KR800001544B1 - 아제티디논 유도체의 제법 - Google Patents

아제티디논 유도체의 제법 Download PDF

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KR800001544B1
KR800001544B1 KR7800319A KR780000319A KR800001544B1 KR 800001544 B1 KR800001544 B1 KR 800001544B1 KR 7800319 A KR7800319 A KR 7800319A KR 780000319 A KR780000319 A KR 780000319A KR 800001544 B1 KR800001544 B1 KR 800001544B1
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methylene
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쇼이찌로 우에오
미쓰투 요시오까
떼루지 쓰지
이꾸오 기쓰가와
와따루 나가따
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요시도시 가티오
시오노기 세이야꾸 가부시기 가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

아제티디논 유도체의 제법
본 발명은 항생물질의 합성 중간체로서 유용한 아제티디논 유도체 및 그 제법에 관한 것이다.
아제티디논 화합물에 속하는 몇가지 화합물이 Stoodley의 J.Chem.Soc.Perkin I, 1974. 185에 기재되어 있으나, 본 발명에 있어서는 구조와 형태에 있어서 그들과는 판이한 화합물을 제공하려는 것이다.
본 발명에 의한 아제티디논 유도체는 하기 일반식(Ia) 또는 (Ib)로 표시된다.
Figure kpo00001
(식중, R1은 알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴카르바모일 또는 아릴이고; R2는 비닐, -C≡CX(여기서 X는 수소 또는 할로겐) 또는 -C(=Y)CH2Z(여기서 Z는 옥소 또는 옥소로 변환 가능한 기이고, Z는 수소 또는 구핵기)이며;
COB는 카르복시 또는 보호된 카르복시기를 나타낸다.)
본 발명의 목적화합물인 α-(2-옥소-아제티딘-1-일) α-이소프로페닐아세테이트(Ia) 및 α-(2-옥소-아제티딘-1-일)-α-이소프로피리덴아세테이트(Ib)은 각각 3(R-배위)에 치환아미드기(R2CONH-)를 가지며 4(R-배위)에 치환알콕시기(R2CH2O-)를 가지고 있다.
여기서, R1기로는 C1-5알킬, 펜옥시-C1-3알킬, 페닐-C1-3알킬, C1-4알콕시, C1-3알콕시카르보닐, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일, 페닐 및 나프틸을 들 수 있는데, 이 중에서도 C1-15알킬, 펜옥시-C1-3알킬페닐-C1-3알킬 및 페닐이 보다 더 바람직한 기라할 수 있다.
R1기의 대표적인 것으로는 알킬(예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 펜틸 등), 아릴옥시알킬(예를들어, 페녹시메틸, 페녹시프로필 등), 아랄킬(예를들어, 벤질 및 페네틸), 알콕시(예, 메톡시 및 에톡시), 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐), 아릴카르바모일(예, 페닐카르바모일), 아릴(예, 페닐 및 나프틸) 등을 들 수 있는데, 이들 기는 알킬기일 것 같으면 할로겐, 카르복시, 보호된 카르복시, 니트로 등으로 치환이 가능하고, 또 아릴기일 것 같으면 할로겐, 니트로, 알콕시, 알킬, 히드록시, 아실옥시, 아실아미노, 옥소 등으로 치환되어 있어도 된다.
R1기로서 가장 바람직한 것으로는 메틸, 벤젠, 페녹시메틸 및 페닐, 특히 벤질 및 페닐을 들 수 있다.
상기 화합물(Ia) 및 (Ib)의 R1CO-기로는 천연 또는 합성의 페니실린류 및 세팔로스포린류의 6위치 또는 6위치 아미노기의 치환기 및 그들 합성물질의 합성공정에서 사용되는 측쇄의 아실기를 이용할 수 있다. 즉, R1기는 최종 생성물인 1-옥사데티아세팔로스포린을 얻기까지의 임의의 단계에서 제거 또는 도입할 수가 있으므로, 반응에 바람직하지 않는 관여를 하지 않는한, 광범위하게 변화시킬 수가 있다. 따라서, 이와같은 R1기의 임의 변화 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
R2기는 -CH=CH2, 혹은 일반식 -CH=CH2또는 C-≡CX(여기서 X는 수소 또는 취소 및 염소 등의 할로겐) 및 -C(=Y)CH2Z(여기서, Y는 옥소 또는 옥소로 변환 가능한 기(예를들어, 메틸렌 및 디페닐 메틸렌 및 메톡시카르보닐메틸렌 등의 치환메틸렌 등)이고, Z는 수소 또는 구핵기(예를들어, 할로겐, 알콕시, 아실옥시, 알킬티오, 아릴티오, 및 히드로페톡시 임)으로 표시된다. 이와같은 R2기로 바람직한 것은, 비닐, 에티닐, 할로게노에티닐, 아세틸, 할로게노아세틸, C1-3알콕시아세틸, C1-4아실옥시아세틸, C1-3알킬티오아세틸, 페닐티오아세틸, (5-원헤테로환티오)아세틸, 히드로페록시아세틸, 이소프로페닐, 1-메틸렌-2-할로게노에틸, 1-메틸렌-2-C1-3알콕시에틸, 1-메틸렌-2-C1-4아실옥시에틸, 1-메틸렌-2-C1-3알킬티오에틸, 1-메틸렌-2-페닐티오에틸, 1-메틸렌-2-(5-원헤테로환티오)-에틸, 1-메틸렌-2-히드로페록시에틸, 1-디페닐메틸렌-에틸, 1-디페닐메틸렌-2-할로게노에틸, 1-디페닐메틸렌-2-C1-3알콕시에틸, 1-디페닐메틸렌-2-C1-4아실옥시에틸, 1-디페닐-메틸렌-2-C1-3알킬티오에틸, 1-디페닐메틸렌-2-페닐티오에틸, 1-디페닐메틸렌-2-(5-원헤테로환티오)-에틸, 1-디페닐메틸렌-2-히드로페록시에틸, 1-메톡시카르보닐메틸렌-에틸, 1-메톡시카르보닐메틸렌-2-할로게노에틸, 1-메톡시카르보닐메틸렌-2-C1-3알콕시에틸, 1-메톡시카르보닐메틸렌-2-C1-4아실옥시에틸, 1-메톡시카르보닐메틸렌-2-C1-3알콕시에틸, 1-메톡시카르보닐메틸렌-2-C1-4아실옥시에틸, 1-메톡시카르보닐메틸렌-2-C1-3알킬티오에틸, 1-메톡시카르보닐메틸렌-2-페닐티오에틸, 1-메톡시카르보닐메틸렌-2-(5-원헤테로환티오)-에틸 및 1-메톡시카르보닐메틸렌-2-히드로페록시에틸 등이다.
R2기의 보다 더 바람직한 것으로는 비닐, 에티닐, 2-브로모에티닐, 아세톡시아세틸, (1-메틸테트라졸-5-일)티오아세틸, (2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오아세틸1-메틸렌, 2-아세톡시에틸, 1,-메틸렌-2-(1-메틸테트라졸-5-일)티오틸, 1-메틸렌-2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오에틸, 1-메톡시카르보닐메틸렌-2-(1-메틸테트라졸-5-일)티오에틸 등을 들 수 있다.
가장 바람직한 R2기로는 비닐, 에티닐, 2-브로모에티닐, 아세토시아세틸, (1-메틸테트라졸-5-일)티오아세틸, 1-메틸렌-2-아세톡시에틸, 1-메톡시카르보닐메틸렌-2-(1-메틸테트라졸-5-일)티오에틸 특히 비닐 및 에티닐을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 유리카르복시산 및 그 카르복시기가 보호된 화합물을 포함하는 것이다. 카르복시기의 보호기[상기 일반식(Ia) 및 (Ib)에 있어서 B로 표시된 것]은 β-락탐의 합성화학에서 통상 사용되는 것으로, 예를들어 알콕시(예, 메톡시, 에톡시 및 t-부톡시), 아랄킬옥시(예, 벤질옥시, 디페닐메톡시 및 트리틸옥시), 아릴옥시(예, 페닐옥시 및 인다닐옥시), 오르가노금속옥시(예, 트리메틸실릴옥시, 에톡시디메틸실릴옥시 및 트리메틸스탄닐옥시), 아미노(예, 디이소프로필히드라지노) 및 메탈옥시(예, 소듐옥시, 포다슘옥시, 리튬옥시, 마그네슘옥시, 칼슘옥시 및 알루미늄옥시) 등의 에스테르 잔기인데, 알킬아민염(예, 트리에틸아민 및 비시클로헥실아민염)도 이용할 수 있다. 상기 보호기에는 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시옥소, 아실아미노, 니트로, 알킬 등의 치환기가 존재하여도 좋으며, 상기의 아릴에는 방향족이항환도 포함된다. 이와같은 카르복시 보호기는 보호의 목적을 달하는 한, 광범위하게 변화가 가능하다.
B기로서 바람직한 것은 C1-4알콕시, 페닐-C1-3알콕시, 디페닐-C1-3알콕시, C1-10아릴옥시, 트리-C1-3알킬실릴옥시, -C1-3알콕시디-C1-3-알킬실릴옥시, 트리 C1-3알킬스탄닐옥시, 디-C1-3알킬히드라지노, 알칼리금속옥시, 마그네슘옥시, 칼슘옥시, 알루미늄옥시, 트리 C1-3알킬스탄닐옥시, 디-C1-3알킬히드라지노, 알칼리금속옥시, 마그네슘옥시, 칼슘옥시, 알루미늄옥시, 트리 C1-3알킬아미노, 비시클로헥실아미노 등을 들 수 있는데, 그중에서 보다 바람직한 것은 페닐-C1-3알콕시, 디페닐-C1-3알콕시 및 C1-4알콕시이며, 가장 바람직한 B는 디페닐메톡시, 벤질옥시 t-부톡시, 특히 디페닐메톡시이다.
본 발명에서 얻어지는 화합물(Ia) 또는 (Ib)는 하기 일반식(IIa) 또는 (IIb)로 표시되는 화합물을 일반식(III)으로 표시되는 알코올로 처리함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
(식중, H1, R2및 COB는 각각 앞서 정의한 바와 같음)
즉, 본 발명의 목적화합물(Ia) 및 (Ib)는 (1R,5S)-α-(3-치환-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-α-이소프로페닐-아세테이트(IIa) 또는 (1R,5S)-α-(3-치환-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-α-이소프로피리덴아세테이트(IIIb)를 산의 존재하에 1급 알코올(III)과 반응시킴으로써 제조된다. 그리고, 상기한 바 Stoodly외 1명저 : J.Chem.Soc.Perkin I, 1974. 185에 기재된 방법에 있어서는 옥사졸린 질소 및 옥소졸린산소가 모두 아제티딘환의 β-측, 즉 출발화합물(IIa) 및 (IIb)의 반대측에 위치하고, 본 발명에서 사용되는 치환알코올 대신에 메타놀이 사용되고 있다. 그 결과 이 공지방법에 있어서의 6β-수소대신에 본 발명에 의한 제법에 있어서는 6α-수소가 선택적으로 형성된다. 이 6α-수소는 효과적인 1-옥사데티아세팔로스포린에 있어서는 필수요건이다. 또한 화합물(Ib)의 구조는 1-옥사데티아세팔로스포린에의 환합성에 적합한 것이다. 이와같이, 본 발명의 제법은 상기 공지방법과 비교하여 출발화합물 (IIa) 및 (IIb)의 입체배위 및 반응시키는 알코올(III)에 있어서 상이하며 따라서 제조되는 아제티디논 유도체는 신규하고, 그 이용방법도 상이하다.
상기 반응에 사용되는 산으로는 예를들어, 염산, 황산, 인산, P-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 삼불화메탄술폰산, 삼불화붕소, 염화알루미늄, 사염화티타늄, 플루오로황산 등이 사용된다.
반응은 약 -10℃내지 50℃의 범위, 바람직하게는 실온부근 온도에서 무용매로도 진행된나, 필요에 따라 탄화수소(메, 벤젠, 톨루엔 및 헥산), 할로게노탄화수소(예, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 트리클로로 에탄 및 클로로벤), 젠에테르류(예, 디옥산 및 테트라히드로푸란), 에스테르예류(예, 초산에틸 및 초산아밀)등의 용매를 사용하여도 좋다.
반응 종료 후, 제조된 목적 화합물은 추출, 수세, 건조, 농축, 필요에 따라 크로마토그라피 등의 통상법을 사용하여 단리, 정제할 수가 있다.
본 발명에 있어서의 출발 화합물(Ia)은 하기 일반식(IV)로 표시되는 6--에피-페니실린 1-옥사이드를 70 내지 130℃로 가급적 탈류제(예, 트리아릴포스피린, 트리알킬포스핀 및 트리알킬포스피트)의 존재하에 가열함으로써 제조된다.
Figure kpo00003
(식중, R1및 COB는 각각 앞서 정의된 바와 같음)
상기 화합물(IV)는 상기한 바 J.Chem. Soc.Perkin 1973, 932에 기재된 바에 따라 제조된다. 또 하나의 출발 화합물(IIb)는 이중 결합 이성체 화합물(IIa)를 불활성 용매중에서 유기 염기(예, 알킬아민 및 아랄킬아민) 또는 무기염기(예, 알칼리 금속수산화물)과 0 내지 70℃에 반응시킴으로써 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명에서 얻어지는 화합물(Ia)도 상기한 바와 동일하게 하여 화합물(Ib)로 변환시킬 수가 있다. 즉, 화합물(Ia)를 불활성 용매 중에서 유기 염기(예, 알킬아민 및 아랄킬아민) 또는 무기 염기(예, 알칼리 금속의 수산화물, 탄산염 등)로 처리하는 것이다. 여기서 바람직한 염기로는 N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸벤질 아민 등을 들 수 있고, 여기서 말하는 불활성 용매라 함은 화합물(IIa) 도는 (IIb)와 화합물(III)와의 반응에 이용할 수 있는 알코올 또는 기타 유기 용매를 말한다. 반응은 0 내지 70℃의 온도에서 1분 내지 5시간으로 완료 된다.
화합물(Ib)는 1-옥시데티아세팔로스포린의 제조에 유용한 화합물이다. 즉, 화합물(Ib)는 수화 후, 아제티디논 환의 1위치의 측쇄를 산화개열 후 환원하여 1위치 치환기의 수산기를 할로겐 치환한 후, 트리페닐포스포핀과 반응시켜 비티히 화합물을 얻는다. 이 비티히 화합물을 폐환하면 1-옥사데티아아세파로스포린을 얻게된다. 이 때 메톡시기가 생성물의 7-위치에 도입된다. 이와 같은 제조 공정을 R2가 에티닐인 화합물에 관하여 참고로 예시하면 다음과 같다.
Figure kpo00004
(식중, R1및 COB는 앞서 정의한 바와 같고, Ph는 페닐을, hal은 할로겐을 나타냄)
본 발명에 의한 방법에 따라 목적 화합물인 1-옥사 데티아세팔로스포린을 부반응도 적게 고수율로 제조할 수가 있다. 이 1-옥사데티아세팔로스포린은 어메리칸케미칼 솨이어티, 96 7582(1974)에 기재된 바와 같이 유용한 항생 물질이다.
본 발명은 이와 같은 유용한 옥사데티아세팔로스포린 합성 공정의 유효한 중간체 및 그의 제법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠다.
[실시예 1]
[디페닐메틸 α[4(R)-프로파르길옥시-3(R)-페닐아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일]-α-이소프로필리덴아세테이트
디페닐메틸 α[(1R.5S)-벤질-7-옥소-4-옥사-2,6-디아제비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일]-α이-소프로필리덴아세테이트(54g)를 건조 프로파르길알코올(50㎖)에 용해하고, 이어서 삼불화붕소에테레이트(2㎖)를 가한다. 반응을 박층 크로마토그라피로 지켜보면서 반응혼액에 다시 삼불화붕소에테레이트를 가하여 총량 3.2 내지 3.5㎖로 한다. 원료 화합물이 소실된 후, 반응 혼액을 초산에틸(400㎖), 물(400㎖) 및 빙편으로 되는 혼액에 주입한다. 이 혼합물을 교반하고, 탄산 수소나륨(1 내지 2g)의 의 수용액으로 중화시킨다. 유기층을 분리하고, 수층을 초산에틸(200㎖)로 세척하고, 세액과 유기층을 합하여 황산나트륨으로 건조 후 증발 건조한다. 얻어진 잔사(50.5g)를 10% 함수 실리카겐(500g)상에서 크로마토그라피하고, 벤젠과 초산에틸의 혼액(19 : 1 내지 4 : 1)로 용출하는 획분에 에테르(50㎖)를 가하면 결정이 석출한다. 이 결정을 여취하여 초산에틸에서 재결정하면 표기 화합물(20g)을 얻는다.
융점 : 123.2 내지 124.0℃
Figure kpo00005
[실시예 2]
(1) 디페닐메틸 α-[4(R)-(3-브로모프로파르길옥시)-3(R)-벤조일아미노-2-옥소-아제티딘-1-일]-α-이소프로페닐아세테이트
디페닐메틸 α-[(1R,5s)-3-페닐-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[2.2.0]헵트-2-엔 6-일]-α-이 소프로페닐앗테이트(136㎎)를 3-브로모프로파르길알코올(61㎕)에 가온화 용해하고, 이어서 삼불화 붕소에페레이트(2㎕)를 가하여 실온에서 45분간 교반, 후 0℃로 이틀 밤 방치한다. 이후 실시예 1과 동일하게 처리하여 표기 화합물(180㎎)를 얻는다.
Figure kpo00006
(2) 디페닐메틸 α-[4(R)-(3-브로모프로파르길옥시)-3(R)-벤조일아미노-2-옥소-아제티딘-1-일]-α-이소프로필리덴아세테이트
상기(1)의 생성물(180㎎)을 염화메틸렌(0.5㎖)에 용해하고, 이어서 트리에틸아민(41㎕)을 가하여 실온으로 1시간 교반한다. 용매를 유거하면 깃털모양의 잔사를 얻는데, 이것을 펜텐과 에테르의 혼합물에서 재결정하여 분말상의 표제 화합물(160㎎)을 얻는다.
수율 : 90.8%
Figure kpo00007
[실시예 3-15]
표 1에 제시된 반응 조건하에 화합물(IIa) 또는 (IIb)를 화합물(III)을 반응시켜서 대응되는 화합물(Ia) 또는 (Ib)를 얻는다. 얻어진 화합물의 물리 항수는 표 2에 제시한다. 단, 실시예 11에 있어서 생성된 화합물(Ia)를 실시예 2(2)와 동일하게 처리하여 얻은 화합물(Ib)의 물리항수를 나타낸다.
Figure kpo00008
[표 1]
Figure kpo00009
[표 2]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[실시예 16]
(A) 디페닐메틸 α-[4(R)-아세토닐옥시-3(R)-페닐-아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일]-α-이소프로필리덴아세테이트
디페닐메틸 α-[4(R)-프로파르길옥시-3-(R)-페닐아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일)-α-이소프로필리덴아세테이트(2.236g ; 4.28밀리몰)를 메타놀(20㎖)에 용해하고, 이어서 10%황산(0.8㎖)에 용해한 황산 제2수은의 포화용액을 가한 후 30분간 환류시킨다. 이 반응혼액을 냉각하고 초산에틸로 희석하여 물로 세척한다. 초산에틸층을 황산나트륨상에서 건조하고 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 10% 함수 실리카겔(100g) 상에서 크로마토그라피하고 벤젠과 초산에틸의 혼액(2 : 1)을 사용하여 용출시켜서 표제생성물을 얻는다.
(B) 디페닐메틸 α-[4(R)-아세토닐옥시-3(R)-페닐아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일] 글리옥사레이트
디페닐메틸 α-[4(R)-아세토닐옥시-3(R)-페닐-아세트아미도-2-옥소-아제티딘 -1-일]-이소프로필리덴아세테이트(2.342g; 4.33밀리몰)을 염솨메틸렌(40㎖)에 용해하고, 이어서 오존화산소를 -78℃에서 25분간 도입한다. 과잉오존을 질소가스를 사용하여 구축한 다음 혼액을 디메틸술피드(3㎖)와 혼합하여 -78℃에서 30분간 교반한다. 반응혼합물을 초산 3적과 혼합하고 물로 세척하여 황산나트륨상에서 건조하여 감압하에 증발시켜 표제생성물을 얻는다.
(C) 디페닐메틸 α-[(4R)-아세토닐옥시-3(R)-페닐아세타미도-2-옥소-아제티딘-1-일] 글리코레이트
디페닐메틸 α-[4(R)-아세토닐옥시-3(R)-페닐아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일]글리옥사레이트(2.312g)를 염화메틸렌(10㎖)과 빙초산(10㎖)에 용해하고, 이어서 활성 아염분말(2.50g)을 교반하에 가하여 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 이 반응혼합물을 Cilite층을 통과시켜 여과하고 염화메틸렌으로 세척한다. 여액을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제생성물을 α위치의 에피머 혼합물로서 얻는다.
(D) 디페닐메틸 α-[4(R)-아세토닐옥시-3(R)-페닐아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일]α-클로로아세테이트
디페닐메틸 α-[4(R)-아세토닐옥시-3(R)-페닐아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일]글리코레이트(2.136g)을 무수염화메틸렌(20㎖)에 용해하고, 이어서 0℃에서 교반하에 염화티오닐(0.90㎖)과 피리딘(0.33㎖)을 가한다. 0℃에서 1시간 교반한 후 혼합물을 빙수에 주입하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하여 α위치에 에피머를 갖는 혼합물인 조생성물을 얻는다.
(E) 디페닐메틸 α-[4(R)-아세토닐옥시-3(R)-페닐아세트아미드-2-옥소-아제티딘-1-일)-α-트리페닐포스포라닐리덴아세테이트
조디페닐메틸 α-[4(R)-아세토닐옥시-3(R)-페닐아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일)-1-클로로아세테이트(2.251g)를 무수 염화메틸렌(20㎖)에 용해하고, 이어서 트리페닐포스핀(1.50g)을 가하여 질소 분위기하에 4시간 환류시킨다. 이 반응혼액을 빙수에 주입하고 탄산수소나트륨의 5% 수용액과 혼합한 후 염화메틸렌으로 추출한다. 유지층을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하여 감압하에 증발시킨 후 얻어진 잔사를 10% 함수 실리카겔(100g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠과 초산에틸의 혼액(1 : 2)를 사용하여 용출시켜서 표제생성물을 얻는다.
(F) 디페닐메틸 1-옥사데티아-3-메틸-7-페닐-아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트
디페닐메틸 α-[4(R)-아세토닐옥시-3(R)-페닐아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일]-α-트리페닐포스포라닐리덴 아세테이트(2.328g)를 무수디옥산(30㎖)에 용해하고, 이어서 질소분위기하에 64시간 환류시킨 후 감압 증발시켜 디옥산을 제거한다. 이 잔사를 10%함수 실리카겔(150g)상에서 크로마토그라피로 정제하고 벤젠과 초산에틸의 혼액(1 : 1)을 사용하여 전개시켜서 표제생성물을 얻는다.
(G) 디페닐메틸 -1-옥사데티아-3-메틸-7α-메톡시-7β-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트
디페닐메틸 1-옥사데티아-3-메틸-7-페닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트(371m)를 염화메틸렌(5㎖)에 용해하여 -35 내지 -40℃로 냉각하고, 리튬메톡시이드와 메타놀(0.5㎖, 2밀리몰/1㎖)로 되는 혼액을 가하고 10분 후에 초산(0.2㎖)을 가한다. 이 혼액을 물에 주입하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 얻어진 추출물을 탄산수소나트륨의 수용액, 황산 그리고 염화나트륨의 순으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조한 다음 증발 건조한다. 얻어진 잔사를 10%함수 실리카겔(20g)상에서 크로마토그라피하여 표제생성물을 얻는다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(IIa) 또는 (IIb)로 표시되는 화합물에 산의 존재하에 일반식(III)으로 표시되는 알코올을 반응시켜서 일반식(Ia) 또는 (Ib)로 표시되는 혼합물을 얻고 필요에 따라 일반식(Ia)의 화합물을 염기를 사용하여 일반식(Ib)의 화합물로 변환시키는 것을 특징으로 하는 아제티디논 유도체의 제법.
    Figure kpo00012
    상기 식중, R1은 알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 또는 아릴이고, R2는 비닐, 에티닐, 할로에티닐 또는 (C=Y)CH2Z(여기서 Y는 옥소 또는 옥소로 변환 가능한 기이고 Z는 수소 또는 구핵기)이며, COB는 카르복시 또는 보호된 카르복시를 나타낸다.
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