s,2H), 15 7,6-8,0(m,5H),8,3-8,6(m,1H) sul 5-Cl,7-Cl C2H5 piste 144-145 4-C1,6-C1 CH^ 'HNMR(CDC1 ,90MHz):1,20(t,J= __ 8Hz,3H),4 Ö0(s,2H),4.15(q, ZO J=8Hz,2H),5.80(s,2H)7,40 (d,J=lHz,lHj,7,60(d,J=lHz,1H), .·. 7,6-7,9(m,3H) , 8.4-8.6 (m, 1H) 4-C1,7-C1 C2H5 173 : 6-OCH CH? 1 HNMR (CDC 1-,,9OMHz) :3,70 .:-25 3 (s,3H) ,3,80 (s,3H) ,4.05(s,2H) , 5,75(s,2H),7,00(dd,J=3,9Hz,lH) 7,20(d,J=3Hz,lH),7.6-7.9,(m, v 4H),8,4-8,6(m,1H) 5_CH3 C2H5 piste 123-124 6-CH- CH ’ HNMR (CDC1?, 90MHz) :2.50 ·· 30 3 3 (s,3H) ,3T75(s,3H) ,4.10(8,2H) , 5,90(s,2H),7.35(d,J-8Hz,lH), 7 j65-8 ^10(m,4H),8,5-8}7(m,1H) i 29 87if; 5

Taulukko 2A (jatkuu)

Substi- R Tuote tuentti 5 6-iscpropyyli C-H,. H' NMR (CDC1, , 90MHz) :8?40 5 (m, 1H) ,7,9-7,5 (in, 5H) ,7,2 (d,J= 9Hz,1H) ,5,79(s,2H) ,4,15(q,J= 9Hz,2H) , 3,85(s ,2H) ,2,98(Sep., J=9Hz,1H),1,28(d,J=9Hz,6H), l,20(5,J=9Hz,3H) 10 5 ' -F C-H^ ' HNMR (CDCl., , 90MHz) :l,20(t, D J=8Hz,3H) ,5,00 (s,2H) ,4,20(q, J=8Hz,2H) ,5,80(s ,2H) ,7,2-8,1 (m,7H) 5'-CH_ C_H 'HNMR(CDC1^,9 OMH z) :1.2 0(t, 15 J=8Hz,3H),2;95(s,3H),3.95 (s ,2H) ,4,20(q,J=8Hz,2H) , 5,75(s ,2H),7,2-8.1(m,7H) 6,7-bentso, 5 ' -F C_H 'HNMR(CDC1, 9 OMH z) :1.2 0(t, J=8Hz,3H),3,95(s,2H),4,20(q, J=8Hz,2H) ,5,90{s,2H) ,7,25-8 f 00(m,8H) ,8,80(dd,J=3,7Hz,

20 1ÖJ

6,7-bentso,5'-CH^ C-H ' HNMR (CDC1.,, 90MHz) : 1.20 (t, J=8Hz,3H),2,95(s,3H),3,95 . . (s,2H),4,15(q,J=8Hz,2H),5,90 ' (s, 2H) ,7.4-7.95(m,8H) ,8,80 (m,1H) : 25 6'-Cl C-H- ' HNMR (CDC1,,90MHz) :1,20 (t, J=8Hz,3H),4,05(s,2H),4.25 (q,J=8Hz,2H) ,5,85(s,2H) , .·. 7,2-8,1 (m, 6H) ,8.,50(d,J= ' 2Hz,1H) 7 *-Cl CH 'HNMR(CDC1,,90MHz) :1,25(1, 30 b J=8Hz,3H),4,00(s,2H),4,20 .·. : (q,J=8Hz,2HJ,5.80(s,2HJ, • 7,25-7;6(m,2H),7,65-7,90 (ih,3H) ,8,00 (dd,J=2,9Hz, 1H),8,45(d,J=9Hz,lH) 30 87 555

Taulukko 2A (jatkuu)

Substi- R Tuote tuentti 6'-Cl,7'Cl C-Ης 'HNMR(CDC1-,90MHz):l,20(t, 1 5 J=8Hz,3H),4,00(s,2H),4.20(q, 5 J=8Hz,2H) ,5.80(s,2H) ,7,2-7,6 (m, 2H) ,7,7-8,1(m, 3H) ,8.55 (s,lH) 6 ' -Br C-H,. ' HNMR (CDC1.,, 90MHz) :l,20(t, S J=8Hz,3H),3,90(s,2H),4,15(q, J=8Hz,2H) , 5,80(s ,2H) ,7,2-8,1 (m,6H),8,60(d,J=2Hz,lH) 10 6'-NO, C_H ·HNMR(CDC1-,90MHz):1.20(t, 1 J=8Hz,3H),4,05(s,2H),4.20(q, J=8Hz,2H) ,5,80(s,2H) ,7,2-7,6 (m, 2H) ,7,7-8,1 (m, 3H) ,8,60(dd, J=2,9Hz,1H),9,30(d,J=3Hz,lH) 15 6 ' -isoprcpyyli C_H 'HNMR(CDC1_,90MHz) :8.25 (s, 1 5 1H),7,9(m,lH),7.7(m,3H),7.3 (m,2H) ,5,8(s ,2H) ,4,20(q,J=9Hz, 2H) ,3.95(s ,2H) ,3.1(sep.,J=9Hz, 1H),1,35(d,J=9Hz,6H),1.20(s, J=9Hz,3H) 6’-OCH C-H^ 'HNMR(CDCl^,90MHz) :1.20 (t, 20 3^5 J=8Hz,3H),3,95(brs,6H),4,15(q, J=8Hz,2H),5,80(s,2H),7,20-8,10 (m,7H) ’· 6'-CF C9H ’HNMR (90MHz,CDCl^) :8,7(s,lH) , : J 8, 15-7,7 (m, 4H) ,7.40(m,2H) ,5,8 . - (s,2H),4,21(q,J=9Hz,2H),4,0 : 25 (s , 2H) , 1,22 (5 , J=9Hz , 3H) 7 * Br C_H 1 HNMR (CDC1.,, 90MHz) :l,20(t, : b J=8Hz , 3H) , 3,90 (s , 2H) , 4,15 (q, J=8Hz,2H) , 5,8 5 (s, 2H) ,7,15-7.50 (m,2H) ,7,6-8,1 (m, 4H) ,8,30 (d,J=9Hz) 30 7 ' -CH, C„H ' HNMR (CDC1.,, 90MHz) :1,20 (t, I--' J S J=8Hz,3H) ,2,60 (s,3H) ,4,15 (s,2H) ,4,20 (q,J=8Hz,2H) ,5,80 (s,2H),7,3-8,2(m,6H),8,30(d, J=9Hz,1H) i 31 87355

Taulukko 2A (jatkuu)

Substi- R Tuote tuentti 5 7'isopropyyli C-H,. ' HNMR (300MHz f CDCIO : 8.24 1 b (d,J=9Hz,lH),7.84td,J=9Hz, 1H),7.62{d,J=9HzflH),7.49 (d,J=9Hz,1H) ,7.36 (s,1H) , 7.26("t",J=6Hz,lH),7.16 ("t",J=6Hz,lH),5.64(s,2H), 4.06(q,J=9Hz,1H),1.30(d, - 10 J=9Hz,6H) , 1.17 (t,J=9Hz,3H) 7'OCH, C„H 1HNMR(CDC1^,90MHz):1.20(t, J 1 b J=8Hz,3H) ,3.85 (s,3H) ,3.90 (s ,2H) ,4.20(q,J=8Hz,2H) , 5.80(s ,2H) ,7.00(d,J=2Rz,lH) 7.2- 7.5(m,3H),7.75(dd,J=2.8Hz, 15 1H),8.00(dd,J=2.7Hz,lH),8.50 (d,J=9Hz,1H) 7 ' CF-. C_H[- ' HNMR ( 9 0MHz , CDC1,) :8.90(d, b 1 b J=9Hz,lH),8.15-7770(m,4H), 7.45-7.2(m,2H),5.8(s,2H), 4.20(q,J=9Hz,2H),4.05(s, 2H),1.18(t,J=9Hz,3H) 20 7'-NO_ C9Hq ’ HNMR (CDC1 ..,90MHz):1.20(t, 1 1 b J=8Hz,3H) ,4.05 (s,2H) ,4.20 . . (q,J=8Hz,3H) ,5.80(s,2H) , 7.2- 7.6(m,3H),7.6-8.1(m, 2H) ,8.4-8.7(m,2H) ! 25 6,7-bentso, 7 '-Cl C-H 'HNMR (CDC1.., 90MHz) : 1.20 (t, 1 b J=8Hz,3H),4.00(s,2H),4.20(q, .. Γ J=8Hz,2H) ,5.90(s,2H) ,7.5- 8.0(m,7H),8.45(d,J=9Hz,lH), 8.75-8.90(m,1H)

5-CF, C_Hc sul. 134-136°C

3 25 piste 32 P.'/i.,5

Taulukko 2B F*2C02C2H5 is—5

5 I I I X

J . J N 21 4 ^CH-Z ^ ö R5

Il __5 Substituentti Tuote

10 kovalenttinen sidos CH^ - sul.piste 117-118°C

kovalenttinen sidos CH3 5-CF3 sul.piste 105-106°C

kovalenttinen sidos CH3 5-C1 sul.piste 86-88°C

S h *HNMR(CDCl-,60MHz): l,2(t,J=9Hz,3H),3.85 (s,2H),4,2(9,J=9Hz, 15 2H),6.0(s,2H),7.1- 8.0(m,7H),8.2-8.4 (m,1H)

Esimerkki 9

Seokseen, joka sisälsi etyyli-4-okso-3H-ftalatsin- 1-yyliasetaattia (23,4 g) dimetyyliformamidissa (175 ml) 20 ja jota pidettiin 10°C:ssa, lisättiin kalium-t-butoksidia (11,2 g) osissa 5 minuutin aikana. Saadun oranssin värisen ' : liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 5-trifluorimetyyli-2-kloorimetyylibentsotiatso-: .*. lia dimetyyliformamidissa (25 ml) vähitellen 15 minuutin 25 aikana. Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, jonka jäl keen se kaadettiin jääveteen (1500 ml). Saostunut kiinteä aine otettiin talteen ja pestiin isopropyylieetterin ja n-heksaanin seoksella (250 ml/500 ml). Saatu vaalean keltainen kiinteä aine, etyyli-3-(5-trifluorimetyyli-2~bentso-30 tiatsolyylimetyyli) -4-okso-ftalatsin-1 -yyliasetaatti, kui vattiin ilmassa (44,3 g), sul. piste 134-136°C.

33 87 355

Esimerkki 10

Esimerkin 1D menetelmän mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: CH?CO-C~H- 7 6 - N/ 4 o 10 Bentsotiatsolyylin substituentti Tuote H ei eristetty 5-C1 ei eristetty 5-Br ei eristetty 5-Cl,7-Cl Massaspektri, m/e perus- 15 piikki 431,06 (erittäin eristetty)

5,6-bentso sul. piste 167-170°C

Esimerkin 6 menetelmän mukaisesti seuraavat yhdisteet valmistettiin yllä saaduista yhdisteistä niitä eristämättä. 20 CH2C02H 7 6

25 Bentsotiatsolyylin substituentti Sul. piste, °C

:.l.: H 179-183 5“C1 205-207 5“Br 190-192 30 5-C1 7-C1 3 1 L' ' 199-201 .·. 5,6-bentso 167-170 34 87555

Esimerkki 11

Esimerkin 3B mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: g ?«2C02C2»5_1 O 1 10 R Tuote 2-F, 6-Cl-f enyyli ' HNMR (CDC1-, , 60MHz) : 1.3(t,J=8Hz,3H),4.0 (s,2H) ,4.2(q,J=8Hz,2H) 5.8(s,2H),7.3(m,3H), 7.8(m,3H),8.4(m,1H) ^ ^ sul.

2-pyridyyli piste 118-123°C

2-Br~fenyyli ’HNMR(CDC1-,60MHz): 1.3(t,J=8Hz,3H),4.0 (s,2H) ,4.2(q,J=8Hz, 2H),5.7(s,2H),7.2 on (m,2H),7.8(m,4H),8.4 (m, 1H)

: bentsyyli ^ 76-80"C

sul

2-F- fenyyli pis^ 100-105°C

: : : 3-C1,4-Cl-fenyyli piste 138-140°C

25 . .·. Esimerkki 12

Esimerkin 3C mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet ch2co2h r ·" 30 n I m Γ :Y: ‘‘i o 35 β 7 5 b 5

_R_ sul. piste,°C

2-Cl-fenyyli 164-167 fenyyli 202-205 5 4-Br-fenyyli 193-195 2-metyylifenyyli 182-184 2-OCH3~fenyyli 174-175 2- F,6-Cl-fenyyli 178-182 3- C1,4-Cl-fenyyli 220-221 2-pyridyyli 196-200 2-Br-fenyyli 171-173 bentsyyli 56-60 15 2-F-fenyyli 210-211

Esimerkki 13 3-(kinolin-2-yylimetyyli)-4-okso-3H-6,7-dikloori-ftalatsin-1-yylietikkahappo (I; X=0; R^ = OH; R3 - kinolin-20 2-yyli; R3 = R4 = Cl) A. 4,5-diklooriftaalianhydridi . · Kaupallisesti saatavaa 4,5-diklooriftaalihappoa ....: (50,4 g) ja asetanhydridiä (150 ml) refluksoitiin 2 tuntia.

. Jäähdyttämällä saostunut tuote otettiin talteen ja kuivat- “V 25 tiin vakuumissa (37,0 g; sul. piste 180-181°C).

B. 3-etoksikarbonyylimetylideeni-5,6-dikloori- ftalidi

Liuosta, joka sisälsi 4,5-diklooriftaalianhydridiä (10,0 g) ja (karbetoksimetyleeni)trifenyylifosforaania ·· gq (16,0 g) kloroformissa (450 ml), refluksoitiin 16 tuntia.

: : Haihduttamalla kloroformi ja kromatografroimalla jäännös /. silikageelillä saatiin tuote (9,34 g).

36 8 7 35 5 C. Etyyli-6,7-dikloori-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyli-asetaatti

Seosta, joka sisälsi 3-etoksikarbonyylimetylideeni- 5,6-diklooriftalidia (9,37 g), etanolia (300 ml) ja hydrat-5 siinia (1,2 ml), refluksoitiin 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saostunut kiinteä aine otettiin talteen (6,85 g; massaspektri, m/e 300 ja 227) .

D. Otsikkoyhdiste valmistettiin etyyli-6,7-dikloori- 4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaatista ja 2-kloorimetyylikino- 10 liinista esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti, sul.pis te 202-203°C.

Esimerkki 14 3-(kinolin-2-yylimetyyli)-4-okso-3h-ftalatsin-1-yyli-etikkahappo (I; X = O; = OH; = R^ = H; R£ = kinolin-2-15 yyli).

Liuokseen, joka sisälsi etyyli-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaattia (1,0 g) ja natriumhydridiä (60 % p/p-disper-sio mineraaliöljyssä) dimetyyliformamidissa (30 ml), lisättiin 2-bromimetyylikinoliinia (1,05 g). Saatua liuosta se-20 koitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, kaadettiin ve teen (100 ml), joka sisälsi 1N HCl:a (5 ml), ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-3-(kinolin-2-yylimetyyli)-4-oksoftalatsin-1-yyliase-.:25 taattia (1,54 g). Tämä aine liuotettiin veden ja dioksaanin seokseen (70 ml/70 ml). Liuokseen lisättiin 5N kaliumhydrok-sidia (5 ml). Liuoksen annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa 1 5 minuuttia, väkevöitiin ylimääräisen dioksaanin poistamiseksi, laimennettiin vedellä (150 ml) ja uutettiin etyy-30 liasetaatilla (3 x 70 ml). Vesipitoisen kerroksen pH:ksi säädettiin 2 väkevällä HCl:lla. Saostunutta kiinteää ainetta trituroitiin kuumalla etyyliasetaatilla ja sitten suoda-.···. tettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,54 g; sul.pis te 19 3-194°C) .

37 8 7 555

Esimerkki 15

Esimerkin 6 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet

Taulukko 3 5 ch2co2h

Ro > · ,

__f_ sul. piste, C

bentsisotiatsol-3-yyli 168 5-(2-kloorifenyyli)-1,2,4-oksa- diatsol-3-yyli 163-165 15 3-fenyyli-isotiatsol-5-yyli 169-170 3-fenyyli-isotiatsol-4-yyli 218 2- fenyyli-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli 260 4,5-difenyylioksatsol-2-yyli 197-200 kinolin-2-yyli 193-194 20 kinoksalin-2-yyli 215-217 N-metyylibentsimidatsol-2-yyli 230 (d) oksatsolo/4,5-b7pyridiini-2-yyli 228-230 tiatsolo/5,4-b7pyridiini-2-yyli 216 : ' - 5,7-dikloorikinolin-2-yyli 200-201 25 6-bromikinolin-2-yyli 205-206 6,8-dikloorikinolin-2-yyli 193-195 3- metyyli-1,2,5-tiadiatsol-4-yyli 160-162 5-fenyylioksatsol-2-yyli 159-162 . . 4-fenyylioksatsol-2-yyli 181-184 30 2-fenyylitiatsol-5-yyli 164-165 2-O-fluorifenyylitiatsol-5-yyli 184-185 : : : 4-fenyylitiatsol-2-yyli 181-184 5-klooribentsotiofen-2-yyli 205-206

Esimerkki 16

Esimerkin 8 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet 38 8 75S5

Taulukko 4 5 CO_R.

^ X

| I

r2 10 0 „ o Tuote R2 K1 - 7 , CH, 'HNMR(CDC1_,60MHz): 3 r7 (s,3H) , Af0(s ,2H) , 3-yyli 5.8 (s ,2H) ,7.6(m,7H) , ±b 8,3(m,1H)

3-fenyyli-isotiat- r H,_ ^1, 98-104°C

2 5 piste sol-5-yyli 3-fenyyli-isotiat- ^2^5 'HNMR(CDC1-,60MHz): lf2(t,J=8Hz,3H),3,9 20 sol-4-yyli (s ,2H),4.2(q,J=8Hz, 2H) , 5 7 4 (s ,2H)7.6 (m,7H),8,4(m,lH),8r8 (s , 1H) 2-fenyyli-1,3,4-oksa- -:· · C_H_ 'HNMR(CDC1,, 60MHz) : . . diatsol-5-yyli i b 1,2(t,J=8Hz,3H),4,0 : oc (s,2H) , 4,2 (q, J=8Hz , 2b 2H) , 5,7 (s , 2H) ,7.4 (m,3H),7?8(m,5H),8.4 (m,lH) .'·· 5-( 2-kloorifenyyli)- C„H 1HNMR(CDC1,,60MHz) : 1,2,4-oksadiatsol- * b 1,3 (t,J=8Hz,3H) ,4.0 3_vv 1 i (s, 2H) ,4^.2 (q, J=8Hz , ·-: 30 2H) , 5, 6 (s , 2H) ,7,4 (m,3H) ,7, 8(m,4H) ,8^4 ; (m, 1H) N-metyy libentsimidat- C2H5 piste118°c sol-2-yyli : v 35 39 87 355

Tuote _ R1 -

oksatsolo/4,5-1^7- ^"2H5 105-107°C

pyridin-2-yyli

tiatsoloZ5,4-b7- C H 111-113°C

pyridin-2-yyli *

5-fenyylioksatsol-2-yyli C2H5 115-117°C

4- fenyylioksatsol-2-yyli ^2H5 130-131°C

IQ 2-fenyylitiatsol-5-yyli ^2H5 104-106°C

2-o-fluorifenyylitiatsol- ^2H5 104-107°C

5- yyli

4- fenyylitiatsol-2-yyli CHg 120-124°C

5- klooribentsotiofen-2- Cjj 139-142°C

15 yyli 3

Esimerkki 17 (N-morfolino)etyyli-3-(5,6-diklooribentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaatin hydrokloridi N-2-hydroksietyylimorfoliinin natriumsuolaan, joka 20 oli valmistettu lisäämällä varovasti natriumhydridiä (0,45 g; 50 % p/p-dispersio mineraaliöljyssä) N-2-hydroksietyylimorfo-• liinin (1,43 ml) liuokseen tolueenissa (50 ml), lisättiin liuos, joka sisälsi etyyli-3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)- 4-okso-5,6-diklooriftalatsin-1-yyliasetaattia (1,23 g) toluee-25 nissa (30 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilas-• : sa 24 tuntia, sitten 60°C:ssa 6 tuntia, jonka jälkeen siihen johdettiin HCl-kaasua, ja saostunut kiinteä aine kaadettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuokseen (100 ml) ja uutet-.*. : tiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) . Orgaaninen kerros kui- • 30 vattiin ja haihdutettiin ja jäljelle jäänyt kiinteä aine liuotettiin asetoniin (30 ml). Tähän liuokseen johdettiin kaasumaista HCl:a, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,12 g), joka karakterisoitiin alkuaineanalyysin avulla (C, 49,83 %; ’·. H, 3,83 %; N, 9,36 %) .

40 8 7 ό 5 5

Esimerkki 18

Natrium-3-(5-triluorimetyylibentsotiatsol-2-yyli-metyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaatti

Natriummetoksidia (54 mg) lisättiin 3-(5-trifluori-5 metyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-ftalatsin-1- yylietikkahapon (0,4 g) liuokseen metanolissa (10 ml) huoneen lämpötilassa. Kun lisäys oli lopetettu, saatua kirkasta liuosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen metanoli haihdutettiin. Jäännöstä trituroi-10 tiin eetterissä (20 ml) ja suodatettiin, jolloin saatiin tuotetta (0,43 g; sul. piste > 300°C).

Esimerkki 19 3-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)- 4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaatin disykloheksyyliamii-15 nisuola

Seokseen, joka sisälsi 3-(5-trifluorimetyylibentso-tiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-ftalatsin-1-yylietikkahap-poa (0,42 g) metanolissa (10 ml), lisättiin disyklohek-syyliamiinia (0,2 g) metanolissa (5 ml). Saatua kirkasta 20 liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja haihdutettiin kuiviin. Trituroimalla jäännöstä eetterissä (30 ml) saatiin valkoista kiinteää ainetta (0,38 g; — sul. piste 207°C).

Esimerkki 20 - 25 3-(5-trifluorimetyylibentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4- okso-3H-ftalatsin-1-yylietikkahapon meglumiinisuola

Liuosta, joka sisälsi 3-(5-trifluorimetyylibentso-tiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-ftalatsin-1-yylietikkahappoa (419 mg) ja meglumiinia (196 mg) metanolissa (50 ml), se-30 koitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin eetterissä (25 ml), suodatettiin ja kerätty kiinteä aine kuivattiin ·-- ilmassa (610 mg? sul. piste 157°C).

41 87555

Esimerkki 21 3- (5-bromibentsotiatsol-2-yyliiuetyyli) -4-okso-ftalatsin-1 -yylietikkahapon meglumiinisuola

Liuosta, joka sisälsi 3-(5-bromibentsotiatsol-2-yyli-5 metyyli)-4-okso-ftalatsin-1-yylietikkahappoa (430 mg) ja meglumiinia (196 mg) metanolissa (50 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunti ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin eetterissä (25 ml) ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla (620 mg; sul. piste 138-140°C).

10 Esimerkki 22

Etyyli-3-(5-sulfinyylimetyylibentsotiätsoi-2-yyli-metyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaatti Jääkylmään liuokseen, joka sisälsi etyyli-(5-tio-metyylibentsotiätsol-2-yylimetyyli)-4-okso-ftaiatsin-1-yy-15 liasetaattia (1,06 g) kloroformissa (10 ml), lisättiin meta-klooriperbentsoehappoa (0,50 g). Saatua liuosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 1 tunti. Kloroformiliuos pestiin 10 % natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 20 ml) ja erottunut orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih-20 dutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografroimal la silikageelillä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä /13,81 g; ' HNMR (CDC3, 60 MHz): 1,2 (t, J=8 Hz, 3H) , 2,65 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,1 (q, J=8 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,4-8,3 (m, 7H)_y.

25 Esimerkki 23

Etyyli-3-(5-sulfonyylimetyylibentsotiätsoi-2-yylime-tyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaatti

Liuosta, joka sisälsi etyyli-(5-tiometyylibentsotiat-sol-2-yylimetyyli)-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaattia .30 (1,06 g) ja meta-klooriperbentsoe-happoa (1,3 g) kloroformi-: missä (50 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti.

Tätä liuosta pestiin 10 % natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 20 ml), ja orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaalean keltaista kiinteää ainetta 35 (0,85 g; 'HNMR (CDC13, 60 MHz): 1,2 (t, J=Hz, 3H) , 3,1 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,15 (q, J=8Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,4 - 8,3 (m, 7H).

42 8 7 3 b 5

Esimerkki 24

Etyyli-3-(5-trifluorimetyyli-2- -metyylibentsotiat-solyylimetyyli)-4-okso-3H-ftalatsin-1-yyliasetaatti (I;

Rl =OC2H5; R3 = R4 = H; R^ = CH^; R2 =5-trifluorimetyyli-5 2-bentsotiatsolyyli; X = 0) A. 1-(2-bentsotiatsolyyli)etyylikloridi

Liuokseen, joka sisälsi 1 - (2-bentsotiatsolyyli)etanolia (2,5 g), valmistettu julkaisussa J. Indian Chem. Soc., 566 (1974) esitetyn menetelmän mukaisesti, metyleeniklori- 10 dissa (50 ml), lisättiin tionyylikloridia (3,32 g), ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuos kaadettiin jääveteen (100 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin. Tätä uutetta pestiin vesipitoisella bikarbonaat-tiliuoksella (10 ml 5 % liuosta) ja sitten vedellä (50 ml).

15 Metyleenikloridikerros kuivattiin vedettömällä magnesium- sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaalean keltaista öljyä (2,08 g).

B. 1-(5-trifluorimetyyli-2-bentsotiatsolyyli)etano-limesylaatti 20 Jääkylmään liuokseen, joka sisälsi 1-(5-trifluorime- tyyli-2-bentsotiatsolyyli)etanolia (sul. piste 93-94°C, 4,94 g) kuivassa pyridiinissä, lisättiin metaanisulfonyyli-kloridia (4,58 g) ja saatua liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 1 tunti. Se kaadettiin veteen, uutettiin eetterillä ja eet-: :25 terikerrosta pestiin 10 % kloorivetyhapolla (2 x 20 ml) .

Orgaaninen kerros kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös • ' trituroitiin heksaanissa, jolloin saatiin haluttua yhdis tettä kiinteänä aineena, sul. piste 89°C (5,89 g).

Seosta, joka sisälsi etyyli-4-okso-3H-ftalatsin-1- .30 yyliasetaattia (2,34 g) ja natriumhydridiä (0,53 g; 50 % p/p-dispersio mineraaliöljyssä) dimetyyliformamidissa (25 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia typpi-ilmakehässä. Saatuun liuokseen lisättiin 1-(5-trifluo-rimetyyli-2-bentsotiatsolyyli)etanolimesylaattia (3,2 g) .35 liuotettuna dimetyyliformamidiin (5 ml), reaktioseosta 43 8 7 o S 5 sekoitettiin vielä tunti ja kaadettiin jääveteen (50 ml). Seoksen pH:ksi säädettiin 4,0 lisäämällä 10 % kloorivetyhap-poa (5 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Uute pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin vedettömällä magnesium-5 sulfaatilla ja haihdutettiin. Epäpuhdas tuote puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti-kloroformilla (5/95 % seos). Otsikkoyhdiste (2,0 g) saatiin haihduttamalla eluentit, sul. piste 105-106°C. Esimerkki 25 10 3-(bentsotiatsol-5-yylimetyylibentsotiatsolyyli)- 4- okso-ftalatsin-1-yylietikkahappo A. 5-bromimetyylibentsotiatsoli valmistettiin esimerkin 1C mukaisesti lähtien 5-metyylibentsotiatsolista, joka oli valmistettu julkaisussa Grazz. Chim. Ital., 95, 499 15 (1965) kuvatulla menetelmällä. Tuotteilla oli seuraavat NMR-resonanssit - TMS (60 MHz, CDC13): 4,6 (s, 2H), 7,4 (dd, 1H, J=10 Hz, J = 2 Hz, 7,85 (d, 1H, J=10 Hz), 8,15 (d, J=2 Hz), 9,0 (s, 1H).

B. Etyyli-3-(5-metyylibentsotiatsolyyli)-4-okso-

20 3H-ftalatsin-1-yyliasetaatti valmistettiin esimerkin 1D

mukaisesti ja sillä oli seuraavat NMR-resonanssit - TMS, (60 MHz, CDC3): 1,2 (t, J=8 Hz, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,2 (q, J = 8Hz, 2H) , 5,6 (s, 2H) , 7,2 - 8,2 (m, 7H) , 9,0 (s, 1 H) .

; 25 C. Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkin 1E mukai sesti, sul. piste 203-204°C.

Esimerkki 26

Etyyli-3-(5-fluoribentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-ftalatsin-1-yyliasetaatti ·. -;30 Seokseen, joka sisälsi etyyli-4-okso-3H-ftalatsin-l- : yyliasetaattia (2,34 g) dimetyyliformamidissa (15 ml), lisät tiin natriummetoksidia (0,51 g). Sekoittamalla seosta 5 minuuttia saatiin kirkas keltainen liuos, johon lisättiin 5- fluori-2-kloorimetyylibentsotiatsolia, joka oli valmis- '35 tettu esimerkin 1C mukaisesti, dimetyyliformamidissa (5 ml).

44 87555

Saatua liuosta sekoitettiin 1 tunti, jonka jälkeen se kaadettiin jääveteen (50 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla. Haihduttamalla orgaaninen uute saatiin lievästi oranssia kiinteää ainetta, joka kiteytettiin etanolista, jolloin saa-5 tiin otsikkoyhdistettä (3,84 g, sul. piste 118-120°C).

Esimerkki A

Taulukon 5 kaksi ensimmäistä välituotetta valmistettiin US-patentissa 4 251 528 kuvatulla menetelmällä ja muut välituotteet esimerkin 13c mukaisella menetelmällä.

» · · 45 8 7355

Taulukko 5 C02Et ]C0« 5 0

Substituentti Tuote 10 5-F U.S. 4,251,528 5-CH3 U.S. 4,251,528

7-C1 sul. piste 189-190°C

6-Cl,7-C1 sul. piste 250°C

15 6-N02 sul. piste 224-225°C

7-CH3 sul. piste 228-230°C

7-OCH3 sul. piste 231-232°C

7-N02 sul. piste 172-174°C

6-isopropyyli TMS (300MHz , CDC1.,) :8,28 20 (s,lH),7,63(d,J=3Hz,2Π), 4,12(q,J=9Hz,2H) ,3,92(s, 2H),3.04(sep.,J=9Hz,lH), 1 r 25 (cl, J=9Hz , 6H) ,1.16(t, . . : J=6Hz,3H) ·---: 7-isopropyyli TMS (3 0 0MHz , CDC1 _) :8,32(d, . . J=9Hz,lH),7.65(3d,J=lHz, :.:25 9Hz,lH),7,55(s,lH),4,15 (q,J=9Hz,2H),3,96(s,2H), 3f06{sep.,J=9Hz,1H),1.27 (d,J=9Hz,6H),1.18(t,J= 6Hz,3H) 6- CF- TMS(9OMHz,DMSO-d6):13,0- . 3o 12,6 (br , 1H) ,8,4(s,lH) , 8,2-79(m,2H),4r00(q,J= 9Hz,2H),3t98(s,2H),1.0(t, J=9Hz,3H) 7- CF, TMS (90MHz,DMSO-d6) :13,0- J 12..6 (br,lH) ,8,5 (d,J=9Hz, lHf ,8.22(m,lHJ ,8.1(s,lH) , :-.-35 4 f 10 (1, J=9Hz , 2H) ,4.10(s, 2H),1,15(t,J=9Hz,3H) 46 8 7 3 b 5

Esimerkki B

Seuraavat välituotteet valmistettiin esimerkin 1C mukaisesti, ellei toisin mainita. Kaikki sulamispisteet ovat Celsius-asteina.

5 Taulukko 6 4

5 -N

I f Λ sS^CHZX

6 10 7

Substituentti £-5. l·. Tuote 6-C1 H _ Br 'HNMR(CDC1-,60MHz):4^75 (s,2H), 7,35(dd,J=2,8Hz,lH),7r75(d,J= 2r8Hz,lH),7;85(d,J=8Hz,lH) 15 5-Br H - Br 107 6- Br H - Br 108 7- Br H - Br ’HNMR(CDC1,,60MHz):4.7(s,2H), 7,2-8 r0(m,jH) 2Q 5-C1,6-C1 H - Br 'HNMR(CDC1,,90MHz):4.80(s,2H), 8 ,00(s,1H)78,15(s,lH) sul.

4-C1,6-C1 H - Br piste 131-134°C

- 'HNMR(CDC1, , 90MHz) :4r80(s,2H) , 7r45(d,J=lHz),7,65(d,J=lHz,lH) • - 6-0CH- H - Br 'HNMR(CDCl^,90MHz):3,85(s,3H), : 25 4 ; 75 (s, 2H) ,7.05 (dd, J=2,9Hz, 1H),7,25(d,J=2Hz,lH),7.85(d,J= *·; 9Hz,(lH) b’\ 6-CH3 H - Br ' HNMR (CDCl.,, 90MHz) :2,45(s,3H) 4,90(s,2H)77.25(d,J=7Hz,lH), 7,60(s,1H),7,85(d,J=8Hz,1H) ^ 5-Cl H - Cl fiiite78-80 :·; : 4-Cl* H - Cl pisteH4-115 4- F* H - Cl ’HNMR(60MHz,CDC17) :4.9 (s,

2H),7,0-79(m,3H)J

:·!. 35 4-F, 5-F* H - Cl fäke68-70 5- C1,7-C1* H - Cl piste74-76 i ίΊ 87o55 47

Substituentti Rr Z X Tuote 4“C1,5-C1 H - Cl 'HNMR(60MHz,CDCl-) :4,7 (s,2H), 6,6(d2H,J=10Hz),7,2(d,2H,J= 10Hz) 5 4-C1,7-Cl 134-135 sul 5- CH3 H - Cl piste 114-116 6- isOpropyyli H - Cl ' HNMR (9 0MHz ,CDC1,) : 7,8 5 (d, J=9Hz,1H),1,65(dfj=3Hz, 1H),7r40(dd,J=3Hz,9Hz, 10 · 1H) , 4,9 (s , 2H) , 3, 00 (sep. , J= 6Hz,lH)l,35(d,J=6Hz,6H) H CH. - Cl 'HNMR{60MHz,CDCl3):2,0(d, 3H,J=8Hz),5,4(q,IH,J=8Hz), 7,0-8,0(m,4H) gl ^ 5-CF3 CH., - OSO-CH-. P1^ 84 15 3 3 2 3 5-Cl CHo - OSO-CH-. sul. 92-94 3 2 3 piste H H S Cl 'HNMR(60MHz,CDC13):5.25(s,

2H),7,0-8,0(m,4HT

5-C1 H S Cl ’HNMR(60MHz,CDCl3):5.25(s, 20 2H) ,7,0-8;0(ιη,3Η]Τ *

Valmistettu julkaisun Can. J. Chem., 43, 2610 (1965) makaisesti Esimerkki C

’ Seuraavat välituotteet valmistettiin esitetyn kirjalli- . . suuden menetelmien tai esimerkin 1B mukaisen menetelmän mu- --- 25 kaisesti.

48 87555

Taulukko 7 4

5 - N

fQz^- 7

Substituentti Tuote 5-bromi Chemical Abstracts; 1957 10 6-bromi J. Chem. Soc.; 1936, 1225 7-bromi neste; m/e 228

5- Cl, 6-C1 sul. piste 134-135°C

e-CH^ valmistettu julkaisuissa J. Chem. Soc.; 1922, 1493 ja 15 J. Org. Chem.; 1976, 41,776 kuvattujen menetelmien mukaisesti 4-C1, 6-C1 Synthesis; 1976, 730 6- C1 Synthesis; 1976, 730

20 Esimerkki D

5-(2-kloorifenyyli)-2-kloorimetyyli-1,2,4-oksadiat- . . soli A. 0-2-klooribentsoyyliklooriasetamidoksiimi Klooriasetamidoksiimi (5 g) liuotettiin lämpimään 25 bentseeniin (20 ml) ja 2-klooribentsoyylikloridia (6,4 ml) ... lisättiin siihen varovasti. Saatua seosta sekoitettiin 40°C:ssa 30 minuuttia, ja ylimäärä bentseeniä poistettiin. : : Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kiinteytynyttä massaa trituroitiin kylmässä bentseenissä ja suodatettiin, : 30 jolloin saatiin yhdistettä (1,6 g; sul. piste 126-130°C).

B. 0-2-klooribentsoyyli-klooriasetamidoksiimia (1,4 g) lisättiin refluksoituvaan diglyymiin (10 ml), ja refluksointia jatkettiin 10 minuuttia. Jäähdytyksen jäl- ...* keen reaktioseos kaadettiin veteen (20 ml), joka sisälsi 35 eetteriä (50 ml). Eetterikerrosta pestiin vedellä 49 8 7 o55 (2 x 50 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (2 x 10 ml) ja orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä, jolloin saatiin tuotetta, 0,8 g värittömänä öljynä, 'HNMR 5 (CDC13), 60 MHz): 4,7 (s, 2H), 7,45 (m, 3H), 8,1 (m, 1H).

Esimerkki E

Kaupallisesti saatavissa olevaa 2-amino-3-hydroksi-pyridiiniä (5,0 g) ja diglyymiä (30 ml) kuumennettiin 125°C:ssa liuoksen aikaansaamiseksi. Tähän liuokseen lisät-10 tiin 2-kloori-1,1,1-trietoksietaania (9,9 g) ja saatua seos ta pidettiin 125°C:ssa 1 tunti. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja dekantoitiin mustan sivutuotetta sisältävän jäännöksen poistamiseksi. Suodos laimennettiin vedellä (50 ml) ja saatu keltainen saostunut 2-kloorimetyyli-oksat-15 solo/4,5-b/pyridiini otettiin talteen (1,5 g). Pieni näyte kiteytettiin isopropanolista (sul. piste 115-118°C).

2-kloorimetyylitiatsolo^B,4-ö/pyridiini valmistettiin samalla tavalla kuumentamalla 3-amino-2-merkaptopyridiinin (3,6 g), 2-kloori-1,1,1-trietoksietaanin (6,5 g) ja etanolin 20 (60 ml) seosta 60°C:ssa 4 tuntia. Etanolin haihduttamisen jälkeen saatu epäpuhdas kiinteä aine kromatografioitiin silikageelillä, jolloin saatiin 2,94 g tuotetta ,sul. piste 71-73°C.

Samalla tavalla valmistettiin 2-kloori-5-trifluori-. 25 metyylibentsotiatsolia, sul. piste 52°C, 2-amino-4-trifluo-rimetyylitiofenolihydrokloridista ja 2-kloori-1,1,1-trietok-sietaanista etanolissa.

Esimerkki F

Kaavan Hal-CH2R2 Mukaiset välituotteet valmistettiin 30 seuraavassa lueteltujen menetelmien tai esimerkin E menetelmän mukaisesti.

50 87355

Taulukko 8

Rakenne Tuote 3-bromimetyylibentsisotiatsoli R.A. Gillham, Jr., Ph.D.

5 thesis, California,

Institute of Technology, 1969 3-fenyyli-5-kloorimetyyli-iso- 1HNMR (CDC^, 60 MHz): tiatsoli 4,8 (s, 2H), 7,4 (m, 3H), 10 7,9 (m, 2H)

2-kloorimetyyli-5-fenyylioksat- sul. piste 64-66°C

soli

2- kloorimetyyli-4-fenyylioksat- sul. piste 50-52°C

soli 15 5-kloorimetyyli-2-fenyylitiat- GB-patentti 1 137 529 soli 5-kloorimetyyli-2-0-fluori- GB-patentti 1 137 529 fenyylitiatsoli 3- fenyyli-4-kloorimetyyli- 'HNMR (CDC^, 60 MHz): 20 isotiatsoli 4,5 (s, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,7 (m, 2H) 2-fenyyli-5-kloorimetyyli- Chem. Ber.96, 1049 (1963) 1,3,4-oksadiatsoli 2- kloorimetyyli-5-fenyyli-kloori- J. Chem. Soc. (C), 731 '25 bentsotiofeeni (1967) 3- kloorimetyyli-5-(2-kloori- Valmistettu julkaisussa fenyyli)-1,2,4-oksadiatsoli J. Heterocyclic Chem. 16, 1469 (1979) kuvatulla tavalla. 'HNMR (CDC13, 30 60 MHz) : 4,7 (s, 2H) , 7,45 (m, 3H), 8,1 (m, 1H) N-metyyli-2-kloorimetyyli- JACS, 65, 1854, (1943),

bentsimidatsoli sul. piste 95 C

3-metyyli-4-bromimetyyli- J. Heterocyclic Chem., 35 1,2,5-tiadiatsoli 21, 1157 (1984), kieh. piste 30-35°C 7 mm:ssa 51 8 7 o'; 5

Esmerkki G

4-fenyylitiatsoli-2-metanolin bentsoaatti (7,4 g), joka oli valmistettu julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 53, 1470 (1931) esitetyllä menetelmällä, liuotettiin vedettö-5 mään tetrahydrofuraaniin (50 ml). Tähän liuokseen lisättiin litiumalumiinihydridiä (525 mg), ja seosta sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun ylimääräinen litiumalumiinihydridi oli sammutettu etyyliasetaatilla, seos kaadettiin jääkylmään veteen (50 ml) ja tehtiin hap-10 pamaksi, pH:hon 3, käyttäen 10 % HCl:a. Seos suodatettiin

ja suodosta uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Orgaaninen uute kuivattiin, haihdutettiin ja epäpuhdas tuote puhdistettiin kromatografioimalla, jolloin saatiin 4-fenyylitiat-soli-2-metanolia (1,8 g). Tämä yhdiste muutettiin 4-fenyyli-15 tiatsoli-2-metanolin metaanisulfonaatiksi esimerkissä 24B

kuvatun menetelmän mukaisesti. Tuotteen sulamispiste oli 8 0°C.

Esimerkki H

Seuraavat välituotteet valmistettiin julkaisussa 20 Helvitica Chimica Acta 49, 412 (1966) kuvatulla menetel mällä, paitsi kaksi viimeistä välituotetta, jotka valmistettiin julkaisussa J. Med. Chem. 4, 351 (1961) kuvatulla menetelmällä.

52 873S5

Taulukko 9 Cl 4yN\ R

5 O-N

R Tuote fenyyli Helvitica Chimica Acta 49, 412 (1966) 10 2-C1 fenyyli 'HNMR(CDC13, 60 MHz): 4.8 (s, 2H) , 7,4 (m, 3H) , 7.9 (m, 1 H)

4-Br fenyyli sul. piste 155-160°C

2-metyylifenyyli 'HNMR(CDC13, 60 MHz): 15 2,6 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7.3 (m, 3H), 8,0 (m, 1H)

2-OCH3 fenyyli sul. piste 59-62°C

2- F, 6-Cl fenyyli 'HNMR(CDC13, 60 MHz): 4,8 (s, 2H), 7,3 (m, 3H)

20 2-F fenyyli sul. piste 32-34°C

3- Cl, 4-C1 fenyyli sul. piste 38-41°C

2-pyridyyli sul. piste 89-94°C

____: 2-bromifenyyli sul. piste 45-46°C

; .·. 2-CF3 fenYYli 'HNMR(CDC13, 60 MHz): "V 25 4,8 (s, 2H) , 7,8 (m, 4H) '**; bentsyyli 'HNMR(CDC13, 60 MHz): Y"' 4,0 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 7.3 (s, 5H)

Esimerkki J

: 30 Seosta, joka sisälsi 5-kloori-2-hydroksianiliinia - (10 g), klooriasetamidiinihapon etyyliesterihydroklori- dia (8,5 g) kloroformissa (100 ml), refluksoitiin 5 tun--·- tia. Tummanruskea liuos suodatettiin, pestiin ensin 10 % kaliumhydroksidin vesiliuoksella (10 ml) ja sitten vedel-35 lä (20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsul-r_.· faatti) ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös tl 53 8 7 o 5 5 puhdistettiin pylväskromatografiällä (sul. piste 53-56°C. saanto 8,6 g).

Seuraavat välituotteet valmistettiin yllä kuvatulla menetelmällä.

5 7 6 0 -A ^>5

Cl 10 Substituentti Tuote

5-bromi sul. piste 63-65°C

5-C1, 7-Cl sul. piste 52-53°C

5,6-dibentso sul. piste 105°C(d)

Esimerkki K

15 A. Seosta, joka sisälsi 1,1,1-trietoksietaania (97,3 g) ja N-kloorisukkinimidiä (88,1 g) hiilitetrakloridis-sa (600 ml), lämmitettiin 40°C:een ja sitten säteilytettiin ultraviolettilampulla. Reaktio oli eksoterminen ja rauhoittui reaktion mentyä loppuun. Saostunut sivutuote, sukkinimi-20 di, suodatettiin ja suodos väkevöitiin hiilitetrakloridin ; poistamiseksi. Jäljelle jäänyt neste tislattiin, jolloin ' i saatiin puhdasta 2-kloori-1,1,1-trietoksietaania (91,0 g; . . kieh. piste 91°C/25 mm).

--- " B. Liuosta, joka sisälsi 2-kloori-1 ,1,1 -trietoksi- 25 etaania (5,9 g) ja 2-aminotiofenolia (2,5 g), kuumennettiin 80°C:ssa 15 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja sen jälkeen liuotettiin metyleenikloridiin (30 ml) ja saatu liuos pestiin 3N HClilla (10 ml) ja sitten vedellä (20 ml). Orgaaninen osa haihdutettiin ja jäännös kro-"· 30 matografioitiin silikageelillä, jolloin saatiin 2-kloorimetyy-libentsotiatsolia (3,35 g; 90 % saanto), sul. piste 34°C.

54 8 7 5 b 5

Esimerkki L

2-kloorimetyyli-5-bromibentsotiatsoli

Seosta, joka sisälsi epäpuhdasta 2-amino-4-bromi-tiofenoli-tina-hydrokloridikompleksia (71,6 g), valmistettu 5 julkaisussa JACS, 53, 209 (1931) kuvatulla menetelmällä, 2-kloori-1,1,1-trietoksietaania (58,7 g) ja etanolia (400 ml), kuumennettiin hellävaraisesti refluksoiden 30 minuuttia liuoksen aikaansaamiseksi. Lämpimään liuokseen lisättiin 3N HCl:a (10 ml), ja saostunut kiinteä aine otettiin tallo teen, pestiin vedellä ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (35,5 g), sul. piste 107°C.

Esimerkki M

A. 2-amino-4-trifluorimetyylitiofenolin hydrokloridi

Kaupallisesti saatavissa oleva 4-kloori-3-nitrobent-15 sotrifluoridi (100 g) liuotettiin etanoliin (400 ml). Tähän lisättiin osissa liuos, joka oli valmistettu lisäämällä ensin natriumsulfidihydraattia (80 g) kuumaan etanoliin (200 ml) ja sitten rikkiä (9,6 g). Kun eksoterminen reaktio oli rauhoittunut, reaktioseosta refluksoitiin vielä 20 30 minuuttia ja sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan.

Saostunut keltainen kiinteä aine otettiin talteen, pestiin kylmällä etanolilla ja sitten kuivattiin, jolloin saatiin 4,4'-ditrifluorimetyyli-2,2'-dinitrodifenyylidisulfidia j (63,0 g; sul. piste 152-154°C). Seosta, joka sisälsi tätä 25 yhdistettä (62 g), tinametallia (20 mesh, 132,0 g), etanolia (500 ml) ja väkevää HCl:a (200 ml), refluksoitiin hel-' ‘ lävaraisesti 80°C:ssa kunnes saatiin lähes kirkasta liuosta.

Reaktiota pidettiin 70°C:ssa 30 minuuttia. Lämmin liuos suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa, 30 jolloin saatiin viskoosi liuos. Tähän lisättiin 6N HCl:a, ja saostunut valkoinen kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (49,0 g; sul. piste 208-209°C).

55 87555 B. 2-kloorimetyyli-5-trifluorimetyylibentsotiatsoli

Liuokseen, joka sisälsi 2-amino-4-trifluorimetyyli-tiofenolin hydrokloridia (30,0 g) etanolissa (125 ml), lisättiin 2-kloori-1,1,1-trietoksietaania (31,0 g). Seosta 5 kuumennettiin 1 tunti 60°C:ssa. Liuos väkevöitiin ylimääräi sen etanolin poistamiseksi, ja saatua ainetta uutettiin eetterillä (500 ml). Orgaaninen uute pestiin ensin 10 % HCl:lla (20 ml), vedellä (100 ml), 10 % natriumbikarbonaatti-liuoksella ja lopuksi vedellä (100 ml), ja sitten haihdutet-10 tiin, jolloin saatiin meripihkan väristä öljyä, joka kitey tettiin seisottamalla huoneen lämpötilassa (28,9 g; sul.piste 52°C) .

Esimerkki N

2-kloorimetyyli-5,7-diklooribentsoksatsoli 15 Liuokseen, joka sisälsi 2,4-dikloori-6-nitrofenolia (10,0 g) vedessä (450 ml), joka sisälsi natriumbikarbonaattia (4,8 g), lisättiin natriumditionaattia määrä, joka riitti muuttamaan alkuperäisen tumman liuoksen värittömäksi. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja suodos jäähdytettiin huoneen läm-20 potilaan, ja kiteytynyt tuote, 2-amino-4,6-dikloorifenoli, otettiin talteen (1,6 g). 2-amino-4,6-dikloorifenoli (1,6 g) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja 2-kloori-1,1,1-trietoksietaania (1,9 g) lisättiin. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jäl-.·. keen lisättiin kylmää vettä (5 ml) . Saostunut kiinteä aine 25 otettiin talteen ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin otsik- koyhdistettä (1,12 g; sul. piste 52-53°C).

Esimerkki O

2-kloorimetyyli-5-bromibentsoksatsoli 2-amino-4-bromifenolia (1,6 g) valmistettiin US-paten-30. tissa 4 157 444 kuvatulla menetelmällä, ja se liuotettiin etanoliin (5 ml) ja siihen lisättiin 2-kloori-1,1,1-trietok-·. . sietaania. Saatua liuosta lämmitettiin höyryhauteella 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen siihen lisättiin kylmää vettä (5 ml). Saostunut kiin-:35 teä aine otettiin talteen ja kuivattiin ilmassa, jolloin saa tiin tuotetta (1,12 g; sul. piste 63-65°C).

56 87555

Esimerkki P

Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä K.B. valmistettiin 2,2-kloorimetyyli-5-klooribentsoksatsolia, sul. piste 53-56°C, lähtien kaupallisesti saatavasta 5 2-amino-4-kloorifenolista käyttäen etanolia tai kloroformia liuottimena metyleenikloridin sijasta. Samalla tavalla valmistettiin 2-kloorimetyyli-5-metyylitiobentsotiatsolia, sul. piste 65-66°C, ja 2-kloorimetyyli-5-fluoribentsotiat-solia, sul. piste 73°C, 2-amino-4-metyylitiofenolihydro-^ kloridista ja 2-amino-4-fluoritiofenolihydrokloridista vastaavasti, etanoli liuottimena.

Esimerkki Q

5-kloorimetyyli-2-fenyyli-1,3,4-oksadiatsoli

Seosta, joka sisälsi 2-kloori-1,1,1-trietoksietaa-15 nia (4,8 g), bentsoyylihydratsiinia (3,0 g) ja etanolia (30 ml), refluksoitiin 2 tuntia, jonka jälkeen liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Saostuneeseen valkoiseen kiteiseen aineeseen lisättiin vettä (10 ml), joka sisälsi muutamia tippoja 10 % HCl:a. Seosta sekoitet- 20 tiin 10 minuuttia, sitten se suodatettiin ja kiinteä aine otettiin talteen. Emäliuos haihdutettiin kuiviin, jäännös trituroitiin vedessä ja suodatettiin, jolloin saatiin toinen erä valkoista kiinteää ainetta. Näiden kahden erän yhdistetty saanto oli 3,8 g (89 %; 'HNMR, joka oli ident-25 tinen julkaisussa Chem. Ber. 9_6, 1049 (1969) kuvatun tuotteen kanssa.

i;

Claims (5)

57 8 7ο 5 5

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 CH-COR, "Kr4» , I 1 (i)

10 Ro7 T ChZr2 X | R5 jossa X on happi; 15. on kovalenttinen sidos, 0, S, NH tai CH2; Rx on hydroksi, C^-alkoksi, di-C1.4-alkyyliamino tai C1.4-alkoksi, joka on substituoitu joko N-morfolino-tai di-C1.4-alkyyliaminoryhmällä; R2 on heterosyklinen 5-jäseninen rengas, jossa on 20 kaksi typpiatomia, joista toinen voi olla korvattu happi-tai rikkiatomilla, tai kolme typpiatomia, joista yksi voi olla korvattu happi- tai rikkiatomilla, jolloin mainittu — rengas on substituoitu yhdellä C1.4-alkyyli- tai fenyyli- : ryhmällä tai kondensoitu bentsoryhmän kanssa, jolloin 25 mainittu fenyyli- tai bentsoryhmä on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella fluori-, kloori- tai bromi-atomilla tai C1.4-alkyyli-, C1.4-alkoksi-, C^-alkyyli-tio-, C1.4-alkyylisulfinyyli-, C1.4-alkyylisulfonyyli- tai trifluorimetyyliryhmällä, oksatsoli, 2-pyridyyli-l,2,4-30 oksadiatsol-5-yyli, oksatsolo[4,5-b]pyridin-2-yyli, ki-noksalin-2-yyli, tiatsolo[5,4-b]pyridin-2-yyli, kinolin-... 2-yyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella kloori- tai bromiatomilla, tiatsoli, joka on kondensoitu pyridyylin kanssa, klooribentsotiofeeni, 35 klooribentsotiofenyyli, kinoliini tai kinatsoliini; 58 87555 R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi tai nitro; ja R5 on vety tai metyyli; 5 tai kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R: on hydroksi, farmaseuttisesti hyväksyttävän emäsadditiosuolan valmistamiseksi tai kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Rx on di-C1.4-alkyyliamino tai C1.4-alkoksi, joka on substituoi-tu N-morfolinolla tai di-C^-alkyyliaminolla, happoaddi-10 tiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava CH-CO-R1 >γ\ o 20 jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, ja R' on vety, metyyli tai etyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava : .·. L-CH-Z-R, : I 2

25 R5 jossa L on poistuva ryhmä, ja kun R' on metyyli tai etyyli, hydrolysoidaan saatu yhdiste vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R' on vety, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I 30 mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emäs- additiosuolaksi reaktiolla farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin kanssa, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri on di-C^-alkyyliamino tai C^-alkoksi, joka on substituoitu N-morfolinolla tai 35 di-C1.4-alkyyliaminolla, happoadditiosuolaksi käsittele- li 59 87555 mällä farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla, ja haluttaessa muutetaan Rx ryhmäksi, joka muodostaa lääkeaineen esiasteen, kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R: on hyd-roksi, natriumsuolan reaktiolla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on kovalenttinen sidos, Rx on hydroksi ja R3, R4 ja R5 ovat kukin vetyjä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on 5-bromi-2-bentsotiat- 10 solyyli, 5-fluori-2-bentsotiatsolyyli, 5-trifluorimetyy-li-2-bentsotiatsolyyli, 5-kloori-2-bentsotiatsolyyli, 4,5-difluori-2-bentsotiatsolyyli, 4,7-dikloori-2-bentso-tiatsolyyli tai 5,7-dikloori-2-bentsotiatsolyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R3 on vety, 5-fluori, 5- kloori, 5-bromi tai 5-metyyli ja R4 on vety, 6- tai 7-substituoitu kloori, bromi, metyyli, isopropyyli, metok-si, nitro tai trifluorimetyyli; 4,5-difluori tai 5,7-di-kloori.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R5 on metyyli ja L on 0S02R6, jossa R6 on C1.4-alkyyli, trif luorimetyyli tai fenyyli, *:··: joka on mahdollisesti substituoitu metyylillä, kloorilla, bromilla tai nitrolla. 25 60 8 7 3 5 5