CH637637A5

CH637637A5 - Azetidinonderivate.

Info

Publication number: CH637637A5
Application number: CH134978A
Authority: CH
Inventors: Shoichiro Uyeo; Mitsuru Yoshioka; Teruji Tsuji; Ikuo Kikkawa; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1977-02-08
Filing date: 1978-02-07
Publication date: 1983-08-15
Also published as: BG31947A3; NO780414L; FR2379521B1; DK54678A; PL204672A1; PL111962B1; IE46389B1; PH14953A; DD134764A5; IL53984A0; ZA78726B; FI70571C; YU41306B; CS200539B2; PT67617B; SU869558A3; RO73274A; GB1561704A; SE437826B; BE863700A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Azetidi-non-Derivate, die als Zwischenverbindungen für die Synthese von Oxadethiacephalosporinen nützlich sind. Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung genannter Derivate.

Gewisse Azetidinon-Verbindungen wurden schon durch Stoodley und Mitarbeiter: J. Chem. Soc. Perkin 1,1974, 185, beschrieben. Diese Verbindungen weisen aber verschiedene Strukturen und Konfigurationen von denen der obigen Erfindung auf.

Die erfindungsgemässen Azetidinon-Derivate sind im Patentanspruch 1 definiert.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind somit a-(2-Oxo-azetidin-l-yl)-a-isopropenylacetat (Ia) und a-(2-Oxo-azetidin-l-yl)-a-isopropylidenacetat (Ib), wobei beide eine substituierte Amidgruppe (RxCONH-) in 3-Stellung in R-Konfiguration und eine substituierte Alkoxygruppe (R2CH20-) in 4-Stellung in R-Konfiguration haben.

Die bevorzugte Definition der Gruppe R1 sind C^Alkyl, Phenoxy-CI_3-Alkyl, Phenyl-C13-Alkyl, CI4-Alkoxycarbonyl, Phenylcarbamoyl, Naphthyl-carbamoyl, Phenyl und Naphthyl. Am meisten bevorzugt werden C^-Alkyl, Phenoxy-C^-Alkyl, Phenyl-C13-Alkyl und Phenyl.

Typische Beispiele von R1 umfassen Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl undPentyl), Aryloxyalkyl (z.B. Phenoxymethyl und Phenoxypropyl), Aralkyl (z.B. Benzyl und Phenäthyl), Alkoxy (z.B. Methoxy und Äthoxy), Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl und Äthoxy-carbonyl), Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl), Aryl (z.B. Phenyl und Naphthyl) und ähnliche. Die obigen beispielsweise angeführten Gruppen mit einem Alkylrest können mit Halogen, Carboxy, geschütztem Carboxy, Nitro und ähnlichem substituiert sein und die Gruppe mit einem Aryl-rest kann mit Halogen, Nitro, Alkoxy, Alkyl, Hydroxy, Acyloxy, Acylamino, Oxo und ähnlichem substituiert sein.

Der Arylrest der genannten Gruppen kann eine 5- oder ógliedrige carbocyclische oder heterocyclische aromatische Gruppe sein, wie Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isocazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Pyrazolyl, Imida-zolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Chinolyl, Isochinolinyl, und Benzo-thiazolyl.

Am meisten bevorzugt für R1 werden Methyl, Benzyl, Phenoxymethyl und Phenyl, insbesondere Benzyl und Phenyl.

Überdies ist jegliche Gruppe in der Amidgruppe in der 6-oder 7-Stellung natürlicher oder synthetischer Penicilline oder Cephalosporine als Gruppe R1CO der Verbindungen Ia und Ib möglich und jegliche bei der Synthese der Antibiotika verwendete Acyl-Seitenkette ist gleichfalls in folgender Erfindung anwendbar. Die Gruppe R1 kann in weitem Aus-mass so lang sein, soweit sie nicht eine gegenteilige Wirkung

15 auf die Reaktion ausübt, da die Gruppe gegebenenfalls in jeglicher Stufe der Synthese entfernt oder eingeführt werden kann, um die End-l-Oxadethiacephalosporine zu erhalten. Eine solche wahlweise Änderung der Gruppe R1 wird von der folgenden Erfindung umfasst.

2o Die Gruppe R2 ist Alkenyl oder Alkynyl und wird durch die Formel -CH = CH2, -Cs CX, dargestellt, worin X Wasserstoff oder Halogen (z.B. Brom und Chlor) bedeutet, ferner bedeutet R2 -C(=Y)CH2Z, worin Y für Oxo oder in eine in Oxo umwandelbare Gruppe steht, und zwar für Me-25 thylen und substituiertes Methylen, wie Diphenylmethylen und Methoxycarbonylmethylen, und Z ist Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe, und zwar Halogen, Alkoxy, Acyloxy, Alkylthio, Arylthio und Hydroperoxy. Bevorzugt für R2 werden Vinyl, Äthinyl, Halogenäthinyl, Acetyl, Halogen-30 acetyl, C^-Alkoxyacetyl, C^-Acyloxyacetyl, C^-Alkyl-thioacetyl, Phenylthioacetyl, (5gliedriges heterocyclisches Thio)acetyl, Hydroperoxyacetyl, Isopropenyl, 1-Methylen-2-halogenäthyl, l-Methylen-2-C1_3-Alkoxyäthyl, 1-Me-thylen-2-C[_4-Acyloxyäthyl, l-Methylen-2-C1_3-Alkylthio-35 äthyl, l-Methylen-2-phenylthioäthyl, l-Methylen-2-(5glied-riges heterocyclisches Thio)-äthyl, l-Methylen-2-hydro-peroxyäthyl, 1-Diphenylmethylen-äthyl, 1-Diphenyl-methylen-2-halogenäthyl, l-Diphenylmethylen-2-CI_3-Alk-oxyäthyl, l-Diphenylmethylen-2-C1_4-Acyloxyäthyl, 1-Di-40 phenylmethylen-2-C1_3-Alkylthioäthyl, 1-Diphenylmethylen-2-phenyl-thioäthyl, l-Diphenylmethylen-2-(5gliedriges heterocyclisches Thio)-äthyl, l-Diphenylmethylen-2-hydro-peroxyäthyl, 1-Methoxycarbonyl-methylenäthyl, 1-MethoxycarbonyImethylen-2-halogenäthyl, 1 -Methoxy-45 carbonylmethylen-2-C1_3-Alkoxyäthyl, 1-Methoxycarbonyl-Methylen-2-C^-Acyloxyäthyl, 1-Methoxycarbonyl-methylen-2-C]_3-Alkylthioäthyl, 1-Methoxycarbonyl-methylen-2-phenylthioäthyl, 1 -Methoxycarbonylmethylen-2-(5gliedriges heterocyclisches Thio)-äthyl und 1-Methoxy-50 carbonylmethylen-2-hydroperoxyäthyl.

Sehr bevorzugt für die Gruppe R2 werden Vinyl, Äthy-nyl, 2-Bromäthynyl, Acetoxyacetyl, (l-Methyl-tetrazol-5-yl)thioacetyl, (2-Methyl-l,3,4-thiodiazol-5-yl)-thioacetyl, 1-Methylen-2-acetoxyäthyl, 1 -Methylen-2-(l -methyl-tetrazol-55 5-yl)-thioäthyl, l-Methylen-2-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thioäthyl, l-Methoxycarbonylmethylen-2-(l-methyl-tetra-zol-5-yl)-thioäthyl und ähnliche, und am meisten bevorzugt für R2 werden Vinyl, Äthynyl, 2-Bromäthynyl, Acetoxyacetyl, (l-Methyl-tetrazol-5-yl)thioacetyl, l-Methylen-2-60 Acetoxyäthyl, l-Methoxycarbonylmethylen-2-(l-methyI-tetrazol-5-yl)thioäthyl, insbesondere Vinyl und Äthynyl.

Die Erfindung umfasst freie Carboxysäuren und die entsprechenden Carboxy-geschützten Verbindungen. Die Carb-oxy-Schutzgruppe B in obigen Formeln Ia und Ib ist jene, 65 die im allgemeinen in der synthetischen Chemie bei ß-Lac-tamverbindungen verwendet wird; eine solche Gruppe ist ein Esterrest, wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy und t-Butoxy), Aralkyloxy (z. B. Benzyloxy, Diphenylmethoxy und Trityl-

637637

oxy) Aryloxy (z. B. Phenyloxy und Indanyloxy), organo-metallisches Oxy (z. B. Trimethylsilyloxy, Äthoxydimethyl-silyloxy, undTrimethylstannyloxy), Amino (z.B. Diiso-propylhydrazino) und Metalloxy (z. B. Natriumoxy, Ka-lium-oxy, Lithium-oxy, Magnesium-oxy, Calcium-oxy, und Aluminium-oxy). Alkylaminsalze, z.B. Triäthylammonium-oxycarbonyl und Bicyclohexylammoniumoxycarbonyl sind gleichfalls anwendbar. Die obige Schutzgruppe kann Sub-stituenten haben, wie Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy-oxo, Acylamino, Nitro, Alkyl und ähnliche. Aromatische he-terocyclische Reste werden gleichfalls von der Bezeichnung Aryl umfasst. Die Carboxy-Schutzgruppe ist in weitem Ausmasse veränderbar, soweit sie für den Schutz dient.

Für die Gruppe B werden bevorzugt C^-Alkoxy, Phe-nyl-C|_3-alkoxy, Diphenyl-C^-alkoxy, C^io-Aryloxy, tri-

Ci_3-Alkylsilyloxy, C,_3-alkylsilyloxy, tri-C[_3-Alkyl-stannyloxy, di-Ci_3-Alkylhydrazino, Alkalimetall-oxy, Ma-gnesium-oxy, Calcium-oxy, Aliuminium-oxy, tri-C1_3-Alkyl-amino, Bicyclohexylamino und ähnliche, falls COB ein ge-5 schütztes Carboxy ist.

Sehr bevorzugt für B wird Hydroxy, Phenyl-C[_3-alkoxy, Diphenyl-C!_3-alkoxy, Diphenyl-C[_ralkoxy und C^-alkoxy. Das am meisten bevorzugte B ist Hydroxy, Diphenyl-methoxy, Benzyloxy, t-Butoxy, insbesondere Diphenyl-lo methoxy.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel Ia oder Ib werden nach dem im Patentanspruch 7 definierten Verfahren hergestellt.

Die Reaktion verläuft nach dem Reaktionsschema:

1 12

R R CONH OCHLR

-, > 2

N*C~0

» ' li- CHo

Ì—f \ //

Nr ™ & ^HC-C

^— \ 2 / • Yii

Or HC-C ^ IIa COB ^n3 Ia

COB CH3

or

R2CH_0H (XXI)

or

R1

I

R1CONH .OCHR2

''-y 2

\ »

Jjr /CII3 ^0=C( 3

0 ^-C=C IIb / CK Ib

/ XCH « C0B 3 COB 3

.CH.

Die gewünschten Verbindungen Ia und Ib werden somit erzeugt durch die Umsetzung von (IR-5S)-a-(2-substituier-tes-7-oxo-4-oxa-2,6-diazobicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-a-iso-propenylacetat (IIa) oder (IR,5S)-a-(3-substituiertes-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-a-isopropy-lidenacetat (IIB) mit einem primären Alkohol der Formel III in Gegenwart einer Säure. Wie schon oben angeführt ist eine Vorveröffentlichung durch Stoodley und Mitarb., J. Chem. Soc. Perkin I, 1974, 185 erschienen. In genannter Schrift sind der OxazolinstickstofF und der Oxazolinsauerstoff beide auf der ß-Seite des Azetidin-Ringes, d.h. auf der entgegengesetzten Seite der hier verwendeten Ausgangsverbindungen IIA und IIB und es wird ferner Methanol statt der beliebigen vorliegenden Erfindung verwendeten substituierten Alkohole der Formel III eingesetzt. Es wird als Ergebnis 6<x-Wasser-stoff gemäss vorliegender Erfindung selektiv gebildet statt des 6ß-Wasserstoffs genannter Schrift. Dieser 6a-Wasser-stoff ist für eine Wirksamkeit von 1-Oxadethiacephalo-sporinen erforderlich. Überdies eignet sich die Struktur der gebildeten Verbindung Ib für die Cyclisierung zu 1-Oxade-thiacephalosporinen.

Die in obiger Reaktion verwendete Säure kann beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Sulfonsäure, Phosphosäure, p-

45

Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansul-fonsäure, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Fluorsulfonsäure oder ähnliche sein.

Die Umsetzung kann bei —10 °C bis 50 °C durchgeführt so werden und vorteilhafterweise bei etwa Zimmertemperatur, mit oder ohne Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol und Hexan, Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Dichloräthan, Trichloräthan und Chlorbenzol, Äthern, z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran, 55 Estern, z.B. Äthylacetat und Amylacetat und ähnliche.

Nach Ablauf der Reaktion kann die sich ergebende Verbindung mittels üblicher Methoden isoliert und gereinigt werden, wie durch Extraktion, Waschen mit Wasser, Trocknen, Konzentrieren, Chromatographieren oder ähnliche.

60 Die Ausgangsverbindung der Formel IIa kann hergestellt werden einfach durch Erhitzen von 6-Epi-Penicillin-l-oxid der unten angeführten Formel IV bei einer Temperatur von 70 bis 130 °C, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels, z.B. Triarylphosphin, Trialkylphosphin 65 und Trialkylphosphit

Die Reaktion verläuft beispielsweise nach dem Reaktionsschema:

637 637

R1CONH

0'

0

T oh3

TÖf-.

COB

IV

R1

h

CE #

' HC-C t CH

COB 3

lia

Die Verbindung IV kann gemäss Angaben in J. Chem. Soc. Perkin I, 1973,932 präpariert werden. Die Ausgangsverbindung der Formel IIb kann leicht hergestellt werden durch Umsetzung der Doppelbindung des Isomers IIa mit einer organischen Base, z. B. Alkylamin und Aralkylamin oder eine anorganische Base, z. B. Alkalimetall-Hydroxiden, bei einer Temperatur von 0 bis 70 CC in einem inerten Lösungsmittel.

Die erhaltene Verbindung Ia ist überdies auch auf dieselbe Weise umwandelbar in die Verbindung Ib. Die Verbindung Ia kann somit mit einer organischen Base, z. B. Alkylamin und Aralkylamin, oder einer anorganischen Base, z. B. mit einem Alkalimetall-Hydroxid oder Carbonat in einem inerten Lösungsmittel behandelt werden. Die bevorzugten Basen sind N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Tri-äthylamin, N,N-Dimethylbenzylamin und ähnliche. Das genannte Lösungsmittel ist ein Alkohol oder ein anderes or-

R1CONH

V

>N

0CH2C=CH

ganisches Lösungsmittel, das sich für die Reaktion der Verbindung IIa oder IIb mit der Verbindung III eignet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 0 bis 70 °C wäh-1S rend 1 Minute bis 5 Stunden beendet.

Die erfindungsgemässe Verbindung Ib ist zur Herstellung von 1-Oxadethiacephalosporinen nützlich. Diese Verbindung Ib wird nämlich hydratisiert, zwecks Spaltung der Seitenkette in 1-Stellung des Azetidinon-Ringes oxidiert und 20 dann reduziert, am 1-stelligen Hydroxy-Substituenten halo-geniert, und mit Triphenylphosphin umgesetzt, wobei eine Wittigsche Verbindung erhalten wird. Diese erhaltene Wit-tigsche Verbindung wird dann zu 1-Oxadethiacephalosporin cyclisiert. Es wird hernach eine Methoxygruppe in 7-Stellung 25 des Produktes eingeführt. Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht das oben beschriebene Verfahren ausgehend von einer Verbindung, worin R2 Äthynyl ist.

R1CONH

\ /CH3

C=C

/ ^CH COB 3

Hydratisierung »

(A)

O

v

/

OCH2COCH3

\ /CH3

NC=C COB CH3

R^CONH

Oxidati

\ /

iati on —/

> J_N

<B> .<✓ Xc=o

OCH2COCH3

R1CONH

Ì

OB

\ /

Reduktion--; [ f

——vL\

OCH2COCH3

(C)

0

CH-OH I

COB

RXCONH

Halogenieruna ^

(D)

y■

OCH2COCH3

CH-hal I

COB

PII3P

(E)

R1CONH

V

.Ln y \

OCHgCOCH^

C=PPli_ 1 3

COB

637 637

worin Ph Phenyl und hai Halogen bedeuten.

Das obige Verfahren liefert somit 1-Oxadethiacephalo-sporine in hoher Ausbeute mit wenig Nebenreaktionen. Die 1-Oxadethiacephalosporine sind als Antibiotika nützlich, wie dies in Journal of American Chemical Society, 96, 7582 (1974) beschrieben wird.

Die vorliegende Erfindung liefert somit nützliche Zwischensubstanzen und ein Verfahren für die Synthese von Oxadethiacephalosporinen.

Die Erfindung wird nun anhand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Diphenylmethyl-a-[4(R)-propargyloxy-3(R)-phenyl-acetamido-2-oxo-azetidin-1 -yl]-a-isopropylidenacetat

Zu einer Lösung von 54 g Diphenylmethyl-a-[(lR,5S)-benzyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl]-a-isopropylidenacetat in 50 ml trockenem Propargylalkohol werden 2 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Währenddem die Reaktion mittels der Dünnschichtchromatographie verfolgt wird, wird eine zusätzliche Menge von Bortrifluorid-ätherat zum Gemisch zugefügt, im gesamten 3,2-3,5 ml. Nach Verschwinden der Ausgangsverbindung, wird das Gemisch in ein Gemisch von 400 ml Äthylacetat, 400 ml Wasser und Eisstücke geschüttet, dann gerührt und mit einer wässerigen Lösung von 1 bis 2 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 200 ml Äthylacetat gewaschen. Die mit den Waschlaugen vereinigte organische Schicht wird dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft, wobei man 50,5 g an Produkt erhielt. Dieses wird über eine Säule mit Silikagel, das mit 500 g 10%igem Wasser desaktiviert wurde, chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat 19:1-4:1 eluiert. Der Rückstand aus den Eluaten wird dann mit 50 ml Äther vermengt und man erhält einen Niederschlag in Form von Kristallen. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt 20 g der oben im Titel angeführten Verbindung mit F von 123,2-124,0 °C.

[a]D26'° -55,7 ± 1,0 (Chloroform; c = 1,007). NMR: 8£gci3 2.00s3H, 2.23s3H, 2.18t(2.2Hz)lH, 3.50s 1H, 4.17d (2.2Hz)2H, 4.65dd(6.5, 1.1Hz)1H, 5.15d(l.lHz)lH, 6.15d(6.5Hz)lH, 6.90slH, 7.08-7.46ml5H. IR: v™cl> 3410, 3300,1775,1720,1680 cnT1

Beispiel 2

( l ) Diphenylmethyl-a-[4(R)-(3-brompropargyloxy)-3(R)-benzoylamino-2-oxo-azetidin-l-yl]-a-isopropenylacetat

136 mg Diphenylmethyl-ct-[(lR,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-s oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl]-a-isopropenyl-acetat wird in 61 (il 3-Brompropargylalkohol unter Erhitzen gelöst. Zu dieser Lösung werden dann 2 (il Bortrifluorid-atharat zugefügt. Das Gemisch wird während 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann bei 0 °C während io zwei Tagen gehalten. Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen und man erhielt 180 mg der im Titel angeführten Verbindung.

NMR: Sfocia 1.83s3H, 4.20slH, 4.33s2H,

4.80d(7Hz)lH,

15 4.95-5.10m4H, 5.48slH, 6.94slH, 7.08-7.58ml5H.

IR: v£HCi3 3420,2210,1775,1735,1657, 1595,

1580 cm-1.

(2) Diphenylmethyl-a-[4(R)-(3-brompropargyloxy)-3(R)-benzoylamino-2-oxo-azetidin-l-yl]-a-isopropylidenacetat. 20 180 mg des gemäss obigen Verfahrens unter (1) erhaltenen Produktes wurden in 0,5 ml Methylenchlorid gelöst und es wurden 41 (il Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und man er-25 hält einen nadeiförmigen Rückstand. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Penten und Äther ergeben sich 160 mg eines Pulvers der im Titel angeführten Verbindung mit einem 90,8%igen Ertrag.

NMR: SCDC1; 2.05s3H, 2.28s3H, 4.28s2H, 30 4.87d(7Hz)lH, 5.27slH, 6.95slH, 7.03-7.60ml5H.

IR: v£»cl3 3420,2225,1775,1728,1667,1632,1602, 1582 cm"1.

35

40 Beispiele 3-15

Verbindung IIa oder IIb wird mit Verbindung III unter den in Tabelle 1 angeführten Bedingungen zur Umsetzung gebracht und es ergibt sich die entsprechende Verbindung Ia oder Ib. Die physikalischen Konstanten sind in Tabelle 2 an-45 geführt. Das Beispiel 11 gibt physikalische Konstanten der Verbindung Ib an, die aus Verbindung Ia mittels des im Beispiel 2 (2) beschriebenen Verfahrens erhalten wurden.

R1

R1CONH OCH R2

• /> 2

Y—r %

J N CH_ • J_N CH,

' \c-c^ 2 o^ \c-cfCH2

COOB CH^ C'OOB* 3

IIa R2CH2OH (III) Ia oder

7

637 637

oder

R

N^O \

% /

,Ö CH

/ \ / 3

CT c=c

/ 3 COÒB1

IIb

Anwendungsbeispiel zur Herstellung eines Oxadethiacephalosporins

A.Diphenylmethyl-a-[4(R)-acetonyloxy-3(R)-phenyI-acetamido-2-oxo-azetidin-1 -yl]-a-isopropylidenacetat

Zu einer Lösung von 2,236 g, das sind 4,28 Millimole Di-phenylmethyl-a-[4(R)-propargyloxy-3(R)-phenylacetamid-2-oxo-azetidin-l-yI]-a-isopropyIiden-acetat in 20 ml Methanol werden 2 ml Wasser zugefügt. Diese Lösung wird mit 0,8 ml einer gesättigten Merkurisulfatlösung in 10%iger Schwefelsäure zersetzt und das Gemisch wird während 30 Minuten bei Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie über 100 g Silikagel, das 10% Wasser enthält, und unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat (2:1) als Eluierungsmittel erhält man das oben angeführte Produkt.

B. Diphenylmethyl-a-[4(R)-acetonyloxy-3(R)-phenyl-acetamid-2-oxo-azetidin-l-yl]glyoxalat

Zu einer Lösung von 2,342 g, das sind 4,33 Millimole von Diphenylmethyl-a-[4(R)-acetonyloxy-3(R)-phenyl-acetamid-2-oxo-azetidin-1 -yl]-a-isopropyliden-acetat in 40 ml Methylenchlorid wird ozonisierter Sauerstoff während 25 Minuten bei — 78 °C eingeführt. Der überschüssige Ozon wird mit Stickstoffgas ausgetrieben und das Gemisch wird mit 3 ml Dimethylsulfid vermischt und bei —78 °C während 30 Minuten und dann bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 3 Tropfen Essigsäure vermengt, mit Wasser gewaschen mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft und wobei sich das oben angeführte Produkt ergibt.

C. Diphenylmethyl-a-[4(R)-acetonyloxy-3(R)-phenyl-acetamid-2-oxo-atezidin-1 -yljglycolat

Zu einer Lösung von 2,312 g von Diphenylmethyl-a-[4(R)-acetonyloxy-3(R)-phenyIacetamid-2-oxo-azetidin-1 -yl]-glyOxalat in einem Gemisch von 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Eisessigsäure werden 2,50 g aktiviertes Zinkpulver unter Rühren zugefügt und das Gemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch eine Schicht von Celite filtriert, welche dann mit Methylenchlorid gewaschen wird. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei das Produkt als ein Gemisch von Epimeren in a-Stellung erhalten wird.

D. Diphenylmethyl-a-[4(R)-acetonyloxy-3(R)-phenyl-acetamid-2-oxo-azetidin-l-yl]-a-chloracetat

Zu einer Lösung von 2,136 g Diphenylmethyl-a-[4(R)-acetonyloxy-3 (R)-phenylacetamid-2-oxo-azetidin-1 -yljglyco-lat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,90 ml

R1CONH

OCH^R

A—N CH

3

/ >3

COOB

Ib

Thionylchlorid und 0,33 ml Pyridin unter Rühren bei 0 "C versetzt. Nach Rühren während einer Stunde bei 0 °C wird das Gemisch in Eiswasser geschüttet und mit Äthylacetat ex-20 trahiert. Die organische Schicht wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, wobei sich das rohe Produkt als ein Gemisch von Epimeren in a-Stellung ergibt.

E. Diphenylmethyl-a-[4(R)-acetonyloxy-3(R)-phenyl-23 acetamid-2-oxo-azetidin-1 -yl]-a-triphenylphosphoranyliden-acetat

Zu einer Lösung von 2,251 g an rohem Diphenylmethyl-a-[4(R)-acetonyl-oxy-3(R)-phenylacetamid-2-oxo-azetidin-l-yl]-a-chloracetat in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid 30 werden 1,50 g Triphenylphosphin zugefügt und das Gemisch wird während 4 Stunden unter Stickstoffrückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser geschüttet, mit 20 ml 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie über 100 g Silikagel, das 10% Wasser enthält, unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat (1:2) als

40

Eluierungsmittel ergibt sich das oben angeführte Produkt.

F. Diphenylmethyl-1 -oxadethia-3-methyI-7-phenyl-acetamid-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 2,328 g von Diphenylmethyl-a-[4(R)-45 acetonyloxy-3(R)-phenylacetamid-2-oxoazetidin-l-yl]-a-tri-phenylphosphoranyldenacetat in 30 ml wasserfreiem Dioxan wird während 64 Stunden unter Stickstoff bei Rückfluss behandelt und, zwecks Entfernung des Dioxans unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch so Chromatographieren über 150 g Silikagel, das 10% Wasser » enthält, und unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat (1:1) als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei sich das oben angeführte Produkt ergibt.

G. Diphenylmethyl-1 -oxadethia-3-methyl-7a-methoxy-55 7ß-phenylacetamid-3-cephem-4-carboxylat

Zu einer auf — 35 °C bis — 40 °C gekühlten Lösung von 371 mg von Diphenylmethyl-I-oxadethia-3-methyl-7-phenylacetamid-3-cephem-4-carboxylat in 5 ml Methylenchlorid werden 0,5 ml einer Lösung von Lithiummethoxid in 60 Methanol, mit 2 Millimolen/1 ml und dann nach Ablauf von 10 Minuten 0,2 ml Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird dann in Wasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird dann nacheinander mit wässerigen Lösungen von Natriumbicarbonat, Natriumsulfat und 6s Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird dann mit 20 g 10% Wasser enthaltendem Silikagel chromatogra-phiert, wobei sich das oben genannte Produkt ergibt.

Tabelle 1

Beispiel Verbindung II Verbindung III

Nr.

St.

R1

B1

Menge (g)

R2

Menge (ml)

3

IIb

CH2Ph

CHPh2

9,76

ch=ch2

2,7

4

IIb

CH2Ph

CHPh2

59,1

ch=ch2

180

5

IIb

CH2Ph

CHPh2

1,04

CsCBr

0,61

6

IIb

CH2Ph

CHPh2

2,89

C(=CH2)CH2OAc

2,29

7

IIb

CH2Ph

CHPh2

7,56

COCH2OAc

3,75

8

IIb

CH2Ph

CHPh2

4,67

C(=CHCOOCH3)CH2S - Tet

2,44

9

IIb

CH2Ph

CHPh2

0,234

COCH2S—Tet

0,176

10

IIb

Ph

CHPh2

0,100

ch=ch2

0,120

11

IIa

Ph

CHPh2

0,136

C( = CHCOOCH3)CH2S=Tet

0,073

12

IIa

Ph

CHPh2

5,45

ch=ch2

17,11

13

IIb

Ph

CH2Ph

17,65

ch=ch2

65

14

IIa ch3

CH2Ph

0,05

ch=ch2

0,1

15

IIa

CH2OPh

C(CH3)3

0,230

CsCH

0,230

Bemerkungen:

Die in obiger Tabelle angeführten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:

Ph = Phenyl, Ac = Acetyl, Tet = Methyltetrazol-5-yl, DM = Methylenchlorid TMS = Trifluormethansulfonsäure, BTF = Bortrifluorid-ätherat, r.t. = Zimmertemperatur, Ref. = Rückfluss St. = Struktur

Reaktions-Bedingungen Produkt Ia oderIb

Lösungs

Katalyt.

Temp.

Zeit

Ertrag

mittel (ml)

Säure (ml)

(°Q

(Std.)

(g)

%

DM 50

TMS 0,44

5-25

2

2,775

-

TMS 1,12

20-28

1,4

53,4

80,3

—

BTF 0,02

r.t.

4

0,804

44,5

DM 25

TMS 0,2

r.t.

1

2

20

DM 45

BTF 0,56

r.t.

über Nacht

2

16

DM 30

TMS 0,177

r.t.

5

1,55

DM2

BTF 0,006

Ref.

1,5

0,035

—

BTF 0,0014

r.t.

5

0,095

84

DM 1,4

BTF 0,019

r.t.

0,75

0,023

-

TMS 0,053

r.t.

0,5

5,53

90

-

TMS 0,206

20

0,8

18,60

75,3

DM 1

BTF 0,01

r.t.

3

0,01

DM1,15

BTF 0,01

r.t.

1

0,254

29

R1CONH.. ^0CHoR2 / iCII3

cooba j

Tabelle 2

(la)

Beispiel Nr.

Verbindung I St. R1

R2

3,4

Ib

CH,Ph CHPh,

-CH = CH?

Ib

CH,Ph CHPh, -C = CBr

Ib

Ch,Ph CHPh,

-C(=CH2)CH2OAc

Ib

CH,Ph CHPh,

-COCH,OAc

Ib

CH2Ph CHPh2 -C(=CHCOOCH3)CH2S-Tet

9

10

11

12

13

Ib Ib Ib la Ib

CH,Ph CHPh,

-COCH,S-Tet

Ph

CHPh, -CH = CH,

CHPh2 -C(=CHCOOCH3)CH2S-Tet

CHPh, -CH = CH,

CH,Ph -CH=CH,

15

la

CH2OPh C(CH3)3 -C=CH

* F = 112,5-114"C.

R1C0NH. ^0CHoR2

/C-C-CH . COOB J (Ib)

IR; vCHC13cm-i NMR:8CDCÌ3(J = HZ)

max ppm

1776,1725,1686,1635*

3420, 2212,1778,1722, 1684, 1632,1583

3420,1780, 1745,1730, 1680

3500-3300, 1775,1710, 1460-1360,

3420,1789, 1630,1601,

3100-2900, 1680,1510, 1360-1350

1726,1682, 1586

3420, 1770, 1715,1670

3425, 1777, 1720,1665, 1604,1180

3425,1775, 1745,1665, 1600

1765, 1720, 1660

3410, 3300,2110,1780, 1735, 1690

2,03s3H, 2,27s3H, 3,53s2H, 4,00brd(6)2H, 4,75d(7,5)lH, 5,00s 1 H, 6,17d(7,5)lH, 6,97s 1 H, 7,30s5H, 7,35 10H 2,03s3H, 2,28s3H, 3,52s2H, 4,21s2H, 4,67d(6)lH, 5,15slH, 6,20d(6)lH, 6,95s 1 H, 7,12-7,52ml5H

2,02brs6H, 2,25s3H, 3,25s2H, 4,03brs2H, 4,48brs2H, 4,71brd(6,5)lH, 5,03m4H, 6,42brd(6,5)lH, 7,00slH, 7,39aromaticl5H 2,03s3H, 2,13s3H, 2,28s3H, 3,53s2H,

4,25s2H, 4,65d(6)lH, 4,70s2H, 5,03s 1 H, 6,42d(6)lH, 7,03slH, 7,4aromaticl5H 2,05s3H, 2,25s3H, 3,54s2H, 3,92s3H,

4,27s4H, 4,73brd(6,5)lH, 5,1 lbrslH, 5,96brslH, 6,39brd(6,5)lH, 6,97slH, 7,33m5H, 7,38mlOH 2,03s3H, 2,26s3H, 3,52s2H, 3,93s3H, 4,17s2H, 4,34slH, 4,65d(6)lH, 5,09slH, 6,40d(6)lH, 7,00s 1 H, 7,00-7,53ml5H 2,07s3H, 2,27s3H, 4,10brd2H, 4,95q(6,l)lH, 5,88d(l)lH, 6,95brd2H, 5,85mlH, 6,63d(6)lH, 7,00s 1 H, 7,17-7,67ml5H 2,03s3H, 2,22s3H, 3,58s3H, 3,82s3H, 4,21brs4H, 4,82d(6,5)lH, 5,10slH, 5,83slH, 6,80s 1 H, 7,00-7,50ml5H l,83s3H, 4,13brd2H, 4,87d(6,0)lH, 5,05m2H, 5,25s 1 H, 5,83mlH, 6,00mlH, 6,67brdlH, 6,91s 1H, 7,00-7,50ml5H 2,05s3H, 2,28s3H, 4,15brd(6,0)2H, 5,02d(8,0)lH, 5,0-5,52m5H, 5,52-6,22mlH, 7,2-7,9m 11H

l,55s9H, l,90s3H, 2,45t(3)lH, 4,38d(3)2H, 4,55s2H, 4,71dO,5H, 4,83s 1 H, 5,13s2H, 5,41 si H, 7,60-6,75m6H

Claims

637 637 I. Verbindungen der Formeln PATENTANSPRÜCHE R1CONH •N ,och2r ^CH2 HC-C\ ' CH COB un3 R1CONHx oder OCH2R (Ia) (Ib) worin R1 Alkyl, Aryloxyalkyl, Aralkyl, Alkoxy, Alkoxy-carbonyl, Arylcarbamoyl oder Aryl, wobei die Arylreste aromatische oder heteroaromatische Gruppen darstellen und die Alkylteile substituiert sein können, und R2 Vinyl, Äthi-nyl, Halogenäthinyl oder-C(=Y)CH2Z bedeuten, wobei Y für Oxo oder gegebenenfalls substituiertes Methylen und Z für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Acyloxy, Alkylthio, Aryl-thio, durch einen 5ringgliedrigen heterocyclischen Rest substituiertes Mercapto, oder Hydroperoxy stehen, und worin COB Carboxy oder mit einem Alkohol oder einer entsprechenden Organometallverbindung verestertes Carboxy, ein Metall- oder Aminsalz der Carboxylgruppe bedeutet oder B eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt.

1-Methylen-2-(l-methyltetrazol-5-yl)thioäthyl, 1-Methylen-

2-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thioäthyl oder 1-Methoxy-

35 carbonylmethylen-2-(l-methyltetrazol-5-yl)-thioäthyl, und

COB Carboxy, Phenyl-Ci_3-alkoxycarbonyl, Diphenyl-Cj^-alkoxycarbonyl oder CM-Alkoxycarbonyl ist.

2-(5gliedriges heterocyclisches Thio)-äthyl oder 1-Methoxy-carbonylmethylen-2-hydroperoxyäthyl; und COB Carboxy,

2o C^-Alkoxycarbonyl, Phenyl-C,_3-alkoxycarbonyl. Di-phenyl-C]_13-alkoxycarbonyl, C^^-Aryloxycarbonyl, Tri-Cj^-alkylsilyloxycarbonyl, C1_3-Älkoxy-di-C1_3-alkyl-silyloxycarbonyl, Tri-C^-alkylstannyloxycarbonyl, Di-C1_3-Alkylhydrazinocarbonyl, Alkalimetall-oxycarbonyl,

25 Calciumoxycarbonyl, Alummiumoxycarbonyl, Tri-Cj„3-alkylammoniumoxycarbonyl, oder Bicyclohexyl-ammoniumoxycarbonyl bedeuten.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia oder Ib, worin R1 C]_5 -Alkyl, Phenoxy-C1_3-alkyl, Phenyl-C1_3-alkyl, CM-Alkoxy, C^-Alkoxy-carbonyl, Phenyl-carbamoyl, Naphthylcarbamoyl, Phenyl oder Naphthyl; R2 Vinyl, Äthinyl, Halogenäthinyl, Acetyl, Halogenacetyl, C^-Alkoxyacetyl, CM-Acyloxyacetyl, C]_3-Alkylthioacetyl, Phenylthioacetyl, (5gliedriges heterocyclisches Thio)acetyl, Hydroperoxyacetyl, Isopropenyl, l-Methylen-2-halogen-äthyl, l-Methylen-2-Ci_3-alkoxy-äthyl, 1-Methylen-2-C,_4-acyloxyäthyI, 1 -Methylen-2-C^-alkylthioäthyl, 1 -Methylen-2-phenyl-thioäthyI, 1 -Methylen-2-(5gliedriges heterocyclisches Thio)äthyl, l-Methylen-2-hydroperoxy-äthyl, 1-Diphenylmethylen-äthyl, l-Diphenylmethylen-2-halogenäthyl, 1 -Diphenylmethylen-2-C1_3-alkoxyäthyl, 1 -Diphenylmethylen-2-C ^-Acyloxyäthyl, 1 -Diphenyl-methylen-2-C i_3-alkylthioäthyl, 1 -Diphenylmethylen-2-phenyl-thioäthyl, l-Diphenylmethylen-2-(5gliedriges heterocyclisches Thio)-äthyl, l-Diphenylmethylen-2-hydro-peroxyäthyl, 1-Methoxycarbonyl-methylen-äthyl, 1-Meth-oxycarbonylmethylen-2-halogenäthyl, 1 -Methoxycarbonyl-methylen-2-C,_rAlkoxyäthyl, 1-MethoxycarbonyI-methylen-2-C]_4-AcyIoxyäthyl, 1-Methoxycarbonyl-methylen-2-C;_3-alkylthioäthyl, I-Methoxycarbonyl-methylen-2-phenylthioäthyl, 1 -Methoxycarbonylmethylen-

3

637 637

worin R1 und COB die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit einem Alkohol der Formel

R2CH2OH (III)

worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure zur Umsetzung bringt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia oder Ib, worin R1 C^-Alkyl, Phenoxy-C,_3-alkyl, Phenyl-C[_3-alkyl,

30 oder Phenyl; R2 Vinyl, Äthinyl, 2-Bromäthinyl, Acetoxy-acetyl, (l-Methyltetrazol-5-yl)-thioacetyl, (2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thioacetyl, 1 -Methylen-2-acetoxyäthyl,

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia oder Ib, worin R1 Methyl, Benzyl, Phenoxymethyl oder Phenyl; R2

40 Vinyl, Äthinyl, 2-Bromäthinyl, Acetoxyacetyl, (1-Methyl-tetrazoI-5-yl)thioacetyl, l-Methylen-2-acetoxyäthyl oder l-Methoxycarbonylmethylen-2-(l-methyltetrazol-5-yl)thio-äthyl und COB Carboxy, Benzyloxycarbonyl, Diphenyl-methoxy-carbonyl oder t-Butoxycarbonyl bedeuten.

45 5. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia oder Ib, worin R1 Benzyl oder Phenyl; R2 Vinyl oder Äthinyl, und COB Diphenylmethoxycarbonyl bedeuten.

5 säure verwendet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel Ia oder Ib, worin R1 Benzyl, R2 Äthinyl und COB Diphenylmethoxy-

50 carbonyl bedeuten.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia oder Ib nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

•K

CH. V

XHC-C COB H3

oder

(IIa)

ir^t) \ /

\ »

X /CH3

^C=C

/ \h

COB 3

(IIb)

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ia mit einer

Base behandelt, wobei die Verbindung der Formel Ib erhalten wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Bortrifluorid oder Trifluormethansulfon-

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Alkylamin, Aralkylamin, Alkali-metallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat einsetzt.