EA029046B1 - Пирролобензодиазепины и промежуточные соединения для их получения, способы их синтеза - Google Patents

Пирролобензодиазепины и промежуточные соединения для их получения, способы их синтеза Download PDF

Info

Publication number
EA029046B1
EA029046B1 EA201490550A EA201490550A EA029046B1 EA 029046 B1 EA029046 B1 EA 029046B1 EA 201490550 A EA201490550 A EA 201490550A EA 201490550 A EA201490550 A EA 201490550A EA 029046 B1 EA029046 B1 EA 029046B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
mmol
formula
reduced pressure
Prior art date
Application number
EA201490550A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490550A1 (ru
Inventor
Филип Уилсон Ховард
Арно Тибергьен
Original Assignee
Медимьюн Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медимьюн Лимитед filed Critical Медимьюн Лимитед
Publication of EA201490550A1 publication Critical patent/EA201490550A1/ru
Publication of EA029046B1 publication Critical patent/EA029046B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способам, подходящим для синтеза пирролбензодиазепинов (PBD), и в частности пирролбензодиазепинов, имеющих замещение в положении C2 и защиту в положении N10. Помимо прочих соединений настоящее изобретение относится к соединению формулы I и способу его синтезагде Rпредставляет собой OMe; Rпредставляет собой OSi(i-Pr); Rпредставляет собой Н; Rпредставляет собой CF; и Rпредставляет собой -CH-OSiMeBu.

Description

Изобретение относится к способам, подходящим для синтеза пирролбензодиазепинов (ΡΒΏ), и в частности пирролбензодиазепинов, имеющих замещение в положении С2 и защиту в положении N10. Помимо прочих соединений настоящее изобретение относится к соединению формулы I и способу его синтеза
029046 Β1
где К7 представляет собой ОМе; К8 представляет собой О81(1-Рг)3; К9 представляет собой Н; К8 представляет собой СР3; и КС представляет собой -СН2-О81Ме2 1Ви.
029046
Настоящее изобретение относится к способам, подходящим для синтеза пирролбензодиазепинов (ΡΒΌ), и в частности пирролбензодиазепинов, имеющих замещение в положении С2 и защиту в положении N10.
Уровень техники
ΡΒΌ имеют общую структуру
С2-замещенные соединения.
В АО 2004/043963 были описаны различные цитотоксические соединения, содержащие арильную группу в положении С2, например
синтез которого был подробно описан в АО 00/12508. Аналогичные димерные промежуточные вещества описаны в АО 2010/010347.
В АО 2005/085251 описан синтез ряда цитотоксических соединений, содержащих ароматический заместитель или ненасыщенный заместитель в С2, из указанного промежуточного соединения
Указанные промежуточные соединения хорошо подходят для синтеза С2 замещенных соединений ΡΒΌ, имеющих N10-01 иминную связь, или соединений, легко получаемых из них, например бисульфитных версий, как в АО 2010/010347. Используемые защитные группы N10 не являются отщепляемыми в условиях, используемых для введения группы С2 арильных заместителей, например, в реакции сочетания Сузуки с использованием палладиевого катализатора.
С2-арильную или ненасыщенную группу вводят путем получения С2-енолтрифлата с последующим проведением реакции Сузуки с палладиевым катализатором. Предпочтительно С2 арильные или ненасыщенные заместители вводят настолько поздно, насколько возможно, в ходе синтеза посредством способов, описанных выше, поскольку это позволяет ввести различные заместители в одно "ядро".
Тем не менее, существуют желаемые соединения, в которых защитные группы или линкеры, необходимые в N10 отщепляются либо в условиях реакции образования трифлата (например, замещенных паминобензил или п-гидроксибензилкарбаматов), либо палладиевых катализаторов (например А11ос), см. ниже.
Такие группы предпочтительно вводят на стадии синтеза ΡΒΌ до образования Β-кольца в результате циклизации. В ином случае указанные группы необходимо будет вводить через хлорформиат по иминной связи ΡΒΌ. Кроме того, указанную циклизацию ΡΒΌ лучше всего проводить, когда азот в проN10 содержит только один присоединенный водород, т.е когда защитная группа уже на месте.
В АО 2005/085259 описаны соединения ΡΒΌ, подходящие в качестве промежуточных соединений для синтеза димеров ΡΒΌ. Указанные промежуточные соединения содержат гидроксигруппу в положениях С7 или С8.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения разработали ключевое промежуточное соединение для получения С2-замещенных ΡΒΌ, содержащих чувствительные к палладию защитные группы N10, и способ его синтеза.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I
- 1 029046
где
К7 представляет собой ОМе;
К8 представляет собой Ο8ϊ(ι-Ργ)3;
К9 представляет собой Н;
К8 представляет собой СР3; и КС представляет собой -СН2-О81Ме2 !Ви.
Соединение формулы I предпочтительно не включает любое соответствующее соединение формулы 1В
где К7, К8, К9 и КС такие, как определено в соединении формулы I. "По существу не включает" означает, что присутствует менее 5 мас.% соединения формулы ГО по сравнению с количеством соединения формулы I. Более предпочтительно присутствует менее 1 или 0,1 мас.% соединения формулы 1В.
Во втором аспекте в настоящем изобретении предложен способ синтеза соединения формулы I, описанного в первом аспекте изобретения, из соединения формулы II
где К7, К8, К9 и КС такие, как определено в первом аспекте;
включающий обработку II подходящим ангидридом и безводным 2,6-лутидином или безводным 2,6-трет-Ви-пиридином при температуре -35°С или ниже в сухом органическом растворителе в инертной атмосфере.
Ранее была раскрыта следующая реакция (Капд С-О., е! а1., Сйет. Соттип., 2003, 1680-1689)
Указанную реакцию проводили с использованием (трифторметансульфонил)аминопиридина при -78°С с последующей обработкой с БОЛ (диэтиламидом лития) или ΝαΙ 1М1)8 (гексаметилдисилазид натрия). Способ с БОЛ приводил к получению смеси А-В в соотношении 1:4, в то время как способ с ΝΗΌΜ8 приводил только к В.
Соединения формулы I можно превратить в соединения РВО, защищенные по N10, с помощью следующих стадий:
где К2 выбран из метила, п-фторфенила и пропенила.
Указанные превращения проводят с использованием палладиевого катализа, и они включают сочетания Сузуки с подходящим борным производным.
Превращение, когда К2 представляет собой необязательно замещенную С5-20арильную группу (сочетания Сузуки), проводят путем перекрестного сочетания, катализируемого палладием, I с подходящим
- 2 029046
борарильным производным. Указанный палладиевый катализатор может представлять собой любой подходящий катализатор, например Рй(РРй3)4, Рй(ОСОСН3)2, РйС12, или Рй(йЬа)3.
Сочетания Сузуки можно также использовать для перекрестного сочетания боралкильных соединений. Группа Гиббса (О1ЬЬ§) сообщала (Ми У.9 апй О1ЬЬ§ К.А., Те!гайейгоп Гейегз, 36, 5669-5672, 1995) об успешном превращении енолтрифлата в метил-замещенный алкен (с использованием катализатора Рй(РНСХ)2)С12)
МеВ(ОН)3
Ρΰ(ΡήΟΝ)2ΟΙ2
АзРМз
К3РО4/Ад2О
Диоксан
Группа Денга (Оепд) успешно провела сочетание циклопропилбороновой кислоты и циклического трифлата с использованием катализатора Рй(МеСХ)2С12 (Уао апй Оепд, ί. Огд. Сйет. 2000, 65, 1609).
Циклопропилборонаты МГОА (теШуйттоФасейс асЫ, метилиминодиацетилуксусная кислота) успешно сочетали с арилхлоридами в условиях медленного выделения; немодифицированные боронаты МГОА устойчивы к стандартным условиям Сузуки вследствие их пирамидальной гибридизации (Кпарр е! а1. 1. Ат. Сйет. Зос, 2009,131, 6961-6963). Указанные условия также подходят для енолтрифлатов
Ме
Кпарр е! а1. 1. Ат. Сйет. Зос, 2009,131, 6961-6963 Мо1апйег (Мо1апйег и 1!о Огд. Гей., 2001, 3, 393396) разработал алкилтрифторбораты калия в качестве партнеров в сочетании Сузуки для арил и винилтрифлатов
Сочетания Сузуки можно также использовать для сочетания боралкенильных соединений. Сузуки и коллеги продемонстрировали (Зи/икт е! а1., 8уп1ей 1990, 221; ί Огд Сйет 1993, 58, 2201) сочетание циклических трифлатов и бензодиоксолборольных соединений
Алкенилбороновые кислоты также сочетали с РВГ) С-кольцевыми енолтрифлатами (АО 2005/085251)
Сложные эфиры пинакола и акрилилбороновых кислот также известны
- 3 029046
и скорее всего будут подходить для взаимодействий в сочетаниях Сузуки.
Другие катализируемые палладием взаимодействия включают использование реагентов триалкилиндия в реакциях перекрестного сочетания (Реге/ е! а1. Огд. Бей, 1999, 1, 1267-1269)
Данный подход можно также использовать для введения арильных, винильных и алкинильных
групп
где К° представляет собой -СН2-О81Ме2*Ви.
Превращение III в IV проводят путем восстановления нитрогруппы
где К10 имеет формулу
или формулу
где звездочка указывает на место присоединения по положению N10; и Б1 имеет формулу -ΝΗ-Χ1Х2-СО- и включает дипептид, где -ΝΗ- и -СО- представляют собой Ν- и С- концы аминокислотных групп Х1 и Х2 соответственно, и Б1 присоединен к А11ос через -ΝΗ-; где Х1 и Х2 независимо выбраны из любых природных аминокислот.
Превращение IV в V обычно осуществляют посредством взаимодействия IV с трифосгеном с получением изоцианата с последующим взаимодействием с К10-ОН. Данный подход описан в АО 2005/023814.
Альтернативно, простые защитные группы азота можно также вводить в виде хлорформиата, фторформиата или азидоформиата. Более сложные защитные группы азота, а также указнные простые защитные группы можно вводить в виде О-сукцинамидкарбонатов, О-пентафторфенилкарбонатов и карбонатов О-нитрофенилкарбонатов.
В настоящем изобретении также предложено:
(а) соединение формулы III
предпочтительно, по существу, не включающее
- 4 029046
(Ь) соединение формулы IV
предпочтительно, по существу, не включающее
(с) соединение формулы V
предпочтительно, по существу, не включающее
Термин "по существу, не включающее" означает, что присутствует менее 5 мас.% соединения нежелательного соединения (т.е. версии В) по сравнению с количеством требуемого соединения. Более предпочтительно присутствует менее 1 или 0,1 мас.%.
В указанных выше аспектах настоящего изобретения определенные замещающие группы в промежуточных соединениях такие же, как и группы в конечных продуктах, если они обозначены аналогичным образом (например К9 остается одинаковым в ходе всего способа синтеза).
В указанных выше дополнительных аспектах изобретения способы могут также включать промежуточные стадии, как указано выше.
Определения
Защитные группы кислорода на основе кремния.
Защитные группы кислорода на основе кремния хорошо известны в данной области техники. Большое число подходящих групп описано на с. 23-100 в Огеепе Т.^. апб Шик О.М., Рго1есйуе Огоирз ΐη Ог§ашс Буп1йе§1§, 3м Εάΐΐΐοη, ,1о1т Шйеу & 8опз, 1пс., 1999, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Указанные группы образуют силиловые простые эфиры с кислородом, к которому они присоединены, и в целом имеют формулу
>813
где К811, К812 и К813 независимо выбраны из С1-6 насыщенной алкильной группы и фенильной группы.
- 5 029046
Примеры
ТМЗ -8ίΜθ3 ΤΒϋΜδ -8|Ме(1-Ви)2
ТЕЗ -δΐΕΐ3 ΤΒϋΡδ -δΐΡΜ-Βιι
ΤΙΡ8 -8ΐ(ΐ-ΡΓ)3 ΤΡ8 -8ΪΡΓΙ3
ΙΡϋΜδ -δΐΜθ2ί-ΡΓ ϋΡΜδ -δΐΜθΡΗ2
ϋΕΙΡδ -δΐΕ12(ΐ-ΡΓ) ϋΤΒΜδ -δίΜθ(ί-Βιι)2
Τϋδ -8|Ме2С(СНз)2СН(СНз)2
Ортогональный.
Первая защитная группа, которая является ортогональной ко второй защитной группе, означает, что первая защитная группа может быть удалена из соединения, содержащего обе защитных группы, без удаления второй защитной группы.
Как описано выше, К° является ортогональной к Рго1О, и Рго1О является ортогональной к КЕ.
Защитные группы азота на основе карбамата.
Защитные группы азота на основе карбамата хорошо известны в данной области техники. Большое число подходящих групп описано на с. 503-549 в Огеепе Т.^. апб Ши1з О.М., Рго1есИуе Огоирз в Огдашс 8уп1йез1з, 3гб ЕбШоп, К)Нп ШНеу & Зопз, 1пс., 1999, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Указанные используемые защитные группы азота на основе карбамата могут представлять собой группы, чувствительные к палладию или чувствительные условиям, используемым для введения группы
В таблице приведены примеры некоторых таких групп ("простые защитные группы азота").
ЭВО-Ттос ...хУх Λ СЬг (бензилкарбамат) Λ7Ο
\/ос (Винилкарбамат) л? 1,1диметилпропинилкарбам ат .X
АПос (Аллилкарбамат) лХ Μοζ (пметоксибензилкарбамат) ха,
1раос (1изопропилаллилкарбама т) ΡΝΖ (пнитробензилкарбамат) ,ΧοΧΧχΝο2
Сое (Циннамилкарбамат) 3,4-диметокси-6нитробензилкарбамат νο2 хА ОМе
Νοο (4нитроциннамилкарбамат ) п-бромбензилкарбамат ха
Ра1ос-(3-(3’пиридилом)проп-2-енил карбамат) (Ра1ос, З-(З-пиридил) аллилокси карбонил) п-хлорбензилкарбамат
Ν-гидроксипиперидинил карбамат Ό А 2,4дихлорбензилкарбамат Χά,
1,1-диметил-2бромэтилкарбамат А Βΐο-(5бензилизоксазолилмети л)
1,1-диметил-2-хлорэтил карбамат Λο Дифенилметилкарбамат
1,1-диметил-2цианоэтил карбамат Ζ о А 9-антрилметилкарбамат Λ
Пропинилкарбамат δ-бензилкарбамат а?О
где звездочка указывает на место присоединения к N10.
- 6 029046
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения защитная группа азота на основе карбамата не представляет собой ΟΤζ (бензилкарбамат), ΡΝΖ (п-нитробензилкарбамат) или 3,4диметокси-6-нитробензилкарбамат.
Также для использования в настоящем изобретении подходят защитные группы азота на основе карбамата, имеющие сложную структуру ("сложные защитные группы азота"). Указанные группы могут представлять собой или содержать элементы групп, описанных, например, в ШО 00/12507. Указанные защитные группы азота на основе карбамата могут включать элементы, чувствительные к палладию или чувствительные условиям, используемым для введения группы
Указанные элементы могут представлять собой любые структуры, приведенные в таблице выше. Согласно одному из вариантов реализации защитная группа азота на основе карбамата представляет
собой линкер для присоединения к антителу, К
О
где звездочка указывает на место присоединения к положению N10, О1 представляет собой функциональную группу для образования соединения со связывающимся с клетками агентом, Ь1 представляет собой расщепляемый линкер, Ь2 представляет собой ковалентную связь или совместно с -ОС(=О)- образует саморасщепляющийся линкер.
Согласно одному из вариантов реализации указанная защитная группа К может удалятся из положения N10, обеспечивая таким образом иминную или карбиноалминную форму ΡΒΌ.
Ь1 предпочтительно представляет собой расщепляемый линкер и его можно назвать триггером активации расщепления линкера.
Природа Ь1 и Ь2, если они присутствуют, может сильно различаться. Указанные группы выбирают на основании характеристик их расщепления, которые могут быть продиктованы условиями места, к которому присоединяют молекулу ΡΒΌ, например, в виде конъюгата антитело-лекарственное соединение. Указанные линкеры предпочтительно являются линкерами, расщепляемыми под действием ферментов, хотя линкеры, расщепляемые путем изменения рН (например, отщепляемые под действием кислоты или основания), температуры или под действием излучения (например фотолабильные), можно также использовать. Линкеры, расщепляемые в восстановительных или окислительных условиях, можно также использовать в настоящем изобретении.
Ь1 может содержать непрерывную последовательность аминокислот. Аминокислотная последовательность может представлять собой целевой субстрат для ферментного расщепления, позволяя таким образом высвободить К10 из положения N10.
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 расщепляется под действием фермента. Согласно одному из вариантов реализации указанный фермент представляет собой эстеразу или пептидазу.
Согласно одному из вариантов реализации Ь2 присутствует и совместно с С(=О)О образует саморасщепляющийся линкер.
Согласно одному из вариантов реализации, где Ь1 расщепляется под действием фермента и Ь2 присутствует, указанный фермент расщепляет связь между Ь1 и Ь2.
Ь1 и Ь2 могут быть соединены посредством связи, выбранной из
С(=О^Н-,
-С(=О)О-,
-ИНС(=О)-,
-ОС(=О)-,
-ОС(=О)О-,
-ИНС(=О)О-,
-ОС(=О)ЯН-, и
-КНС(=О)ЯН-.
Аминогруппа Ь1, которая соединяется с Ь2, может представлять собой Ν-конец аминокислоты или может быть получена из аминогруппы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи аминокислоты лизин.
Карбоксильная группа Ь1, которая соединяется с Ь2, может представлять собой С- конец аминокислоты или может быть получена из аминогруппы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи глутаминовой аминокислоты.
Гидроксильная группа Ь1, которая соединяется с Ь2, может быть получена из гидроксильной группы боковой цепи аминокислоты, например боковой цепи аминокислоты серин.
Согласно одному из вариантов реализации -С(=О)О- и Ь2 совместно образуют группу
- 7 029046
о
где звездочка указывает на место присоединения к положению N10, волнистая линия указывает на место присоединения к линкеру Ь1, Υ представляет собой -Ν(Η)-, -Ο-, -ϋ(=Θ)Ν(Η)- или -С(=О)О-, и η составляет от 0 до 3. Фениленовое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, описанными в настоящем документе. Согласно одному из вариантов реализации фениленовая группа необязательно замещена галогеном, ΝΟ2, К или ОК.
Согласно одному из вариантов реализации Υ представляет собой ΝΗ.
Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 0 или 1.
Предпочтительно η представляет собой 0.
Когда Υ представляет собой ΝΗ, и η представляет собой 0, указанный саморасщепляющийся линкер может представлять собой п-аминобензилкарбонильный линкер (РАВС).
Указанный саморасщепляющийся линкер позволяет защищенному соединению высвободиться при активации удаленного сайта вдоль линий, показанных ниже (для η=0)
где Ь* представляет собой активированную форму оставшейся части линкера. Указанные группы преимущественно отделяют сайт активации от защищаемого соединения. Как описано выше, фениленовая группа может быть необязательно замещена.
Согласно одному из вариантов реализации, описанных в настоящем документе, группа Ь* представляет собой линкер Ь1, описанный в настоящем документе, который может включать дипептидную
где звездочка, волнистая линия, Υ и η такие, как определено выше. Каждое фениленовое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, описанными в настоящем документе. Согласно одному из вариантов реализации фениленовое кольцо, содержащее заместитель Υ, необязательно замещено, и указанное фениленовое кольцо, не содержащее заместитель Υ, не замещено. Согласно одному из вариантов реализации указанное фениленовое кольцо, содержащее заместитель Υ, не замещено, и указанное фениленовое кольцо, не содержащее заместитель Υ, необязательно замещено.
Согласно другому варианту реализации -С(=О)О- и Ь2 совместно образуют группу, выбранную из
где звездочка, волнистая линия, Υ и η такие, как определено выше, Е представляет собой О, 8 или ΝΚ, I) представляет собой Ν, СН или СК, и Р представляет собой Ν, СΗ или СК.
Согласно одному из вариантов реализации I) представляет собой Ν. Согласно одному из вариантов реализации I) представляет собой СИ. Согласно одному из вариантов реализации Е представляет собой О или 8. Согласно одному из вариантов реализации Р представляет собой СИ.
Согласно предпочтительному варианту реализации указанный линкер представляет собой линкер, отщепляемый под действием катепсина.
Согласно одному из вариантов реализации Е1 содержит дипептид. Указанный дипептид может представлять собой -ΝΗ-Х^Х^СО-, где -ΝΗ- и -СО- представляют собой Ν- и С-концы аминокислотных групп Х1 и Х2, соответственно. Аминокислоты в дипептиде могут представлять собой любую комбинацию природных аминокислот. Когда линкер представляет собой линкер, отщепляемый под действием
- 8 029046
катепсина, указанный дипептид может представлять собой место действия расщепления, опосредованного катепсином.
Кроме того, для тех аминокислотных групп, содержащих карбоксильные или аминные боковые функциональные группы, например О1и и Ьук соответственно, СО и ΝΗ могут представлять собой такие функциональные группы боковой цепи.
Согласно одному из вариантов реализации указанная группа -Х1-Х2- в дипептиде, -NΗ-Χ1-Χ2-СО-, выбрана из
-Рйе-Ьук-,
-Уа1-А1а-,
-Уа1-Ьук-,
-А1а-Ьук-,
-Уа1-СП-,
-Рйе-Сй-,
-Ьеи-Сй-,
-Пе-Сй-,
-Рйе-Агд-,
-Тги-Сй-,
где Сй представляет собой цитруллин.
Предпочтительно группа -Х1-Х2- в дипептиде, -NΗ-Χ1-Χ2-СО-, выбрана из
-Рйе-Ьук-Уа1-А1а-,
-Уа1-Ьук-,
-А1а-Ьук-,
-Уа1-Сй-.
Более предпочтительно группа -Х^Х2- в дипептиде, -ΝΗ-Х^Х^СО-, представляет собой -Рйе-Ьукили -Уа1-А1а-. Согласно некоторым вариантам реализации группа -Х^Х2- в дипептиде, -ΝΗ-Х^Х^СО-, представляет собой -Уа1-Сй-.
Можно использовать другие комбинации дипептида, включая описанные в ЭиЬосусЫк е! а1. (Вюсои_)ида!е Сйет. 2002, 13, 855-869), содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Согласно одному из вариантов реализации указанная боковая цепь аминокислоты химически защищена, если необходимо. Защитная группа боковой цепи может представлять собой группу, описанную ниже в отношении в группы Къ. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что защищенные аминокислотные последовательности расщепляются под действием ферментов. Например, авторы настоящего изобретения обнаружили, что последовательность дипептиад, содержащая остаток Ьук, защищенный в боковой цепи Вос, расщепляется под действием катепсина.
Защитные группы для боковых цепей аминокислот хорошо известны в данной области техники и описаны в ШуаЬюсйет Са!а1од. Дополнительные стратегии для защитных групп изложены в Рго!есйуе Огоирк ίη Огдашс Синтез, Огееие апб Аи!к.
Возможные защитные группы боковой цепи показаны ниже для аминокислот, содержащих реакционноспособные функциональные группы в боковой цепи:
Агд: Ζ, М!г, Ток;
Акп: Тй, Хаи;
Акр: Βζ1, ΐ-Ви;
Сук: Аст, Βζ1, Βζ1-ОМе, Βζ1-Ме, Тй;
О1и: Βζ1, ΐ-Ви;
О1п: Тг1. Хаи;
Нй: Вос, Όηρ, Ток, Тй;
Ьук: Вос, Ζ-Сй Ртос, Ζ, А11ос;
8ег: В21, ΊΈΌΜ8, ТВ1)Р8;
Тйг: Βζ;
Тгр: Вос;
Туг: Βζ1, Ζ, Ζ-Вг.
Согласно другим вариантам реализации изобретения указанные аминокислоты выбраны из аминокислот, не содержащих реакционноспособных функциональных группы в боковой цепи. Например, указанные аминокислоты могут быть выбраны из А1а, О1у, Не, Ьеи, Ме!, Рйе, Рго и Уа1.
Согласно одному из вариантов реализации дипептид используют в комбинации с саморасщепляющимся линкером. Указанный саморасщепляющийся линкер может быть соединен с -Х2-.
Согласно одному из вариантов реализации дипептид используют в комбинации с саморасщепляющимся линкером. Указанный саморасщепляющийся линкер может быть соединен с -Х2-.
Когда присутствует саморасщепляющийся линкер, -Х2- соединен непосредственно с саморасщепляющимся линкером. Предпочтительно группа -Х2-СО- соединена с Υ, где Υ представляет собой ΝΗ,
- 9 029046
образуя группу -Х2-СО^Н-.
-КН-ХГ соединен непосредственно с А. А может содержать функциональную группу -СО-, образуя амидную связь с -Х1-.
Согласно одному из вариантов реализации Ь1 и Б2 совместно с -ОС(=О)- включают группу КН-ХГ Х2-СО-РАВС-. Группа РАВС присоединена непосредственно по положению N10. Предпочтительно указанный саморасщепляющийся линкер и указанный дипептид совместно образуют группу-NΗ-Ρйе-^уδ^-ΉΗ-ΡΑΒΟ, которая представляет собой группу, показанную ниже
где звездочка указывает на место присоединения к положению N10, и волнистая линия указывает на место присоединения к оставшейся части линкера Ь1 или место присоединения к А. Предпочтительно волнистая линия указывает на место присоединения к А. Боковая цепь аминокислоты Буз может быть замещена, например, Βο^ Ршос или А11ос, как описано выше.
Альтернативно, указанный саморасщепляющийся линкер и указанный дипептид совместно образуют группу -NΗ-Vа1-Α1а-СО-NΗ-ΡΑΒС-, которая представлена ниже
где звездочка и волнистая линия такие, как определено выше. Согласно одному из вариантов реализации Б2 совместно с -ОС(=О)- представляет собой
где звездочка указывает на место присоединения к положению N10, волнистая линия указывает на место присоединения к Б1, η составляет 0 до 3, Υ представляет собой ковалентную связь или функциональную группу, и Е представляет собой активируемую группу, например, благодаря действию фермента или света, с образованием саморасщепляемого звена. Указанное фениленовое кольцо необязательно дополнительно замещено одним, двумя или тремя заместителями, описанными в настоящем документе. Согласно одному из вариантов реализации фениленовая группа необязательно дополнительно замещена галогеном, NО2, К или ОК. Предпочтительно η представляет собой 0 или 1, более предпочтительно 0.
Е выбран таким образом, чтобы группа была подвержена активации, например, с помощью света или под действием фермента. Е может представлять собой ^О2 или глюкуроновую кислоту. Первое может подвержено воздействию нитроредуктазы, последнее воздействию β-глюкуронидазы.
Согласно данному варианту реализации указанный саморасщепляющийся линкер обеспечит высвобождение защищенного соединения при активации Е, протекающее по линиям, показанным ниже (для η=0)
где звездочка указывает на место присоединения к положению N10, Е* представляет собой активированную форму Е и Υ такой, как описано выше. Указанные группы позволяют отделять сайт активации от защищаемого соединения. Как описано выше, фениленовая группа может быть замещена.
Группа Υ может представлять собой ковалентную связь с Ь1.
Группа Υ может представлять собой функциональную группу выбранную из
-С(=О)-,
-КН-,
-О-,
-С(=О)НН-,
-С(=О)О-,
-ННС(=О)-,
- 10 029046
-ОС(=О)-,
-ОС(=О)О-,
^НС(=О)О-,
-ОС(=О^Н-,
-ΝΗ^=Ο)ΝΗ-,
-νη^=ο)νη,
-С(=О^НС(=О)- и
-8-.
Если I? представляет собой дипептид, предпочтительно Υ представляет собой -ΝΗ- или -С(=О)-, таким образом образуя амидную связь между I? и Υ. Согласно указанному варианту реализации последовательность дипептида не должна представлять собой субстрат для ферментной активности.
Согласно другому варианту реализации г предназначен для образования спейсерной группы, подходящей для опосредованного соединения Ь1 со связывающимся с клетками агентом.
Ь1 и О1 могут быть соединены связью, выбранной из
-С(=О)ОТ-,
-С(=О)О-,
-ОТС(=О)-,
-ОС(=О)-,
-ОС(=О)О-,
-ОТС(=О)О-,
-ОС(=О)ОТ-, и
-ΝΗ^=Ο)ΝΗ-.
Согласно одному из вариантов реализации функциональная группа О1 представляет собой или содержит аминогруппу, группу карбоновой кислоты, гидрокси, тиол или малеимидную группу для взаимодействия с подходящей группой на связывающемся с клетками агенте. Согласно предпочтительному варианту реализации О1 содержит малеимидную группу.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой алкилмалеимидную группу. Указанная группа подходит для взаимодействия с тиольными группами, в частности тиольными группами цистеина, присутствующими в связывающемся с клетками агенте, например присутствующими в антителе.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка указывает на место присоединения к Ь1, и п представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации п представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка указывает на место присоединения к Ь1, и п представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации п представляет собой 5.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка указывает на место присоединения к Ь1, п представляет собой 0 или 1, и т представляет собой от 0 до 30 согласно предпочтительному варианту реализации, п представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 7, предпочтительно от 3 до 7 и более предпочтительно 3 или 7.
Согласно одному из вариантов реализации группа О1 представляет собой
где звездочка указывает на место присоединения к Ь1, п представляет собой 0 или 1, и т представляет собой от 0 до 30 согласно предпочтительному варианту реализации, п представляет собой 1 и т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 7, предпочтительно от 3 до 7 и более предпочтительно 3 или 7.
Согласно каждому из указанных выше вариантов реализации вместо малеимидной группы, показанной ниже, можно использовать альтернативную функциональную группу
- 11 029046
где звездочка указывает на связь с оставшейся частью группы О.
Согласно одному из вариантов реализации указанная группа на основе малеимида заменена группой
где звездочка указывает на связь с оставшейся частью группы О.
Согласно одному из вариантов реализации указанная малеимидная группа заменена группой, выбранной из
-С(=О)ОН,
-ОН,
-νη2,
-8Н,
-С(=О)СН2Х, где X представляет собой С1, Вг или I, -СНО,
-νηνη2,
-С=СН и
-Ν3 (азид).
Согласно конкретным вариантам реализации малеимидная группа может быть заменена группой -С(=О)СН21. Таким образом, согласно конкретным вариантам реализации группа О1 представляет собой
где звездочка указывает на место присоединения к Ь1, и η представляет собой от 0 до 6. Согласно одному из вариантов реализации η представляет собой 0.
Согласно конкретным вариантам реализации группа О1 представляет собой
где звездочка указывает на место присоединения к Ь1, т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 7, предпочтительно от 3 до 7 и более предпочтительно 3 или 7.
Согласно конкретным вариантам реализации группа О1 представляет собой
где звездочка указывает на место присоединения к Ь1, т представляет собой от 0 до 30. Согласно предпочтительному варианту реализации т представляет собой от 0 до 10, от 1 до 7, предпочтительно от 3 до 7 и более предпочтительно 3 или 7.
Согласно одному из вариантов реализации, если Ь1 присутствует, О1 представляет собой -ΝΗ2,
-ΝΗΜθ, -СООН, -ОН или -8Н.
Согласно одному из вариантов реализации, если Ь1 присутствует, О1 представляет собой -ΝΗ2 или -ΝΗΜο. Любая из указанных групп может представлять собой Ν-конец аминокислотной последовательности Ь1.
Согласно одному из вариантов реализации, если Ь1 присутствует, О1 представляет собой -ΝΗ2, и Ь1 представляет собой аминокислотную последовательность -Х1-Х2-, как описано выше в отношении К10.
Согласно одному из вариантов реализации, если Ь1 присутствует, О1 представляет собой СООН. Указанная группа может представлять собой С-конец аминокислотной последовательности Ь1.
Согласно одному из вариантов реализации, если Ь1 присутствует, О1 представляет собой ОН.
Согласно одному из вариантов реализации, если Ь1 присутствует, О1 представляет собой 8Н.
Группа О1 может быть конвертируемой из одной функциональной группы в другую. Согласно одному из вариантов реализации, если Ь1 присутствует, О1 представляет собой -ΝΗ2. Указанная группа является конвертируемой в другую группу О1, содержащую малеимидную группу. Например, группа -ΝΗ2 может взаимодействовать с кислотой или активированной кислотой (например, формами Νсукцинимида) групп О1, содержащих малеимид, показанный выше.
Следовательно, группа О1 может быть превращено в функциональную группу, более подходящую для взаимодействия со связывающимся с клетками агентом.
Согласно другим вариантам реализации КЕ представляет собой группу, представляющую собой
- 12 029046
предшественник линкера, содержащий функциональную группу.
Как отмечено выше, согласно одному из вариантов реализации, если Ь1 присутствует, О1 представляет собой -ΝΗ2, -КНМе. -СООН, -ОН или -§Н. Согласно дополнительному варианту реализации указанные группы обеспечивают в химически защищенной форме. Следовательно, химически защищенная форма представляет собой предшественник линкера, содержащий функциональную группу.
Согласно одному из вариантов реализации О1 представляет собой -ΝΗ2 в химически защищенной форме. Группа может быть замещена карбаматной защитной группой. Указанная карбаматная защитная группа может быть выбрана из группы, состоящей из А11ос, Ртос, Вое, Тгос, Теос, СЬ/ и ΡΝΖ.
Предпочтительно, если О1 представляет собой -ΝΗ2, он защищен группой А11ос или Ртос.
Согласно одному из вариантов реализации, в частности когда соединение представляет собой димер, защитная группа азота для одного из звеньев ΡΒΌ представляет собой группу Къ, и защитная группа азота для других звеньев ΡΒΌ ипИз представляет собой блокирующую группу, КСар
где звездочка указывает на место присоединения к положению Ν10, О2 представляет собой концевую группу, Ь3 представляет собой ковалентную связь или расщепляемый линкер Ь1, Ь2 представляет собой ковалентную связь или совместно с ОС(=О) образует саморасщепляющийся линкер.
Защитная группа КС способна удаляться из положения N10, таким образом обеспечивая иминную или карбиноламинную форму ΡΒΌ. Термин "блокирующая группа" используется для указания на то, что КС не имеет возможности взаимодействовать со связывающимся с клетками агентом, таким как антитело. Напротив, группа Къ предназначена для связывания со связывающимся с клетками агентом.
Когда оба Ь3 и Ь2 представляют собой ковалентные связи, О2 и -ОС(=О)- совместно образуют карбаматную защитную группу, как показано в таблице.
Ь1 описан выше в отношении Къ.
Ь2 описан выше в отношении Къ.
Согласно одному из вариантов реализации Ь3 представляет собой расщепляемый линкер Ь1, и Ь2 совместно с ОС(=О) образует саморасщепляющийся линкер. Согласно указанному варианту реализации О2 представляет собой Ас (ацетил) или Мос или карбаматную защитную группу, выбранную из А11ос, Ртос, Вос, Тгос, Теос, Рзес, СЬ/ и ΡΝΖ.
Согласно одному из вариантов реализации Ь3 представляет собой расщепляемый линкер Ь1, и Ь2 совместно с ОС(=О) образует саморасщепляющийся линкер. Согласно указанному варианту реализации О2 совместно с ОС(=О) представляет собой карбаматную защитную группу, выбранную из таблицы выше.
О2 отличен от О1. Кроме того, предпочтительно О1 способен удаляться в условиях, в которых не удаляется О1.
Заместители.
В настоящем описании выражение "возможно замещенный" относится к исходной группе, которая может быть незамещенной или замещенной.
Если не указано иное, в настоящем описании термин "замещенный" относится к исходной группе, которая содержит один или более заместителей. В настоящем описании термин "заместитель" используется в традиционном значении и относится к химическому фрагменту, который ковалентно присоединен или, если это возможно, конденсирован с исходной группой. Хорошо известен широкий ряд заместителей, и способы их получения и введения в разнообразные исходные группы также хорошо известны.
Примеры заместителей более подробно описаны ниже.
С1-12алкил.
В настоящем описании термин "С1-12алкил" относится к одновалентному фрагменту, полученному в результате удаления атома водорода от атома углерода в углеводороде, содержащем от 1 до 12 атомов углерода, который может быть алифатическим или алициклическим и который может быть насыщенным или ненасыщенным (например, частично ненасыщенным, полностью ненасыщенным). Таким образом, термин "алкил" включает подклассы алкенил, алкинил, циклоалкил и т.д., описанные ниже.
Примеры насыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (С1), этил (С2), пропил (С3), бутил (С4), пентил (С5), гексил (С6) и гептил (С7).
Примеры насыщенных линейных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (С1), этил (С2), н-пропил (С3), н-бутил (С4), н-пентил (амил) (С5), н-гексил (С6) и н-гептил (С7).
Примеры насыщенных разветвленных алкильных групп включают изопропил (С3), изобутил (С4), втор-бутил (С4), трет-бутил (С4), изопентил (С5) и неопентил (С5).
С2-12алкенил.
В настоящем описании термин "С2-12алкенил" относится к алкильной группе, содержащей одну или более двойных углерод-углеродных связей.
Примеры ненасыщенных алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил (винил, -СН=СН2), 1-пропенил (-СН=СН-СН3), 2-пропенил (аллил, -СН-СН=СН2), изопропенил (1-метилвинил, -С(СН3)=СН2), бутенил (С4), пентенил (С5) и гексенил (С6).
- 13 029046
С2-12алкинил.
В настоящем описании термин "С2-12алкинил" относится к алкильной группе, содержащей одну или более тройных углерод-углеродных связей.
Примеры ненасыщенных алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил-С^СН и 2-пропинил (пропаргил, -СН2-С^СН).
С3-12циклоалкил.
В настоящем описании термин "С3-12циклоалкил" относится к алкильной группе, которая также является циклической группой; то есть представляет собой одновалентный фрагмент, полученный в результате удаления атома водорода из атома апициклического кольца циклического углеводородного соединения (карбоциклического соединения), содержащий от 3 до 7 атомов углерода, включая от 3 до 7 атомов в кольце.
Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из насыщенных моноциклических углеводородных соединений: циклопропана (С3), циклобутана (С4),
циклопентана (С5), циклогексана (С6), циклогептана (С7), метилциклопропана (С4), диметилциклопропана (С5), метилциклобутана (С5), диметилциклобутана (С6), метилциклопентана (С6), диметилциклопентана (С7) и метилциклогексана (С7);
ненасыщенных моноциклических углеводородных соединений: циклопропена (С3), циклобутена (С4), циклопентена (С5), циклогексена (С6), метилциклопропена (С4), диметилциклопропена (С5), метилциклобутена (С5), диметилциклобутена (С6), метилциклопентена (С6), диметилциклопентена (С7) и метилциклогексена (С7); и
насыщенных полициклических углеводородных соединений: норкарана (С7), норпинана (С7), норборнана (С7).
С3-20гетероциклил.
В настоящем описании термин "С3-20гетероциклил" относится к одновалентному фрагменту, полученному в результате удаления атома водорода из атома кольца гетероциклического соединения, при этом фрагмент содержит от 3 до 20 атомов в кольце, из которых от 1 до 10 атомов представляют собой гетероатомы кольца. Предпочтительно каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов, среди которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы кольца.
В указанном контексте префиксы (например, С3-20, С3-7, С5-6 и т.д.) обозначают количество атомов в кольце или диапазон количества атомов в кольце, включая атомы углерода и гетероатомы. Например, в настоящем описании термин "С5-6гетероциклил" относится к гетероциклильной группе, содержащей 5 или 6 атомов в кольце.
Примеры моноциклических гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из
Ν1: азиридина (С3), азетидина (С4), пирролидина (тетрагидропиррола) (С5), пирролина (например, 3пирролина, 2,5-дигидропиррола) (С5), 2Н-пиррола или 3Н-пиррола (изопиррола, изоазола) (С5), пиперидина (С6), дигидропиридина (С6), тетрагидропиридина (С6), азепина (С7);
О1: оксирана (С3), оксетана (С4), оксолана (тетрагидрофурана) (С5), оксола (дигидрофурана) (С5), оксана (тетрагидропирана) (С6), дигидропирана (С6), пирана (С6), оксепина (С7);
δι: тиирана (С3), тиетана (С4), тиолана (тетрагидротиофена) (С5), тиана (тетрагидротиопирана) (С6), тиепана (С7);
О2: диоксолана (С5), диоксана (С6) и диоксепана (С7);
О3: триоксана (С6);
Ν2: имидазолидина (С5), пиразолидина (диазолидина) (С5), имидазолина (С5), пиразолина (дигидропиразола) (С5), пиперазина (С6);
Ν1Ο1: тетрагидрооксазола (С5), дигидрооксазола (С5), тетрагидроизоксазола (С5), дигидроизоксазола (С5), морфолина (С6), тетрагидрооксазина (С6), дигидрооксазина (С6), оксазина (С6);
Ν1δ1: тиазолина (С5), тиазолидина (С5), тиоморфолина (С6);
Ν2Ο1: оксадиазина (С6);
Ο1δ1: оксатиола (С5) и оксатиана (тиоксана) (С6); и
Ν1Ο1δ1: оксатиазина (С6).
Примеры замещенных моноциклических гетероциклильных групп включают группы, полученные из сахаридов в циклической форме, например из фураноз (С5), таких как арабинофураноза, ликсофураноза, рибофураноза и ксилофураноза, и пираноз (С6), таких как аллопираноза, альтропираноза, глюкопираноза, маннопираноза, гулопираноза, идопираноза, галактопираноза и талопираноза.
С5-20арил.
В настоящем описании термин "С5-20арил" относится к одновалентному фрагменту, полученному в результате удаления атома водорода от атома ароматического кольца ароматического соединения, который содержит от 3 до 20 атомов в кольце. Предпочтительно каждое кольцо содержит от 5 до 7 атомов в кольце.
В указанном контексте префиксы (например, С3-20, С5-7, С5-6 и т.д.) обозначают количество атомов в
- 14 029046
кольце или диапазон количества атомов в кольце, включая атомы углерода и гетероатомы. Например, в настоящем описании термин "С5-6 арил" относится к арильной группе, содержащей 5 или 6 атомов в кольце.
Все атомы в кольце могут представлять собой атомы углерода, как в случае "карбоарильных групп".
Примеры карбоарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из бензола (т.е. фенил) (С6), нафталина (С10), азулена (С10), антрацена (С14), фенантрена (С14), нафтацена (С18) и пирена (С16).
Примеры арильных групп, которые содержат конденсированные кольца, по меньшей мере одно из которых представляет собой ароматическое кольцо, включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из индана (например, 2,3-дигидро-1Н-индена) (С9), индена (С9), изоиндена (С9), тетралина (1,2,3,4-тетрагидронафталина (С10), аценафтена (С12), флуорена (С13), феналена (С13), ацефенантрена (С15) и ацеантрена (С16).
Альтернативно, атомы кольца могут включать один или более гетероатомов, как в случае "гетероарильных групп". Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из
Ν1: пиррола (азола) (С5), пиридина (азина) (С6);
О1: фурана (оксола) (С5);
З1: тиофена (тиола) (С5);
ΝιΘμ оксазола (С5), изоксазола (С5), изоксазина (С6);
Ν^: оксадиазола (фуразана) (С5);
Ν3Θι: оксатриазола (С5);
Ν181: тиазола (С5), изотиазола (С5);
Ν2: имидазола (1,3-диазола) (С5), пиразола (1,2-диазола) (С5), пиридазина (1,2-диазина) (С6), пиримидина (1,3-диазина) (С6) (например, цитозина, тимина, урацила), пиразина (1,4-диазина) (С6);
Ν3: триазола (С5), триазина (С6); и
Ν4: тетразола (С5).
Примеры гетероарильных групп, содержащих конденсированные кольца, включают, но не ограничиваются ими:
С9 (содержащие 2 конденсированных кольца), полученные из бензофурана (О1), изобензофурана (О1), индола (Ν1), изоиндола (Ν1), индолизина (Ν1), индолина (Ν1), изоиндолина (Ν1), пурина (Ν4) (например, аденина, гуанина), бензимидазола (Ν2), индазола (Ν2), бензоксазола (Ν^), бензизоксазола (Νιϋι), бензодиоксола (О2), бензофуразана (Ν2Θι), бензотриазола (Ν3), бензотиофурана (81), бензотиазола (Ν181), бензотиадиазола (Ν28);
С10 (содержащие 2 конденсированных кольца), полученные из хромена (О1), изохромена (О1), хромана (О1), изохромана (О1), бензодиоксана (О2), хинолина (Ν1), изохинолина (Ν1), хинолизина (Ν1), бензоксазина (Ν1Θ1), бензодиазина (Ν2), пиридопиридина (Ν2), хиноксалина (Ν2), хиназолина (Ν2), циннолина (Ν2), фталазина (Ν2), нафтиридина (Ν2), птеридина (Ν4);
С11 (содержащие 2 конденсированных кольца), полученные из бензодиазепина (Ν2);
С13 (содержащие 3 конденсированных кольца), полученные из карбазола (Ν1), дибензофурана (О1), дибензотиофена (81), карболина (Ν2), перимидина (Ν2), пиридоиндола (Ν2); и
С14 (содержащие 3 конденсированных кольца), полученные из акридина (Ν1), ксантена (О1), тиоксантена (81), оксантрена (О2), феноксатиина (О181), феназина (Ν2), феноксазина (Νιϋι), фенотиазина (Ν181), тиантрена (82), фенантридина (Ν1), фенантролина (Ν2), феназина (Ν2).
Приведенные выше группы по отдельности или как часть другого заместителя могут быть замещены одной или более группами, выбранными из таких же групп и дополнительных заместителей, перечисленных ниже.
Атомы Ν в гетероциклильной и гетероарильной группах могут быть замещены С1-12 алкилом, если необходимо.
Галогены: -Р, -С1, -Вг и -I.
Гидрокси: -ОН.
Простой эфир: -ОК, где К представляет собой заместитель простого эфира, например С1-7алкильную группу (которую также называют С1-7алкоксигруппой, ка описано ниже), С3-20гетероциклильную группу (которую также называют С3-20гетероциклилоксигруппой) или С5-20арильную группу (которую также называют С5-20арилоксигруппой), предпочтительно С1-7алкильную группу.
Алкокси: -ОК, где К представляет собой алкильную группу, например С1-7алкильную группу. Примеры С1-7алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОМе (метокси), -ОЕ! (этокси), -О(пРг) (нпропокси), -О(1Рг) (изопропокси), -О(пВи) (н-бутокси), -О(кВи) (втор-бутокси), -О(гВи) (изобутокси) и -О(!Ви) (трет-бутокси).
Ацеталь: -СН(ОК1)(ОК2), где К1 и К2 независимо представляют собой заместители ацеталя, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу, или в случае "циклической" ацетальной группы К1 и К2, взятые совместно с двумя атомами кислорода, к которым они присоединены, и атомами углерода, к которым они присоединены,
- 15 029046
образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов в кольце. Примеры ацетальных групп включают, но не ограничиваются ими, -СЩОМе)2, -СИ(ОЕ1)2 и -СЩОМе)(ОЕ1).
Гемиацеталь: -С^О^СОК.1), где К1 представляет собой заместитель гемиацеталя, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры гемиацетальных групп включают, но не ограничиваются ими, -СН(ОН)(ОМе) и -С^ОЮЩЕ!).
Кеталь: -СК(ОК1)(ОК2), где К1 и К2 такие же, как определены для ацеталей, и К представляет собой заместитель кеталя, отличный от водорода, например С1-7 алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры кеталей включают, но не ограничиваются ими, -С(Ме)(ОМе)2, -С(Ме)(ОЕ1)2, -С(Ме)(ОМе)(ОЕ1), -С(Е1)(ОМе)2, -С(Е1)(ОЕ1)2 и -С(Е1)(ОМе)(ОЕ1).
Гемикеталь: -ΟΡ^^^^), где К1 такой же, как определен для гемиацеталей, и К представляет собой заместитель гемикеталя, отличный от водорода, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры гемикеталей включают, но не ограничиваются ими, -С(Ме)(ОН)(ОМе), -С^ХОЩЮМе), -^МеХО^ОЕ!) и -С^ХО^ОЕ!).
Оксогруппа (кето-, -он): =О.
Тион (тиокетон): =8.
Имино (иминная группа): =ΝΕ, где К представляет собой заместитель имина, например водород, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно водород или С1-7алкильную группу. Примеры иминов включают, но не ограничиваются ими, =ΝΗ, =NМе, =ΝΕΐ и =ΝΡ1ι.
Формил (карбальдегид, карбоксальдегид): -С(=О)Н.
Ацил (кето-): -С(=О)К, где К представляет собой заместитель ацила, например С1-7 алкильную группу (которую также называют С1-7алкилацилом или С1-7алканоилом), С3-20гетероциклильную группу (которую также называют С3-20гетероциклилацилом) или С5-20арильную группу (которую также называют С5-20арилацилом), предпочтительно С1-7 алкильную группу. Примеры ацильных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=О)СИ3 (ацетил), -С(=О)СЩСЩ (пропионил), -С(=О)С(СЩ)3 (т-бутирил) и -С(=О)РЬ (бензоил, фенон).
Карбокси (карбоновая кислота): -С(=О)ОН.
Тиокарбокси (тиокарбоновая кислота): -С(=8)8Ш
Тиолокарбокси (тиолокарбоновая кислота): -С(=О)8Ш
Тионокарбокси (тионокарбоновая кислота): -С(=8)ОШ
Имидокислота: ^^ΝΗ^Η.
Гидроксамовая кислота: -С(=NΟΗ)ΟΗ.
Сложный эфир (карбоксилат, сложный эфир карбоновой кислоты, оксикарбонил): -С(=О)ОК, где К представляет собой заместитель сложноэфирной группы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=О)ОСЩ, -С^ОЮСЩСЩ, -С(=О)ОС(СЩ)з и -С(=О)ОРЬ.
Ацилокси (обращенный сложный эфир): -ОС(=О)К, где К представляет собой заместитель ацилокси, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=О)СЩ (ацетокси), -ОС(=О)СЩСЩ, -ОС(=О)С(СЩ)з, -ОС(=О)РЬ и -ОС( О)СИ;РП.
Оксикарбонилокси: -ОС(=О)ОК, где К представляет собой заместитель сложноэфирной группы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=О)ОСЩ, -ОС(=О)ОСЩСЩ, -ОС(=О)ОС(СЩ)з и -ОС(=О)ОРЬ.
Амино: -ΝΗ^2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, например водород, С1-7алкильную группу (которую также называют С1-7алкиламино или ди-С1-7алкиламино), С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно Η или С1-7алкильную группу, или в случае "циклической" аминогруппы К1 и К2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов в кольце. Аминогруппы могут быть первичными (-ΝΗ2), вторичными (-ΝΗΡ.1) или третичными (-ΝΗ^Ε2), а также в случае катионной формы могут быть четвертичными (-+NК1К2К3). Примеры аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -ΝΗ2, -ΝΗΘΗ3, -NΗС(СΗ3)2, -^СЩ)2, -^СЩСЩД и -ΝΗΌΗ. Примеры циклических аминогрупп включают, но не ограничиваются ими, азиридино, азетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино и тиоморфолино.
Амидная группа (карбамоил, карбамил, аминокарбонил, карбоксамид): -С(=Ο)NК1К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры амидогрупп включают, но не ограничиваются ими, -С(=Ο)NΗ2, -С(=Ο)NΗСΗ3, -С(=О)№СЩ)2, -С(=Ο)NΗСΗ2СΗ3 и -С^О^ЩЩСЩХ, а также амидогруппы, в которых К1 и К2 совместно с атомом
- 16 029046
азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую структуру, как, например, в случае пиперидинокарбонила, морфолинокарбонила, тиоморфолинокарбонила и пиперазинокарбонила.
Тиоамид (тиокарбамил): -ϋ(=8)ΝΚ1Κ2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры амидных групп включают, но не ограничиваются ими, -ϋ(=8)ΝΗ2, -Ο(=8)ΝΗΟΗ3, -Ο(=8)Ν(ΟΗ3)2 и -С(=З^НСН2СН3.
Ациламидо (ациламино): -ΝΚ^(=Θ)Κ2, где К1 представляет собой заместитель амидной группы, например водород, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно водород или С1-7алкильную группу, и К2 представляет собой заместитель ацильной группы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно водород или С1-7 алкильную группу. Примеры ациламидогрупп включают, но не ограничиваются ими, -ΝΗ^=Θ^Η3, -ΝΗ^=Θ^Η^Η3 и -ΝΗ^=Θ)ΡΗ. К1 и К2, взятые вместе, могут образовывать циклическую структуру, например, как в сукцинимидиле, малеимидиле и фталимидиле
сукцинимидил малеимидил фталимидил
Аминокарбонилокси: -ОС^О^К^2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры аминокарбонилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=О)т2, -ОС(=О)ЬИМе, -ОС(=О^Ме2 и -ОС(=О)№!2.
Уреидогруппа: -N(К1)СОNК2К3, где К2 и К3 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп, а К1 представляет собой заместитель уреидогруппы, например водород, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно водород или С1-7алкильную группу. Примеры уреидогрупп включают, но не ограничиваются ими, -ΝΗ^ΝΗ2, -^СО^Ме, -ΝΗ^ΝΗΕΐ, -NΗСОNМе2, -ΝΗ^ΝΕΐ2, ^МеСО^2, ^МеСО^Ме, -ИМеТОИ^!, -NМеСОNМе2 и -НМеСОИЕ12.
Гуанидин: -ΝΗ^(=ΝΗ)ΝΗ2.
Тетразолил: пятичленное ароматическое кольцо, содержащее четыре атома азота и один атом углерода,
Иминогруппа: =ИК, где К представляет собой заместитель иминогруппы, например водород, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно Η или С1-7алкильную группу. Примеры иминогрупп включают, но не ограничиваются ими, =ΝΗ, =NМе и =ΝΕΐ.
Амидин (амидино): -С(=ИК.)ИК2, где каждый К представляет собой заместитель амидиногруппы, например водород, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно Η или С1-7алкильную группу. Примеры амидиногрупп включают, но не ограничиваются ими, ^(=ΝΗ)ΝΗ2, -С(=NΗ)NМе2 и -С(=НМе)ИМе2.
Нитро: -ΝΘ2.
Нитрозо: -ΝΘ.
Азидо: -Ν3.
Циано (нитрил, карбонитрил): -СК
Изоциано: -ИС.
Цианато: -ОСИ
Изоцианато: -ЛСО.
Тиоциано (тиоцианато): -8СН
Изотиоциано (изотиоцианато): -ИС8.
Сульфгидрил (тиол, меркапто): -8Η.
Простой тиоэфир (сульфид): -8К, где К представляет собой заместитель простого тиоэфира, например С1-7алкильную группу (которую также называют С1-7алкилтиогруппой), С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры С1-7алкилтиогрупп включают, но не ограничиваются ими, -8СИЗ и -8СШСИЗ.
Дисульфид: -88-К, где К представляет собой заместитель дисульфида, например С1-7 алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу (которую также называют С1-7алкилдисульфидом). Примеры С1-7алкилдисульфидных групп включают, но не ограничиваются ими, -88СИЗ и -88СΗ2СΗ3.
Сульфин (сульфинил, сульфоксид): -8(=О)К, где К представляет собой заместитель сульфиногруппы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфиновых групп включают, но не ограничиваются ими, -8(^^¾ и ^(^^Η^Η}.
Сульфон (сульфонил): -8(=О)2К, где К представляет собой заместитель сульфоновой группы, на- 17 029046
пример С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно Су-алкильную группу, включая, например, фторированную или перфторированную С1-7алкильную группу. Примеры сульфоновых групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)2СН3 (метансульфонил, мезил), -8(=О)2СР3 (трифлил), -8(=О)2СН2СН3 (эзил), -8(=О)2С4Р9 (нонафлил), -8(=О)2Сн2СР3 (трезил), -8(=О)2СН2СН2МН2 (таурил), -8(=О)2РЬ (фенилсульфонил, безил), 4метилфенилсульфонил (тозил), 4-хлорфенилсульфонил (хлозил), 4-бромфенилсульфонил (брозил), 4нитрофенил (нозил), 2-нафталинсульфонат (напсил) и 5-диметиламинонафталин-1-илсульфонат (дансил).
Сернистая кислота (сульфино): -8(=О)ОН, -8О2Н.
Сульфокислота (сульфо): -8(=О)2ОН, -8О3Н.
Сульфинат (сложный эфир сернистой кислоты): -8(=О)ОК; где К представляет собой заместитель сульфинатной группы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно Су-алкильную группу. Примеры сульфинатных групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)ОСН3 (метоксисульфинил; метилсульфинат) и -8(=О)ОСН2СН3 (этоксисульфинил; этилсульфинат).
Сульфонат (сложный эфир сульфокислоты): -8(=О)2ОК, где К представляет собой заместитель сульфонатной группы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно СЧ-алкильную группу. Примеры сульфонатных групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)2ОСН3 (метоксисульфонил; метилсульфонат) и -8(=О)2ОСН2СН3 (этоксисульфонил; этилсульфонат).
Сульфинилокси: -О8(=О)К, где К представляет собой заместитель сульфинилоксигруппы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфинилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -О8(=О)СН3 и -О8(=О)СН2СН3.
Сульфонилокси: -О8(=О)2К, где К представляет собой заместитель сульфонилоксигруппы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфонилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -О8(=О)2СН3 (мезилат) и -О8(=О)2СН2СН3 (эзилат).
Сульфат: -О8(=О)2ОК, где К представляет собой заместитель сульфатной группы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфатных групп включают, но не ограничиваются ими, -О8(=О)2ОСН3 и -8О(=О)2ОСН2СН3.
Сульфамил (сульфамоил; амид сернистой кислоты; сульфинамид): -8(=О)МК1К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры сульфамильных групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)ЯН2, -8(=О)ХН(СН3), -8(=О)Ы(СН3)2, -8(=О)МН(СН2СН3), -8(О)\(СН;СН;); и -8(О)\НРП.
Сульфонамидо (сульфинамоил, амид сульфокислоты, сульфонамид): -8(=О)2ИК1К2, где К1 и К2 независимо представляют собой заместители аминогруппы, определенные для аминогрупп. Примеры сульфонамидных групп включают, но не ограничиваются ими, -8(=О)2МН2, -8(=О)2ЫН(СН3), -8(=О)2М(СЩ)2, -8( О).-\11(С1 ΚΊ Ж -8( О).-\(С1 ΚΊ Ы- и -8( О).-\11РП.
Сульфамино: -№К?8(=О)2ОН, где К1 представляет собой заместитель аминогруппы, определенный для аминогрупп. Примеры сульфаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -№Н8(=О)2ОН и -Ы(СН3)8(=О)2ОН.
Сульфонамино: -№К?8(=О)2К, где К1 представляет собой заместитель аминогруппы, определенный для аминогрупп, и К представляет собой заместитель сульфонаминогруппы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфонаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -№Н8(=О)2СН3 и
-Ы(СН3)8(=О)2С6Н5.
Сульфинамино: -№К?8(=О)К, где К1 представляет собой заместитель аминогруппы, определенный для аминогрупп, и К представляет собой заместитель сульфинаминогруппы, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Примеры сульфинаминогрупп включают, но не ограничиваются ими, -№Н8(=О)СН3 и
-Ы(СЩ)8(=О)СбН5.
Фосфино (фосфин): -РК2, где К представляет собой заместитель фосфиногруппы, например -Н, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфиновых групп включают, но не ограничиваются ими, -РН2, -Р(СН3)2, -Р(СН2СН3)2, -Р(1-Ви)2 и -Р(РЬ)2.
Фосфо: -Р(=О)2.
Фосфинил (фосфиноксид): -Р(=О)К2, где К представляет собой заместитель фосфинила, например С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфинильных групп включают, но не ограничиваются ими, -Р(=О)(СН3)2, -Р(=О)(СН2СН3)2, -Р(=О)(1-Ви)2 и -Р(=О)(РЬ)2.
Фосфоновая кислота (фосфоно): -Р(=О)(ОН)2.
- 18 029046
Фосфонат (сложный эфир фосфоновой кислоты): -Ρ(=О)(ОК)2, где К представляет собой заместитель фосфонатной группы, например -Н, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфонатных групп включают, но не ограничиваются ими, -Г(=О)(ОСН3)2, -Г(=О)(ОСН2СН3)2, -Ρ(=О)(О1-Βη)2 и -Ρ(=Θ)(ΘΡΕ)2.
Фосфорная кислота (фосфоноокси): -ОР(=О)(ОН)2.
Фосфат (сложный эфир фосфоноокси): -ΘΡ(=Θ)(ΘК)2, где К представляет собой заместитель фосфатной группы, например -Н, С1-7алкильную группу, С3-2Лгетероциклильную группу или С5-213арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7алкильную группу или С5-213арильную группу. Примеры фосфатных групп включают, но не ограничиваются ими, -ΘΡ(=Θ)(ΘСΗ3)2, -ΘΡ(=Θ)(ΘСΗ2СΗ3)2, -ОΡ(=О)(О-ΐ-Βи)2 и -ΘΡ(=Θ)(ΘΡЬ)2.
Фосфористая кислота: -ОР(ОН)2.
Фосфит: -ΘΡ(ΘК)2, где К представляет собой заместитель фосфитной группы, например -Н, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфитных групп включают, но не ограничиваются ими, ΌΡ^^^, -ОΡ(О-ΐ-Βи)2 и -ОΡ(ОΡΗ);.
Фосфорамидит: -ОГ(ОК1)-№К22, где К1 и К2 представляют собой заместители фосфорамидитной группы, например -Н, (возможно замещенную) С1-7алкильную группу, С3-2Лгетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7 алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфорамидитных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОГ(ОСН2СН3)-^СН3)2, ОΡ(ОСΗ2СΗ3)-N(^-Ρ^)2 и ΟΡΑκΊ РС1 ΡΓΜ-Μι-ΡγΡ.
Фосфорамидат: -ОΡ(=О)(ОК1)-NК22, где К1 и К2 представляют собой заместители фосфорамидатной группы, например -Н, (возможно замещенную) С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно -Н, С1-7 алкильную группу или С5-20арильную группу. Примеры фосфорамидатных групп включают, но не ограничиваются ими, -ОΡ(=О)(ОСΗ2СΗ3)-N(СΗ3)2, -()Ρ( О)(ОС1 РС1 Ρ)-\(ι-ΡγΡ и -()Ρ( О)(ОС1 РС1 Ρ('\)-\(ί-Ρΐ'Ρ.
Алкилен.
С3-12алкилен.
В настоящем описании термин "С3-12алкилен" относится к бидентатному фрагменту, полученному в результате удаления двух атомов водорода, обоих от одного атома углерода или по одному от каждого из двух разных атомов углерода, в углеводороде, содержащем от 3 до 12 атомов углерода (если не указано иное), который может быть алифатическим или алициклическим и который может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Таким образом, термин "алкилен" включает такие подклассы, как алкенилен, алкинилен, циклоалкилен и т.д., описанные ниже.
Примеры линейных насыщенных С3-12алкиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, -(СН2)П-, где η представляет собой целое число от 3 до 12, например -СН2СН2СН2- (пропилен), -СН2СН2СН2СН2- (бутилен), -СН2СН2СН2СН2СН2-(пентилен) и -СН2СН2СН2СН-2СН2СН2СН2- (гептилен).
Примеры разветвленных насыщенных С3-12алкиленовых групп включают, но не ограничиваются ими, -СН(СН3)СН2-, -СН(СН3)СН2СН2-, -СЩСЩЮЩСЩСЩ-, -СЩСН(СН3)СН2-, СЩСН(СН3)СЩСН2-, -СН(СЩСЩ)-, -СН(СН2СН3)СН2- и -СН2СН(СН2СН3)СН2-.
Примеры линейных частично ненасыщенных С3-12алкиленовых групп (С3-12 алкениленовых и алкиниленовых групп) включают, но не ограничиваются ими, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН2-, -СН=СН-СН2СН2-, -СН=СН-СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-СН=СН-, -СН=СН-СН2-СН2-СН=СН- и -СН2-С С-СН2-.
Примеры разветвленных частично ненасыщенных С3-12алкиленовых групп (С3-12алкениленовых и алкиниленовых групп) включают, но не ограничиваются ими, -С(СН3)=СН-, -С(СН3)=СН-СН2-, -СН=СНСН(СН3)- и -С С-СН(СН;)-.
Примеры апициклических насыщенных С3-12алкиленовых групп (С3-12циклоалкиленов) включают, но не ограничиваются ими, циклопентилен (например, циклопент-1,3-илен) и циклогексилен (например, циклогекс-1,4-илен).
Примеры апициклических частично ненасыщенных С3-12алкиленовых групп (С3-12циклоалкиленов) включают, но не ограничиваются ими, циклопентенилен (например, 4-циклопентен-1,3-илен), циклогексенилен (например, 2-циклогексен-1,4-илен; 3-циклогексен-1,2-илен; 2,5-циклогексадиен-1,4-илен).
Включает другие формы.
Если не указано иное, предложенные выше заместители включают хорошо известные ионные формы, соли, сольваты и защищенные формы указанных заместителей. Например, ссылка на карбоновую кислоту (-СООН) также включает энионную (карбоксилатную) форму (-СОО-), соль или сольват кислоты, а также традиционные защищенные формы. Аналогично, ссылка на аминогруппу включает протонированную форму (-И^НК1К2), соль или сольват аминогруппы, например гидрохлоридную соль, а также традиционные защищенные формы аминогруппы. Аналогично, ссылка на гидроксильную группу также
- 19 029046
включает анионную форму (-О-), соль или сольват указанной группы, а также традиционные защищенные формы.
Изомеры, соли и сольваты.
Конкретные соединения могут существовать в одной или более конкретных геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных, эпимерных, атропоизмерных, стереоизомерных, таутомерных, конформационных или аномерных формах, включая, но не ограничиваясь ими, цис- и трансформы; Е- и Ζ-формы; с-, ί- и г-формы; эндо- и экзоформы; К-, δ- и мезоформы; Ό- и Ь-формы; ά- и 1-формы; (+) и (-)-формы; кето-, -енольные и -енолятные формы; син- и антиформы; синклинальные и антиклинальные формы; а- и β-формы; аксиальные и экваториальные формы; конформации "ванна", "кресло", "твист", "конверт" и "полукресло"; а также их комбинации, которые далее в целом называют "изомерами" (или "изомерными формами").
Предпочтительно соединения формулы VI имеют следующую стереохимию в положении С11
Необходимо отметить, что за исключением описанного ниже для таутомерных форм, из термина "изомеры", используемого в настоящем документе, специально исключены структурные (или конституционные) изомеры (т.е. изомеры, имеющие различные связи между атомами, а не только различное положение атомов в пространстве). Например, ссылку на метоксигруппу -ОСН3 не следует рассматривать как ссылку на ее структурный изомер, гидроксиметильную группу -СН2ОН. Аналогично, ссылку на ортохлорфенил не следует рассматривать как ссылку на его структурный изомер, метахлорфенил. Тем не менее, ссылка на класс структур вполне может включать структурные изомерные формы, входящие в указанный класс (например, С1-7алкил включает н-пропил и изопропил; бутил включает н-, изо-, втор- и трет-бутил; метоксифенил включает орто-, мета- и параметоксифенил).
Указанное выше исключение не относится к таутомерным формам, например, кето-, -енольным и -енолятным формам, как, например, в случае следующих таутомерных пар:
кето/енол (показано ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол, Ν-нитрозо/гидроксиазо и нитро/ацинитро.
1,0 \ он н+ ч О"
-с-с' = /С=С == /С=С;
Кето енол енолят
Следует отметить, что в термин "изомер" специально включены соединения с замещением одного или более атомов изотопами. Например, Н может представлять собой любой изотоп, включая 1Н, 2Н (Ό) и 3Н (Т); С может представлять собой любой изотоп, включая 12С, 13С и 14С; О может представлять собой любой изотоп, включая 16О и 18О; и т.п.
Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение включает все указанные изомерные формы, включая (полностью или частично) рацемические и другие смеси. Способы получения (например, асимметрический синтез) и разделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографические методы) указанных изомерных форм или известны из уровня техники, или легкодоступны за счет известной адаптации известным образом способов, описанных в настоящем документе, или известных способов.
Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение также включает ионные, солевые, сольватированные и защищенные формы, например, такие, как описано выше.
Могут быть удобными или желательными получение, очистка и/или обращение с соответствующей солью активного соединения (конъюгата), например фармацевтически приемлемой солью. Примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Вегде, е! а1., I. Рйагш. ЗсЁ, 66, 1-19 (1977).
Например, если соединение является анионным или содержит функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может представлять собой -СОО-), в данном случае возможно образование соли с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как Ν;ί и К+, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2+ и Мд2+, и другие катионы, такие как А13+. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (ΝΕ4+) и замещенные ионы аммония (например, N43^+, N112К2', N1 ПУ, ΝΚ4+). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются ионы, полученные из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также из аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером распространенного четвертичного иона аммония является ^СН3)4+.
Если соединение является катионным или содержит функциональную группу, которая может быть катионной (например, -ЫН2 может представлять собой -N43+), тогда возможно образование соли с под- 20 029046
ходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих неорганических кислот: хлороводородной, бромоводородной, йодоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих органических кислот: 2-ацетилоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорсульфокислоты, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфокислоты, этансульфокислоты, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, изетионовой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфокислоты, муциновой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфокислоты, пропионовой, виноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винной, толуолсульфокислоты и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, но не ограничиваются ими, анионы, полученные из следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметил целлюлозы.
Могут быть удобными или желательными получение, очистка и/или обращение с соответствующим сольватом активного соединения. Термин "сольват" используют в настоящем изобретении в общепринятом значении для обозначения комплекса растворенного вещества (например, активного соединения, соли активного соединения) и растворителя. Если растворитель представляет собой воду, то сольват обычно называют гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.д.
Общие способы синтеза соединения формулы II
путем окисления, например, с использованием ТССА и ТЕМРО; ВАГВ и ТЕМРО; ТРАР; условий Десса-Мартина или условий Сверна.
Соединения формулы А можно синтезировать путем сочетания подходящего соединения формул В и С или их активированных производных
Соединение формулые В и С в целом коммерчески доступны или легко синтезируемы.
Если соединение В представляет собой димер, тогда его можно синтезировать как описано в Ж.) 00/12508.
Дополнительные варианты реализации.
Если необходимо, следующие дополнительные варианты реализации можно комбинировать друг с другом.
К7.
К7 выбран из: ОКА, где КА выбран из С1-4 насыщенного алкила, необязательно замещенного фенилом, где фенил может содержать хлор в качестве заместителя, пиридилом и фуранилом; хлора; ΝΗ4; и -СН2-О-С(=О)Ме; или К7 и К8 совместно образуют группу -О-(СН2)т-О-, где т представляет собой 1 или 2.
Согласно некоторым вариантам реализации К7 может представлять собой ОКА, где КА выбран из С1-4 насыщенного алкила, необязательно замещенного фенилом, пиридилом и фуранилом.
Согласно некоторым из указанных вариантов реализации КА представляет собой незамещеный С1-4 насыщенный алкил, т.е. метил, этил, пропил и бутил. Предпочтительно КА представляет собой метил.
Согласно другим из указанных вариантов реализации КА представляет собой С1-4 насыщенный алкил, замещенный группой, выбранной из фенила, пиридила и фуранила. Предпочтительно указанный заместитель представляет собой фенил. Может быть более предпочтительным, чтобы КА представлял собой фенилметил (т.е. бензил).
К8.
К8 представляет собой ОРго!0, и Рго!0 представляет собой защитную группу кислорода на основе кремния, такую, чтобы К° был ортогонален к Рго!0. Предпочтительные группы Рго!0 включают 'ПР8 и ТВ8.
К9.
- 21 029046
К9 выбран из Н, метила и метокси. Согласно некоторым вариантам реализации К9 представляет собой водород.
К8 выбран из СР3, СН3 и
Когда К8 представляет собой СР3, группа С2 представляет собой трифлат. Когда К8 представляет собой СН3, группа С2 представляет собой мезилат.
Когда К8 представляет собой
группа С2 представляет собой тозилат.
Когда К8 представляет собой (СР2)3СР3, группа С2 представляет собой нонафлат. Согласно некоторым вариантам реализации К8 предпочтительно представляет собой СР3. КС.
КС выбран из:
(ί) -С(=О)-ОКС1, где КС1 представляет собой насыщенную С1-4алкильную группу;
(ΐΐ) -СН2-О-С(=О) КС2, где КС2 представляет собой метил или фенил;
(ίίί) -СН2-О-81-(К811)(К812)(К813), где К811, К812, К813 независимо выбраны из С1-6 насыщенной алкильной группы и фенильной группы; и
(ΐν) -С(-УКС3) (-УКС4), где каждый Υ независимо представляет собой О или 8, и где КС3 и
КС4 независимо представляют собой насыщенную С1-4алкильную группу или совместно образуют С2-3алкилен.
КС1 представляет собой насыщенную С1-4алкильную группу, т.е. метил, этил, пропил и бутил. Согласно некоторым вариантам реализации КС1 предпочтительно метил или этил и более предпочтительно метил.
Когда КС2 представляет собой метил, КС содержит ацетатную группу. Когда КС2 представляет собой фенил, КС содержит бензоатную группу. Согласно некоторым вариантам реализации предпочтительно КС2 представляет собой метил.
-81-(К811)(К812)(К813) представляет собой силильную защитную группу, которые хорошо известны в данной области техники. Группы, представляющие особый интерес согласно настоящему изобретению, представляют собой
ТМ5 -δΐ(ΟΗ3)3
ТЕ5 -5|(С2Н5)з
ΤΙΡ5 -δΐ(ΐ-ΡΓ)3
ΤΒϋΜδ -δΐ(ΟΗ3)2(ί-Βιι)
ΐΡϋΜδ -δΐ(ΟΗ3)2(ΐ-ΡΓ)
ϋΕΙΡδ -8|(С2Н5)2(|-Рг)
ΤΒϋΡδ -δί(Ρή)2(ΐ-Βιι)
Согласно некоторым вариантам реализации предпочтительные силильные защитные группы представляют собой ΤΒΏΜ8 и ΤΒΏΡ8 или из которых ΤΒΏΜ8 более предпочтительна.
КС3 может представлять собой насыщенную С1-4алкильную группу, т.е. метил, этил, пропил и бутил. Согласно некоторым вариантам реализации КС3 предпочтительно представляет собой метил или этил и более предпочтительно метил.
КС4 может представлять собой насыщенную С1-4алкильную группу, т.е. метил, этил, пропил и бутил. Согласно некоторым вариантам реализации КС4 предпочтительно представляет собой метил или этил и более предпочтительно метил.
Если КС3 и КС4 совместно образуют С2-3 алкиленовую группу, КС выбран из
Согласно некоторым вариантам реализации Υ представляет собой О. Согласно другим вариантам реализации Υ представляет собой 8.
Согласно некоторым вариантам реализации КС предпочтительно представляет собой -8ΐ(К811)(К812)(К813).
Второй аспект.
В способе согласно второму аспекту соединение формулы II обрабатывают подходящим ангидридом и безводным 2,6-лутидином или безводным 2-6-Ви-пиридином при температуре -35°С или ниже в сухом органическом растворителе в инертной атмосфере.
Следовательно, если соединение формулы I содержит трифлатную группу в С2, тогда указанное соединение формулы II обрабатывают с трифторметансульфоновым ангидридом (трифликовым ангидри- 22 029046
дом). Если соединение формулы I содержит мезилатную группу в С2, тогда указанное соединение формулы II обрабатывают мезиловым ангидридом. Если соединение формулы I содержит тозилатную группу в С2, тогда указанное соединение формулы II обрабатывают с тозильным ангидридом. Если соединение формулы I содержит нонафлатную группу в С2, тогда указанное соединение формулы II обрабатывают с нонафторбутансульфоновым ангидридом.
Основание может представлять собой 2,6-лутидин или 2-6-'Ви-пиридин. Предпочтительно основание может представлять собой 2-6-лутидин.
Указанное взаимодействие можно осуществлять при температуре -35°С или ниже. Согласно некоторым вариантам реализации взаимодействие проводят при температуре -40, -45 или -50°С. Согласно дополнительным вариантам реализации взаимодействие проводят при -78°С.
А.
К2 выбран из:
(ί) необязательно замещенной С5-20арильной группы;
(ίί) необязательно замещенной С1-5алкильной группы (включая С2-5алкенильную группу и С2-5алкинильную группу); и
(ΐΐί) Н.
Согласно некоторым вариантам реализации К2 представляет собой необязательно замещенную С5-20арильную группу.
Согласно некоторым из указанных вариантов реализации К2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенную С5-7арильную группу и более предпочтительно необязательно замещенную фенильную группу.
Согласно другим из указанных вариантов реализации К2 представляет собой С9-12арильную группу, например нафт-1-ил или нафт-2-ил, предпочтительно нафт-2-ил. Дополнительные примеры С9-12арильных групп включают хинолинил, например хинолин-2-ил, хинолин-3-ил и хинолин-6-ил.
Согласно другим из указанных вариантов реализации К2 представляет собой С5-7гетероарильную группу, например фуранил, тиофенил и пиридил. Из указанных предпочтителен тиофенил, например тиофен-2-ил и тиофен-3-ил.
С5-20арильная группа может содержать замещающую группу. Она предпочтительно содержит от 1 до 3 замещающих групп, где 1 и 2 более предпочтительны, и однозамещенные группы наиболее предпочтительны.
Предпочтительно С5-20арильные заместители, в частности, для фенила, включают галоген (например, Р, С1, Вг); С1-7алкокси (например, метокси, этокси); ди-С1-4 алкиламино-С1-7алкокси; С1-7алкил (например, метил, трифторметил, этил, пропил, трет-бутил); бис-оксиалкилен (например бис-оксиметилен, О-СН2-О-) и Ν-Οι_4 алкилпиперазинил.
Особенно предпочтительные замещенные С5-20арильные группы включают, но не ограничиваются ими, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-фторфенил, 3,4-бис-оксиметиленфенил, 4трифторметилфенил, 4-метилтиофенил, 4-цианофенил, 4-феноксифенил, 4^-метилпиперазинилфенил, 4Ν,Ν-диметиламино пропоксифенил, 4^Х-диметиламиноэтоксифенил, 6-метоксинафт-2-ил и 6этоксинафт-2-ил.
Особенно предпочтительные незамещенные С5-20арильные группы включают, но не ограничиваются ими, тиофен-2-ил, нафт-2-ил, хинолин-3-ил и хинолин-6-ил.
Указанные арильные группы могут быть введены с подходящей бороновой кислотой (или пинаколовым сложным эфиром) при 0°С с использованием тетраксистрифенилфосфин палладия в качестве катализатора и карбоната натрия в качестве основания. Для затрудненных или электронодефицитных бороновых кислот может потребоваться нагревание до 60°С, если требуется болшее или более длительное нагревание, в качестве основания триэтиламин предпочтителен карбонату натрия.
Согласно некоторым вариантам реализации К2 представляет собой необязательно замещенную С1-5алкильную группу (включая С2-5алкенильную группу и С2-5алкинильную группу).
Согласно некоторым из указанных вариантов реализации К2 представляет собой необязательно замещенную С1-5(насыщенную) алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил), которая может быть циклической (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил). Предпочтительные группы могут включать метил, этил и пропил, а также циклопропил.
Согласно другим из указанных вариантов реализации К2 представляет собой необязательно замещенную С2-5алкенильную группу, которая может быть циклической. Группа может быть полностью ненасыщенной или частично ненасыщенной и, следовательно, может включать этенил (-СН=СН2), пропенил (например, -СН=СН-СН3, -СН2-СН=СН2, -С(=СН2)-СН3), бутенил (например, -СН=СН-СН2-СН3, -СН2-СН=СН-СН3, -СН2-СН2-СН=СН2, -С(=СН2)-СН2-СН3), бутадиенил (например, -СН=СН-СН=СЩ, -С(=СН2)-СН=СН2), пентенил (например, -СН=СН-СН2-СН2-СН3, -СН2-СН=СН-СН2-СН3, -СН2-СН2СН=СН-СН3, -СН2-СН2-СН2-СН=СН2, -С(=СН2)-СН2-СН2-СН3), пентадиеннил (например, -СН=СНСН=СН-СН3, -СН2-СН=СН-СН=СН2, -С(=СН2)-СН=СН-СН3) и циклопентенил.
Согласно другим из указанных вариантов реализации К2 представляет собой необязательно замещенную С2-5алкинильную группу. Группа может быть полностью ненасыщенной или частично ненасы- 23 029046
щенной и, следовательно, может включать этинил (-С=СН), пропинил (например, -С=С-СН3, -СН2С^СН), бутинил (например, -С=С-СН2-СН3, -СН2-С=С-СН3, -СН2-СН2-С=СН), пентинил (например, -С=С-СН2-СН2-СН3, -СН2-С=С-СН2-СН3, -СН2-СН2-С=С-СН3, -СН2-СН2-СН2-С=СН) и циклопентинил.
У групп, указанных выше, содержащих ненасыщенность, по меньшей мере одна из ненасыщенных связей может быть конъюгирована с двойной связью между С2 и С3 в С-кольца в ΡΒΏ. Возможна ситуация, когда все указанные ненасыщенные связи будут конъюгированы.
Необязательные заместители для необязательно замещенных С1-5алкильных групп (включая С2-5алкенильную группу и С2-5алкинильные группы), могут включать, в частности:
(ί) С5-20арильные группы, которые сами могут быть замещены как описано выше для групп К2;
(и) циано (-СК);
(111) амидобС^ОуМК/К2);
(ΐν) сложный эфир (-С(=О)-ОК);
(ν) -ОК;
(νΐ) бороновые группы, подходящие для сочетания с дополнительной группой, такой как
он / Ме 1 *- ВР3К]
*—в Ν---,
он О-^О
(νΐΐ) группы олова, подходящие для сочетания с дополнительной группой, такой как -δη(Κ)3 где К представляет собой С1-7 алкильную группу.
Указанная амидогруппа является такой, как определено выше. Согласно некоторым вариантам реализации аминозаместители предпочтительно могут быть выбраны из С1-7 алкила или более предпочтительно С1-4алкила таким образом, чтобы амидогруппа представляла собой, например, -С(=О^Н2, -С(=О)ННСН3, -С(=О)МСН3)2, -С(=О)ННСН2СН3 и -С(=О)МСН2СН3)2.
Указанная сложноэфирная группа является такой, как определено выше. Согласно некоторым вариантам реализации сложноэфирный заместитель представляет собой С1-7 алкильную группу или С1-4алкильную группу, таким образом, чтобы указанная сложноэфирная группа представляла собой, например, -С(=О)ОСН3, -С(=О)ОСН2СН и -С(=О)ОС(СН3)3.
Указанная простая эфирная группа является такой, как определено выше. Согласно некоторым вариантам реализации простой эфирный заместитель представляет собой С1-7алкильную группу или С1-4алкильную группу, таким образом, чтобы указанная простая эфирная группа представляла собой, например, -ОСН3, -ОСН2СН3 и -ОС(СН3)3.
Согласно некоторым вариантам реализации К2 представляет собой Н. Группы К2 согласно изобретению включают
В.
Если КС представляет собой -СН2-О-С(=О)КС2 или -СН2-О-31-(К311ХК312ХК313), тогда превращение III в IV проводят путем восстановления нитрогруппы. Если КС представляет собой -СН2-О-С(=О)КС2, указанное восстановлением проводят с использованием цинка в уксусной кислоте. Альтернативы включают пары Сб/РЪ, дитионит натрия или хлорид олова II. Если КС представляет собой -СН2-О-3С (К^ХК^ХК1313), тогда указанное восстановление проводят с использованием цинка в слабой кислоте, например 5% муравьиной кислоте в этаноле. Если КС представляет собой -С(-УКС3)(-УКС4), указанное восстановление можно осуществлять с использованием пары Сб/РЪ, дитионита натрия или хлорида олова II.
Если КС представляет собой -С(=О)-ОКС1, тогда превращение III в IV осуществляют сначала путем восстановления сложного эфира и повторной защиты в виде ацетата или силилового эфира. Указанное восстановление можно осуществлять стандартными средствами, например, с ПВН4 или Е1Е13ВН4. По- 24 029046
вторную защиту в виде ацетата можно получить, например, путем взаимодействия с ацетилхлоридом; повторную защиту в виде бензоата можно получить, например, путем взаимодействия с бензоилхлоридом; повторную защиту в виде силилого эфира можно получить, например, путем взаимодействия с подходящим силилхлоридом в ДМФА в присутствии имидазола.
С.
К10 представляет собой защитную группу азота на основе карбамата, которая является отщепляемой под действием палладия, или содержит фрагмент, который является отщепляемым под действием палладия. 10
Если К10 представляет собой простую защитную группу азота, он может быть предпочтительно выбран из группы, содержащей фрагмент
мЦэ
такой как А11ос, фаос, Сос, ®с, Ра1ос и более предпочтительно представлять собой А11ос.
Если К10 представляет собой простую защитную группу азота, он может представлять собой группу, которая является отщепляемой под действием катепсина.
Указанная защитную группу азота предпочтительно вводят посредством взаимодействия IV с трифосгеном с получением изоцианата с последующим взаимодействием с К10-ОН. Указанное взаимодействие IV с трифосгеном следует проводить в безводном и негидроксильном органической растворителе, который предпочтительно является неполярным. Подходящие растворители включают безводный дихлорметан и безводный толуол. Указанное взаимодействие можно осуществлять при комнатной температуре. Последующее взаимодействие с К10-ОН следует проводить в безводном и негидроксильном органической растворителе, который предпочтительно является неполярным. Подходящие растворители включают безводный дихлорметан и безводный толуол. Указанное взаимодействие следует проводить в присутствии основания, и подходящие основания включают пиридин или ТЕА. Указанное взаимодействие можно осуществлять при 0°С или при более высокой температуре для увеличения скорости взаимодействия.
Ό.
В-кольцо в РВЭ предпочтительно закрывают с использованием перйодинана Десса-Мартина.
Е.
КЕ выбран из О-С1-2алкила; О-81-(К811)(К812)(К813), где К811, К8'2, К8'3 такие, как определено выше; ОСН2ОСН3(ОМОМ), О-СН2ОС2Н4ОСН3 (ОМЕМ), ОС5Н10 (ТНР). Кроме того, . Рго!° должна быть ортогональна к КЕ. Когда КЕ представляет собой О-81-(К811)(К812)(К813), 81-(К811)(К8‘2)(К813) представляет собой защитную группу кислорода на основе кремния. Согласно указанным вариантам реализации КЕ может предпочтительно представлять собой О-ТВ8.
О.
Согласно некоторым вариантам реализации ΗаI и О одинаковы, таким образом соединение формулы Х является симметричным. Предпочтительно ΗаI представляет собой I. Также предпочтительно О представляет собой I. Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации предпочтительно оба ΗаI и О представляют собой I.
Согласно некоторым вариантам реализации примерно 3 эквивалента формулы Х используют к соединению формулы VIII.
Н.
Изложенные предпочтительные варианты применимы для данного аспекта изобретения.
Ортогональные защитные группы.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Кс представляет собой ТВ8, и Рго!' представляет собой ИР8.
Согласно другим вариантам реализации Кс представляет собой Оас, и Рго1О представляет собой либо ИР8, либо Тв8.
Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения Рго!'1 представляет собой ТГР8, и КЕ представляет собой ОТВ8.
Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения Рго!'1 представляет собой ТГР8, и КЕ представляет собой ОМе, ОМЕМ, ТНР или ОМОМ.
Согласно дополнительным вариантам реализации настоящего изобретения Рго!' представляет собой ТВ8, и КЕ представляет собой ОМе, ОМЕМ, ТНР или ОМОМ.
Согласно наиболее предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения Кс представляет собой ТВ8, Рго!' представляет собой ТР8 и КЕ представляет собой ТВ8.
Примеры
Общая информация.
Протекание реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием силикагеля Мегск Кгеке1де1 60 Р254 с флуоресцентным индикатором на алюминиевых пластинах. Визуализацию ТСХ осуществляли с помощью УФ-света или паров йода, если не указано иное. Флеш- 25 029046
хроматографию проводили с использованием силикагеля Мегск К1е§е1де1 60 Г254. Растворители для экстракции и хроматографии покупали и использовали без дополнительной очистки у Шзйег 8с1епййс, и.К. Все химические реактивы приобретали у АШпсй, Ьапса§1ег или ВЭН.
Условия ЖХ/МС были следующими:
Способ 1 (по умолчанию, если не указано иное) ВЭЖХ (ЖЛегб АШапсе 2695) проводили с применением подвижных фаз: воды (А) (муравьиная кислота 0,1%) и ацетонитрила (В) (муравьиная кислота 0,1%). Градиент: начальный состав - 5% В, через 1,0 мин, затем 5% В до 95% В в течение 3 мин. Состав подвижной фазы сохраняли в течение 0,5 мин на уровне 95% В, а затем возвращали к уровню 5% В за 0,3 мин. Общее время градиентного анализа составляет 5 мин. Скорость потока: 3,0 мл/мин, 400 мкл вводили при помощи тройника с нулевым мертвым объемом в масс-спектрометр. Диапазон длин волн детектирования: 220-400 нм. Режим: диодная матрица (535 сканов). Колонка: Рйепотепех® Опух МопоШШс С18 50x4,60 мм.
Способ 2: ВЭЖХ (ЖЛегб АШапсе 2695) проводили с применением подвижных фаз: воды (А) (муравьиная кислота 0,1%) и ацетонитрила (В) (муравьиная кислота 0,1%). Градиент: начальный состав - 5% В через 1,0 мин, затем 5% В до 95% В в течение 2,5 мин. Состав сохраняли в течение 0,5 мин на уровне 95% В, а затем возвращали к уровню 5% В за 0,1 мин и сохраняли в течение 0,9 мин. Общее время градиентного анализа составляет 5 мин. Скорость потока: 3,0 мл/мин, 400 мкл вводили при помощи тройника с нулевым мертвым объемом в масс-спектрометр. Диапазон длин волн детектирования: 220-400 нм. Режим: диодная матрица (535 сканов). Колонка: Рйепотепех® Опух МопоШШс С18 50x4,60 мм.
Пример 1.
Синтез исходного вещества описан в 1Р 2008050321А.
a) Соединение 1.
Чистый триизопропилсилилхлорид (86 мл) добавляли к смеси имидазола (54,7 г) и фенола (4 г) (измельченных совместно). Указанную смесь нагревали до расплавления и перехода в раствор фенола и имидазола и (110°С). Указанную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 мин и затем оставляли охлаждаться, в результате чего наблюдали образование твердого вещества в нижней части колбы. Указанную реакционную смесь загружали непосредственно на силикагель, и силикагелевую подложку промывали гексаном. Требуемый продукт элюировали 5% этилацетата в гексане. Избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением количественно выхода продукта 1 (112,454 г, >100%). ЖХМС КТ 4,25 мин, т/ζ Е8+ 353,85.
b) Соединение 2.
- 26 029046
Раствор хлорита натрия(60,6 г) и дигидрогенфосфата натрия (53,2 г) ЩаН2РО4) в воде (800 мл) добавляли к раствору соединения 1 (112,4 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при комнатной температуре. Перекись водорода (60% мас./мас., 179,02 мл) немедленно добавляли к интенсивно перемешиваемой двухфазной смеси. Взаимодействие инициировали путем добавления 1М хлористо-водородной кислоты для понижения рН реакционной смеси до значения между 5 и 6. Указанная реакционная смесь выделяла газ (кислород), исходное вещество растворяли и температура указанной реакционной смесь возросла до 40°С. По мере протекания взаимодействия рН продолжало падать и поддерживалось между 5 и 6 путем добавления твердого дигидрогенфосфата натрия (1-2 г). Через 1 ч ЖХ/МС выявила завершение реакции. Указанную реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли хлористо-водородную кислоту (1М) для понижения рН до значения между 1 и 2. Затем указанную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (1 л), и органические фазы промывали солевым раствором (2x100 мл) и сушили над сульфатом магния. Органическую фазу фильтровали, и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 2 с количественным выходом. ЖХ/МС 3,93 мин, т/ζ Е8- 367,74.
с) Соединение 3.
Раствор кислоты 2 (58,60 г), гидроксибензотриазола (26,59 г) и ЭСС (39,12 г) в дихлорметане (200 мл) оставляли перемешиваться в течение 30 мин, после чего раствор С-кольца (36,70 г) и триэтиламина (33 мл) в дихлорметане (100 мл) добавляли при 0°С в атмосфере аргона. Реакция сочетания протекала быстро и завершилась в течение 1 ч, как было показано с помощью ЖХ/МС. Указанную реакционную смесь фильтровали и разбавляли дихлорметаном (150 мл). Органическую фазу последовательно промывали холодной разбавленной хлористо-водородной кислотой (0,1 М), насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; градиент от 40% этилацетата в гексане до 80% этилацетата в гексане). Избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Белое твердое вещество наблюдали в полученном остатке, который удаляли путем растворения остатка в диэтиловом эфире. В результате удаления диэтилового эфира с помощью ротационного испарения при пониженном давлении получали чистый продукт 3, (38,80 г, 42% выход). ЖХ/МС 4,43 мин, т/ζ Е8+ 582,92.
Д) Соединение 4.
ТССА (8,82 г) добавляли к перемешиваемому раствору 3 (31,67 г) и ТЕМРО (0,85 г) в сухом дихлорметане (250 мл) при 0°С. Указанную реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, после чего ТСХ (50/50 этилацетат/гексан) выявила завершение расходования исходного вещества. Указанную реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл), тиосульфатом натрия (9 г в 300 мл), солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом магния. В результате ротационного испарения при пониженном давлении получали продукт 4 с количественным выходом. ЖХ/МС 4,52 мин, т/ζ Е8+ 581,08.
е) Соединение 5.
Трифликовый ангидрид (27,7 мл) вводили в одной порции к интенсивно перемешиваемой суспензии соединения 4 (31,86 г) в сухом дихлорметане (900 мл) в присутствии 2,6-лутидина (25,6 мл, сушили на ситах) при -50°С (ацетон/баня с сухим льдом). Указанную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч, когда ЖХ-МС после мини-обработки (вода/дихлорметан) выявила завершение реакции. Воду добавляли к все еще холодной реакционной смеси, и органический слой отделяли и промывали насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором и сульфатом магния. Органическую фазу фильтровали, и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; 10% этилацетат в гексане), в результате удаления избыток элюента получали продукт 5 (45,50 г, 96% выход) ЖХ/МС КТ 4,32 мин, т/ζ Е8- 712,89.
ί) Соединение 6.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,14 г) добавляли к трифлату 5 (23,40 г), Е 2пропенилбороновой кислоте (4,05 г) и трехосновному фосфату калия (13,93 г) в смеси сухого диоксана (100 мл) в атмосфере аргона. Раствор становился черным, и реакция завершалась быстро в течение 30 мин, как было показано с помощью ЖХ/МС. Указанную реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, и органический слой промывали солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Органическую фазу фильтровали, и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; 5% этилацетат/10% гексан). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 6 (30,5 г, 82% выход). ЖХ/МС 4,43 мин, т/ζ Е8+ 605,11.
д) Соединение 7.
Цинковый порошок (106 г) добавляли к раствору соединения 6 (27,06 г) в 5%-ной муравьиной кислоте в этаноле (270 мл). Полученное повышение температуры регулировали с использованием ледяной
- 27 029046
бани для поддержания температуры реакционной смеси при 20°С. Через 20 мин указанную реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом, и органическую фазу промывали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; 10% этилацетат в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 7 (14,63 г, 48% выход). ЖХ/МС КТ 4,42 мин.
й) Соединение 8.
Аллилхлорформиат (1,75 мл) добавляли к раствору амина 7 (8,602 г) в присутствии сухого пиридина (2,66 г) в сухом дихлорметане (200 мл) при -78°С (баня ацетон/сухой лед). После завершения добавления баню удаляли, и указанную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь последовательно промывали разбавленной хлористо-водородной кислоты (0,01Ν), насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 8, который непосредственно использовали в следующей реакции. ЖХ/МС КТ 4,08 мин.
ί) Соединение 9.
Неочищенное 8 растворяли в 3/1/1 смеси уксусной кислоты/воды/тетрагидрофурана (30/10/10 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре. Снятие защиты проходило медленней, чем ожидалось, поэтому добавляли смесь метанола/уксусной кислоты/воды (30/30/30 мл), что приводило к ускорению реакции. Через 6 ч реакция завершилась на 90%, для предотвращения кислотного разрушения реакционную смесь хранили при -20°С в морозильнике с защитой от искр в течение ночи. Взаимодействие продолжали при комнатной температуре в течение следующего дня до полного израсходования исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой (2x500 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (200 мл) и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток этилацетата удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель, градиент; от 40/60 до 50/50 этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением требуемого продукта 9 (1 г, 70%).
Д Соединение 10.
Диметилсульфоксид (1,75 мл) вводили в высушенную в печи виалу для микроволновой печи, содержащую раствор оксалилхлорида (1 мл) в сухом дихлорметане (50 мл) при -78°С (баня сухой лед/ацетон) в атмосфере аргона. Через 15 мин раствор 9 (5,36 г) в сухом дихлорметане (40 мл) медленно добавляли при температуре также -78°С. Через 15 мин вводили триэтиламин (6,87 мл, высушенный на 4А молекулярных ситах), и удаляли баню сухой лед/ацетон. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и экстрагировали холодной хлористо-водородной кислотой (0,1М), насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток дихлорметана удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 10 с количественным выходом. ЖХ/МС КТ 3,68 мин, т/ζ Е8+ 543,03.
k) Соединение 11.
Трет-бутилдиметилсилилтрифлат (4,713 мл) добавляли к раствору соединения 10 (3,713 г) и 2,6лутидина (3,187 мл) в сухом дихлорметане (40 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. Через 1 ч указанную реакционную смесь экстрагировали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; градиент, от 5% этилацетата в гексане до 20% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 11 (3,05 г, 68% выход). ЖХ/МС КТ 4,05 мин, Е8+ 657,16.
l) Соединение 12.
Ацетат лития (0,47 г) добавляли к раствору соединения 11 (3,05 г) во влажном диметилформамиде (30 мл, 50; 1 ДМФА/вода). Через 1ч и три четверти часа наблюдали завершение реакции, и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали лимонной кислотой, водой (0,6 мл) и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток этилацетата удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; градиент, от 25% этилацетата до 75% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 12 (2,12 г, 91% выход). ЖХ/МС КТ 3,55 мин, Е8+ 501,12.
т) Соединение 13.
- 28 029046
Дийодпентан (377 мкл) добавляли к раствору соединения 12 (254 мг) в ацетоне (2 мл) над карбонатом калия (70 мг) в атмосфере аргона. Указанную реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, после чего ТСХ показала завершение реакции. Избыток ацетона удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Остаток (включая неорганику) подвергали колоночной флешхроматографии (силикагель; градиент от 20% этилацетата в гексане до 33% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и в результате удаления избытка элюента с помощью ротационного испарения при пониженном давлении получали продукт 13 (282 мг, 80% выход). ЖХ/МС КТ 4,03 мин, т/ζ Εδ+ 696,73
Пример 2.
a) Соединение 14.
Триэтиламин (0,745 мл) добавляли к перемешиваемому раствору амина 7 (1,4 г) и трифосгена 260 мг) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) при 5°С (ледяная баня). Протекание реакции изоцианата контролировали путем периодического отбора аликвоты из указанной реакционной смеси, гашения метанолом и проведения анализа ЖХ/МС. После завершения образования изоцианата раствор а11ос^а1-А1а-РАВОН (1,38 г) и триэтиламин (0,5 мл) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) быстро добавляли путем введения во свежеприготовленный изоцианат. Указанную реакционную смесь оставляли перемешиваться при 30°С в течение ночи. Избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении, и остаток абсорбировали на силикагеле и в сухом виде загружали в хроматографическую колонку. В результате градиентного элюирования (от 20% этилацетата в гексане до 50% этилацетата в гексане) получали продукт 14 (1,72 г, 72% выход). ЖХ/МС КТ 4,37 мин, Εδ+ 958,30.
b) Соединение 15.
Эфир ΤΒδ 14 оставляли перемешиваться в смеси 3/1/1 уксусной кислоты, тетрагидрофурана и воды в течение 3 ч при комнатной температуре, по истечение которого реакция была завершена. Указанную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; 80% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и в результате удаления избытка элюента с помощью ротационного испарения при пониженном давлении получали продукт 15 (1,4 г, 93%). ЖХ/МС КТ 3,75 мин, Εδ+ 864,26.
c) Соединение 16.
Диметилсульфоксид (288 мкл) добавляли по каплям в высушенную в печи виалу для микроволновой печи, содержащую раствор оксалилхлорида (1,65 мкл) в сухом дихлорметане (50 мл) при -78°С (баня сухой лед/ацетон) в атмосфере аргона. Через 20 мин раствор 15 (1,4 г) в сухом дихлорметане (15 мл) медленно добавляли при температуре также -78°С. Через 15 мин по каплям добавляли триэтиламин (1,13 мл), высушенный на 4Ά молекулярных ситах, и удаляли баню сухой лед/ацетон. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 20°С и экстрагировали холодной хлористо-водородной кислотой (0,1М), насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом
- 29 029046
магния, фильтровали, и избыток дихлорметана удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; градиент от 50% этилацетата в гексане до 74% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и в результате удаления избытка элюента с помощью ротационного испарения при пониженном давлении получали продукт 16 (930 мг, 70% выход). ЖХ/МС КТ 3,60 мин, т/ζ Ε8+ 862,08.
ά) Соединение 17.
Трет-бутилдиметилсилилтрифлат (744 мкл) добавляли к раствору соединения 16 (930 мг) и 2,6лутидина (502 мкл) в сухом дихлорметане (10 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. ТСХ (этилацетат) выявила образование 25% продукта через 45 мин. Вводили дополнительный 2,6 лутидин (502 мкл) и трифлат ТВ8 (744 мкл), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Указанную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего ТСХ показала завершение реакции. Указанную реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным хлоридом аммония (2x50 мл) и экстрагировали водой (50 мл), водным бикарбонатом натрия (50 мл) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; градиент, от 40% этилацетата в гексане до 60% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 17 (580мг, 64% выход). ЖХ/МС КТ 5,37 мин, Ε8+ 976,42.
е) Соединение 18.
Ацетат лития (59,5 мг) добавляли к раствору соединения 17 (570 мг) во влажном диметилформамиде (10 мл, 50;1 ДМФА/вода). Через 3 ч наблюдали завершение реакции, и указанную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали лимонной кислотой, водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток этилацетата удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флешхроматографии (силикагель; градиент, от 50% этилацетата в гексане до 80% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 18 (476 мг, с количественным выходом). ЖХ/МС КТ 3,52 мин, Ε8+ 820,23.
Пример 3.
Соединение 19.
Раствор 13 (70 мл) и фенола 18 (82,4 мл) над карбонатом калия (13,88 мг) в ацетоне (2 мл) нагревали при 65°С в течение 10 ч в атмосфере аргона. Указанную реакционную смесь выпаривали досуха с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Остаток (включая неорганику) подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; градиент от 60% этилацетата в гексане до 75% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 19 (86 мг, 62% выход). ЖХ/МС КТ 4,33 мин, т/ζ Ε8+ 1389,63.
Пример 4.
- 30 029046
a) Соединение 20. (8)-(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пиррол1-ил) (5-метокси-2-нитро-4-((триизопропилсилил) окси) фенил) метанон.
Трифениларсин (1,71 г, 5,60 ммоль, 0,4 экв.) добавляли к смеси трифлата 5 (10,00 г, 14 ммоль, 1экв.), метилбороновой кислоты (2,94 г, 49,1 ммоль, 3,5 экв.), оксида серебра (13 г, 56 ммоль, 4 экв.) и трехосновного фосфата калия (17,8 г, 84 ммоль, 6 экв.) в сухом диоксане (80 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь продували аргоном 3 раза и добавляли хлорид бис-(бензонитрил)палладия(П) (540 мг, 1,40 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь продували аргоном еще 3 раза до быстрого нагревания до 110°С (нагревающий блок йгузуп был предварительно нагрет до 110°С до установки колбы). Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через подложку из целита. Растворитель удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; 10% этилацетат/гексан). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 20 (4,5 г, 55%). ЖХ/МС, способ 2, 4,27 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 579,18 ([М+Н]+, 100); 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,70 (з, 1Н), 6,77 (з, 1Н), 5,51 (ά, 1=1,7 Гц, 1Н), 4,77-4,59 (т, 1Н), 3,89 (з, 3Н), 2,92-2,65 (т, 1Н), 2,55 (ά, 1=14,8 Гц, 1Н), 1,62 (ά, 1=1,1 Гц, 3Н), 1,40-1,18 (т, 3Н), 1,11 (з, 9Н), 1,10 (з, 9Н), 0,90 (з, 9Н), 0,11 (ά, 1=2,3 Гц, 6Н).
b) Соединение 21. (8)-(2-амино-5-метокси-4-((триизопропилсилил)окси)фенил)(2-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)метанон.
Цинковый порошок (28 г, 430 ммоль, 37 экв.) добавляли к раствору соединения 20 (6,7 г, 11,58 ммоль) в 5%-ной муравьиной кислоте в этаноле об./об. (70 мл) при примерно 15°С. Получаемое повышение температуры регулировали с использованием ледяной бани для поддержания температуры указанной реакционной смеси ниже 30°С. Через 30 мин реакционную смесь фильтровали через подложку из целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом и органическую фазу промывали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 10%-ный этилацетат в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 21 (5,1 г, 80%). ЖХ/МС, способ 2, 4,23 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 550,21 ([М+Н]+, 100); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,28 (з, 1Н), 6,67 (з, 1Н), 6,19 (з, 1Н), 4,64-4,53 (т, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,17 (з, 1Н), 3,87 (з, 1Н), 3,77-3,69 (т, 1Н), 3,66 (з, 3Н), 2,71-2,60 (т, 1Н), 2,53-2,43 (т, 1Н), 2,04-1,97 (т, 1=11,9 Гц, 1Н), 1,62 (з, 3Н), 1,26-1,13 (т, 3Н), 1,080,99 (т, 18Н), 0,82 (з, 9Н), 0,03-(-0,03) (т, 1=6,2 Гц, 6Н).
c) Соединение 22. (8)-аллил-(2-(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-метил-2,3-дигидро-1Нпиррол-1-карбонил)-4-метокси-5-((триизопропилсилил)окси)фенил)карбамат.
Аллилхлорформиат (0,30 мл, 3,00 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору амина 21 (1,5 г, 2,73 ммоль) в присутствии сухого пиридина (0,48 мл, 6,00 ммоль, 2,2 экв.) в сухом дихлорметане (20 мл) при -78°С (баня ацетон/сухой лед). Через 30 мин баню удаляли, и указанную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Указанную реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и добавляли насыщенный водный сульфат меди. Затем органический слой последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 22, который непосредственно использовали в следующей реакции. ЖХ/МС, способ 2, 4,45 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 632,91 ([М+Н]+, 100).
ά) Соединение 23. (8)-аллил-(2-(2-(гидроксиметил)-4-метил-2,3-дигидро-1 Н-пиррол-1-карбонил)-4метокси-5-((триизопропилсилил)окси)фенил)карбамат.
Неочищенное 22 растворяли в смеси 7:1:1:2 уксусной кислоты/метанола/тетрагидрофурана/воды (28:4:4:8 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре. Через 3 ч с помощью ЖХ/МС
- 31 029046
наблюдали полное исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой (2x500 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (200 мл) и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток этилацетата удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 25% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением требуемого продукта 23 (1 г, 71%). ЖХ/МС, способ 2, 3,70 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 519,13 {[М+Н]+, 95); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,34 (з, 1Н), 7,69 (з, 1Н),
6.78 (з, 1Н), 6,15 (з, 1Н), 5,95 (бб!, 1=17,2, 10,5, 5,7 Гц, 1Н), 5,33 (бц, 1=17,2, 1,5 Гц, 1Н), 5,23 (ббб, 1=10,4,2,6, 1,3 Гц, 1Н), 4,73 (й, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 4,63 (б1, 1=5,7, 1,4 Гц, 2Н), 4,54 (з, 1Н), 3,89-3,70 (т, 5Н), 2,87 (бб, 1=16,5, 10,5 Гц, 1Н), 2,19 (бб, 1=16,8, 4,6 Гц, 1Н), 1,70 (б, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,38-1,23 (т, 3Н),
1,12 (з, 10Н), 1,10 (з, 8Н).
е) Соединение 24. (118,11а8)-аллил-11-гидрокси-7-метокси-2-метил-5-оксо-8-((триизопропилсилил)окси)-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Диметилсульфоксид (0,35 мл, 4,83 ммоль, 2,5 экв.) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (0,2 мл, 2,32 ммоль, 1,2 экв.) в сухом дихлорметане (10 мл) при -78°С (баня сухой лед/ацетон) в атмосфере аргона. Через 10 мин медленно добавляли раствор 23 (1 г, 1,93 ммоль) в сухом дихлорметане (8 мл) при той же температуре при -78°С. Через 15 мин добавляли по каплям триэтиламин (1,35 мл, высушенный на молекулярных ситах 4А, 9,65 ммоль, 5 экв.), и удаляли баню сухой лед/ацетон. Указанную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и экстрагировали холодной хлористоводородной кислотой (0,1М), насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток дихлорметана удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 24 (658 мг, 66%). ЖХ/МС, способ 2, 3,52 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 517,14 ([М+Н]+, 100); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,20 (з, 1Н), 6,75-6,63 (т, 1=8,8, 4,0 Гц, 2Н), 5,89-5,64 (т, 1=9,6, 4,1 Гц, 2Н), 5,23-5,03 (т, 2Н), 4,68-4,38 (т, 2Н), 3,84 (з, 3Н), 3,83-3,77 (т, 1Н), 3,40 (з, 1Н), 3,05-2,83 (т, 1Н), 2,59 (б, 1=17,1 Гц, 1Н),
1.78 (б, 1=1,3 Гц, 3Н), 1,33-1,16 (т, 3Н), 1,09 (б, 1=2,2 Гц, 9Н), 1,07 (б, 1=2,1 Гц, 9Н).
£) Соединение 25. (118,11а8)-аллил-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-7-метокси-2-метил-5-оксо8-((триизопропилсилил)окси)-11,11а-дигидро-1Н-бензо [е]пирроло [1,2-а][1,4] диазепин-10(5Н)карбоксилат.
Трет-бутилдиметилсилилтрифлат (0,70 мл, 3,00 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору соединения 24 (520 мг, 1,00 ммоль) и 2,6-лутидина (0,46 мл, 4,00 ммоль, 4 экв.) в сухом дихлорметане (40 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Через 10 мин холодную баню удаляли, и указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент, от 10% этилацетата в гексане до 20% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 25 (540 мг, 85%). ЖХ/МС, способ 2, 4,42 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 653,14 ([М+№]+, 100); 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,20 (з, 1Н), 6,71-6,64 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 5,83 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,80-5,68 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,14-5,06 (т, 2Н), 4,58 (бб, 1=13,2, 5,2 Гц, 1Н), 4,36 (бб, 1=13,3, 5,5 Гц, 1Н), 3,84 (з, 3Н), 3,71 (1б, 1=10,1, 3,8 Гц, 1Н), 2,91 (бб, 1=16,9, 10,3 Гц, 1Н), 2,36 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 1,75 (з, 3Н), 1,31-1,16 (т, 3Н), 1,12-1,01 (т, 1=7,4, 2,1 Гц, 18Н), 0,89-0,81 (т, 9Н), 0,25 (з, 3Н), 0,19 (з, 3Н).
д) Соединение 26. (118,11а8)-аллил-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-8-гидрокси-7-метокси-2метил-5-оксо-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Ацетат лития (87 мг, 0,85 ммоль) добавляли к раствору соединения 25 (540 мг, 0,85 ммоль) во влажном диметилформамиде (6 мл, 50:1 ДМФА/вода). Через 4 ч реакция завершилась, и реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали раствором водной лимонной кислоты (рН~3), водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток этилацетата удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент, от 25 до 75% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 26 (400 мг, количественный). ЖХ/МС, способ 2, (3,33 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 475,26 ([М+Н]+, 100).
й) Соединение 27. (118,11а8)-аллил-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-8-((5-йодпентил)окси)-7метокси-2-метил-5-оксо-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Дийодпентан (0,63 мл, 4,21 ммоль, 5 экв.) и карбонат калия (116 мг, 0,84 ммоль, 1 экв.) добавляли к раствору фенола 26 (400 мг, 0,84 ммоль) в ацетоне (4 мл, сушили над молекулярными ситами). Указанную реакционную смесь затем нагревали до 60°С и перемешивали в течение 6 ч. Ацетон удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоноч- 32 029046
ной флэш-хроматографии (силикагель; 50/50, об./об., гексан/этилацетат). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с получением 27 с 90% выходом. ЖХ/МС, способ 2, 3,90 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 670,91 ([М]+, 100). Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,23 (δ, 1Н), 6,69 (δ, 1Н), 6,60 (δ, 1Η), 5,87 (ά, 1=8,8 Гц, 1Η), 5,83-5,68 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,15-5,01 (т, 2Н), 4,67-4,58 (т, 1Н), 4,45-4,35 (т, 1Н), 4,04-3,93 (т, 2Н), 3,91 (δ, 3Н), 3,73 (ΐά, 1=10,0, 3,8 Гц, 1Н), 3,25-3,14 (т, 1=8,5, 7,0 Гц, 2Н), 2,92 (άά, 1=16,8, 10,3 Гц, 1Н), 2,38 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 1,95-1,81 (т, 4Н), 1,77 (δ, 3Н), 1,64-1,49 (т, 2Н), 0,88 (δ, 9Н), 0,25 (δ, 3Н), 0,23 (δ, 3Н).
Пример 5.
a) Соединение 28. Аллил-3-(2-(2-(4-((((2-((8)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-метил2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонил)-4-метокси-5-((триизопропилсилил)окси)фенил)карбамоил)окси)метил)фенил)гидразинил)пропанамидо)-4-метил-2-оксопентаноат.
Триэтиламин (2,23 мл, 18,04 ммоль, 2,2 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору амина 21 (4 г, 8,20 ммоль) и трифосгена (778 мг, 2,95 ммоль, 0,36 экв.) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) при 5°С (ледяная баня). Протекание реакции изоцианата контролировали путем периодического отбора аликвоты из указанной реакционной смеси и гашения метанолом и проведения анализа ЖХ/МС. После завершения образования изоцианата раствор а11ос-УаЕА1а-РАВОН (4,12 г, 12,30 ммоль, 1,5 экв.) и триэтиламина (1,52 мл, 12,30 ммоль, 1,5 экв.) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) быстро добавляли путем введения в свежеприготовленный изоцианат. Указанную реакционную смесь оставляли перемешиваться при 40°С в течение 4 ч. Избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент, от 1% метанола до 5% метанола в дихлорметане). (Альтернативные условия хроматографии с использованием ЕЮАс и гексана также были успешны). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 28 (3,9 г, 50%). ЖХ/МС, способ 2, 4,23 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 952,36 ([М+Н]+, 100); 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,62 (Ьг δ, 1Н), 8,46 (δ, 1Н), 7,77 (Ьг δ, 1Н), 7,53 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,76 (δ, 1Н), 6,57 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,17 (δ, 1Н), 6,03-5,83 (т, 1Н), 5,26 (άά, 1=33,8, 13,5 Гц, 3Н), 5,10 (δ, 2Н), 4,70-4,60 (т, 2Н), 4,58 (άά, 1=5,7, 1,3 Гц, 2Н), 4,06-3,99 (т, 1Н), 3,92 (δ, 1Н), 3,82-3,71 (т, 1Н), 3,75 (δ, 3Н), 2,79-2,64 (т, 1Н), 2,54 (ά, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,16 (άς, 1=13,5, 6,7 Гц, 1Н), 1,67 (δ, 3Н), 1,46 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,35-1,24 (т, 3Н), 1,12 (δ, 9Н), 1,10 (δ, 9Н), 0,97 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,94 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,87 (δ, 9Н), 0,07-(-0,02) (т, 6Н).
b) Соединение 29. Аллил-3-(2-(2-(4-((((2-((8)-2-(гидроксиметил)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1карбонил)-4-метокси-5-((триизопропилсилил)окси)фенил)карбамоил)окси)метил)фенил)гидразинил)пропанамидо)-4-метил-2-оксопентаноат.
Эфир ΤΒ8 28 (1,32 г, 1,38 ммоль) растворяли в смеси 7:1:1:2 уксусной кислоты/метанола/тетрагидрофурана/воды (14:2:2:4 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре. Через 3 ч наблюдали отсутствие исходного вещества с помощью ЖХ/МС. Указанную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и последовательно промывали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтро- 33 029046
вали, и избыток этилацетата удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 2% метанола в дихлорметане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением требуемого продукта 29 (920 мг, 80%). ЖХ/МС, способ 2, 3,60 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 838,18 ([М+Н]+, 100).' Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,55 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,52 (б, 6=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,77 (5, 1Н), 6,71 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 5,97-5,82 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,41-5,15(т, 3Н), 5,10 (б, 1=3,5 Гц, 2Н), 4,76-4,42 (т, 5Н), 4,03 (ΐ, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,77 (5, 5Н), 2,84 (бб, 1=16,7, 10,4 Гц, 1Н), 2,26-2,08 (т, 2Н), 1,68 (5, 3Н),
I, 44 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,30 (б!, 1=14,7, 7,4 Гц, 3Н), 1,12 (5, 9Н), 1,10 (5, 9Н), 0,96 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,93 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
с) Соединение 30. (118,11а8)-4-(2-(1-((1-(аллилокси)-4-метил-1,2-диоксопентан-3-ил)амино)-1оксопропан-2-ил)гидразинил)бензил-11-гидрокси-7-метокси-2-метил-5-оксо-8-((триизопропилсилил)окси)-11,11а-дигидро-1Н-бензо [е]пирроло [1,2-а][1,4] диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Диметилсульфоксид (0,2 мл, 2,75 ммоль, 2,5 экв.) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (0,11 мл, 1,32 ммоль, 1,2 экв.) в сухом дихлорметане (7 мл) при -78°С (баня сухой лед/ацетон) в атмосфере аргона. Через 10 мин медленно добавляли раствор 29 (920 мг, 1,10 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) при той же температуре -78°С. Через 15 мин по каплям добавляли триэтиламин (0,77 мл, высушенный на молекулярных ситах 4А, 5,50 ммоль, 5 экв.), и удаляли баню сухой лед/ацетон. Указанную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и экстрагировали холодной хлористоводородной кислотой (0,1М), насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток дихлорметана удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флешхроматографии (силикагель; градиент от 2 до 5% метанола в дихлорметане). Чистые фракции собирали и объединяли, и в результате удаления избытка элюента с помощью ротационного испарения при пониженном давлении получали продукт 30 (550 мг, 60%). ЖХ/МС, способ 2, 3,43 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 836,01 ([МГ, 100). !Н ЯМР (400 МГц, ОСЬ) δ 8,39 (5, 1Н), 7,52-7,40 (т, 2Н), 7,21-7,08 (т, 1=11,5 Гц, 2Н), 6,67 (5, 1Н), 6,60-6,47 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,97-5,83 (т, 1Н), 5,79-5,66 (т, 1Н), 5,38-4,90 (т, 6Н), 4,68-4,52 (т, 1=18,4, 5,5 Гц, 4Н), 4,04-3,94 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,87-3,76 (т, 5Н), 3,00-2,88 (т, 1Н), 2,66-2,49 (т, 2Н), 2,21-2,08 (т, 2Н), 1,76 (5, 3Н), 1,45 (б, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,09-0,98 (т, 1=8,9 Гц, 18Н), 0,96 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,93 (б, 1=6,9 Гц, 3Н).
б) Соединение 31. (118,11а8)-4-(2-(1-((1-(аллилокси)-4-метил-1,2-диоксопентан-3-ил)амино)-1оксопропан-2-ил)гидразинил)бензил-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-7-метокси-2-метил-5-оксо-8((триизопропилсилил)окси)-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Трет-бутилдиметилсилилтрифлат (0,38 мл, 1,62 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору соединения 30 (450 мг, 0,54 ммоль) и 2,6-лутидина (0,25 мл, 2,16 ммоль, 4 экв.) в сухом дихлорметане (5 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Через 10 мин холодную баню удаляли, и указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; 50/50 об./об. гексан/этилацетат). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 31 (334 мг, 65%). ЖХ/МС, способ 2, 4,18 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 950,50 ([М]+, 100). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,53 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,44 (б, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,21 (5, 1Н), 7,08 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,72-6,61 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,16 (5, 1Н), 5,97-5,79 (т, 1=24,4, 7,5 Гц, 2Н), 5,41-5,08 (т, 5Н), 4,86 (б, 1=12,5 Гц, 1Н), 4,69-4,60 (т, 1Н), 4,57 (5, 1Н), 4,03 (ΐ, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,87 (5, 3Н), 3,74 (!б, 1=9,6, 3,6 Гц, 1Н), 2,43-2,09 (т, 1=34,8, 19,4,
II, 7 Гц, 3Н), 1,76 (5, 3Н), 1,43 (б, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,30-1,21 (т, 3Н), 0,97 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,92 (ΐ, 1=8,4 Гц, 3Н), 0,84 (5, 9Н), 0,23 (5, 3Н), 0,12 (5, 3Н).
е) Соединение 32. (118,11а8)-4-(2-(1-((1-(аллилокси)-4-метил-1,2-диоксопентан-3-ил)амино)-1оксопропан-2-ил)гидразинил)бензил-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-8-гидрокси-1-метокси-2-метил5-оксо-11,11а-дигидро-1Н-бензо [е]пирроло [1,2-а][1,4] диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Ацетат лития (50 мг, 0,49 ммоль) добавляли к раствору соединения 31 (470 мг, 0,49 ммоль) во влажном диметилформамиде (4 мл, 50:1 ДМФА/вода). Через 4 ч реакция завершилась, и указанную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали лимонной кислотой (рН~3), водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток этилацетата удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; градиент, от 50/50 до 25/75 об./об. гексан/этилацетат). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 32 (400 мг, количественный). ЖХ/МС, способ 2, 3,32 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 794,18 ([М+Н]+, 100). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,53 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,44 (б, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,21 (5, 1Н), 7,08 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,72-6,61 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,16 (5,
- 34 029046
1Н), 5,97-5,79 (т, 1=24,4, 7,5 Гц, 2Н), 5,41-5,08 (т, 5Н), 4,86 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 4,69-4,60 (т, 1Н), 4,57 (δ, 1Н), 4,03 (1, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,87 (δ, 3Н), 3,74 (ίά, 1=9,6, 3,6 Гц, 1Н), 2,43-2,09 (т, 1=34,8, 19,4, 11,7 Гц, 3Н), 1,76 (δ, 3Н), 1,43 (ά, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,30-1,21 (т, 3Н), 0,97 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,92 (1, 1=8,4 Гц, 3Н), 0,84 (δ, 9Н), 0,23 (δ, 3Н), 0,12 (δ, 3Н).
Пример 6.
Соединение 33. (115)-аллил-8-((5-(((115)-10-(((4-(2-(1-((1-(аллилокси)-4-метил-1,2-диоксопентан-3ил)амино)- 1-оксопропан-2-ил)гидразинил)бензил)окси)карбонил)- 11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-7метокси-2-метил-5-оксо-5,10,11,11 а-тетрагидро-1 Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4] диазепин-8-ил)окси)пентил)окси)-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-7-метокси-2-метил-5-оксо-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4] диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Карбонат калия (70 мг, 0,504 ммоль, 1 экв.) добавляли к раствору 27 (370 мг, 0,552 ммоль, 1,2 экв.) и фенола 32 (400 мг, 0,504 ммоль) в сухом ацетоне (25 мл). Реакционную смесь перемешивали 8 ч при 70°С. ЖХ/МС показала, что не все исходные вещества были израсходованы, следовательно, реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре и перемешивали в течение дополнительных 2 ч на следующий день. Ацетон удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; от 80% этилацетата в гексане до 100% этилацетата). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 33 (385 мг, 57%). ЖХ/МС, способ 2, 4,07 мин (Е5+) т/ζ (относительная интенсивность) 1336,55 ([М+Н]+, 50).
Пример 7.
а) Соединение 34. (5)-(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1Нпиррол-1-ил)(5-метокси-2-нитро-4-((триизопропилсилил)окси)фенил)метанон.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,65 г, 1,43 ммоль, 0,03 экв.) добавляли к смеси трифлата 5
- 35 029046
(34,00 г, 47,6 ммоль, 1экв.), 4-фторфенилбороновой кислоты (8,00 г, 57,17 ммоль, 1,2 экв.) и трехосновного фосфата калия (20,2 г, 95,16 ммоль, 2 экв.) в сухом диоксане (170 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь продували аргоном 3 раза и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и органическую фазу промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; 10% этилацетат/гексан). Чистые фракции собирали и объединяли, и в результате удаления избытка элюента с помощью ротационного испарения при пониженном давлении получали продукт 34 (19 г, 61%). ЖХ/МС, способ 2, 4,28 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 659,17 ([М+Н]+, 60).
b) Соединение 35. (8)-(2-амино-5-метокси-4-((триизопропилсилил)окси)фенил)(2-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1 -ил)метанон.
Цинковый порошок (44,2 г, 676 ммоль, 37 экв.) добавляли к раствору соединения 34 (12 г, 18,21 ммоль) в 5%-ной муравьиной кислоте в этаноле об./об. (120 мл) при примерно 15°С. Получаемое повышение температуры регулировали с использованием ледяной бани для поддержания температуры указанной реакционной смеси ниже 30°С. Через 30 мин реакционную смесь фильтровали через подложку из целита. Фильтрат разбавляли этилацетатом, и органическую фазу промывали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 5% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 35 (11 г, 96%). ЖХ/МС, способ 2, 4,32 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 630,19 ([М+Н]+, 100).
c) Соединение 36. (8)-аллил-(2-(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-(4-фторфенил)-2,3дигидро-1Н-пиррол-1-карбонил)-4-метокси-5-((триизопропилсилил)окси)фенил)карбамат.
Аллилхлорформиат (0,9 мл, 8,75 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору амина 35 (5,0 г, 7,95 ммоль) в присутствии сухого пиридина (1,4 мл, 17,5 ммоль, 2,2 экв.) в сухом дихлорметане (100 мл) при -78°С (баня ацетон/сухой лед). Через 30 мин баню удаляли, и указанную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и добавляли насыщенный водный сульфат меди. Затем органический слой последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 36, который непосредственно использовали в следующей реакции. ЖХ/МС, способ 2, 4,52 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 712,86 ([М+Н]+, 100).
б) Соединение 37. (8)-аллил-(2-(4-(4-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1карбонил)-4-метокси-5-((триизопропилсилил)окси)фенил)карбамат.
Неочищенное 36 растворяли в смеси 7:1:1:2 уксусной кислоты/метанола/тетрагидрофурана/воды (28:4:4:8 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре. Через 3 ч наблюдали полное исчезновение исходного вещества с помощью ЖХ/МС. Указанную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой (2x500 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (200 мл) и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток этилацетата удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 25% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением требуемого продукта 37 (3,0 г, 64% за 2 стадии). ЖХ/МС, способ 2, 3,85 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 598,69 ([М+Н]+, 95).
е) Соединение 38. (118,11а8)-аллил-2-(4-фторфенил)-11-гидрокси-7-метокси-5-оксо-8((триизопропилсилил)окси)-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Диметилсульфоксид (0,89 мл, 12,54 ммоль, 2,5 экв.) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (0,51 мл, 6,00 ммоль, 1,2 экв.) в сухом дихлорметане (30 мл) при -78°С (баня сухой лед/ацетон) в атмосфере аргона. Через 10 мин медленно добавляли раствор 37 (3 г, 4,98 ммоль) в сухом дихлорметане (24 мл) при той же температуре -78°С. Через 15 мин по каплям добавляли триэтиламин (3,48 мл, высушенный на молекулярных ситах 4А, 25,02 ммоль, 5 экв.), и удаляли баню сухой лед/ацетон. Указанную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и экстрагировали холодной хлористоводородной кислотой (0,1М), насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток дихлорметана удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 38 (2,4 г, 80%). ЖХ/МС, способ 2, 3,70 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 596,67 ([М+Н]+, 100).
Г) Соединение 39. (118,11а8)-аллил-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-фторфенил)-7метокси-5-оксо-8-((триизопропилсилил)окси)-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин10(5Н)-карбоксилат.
Трет-бутилдиметилсилилтрифлат (3,0 мл, 13,08 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору соединения 38 (2,6 г, 4,36 ммоль) и 2,6-лутидина (2,0 мл, 17,44 ммоль, 4 экв.) в сухом дихлорметане (40 мл) при 0°С в
- 36 029046
атмосфере аргона. Через 10 мин холодную баню удаляли, и указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент, от 10 до 20% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 39 (2,23 г, 72%). ЖХ/МС, способ 2, 4,52 мин (Εδ+) т/ζ (относительная интенсивность) 710,82 ([М+Н]+, 100).
д) Соединение 40. (11 δ, 11 а8)-аллил-11 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-фторфенил)-8гидрокси-7-метокси-5-оксо-11,11 а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4] диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Ацетат лития (311 мг, 3,04 ммоль) добавляли к раствору соединения 39 (2,16 г, 3,04 ммоль) во влажном диметилформамиде (20 мл, 50:1 ДМФА/вода). Через 2 ч реакция завершилась, и указанную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали раствором водной лимонной кислоты (рН~3), водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток этилацетата удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент, от 25 до 75% этилацетата в гексане). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 40 (1,7 г, количественный). ЖХ/МС, способ 2, (3,57 мин (Εδ+) т/ζ (относительная интенсивность) 554,93 ([М+Н]+, 100).
Н) Соединение 41. (11 δ, 11 аδ)-аллил-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-фторфенил)-8-((5йодпентил)окси)-7-метокси-5-оксо-11,11 а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазепин-10(5Н)карбоксилат.
Дийодпентан (1,07 мл, 7,2 ммоль, 5 экв.) и карбонат калия (200 мг, 1,44 ммоль, 1 экв.) добавляли к раствору фенола 40 (800 мг, 1,44 ммоль) в ацетоне (8 мл, сушили над молекулярными ситами). Указанную реакционную смесь затем нагревали до 60°С и перемешивали в течение 6 ч. Ацетон удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 50/50, об./об., гексан/этилацетат). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с получением 41 (800 мг, 74%). ЖХ/МС, способ 2, 4,00 мин (Εδ+) т/ζ (относительная интенсивность) 750,66 ([М+Н]+, 100).
ί) Соединение 42. (1Щ1^)-аллил-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-фторфенил)-8-(3йодпропокси)-7-метокси-5-оксо-11,11 а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4] диазепин-10(5Н)карбоксилат.
Дийодпропан (0,52 мл, 4,50 ммоль, 5 экв.) и карбонат калия (124 мг, 0,90 ммоль, 1 экв.) добавляли к раствору фенола 40 (500 мг, 0,90 ммоль) в ацетоне (5 мл, сушили над молекулярными ситами). Указанную реакционную смесь затем нагревали до 60°С и перемешивали в течение 3 ч. Ацетон удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 50/50, об./об., гексан/этилацетат). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с получением 42 (450 мг, 70% с некоторыми примесями вследствие реакции элиминирования). ЖХ/МС, способ 2, 3,90 мин (Εδ+) т/ζ (относительная интенсивность) 722,33 ([М+Н]+, 100).
Пример 8.
а) Соединение 43. Аллил-((8)-1-(((8)-1-((4-((((2-((8)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-(4- 37 029046
фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонил)-4-метокси-5-((триизопропилсилил)окси)фенил)карбамоил)окси)метил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат.
Триэтиламин (4,34 мл, 31,15 ммоль, 2,2 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору амина 35 (8,91 г, 14,16 ммоль) и трифосгена (1,51 г, 5,10 ммоль, 0,36 экв.) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) при 5°С (ледяная баня). Протекание реакции изоцианата контролировали, периодически отбирая аликвоты из указанной реакционной смеси и гашения метанолом, и проведения анализа ЖХ/МС. После завершения образования изоцианата быстро добавляли раствор а11ос-Уа1-А1а-РАВОН (8,02 г, 21,24 ммоль, 1,5 экв.) и триэтиламин (2,96 мл, 21,24 ммоль, 1,5 экв.) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) путем введения в свежеприготовленный изоцианат. Указанную реакционную смесь оставляли перемешиваться при 40°С в течение 4 ч. Избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; градиент, от 1 до 5% метанола в дихлорметане). (Альтернативные условия хроматографии с использованием Е!ОАс и гексана также были успешны). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 43 (8,78 г, 60%). : ЖХ/МС, способ 2, 4,28 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 1032,56 ([М+Н ]+, 100).
b) Соединение 44. Аллил-((8)-1-(((8)-1-((4-((((2-((8)-4-(4-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-2,3дигидро-1Н-пиррол-1-карбонил)-4-метокси-5-((триизопропилсилил)окси)фенил)карбамоил)окси)метил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)амино)-3-метил-1 -оксобутан-2-ил)карбамат.
Эфир ТВ8 43 (8,78 г, 8,51 ммоль) растворяли в смеси 7:1:2 уксусной кислоты/тетрагидрофурана/воды (56:8:16 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре. Через 16 ч наблюдали отсутствие исходного вещества с помощью ЖХ/МС. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (250 мл) и последовательно промывали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток этилацетата удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель, от 2% метанола до 5% в хлороформа). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением требуемого продукта 44 (3,43 мг, 44%). ЖХ/МС, способ 2, 3,75 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 918,01 ([М+Н]+, 100).
c) Соединение 45. (118,11а8)-4-((8)-2-((8)-2-(((аллилокси)карбонил)амино)-3-метилбутанамидо)пропанамидо)бензил-2-(4-фторфенил)-11-гидрокси-7-метокси-5-оксо-8-((триизопропилсилил)окси)11,11а-дигидро-1Н-бензо [е]пирроло [1,2-а][1,4] диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Диметилсульфоксид (0,60 мл, 8,50 ммоль, 2,5 экв.) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (0,35 мл, 4,08 ммоль, 1,2 экв.) в сухом дихлорметане (30 мл) при -78°С (баня сухой лед/ацетон) в атмосфере аргона. Через 10 мин медленно добавляли раствор 44 (3,12 г, 3,40 ммоль) в сухом дихлорметане (40 мл) при той же температуре -78°С. Через 15 мин по каплям добавляли триэтиламин (2,37 мл, высушенный на молекулярных ситах 4А, 17,01 ммоль, 5 экв.), и удаляли баню сухой лед/ацетон. Указанную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и экстрагировали холодной хлористо-водородной кислотой (0,1М), насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток дихлорметана удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; градиент от 0 до 2% метанола в хлороформе). Чистые фракции собирали и объединяли, и в результате удаления избытка элюента с помощью ротационного испарения при пониженном давлении получали продукт 45 (2,27 г, 66%). ЖХ/МС, способ 2, 3,58 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 916,17 ([М]+, 100).
Д) Соединение 46. (118,11а8)-4-((8)-2-((8)-2-(((аллилокси)карбонил)амино)-3-метилбутанамидо)пропанамидо)бензил-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-фторфенил)-7-метокси-5-оксо-8((триизопропилсилил)окси)-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Трет-бутилдиметилсилилтрифлат (1,61 мл, 6,99 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору соединения 45 (2,13 г, 2,33 ммоль) и 2,6-лутидина (1,09 мл, 9,32 ммоль, 4 экв.) в сухом дихлорметане (35 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Через 10 мин холодную баню удаляли, и указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и избыток растворителя удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; 50/50 об./об. гексан/этилацетат). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 46 (1,12 г, 47%). : ЖХ/МС, способ 2, 4,30 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 1030,27 ([М]+, 100).
е) Соединение 47. (118,11а8)-4-((8)-2-((8)-2-(((аллилокси)карбонил)амино)-3-метилбутанамидо)пропанамидо)бензил-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-фторфенил)-8-гидрокси-7-метокси-5оксо-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат.
Ацетат лития (110 мг, 1,08 ммоль) добавляли к раствору соединения 46 (1,11 г, 1,08 ммоль) во влажном диметилформамиде (10 мл, 50:1 ДМФА/вода). Через 4 ч реакция завершилась, и указанную ре- 38 029046
акционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали лимонной кислотой (рН~3), водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, и избыток этилацетата удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флеш-хроматографии (силикагель; градиент, от 50/50 до 0/100 об./об. гексан/этилацетат). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 47 (940 мг, количественный). ЖХ/МС, способ 2, 3,52 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 874,11 ([М+Н]+, 100).
Пример 9.
а) Соединение 48. (118,11а8)-аллил-8-((5-(((118,11а8)-10-(((4-(2-(2-(((аллилокси)карбонил)амино)3-метилбутанамидо)пропанамидо)бензил)окси)карбонил)-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4фторфенил)-7-метокси-5-оксо-5,10,11,11 а-тетрагидро-Ш-бензо[е]пирроло [1,2-а][ 1,4]диазепин-8ил)окси)пентил)окси)-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-фторфенил)-7-метокси-5-оксо-11,11адигидро-1 Η-бензо [е] пирроло [1,2-а][1,4] диазепин-10(5Н)-карбоксилат
Карбонат калия (63 мг, 0,458 ммоль, 1 экв.) добавляли к раствору 41 (429 мг, 0,572 ммоль, 1 экв.) и фенола 47 (500 мг, 0,572 ммоль) в сухом ацетоне (5 мл). Реакционную смесь перемешивали 48 ч при 60°С. Ацетон удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; от 66% этилацетата в гексане до 100% этилацетата). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 48 (323 мг, 38%). ЖХ/МС, способ 2,
4,22 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 1497,16 ([М+Н]+, 100).
Ь) Соединение 49. (118,11а8)-аллил-8-(3-(((118,11а8)-10-(((4-(2-(1-((1-(аллилокси)-4-метил-1,2диоксопентан-3-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)гидразинил)бензил)окси)карбонил)-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-фторфенил)-7-метокси-5-оксо-5,10,11,11а-тетрагидро-Ш-бензо[е]пирроло[1,2а][1,4]диазепин-8-ил)окси)пропокси)-11-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-фторфенил)-7-метокси-5оксо-11,11 а-дигидро-1 Н-бензо [е]пирроло [1,2-а][ 1,4] диазепин-10(5Н)-карбоксилат
н
Ν—А1аЛ/а1-А11ос
Карбонат калия (50,6 мг, 0,366 ммоль, 0,8 экв.) добавляли к раствору 42 (497 мг, 0,686 ммоль, 1,5 экв.) и фенола 47 (400 мг, 0,457 ммоль) в сухом ацетоне (40 мл). Реакционную смесь перемешивали 8 ч при 70°С. ЖХ/МС показала, что не все исходные вещества были израсходованы, следовательно, реакци- 39 029046
онную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре и перемешивали в течение дополнительных 2 ч на следующий день. Ацетон удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель; от 80% этилацетата в гексане до 100% этилацетата). Чистые фракции собирали и объединяли, и избыток элюента удаляли с помощью ротационного испарения при пониженном давлении с получением продукта 49 (440 мг, 66%). ЖХ/МС, способ 2, 4,17 мин (Е8+) т/ζ (относительная интенсивность) 1467,69 ([М+Н]+, 50).
Общие методы проведения следующих примеров.
Данные ЖХМС получали с использованием серий ЖХ/МС АдПеп! 1200 с квадрупольной массспектрометрией АдПеп! 6110, с ионизацией электроспреем. Подвижная фаза А -0,1%-ной уксусной кислоты в воде. Подвижная фаза В - 0,1% в ацетонитриле. Скорость потока 1,00 мл/мин. Градиент от 5% В повышают до 95% В в течение 3 мин, сохраняют на уровне 95% В в течение 1 мин и затем возвращают до 5% В в течение 6 с, общее время хроматографирования составляет 5 мин. Колонка: Ρйеηοтеηеx ОетЫ-МХ 3 мкм С18, 30x2,00 мм. Хроматограммы основаны на УФ обнаружении при 254 нм. Масс-спектры получали с использованием МС в положительном режиме. Значения химического сдвига протонного ЯМР измеряли по шкале дельта прт 400 МГц с использованием Β^ике^ АУ400. Использовали следующие сокращения: з - синглет; ά - деплет; 1 - триплет; ς - квартет; т - мультиплет; Ьг - широкий. Константы взаимодействия представлены в Гц. Если не указано иное, колоночную хроматографию (посредством флеш процедуры) проводили на Мегск К1езе1де1 зШса (Аг1. 9385). Данные по масс-спектроскопии (МС) получали с использованием инструмента Аа1егз Мюготазз ЬСТ, связанного с модулем разделения Аа1егз 2795 IΙΡΡ-С. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на алюминиевых пластинах с силикагелем (Мегск 60, Р254). Все остальные химические реактивы и растворители приобретали в §1дтаАЫгюР или Йзкег 8с1еп11рю и их применяли в поставляемом виде без дополнительной очистки.
Оптическое вращение измеряли на поляриметре АЭИ 220 (ΒеШηдкат 81ап1еу Ыд.), концентрации (с) представлены в виде г/100 мл. Температуру плавления измеряли при помощи цифрового измерителя температуры плавления (Е1ес1го1кегта1). ИК-спектры записывали на ИК-спектрометре Ρе^к^η-Е1те^ 8рес1гит 1000 РТ. Спектры 1Н и 13С ЯМР получали при 300 К на ЯМР спектрометре Βι^^γ АсРтшсе при 400 и 100 МГц соответственно. Химические сдвиги представлены относительно ΤΜδ (δ=0,0 ррт), сигналы обозначены как з (синглет), ά (дублет), ΐ (триплет), άΐ (двойной триплет), άά (дублет дублетов), άάά (двойной дублет дублетов) или т (мультиплет), константы спин-спинового взаимодействия даны в герцах (Гц). Данные масс-спектрометрического анализа (МС) получали на оборудования Аа1егз Мюготазз ΖΡ, соединенного с ВЭЖХ хроматографом Аа1егз 2695 и детектором Аа1егз 2996 Ρ^Α. Использовались следующие параметры системы Аа1егз Мюготазз Ζ®): капилляр (кВ), 3,38; конус (В), 35; экстрактор (В) 3,0; температура источника (°С) 100; температура десольватации (°С) 200; скорость потока подвижной фазы (л/ч) 50; расход десольватированного потока (л/ч) 250. Масс-спектрометрию высокого разрешения (НКМ8) проводили в системе Аа1егз Мюготазз РТОР О1оЬа1 в положительном А-режиме с использованием наконечников из борсиликатного стекла с металлическим покрытием для введения образцов в прибор. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на алюминиевых пластинах с силикагелем (Мегск 60, Р254), а для флэш-хроматографии использовали силикагель (Мегск 60, 230-400 меш А8ТМ). За исключением I Ι()Β1 (NονаΒ^οскет) и реагентов на твердой подложке (Агдопаи!) все остальные химические реактивы и растворители приобретали в 81дта-АЫгюР, и их применяли в поставляемом виде без дополнительной очистки. Безводные растворители получали путем перегонки в атмосфере сухого азота в присутствии соответствующего осушителя и хранили над молекулярными ситами 4А или над натриевой проволокой. Петролейный эфир представляет собой фракцию, кипящую при 40-60°С.
Общие условия ЖХ/МС.
ВЭЖХ (Аа1егз АШапсе 2695) проводили с применением подвижных фаз: воды (А) (муравьиная кислота 0,1%) и ацетонитрила (В) (муравьиная кислота 0,1%). Градиент: начальный состав - 5% В, через 1,0 мин, затем от 5 до 95% В в течение 3 мин. Состав подвижной фазы сохраняли в течение 0,5 мин на уровне 95% В, а затем возвращали к уровню 5% В за 0,3 мин. Общее время градиентного анализа составляет 5 мин. Скорость потока 3,0 мл/мин, 400 мкл вводили при помощи тройника с нулевым мертвым объемом в масс-спектрометр. Диапазон длин волн детектирования 220-400 нм. Режим: диодная матрица (535 сканов). Колонка: Ρкеηοтеηеx® Опух МопоШЫс С18 50x4,60 мм.
Синтез ключевых промежуточных соединений
(ΐ)
- 40 029046
(8)-2-(аллилоксикарбониламино)-3-метилмасляная кислота (12).
Аллилхлорформиат (36,2 мл, 340,59 ммоль, 1,2 экв.) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору Ь-валина (11)(33,25 г, 283,82 ммоль, 1,0 экв.) и карбоната калия (59,27 г, 425,74 ммоль, 1,5 экв.) в воде (650 мл) и ТГФ (650 мл). Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем растворитель концентрировали при пониженном давлении, и оставшийся раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл). Водную часть подкисляли до рН 2 с помощью конц. 11С1 и экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде бесцветного масла (57,1 г, предположительно 100% выход). ЖХ/МС (1,966 мин (Ε8 )), т/ζ: 202,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,57 (Ьг δ, 1Η), 7,43 (ά, 1Η, 1=8,6 Гц), 5,96-5,86 (т, 1Η), 5,30 (άάά, 1Η, 1=17,2, 3,4, 1,7 Гц), 5,18 (άάά, 1Η, 1=10,4, 2,9, 1,6 Гц), 4,48 (άΐ, 2Η, 1=5,3, 1,5 Гц), 3,85 (άά, 1Η, 1=8,6, 6,0 Гц), 2,03 (ос!, 1Η, 1=6,6 Гц), 0,89 (ά, 3Η, 1=6,4 Гц), 0,87 (ά, 3Η, 1=6,5 Гц).
b) (8)-2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-(аллилоксикарбониламино)-3-метилбутаноат (13).
К перемешиваемому раствору защищенной кислоты 12 (60,6 г, 301,16 ммоль, 1,0 экв.) и Νгидроксисукцинимида (34,66 г, 301,16 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (800 мл) добавляли дициклогексилкарбодиимид (62,14 г, 301,16 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали ТГФ, и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в ДХМ и оставляли при 0°С в течение 30 мин. Суспензию фильтровали и промывали холодным ДХМ. В результате концентрирования фильтрата при пониженном давлении получали продукт в виде вязкого бесцветного масла (84,7 г, предположительно 100% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (2,194 мин (Ε8+)), т/ζ: 321,0 |\Е\а|'. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 8,0 (ά, 1Η, 1=8,3 Гц), 5,97-5,87 (т, 1Η), 5,30 (άάά, 1Η, 1=17,2, 3,0, 1,7 Гц), 5,19 (άάά, 1Η, 1=10,4, 2,7, 1,4 Гц), 4,52 (άΐ, 2Η, 1=5,3, 1,4 Гц), 4,32 (άά, 1Н, 1=8,3, 6,6 Гц), 2,81 (т, 4Н), 2,18 (ос!, 1Η, 1=6,7 Гц), 1,00 (ά, 6Η, 1=6,8Гц).
c) (8)-2-((8)-2-(аллилоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо)пропановая кислота (14).
Раствор сукцинимидного эфира 13(12,99 г, 43,55 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (50 мл) добавляли к раствору Ь-аланина (4,07 г, 45,73 ммоль, 1,05 экв.) и NаΗСО3 (4,02 г, 47,90 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (100 мл) и 112О (100 мл). Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего ТГФ удаляли при пониженном давлении. рН доводили до 3-4 лимонной кислотой с осаждением белой смолы. После экстракции этилацетатом (6x150 мл) объединенные органические вещества промывали 112О (200 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. В результате растирания с диэтиловым эфиром получали продукт в виде белого порошка, который собирали фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром (5,78 г, 49%). ЖХ/МС (1,925 мин (Ε8+)), т/ζ: 273,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 12,47 (Ьг §, 1Η), 8,17 (ά, 1Н, 1=6,8 Гц), 7,16 (ά, 1Η, 1=9,0 Гц), 5,955,85 (т, 1Η), 5,29 (άά, 1Η, 1=17,2, 1,7 Гц), 5,17 (άά, 1Η, 1=10,4, 1,5 Гц), 4,46 (т, 2Η), 4,18 (цшп, 1Η, 1=7,2 Гц), 3,87 (άά, 1Η, 1=9,0, 7,1 Гц), 1,95 (ос!, 1Η, 1=6,8 Гц), 1,26 (ά, 3Η, 1=7,3 Гц), 0,88 (ά, 3Η, 1=6,8 Гц), 0,83 (ά, 3Η, 1=6,8 Гц).
ά) Аллил-(8)-1-((8)-1 -(4-(гидроксиметил)фениламино)-1 -оксопропан-2-иламино)-3-метил-1 оксобутан-2-илкарбамат (15).
ΕΕΙ)() (5,51 г, 22,29 ммоль, 1,05 экв.) добавляли к раствору п-аминобензилового спирта (2,74 г, 22,29 ммоль, 1,05 экв.) и кислоты 14 (5,78 г, 21,23 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное коричневое твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали с последующим промыванием избытком диэтилового эфира с получением продукта в виде беловатого твердого вещества (7,1 г, 88%). ЖХ/МС (1,980 мин (Ε8+)), т/ζ: 378,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ 9,89 (Ьг §, 1Η), 8,13 (ά, 1Η, 1=7,0 Гц), 7,52 (ά, 2Η, 1=8,5 Гц), 7,26 (т, 1Η), 7,23 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 5,91 (т, 1Η), 5,30 (т, 1Η), 5,17 (т, 1Η), 4,46 (т, 2Η), 5,09 (ΐ, 1Η, 1=5,6 Гц), 4,48 (т, 2Η), 4,42 (т, 3Η), 3,89 (άά, 1Н, 1=8,6, 6,8 Гц), 1,97 (т, 1Η), 1,30 (ά, 3Η, 1=7,1 Гц), 0,88 (ά, 3Η, 1=6,8 Гц), 0,83 (ά, 3Η, 1=6,7 Гц),
(ίί)
1-Йод-2-оксо-6,9,12,15-тетраоксо-3-азаоктадекан-18-овая кислота (17).
Раствор йодуксусного ангидрида (0,250 г, 0,706 ммоль, 1,1 экв.) в сухом ДХМ (1 мл) добавляли к амино-РЕС(4)-кислоте 16 (0,170 г, 0,642 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (1 мл). Указанную смесь перемешивали в темноте при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 0,1М 11С1, водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 3% МеОН и 0,1% муравьиной кислоты в хлороформе до 10% МеОН и 0,1% муравьиной кислоты в хлороформе) с получением продукта в виде оранжевого масла (0,118 г, 42%). ЖХ/МС (1,623 мин (Ε8+)), т/ζ: 433,98 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,069 (δ, 1Η),
- 41 029046
7,22 (Ьг §, 1Н), 3,79 (ΐ, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,74 (δ, 2Н), 3,72-3,58 (т, 14Н), 3,50-3,46 (т, 2Н), 2,62 (ΐ, 2Н, 1=5,8 Гц).
Пример 10
a) (8)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1-(5-метокси-2-нитро-4-(триизопропилсилилокси)бензоил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил-трифторметансульфонат (5).
Трифликовый ангидрид (28,4 г, 100,0 ммоль, 3,0 экв.) добавляли по каплям за 25 мин к интенсивно перемешиваемому раствору кетона 4 (19,5 г, 30,0 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (550 мл), содержащему 2,6лутидин (14,4 г, 130,0 ммоль, 4,0 экв.), при -50°С. Указанную реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, после чего ЖХ/МС показала завершение реакции. Органическую фазу успешно промывали водой (100 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (150 мл), солевым раствором (50 мл), и органическую фазу сушили над М§804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 90/10 об./об. нгексан/ЕЮЛс) с получением продукта в виде светло-желтого масла (19,5 г, 82%). ЖХ/МС (4,391 мин (Е8+)), т/ζ: 713,25 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,68 (δ, 1Н), 6,72 (δ, 1Н), 6,02 (ΐ, 1Н, 1=1,9 Гц), 4,75 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,87 (δ, 3Н), 3,15 (άάά, 1Н, 1=16,2, 10,3, 2,3 Гц), 2,96 (άάά, 1Н, 1=16,2, 4,0, 1,6 Гц), 1,28-1,21 (т, 3Н), 1,07 (ά, 18Н, 1=7,2 Гц), 0,88 (δ, 9Н), 0,09 (δ, 3Н), 0,08 (δ, 3Н).
b) (8,Е)-(2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-4-(проп-1-енил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1 -ил)(5метокси-2-нитро-4-(триизопропилсилилокси)фенил)метанон (6).
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,41 г, 0,35 ммоль, 0,03 экв.) добавляли к смеси трифлата 5 (8,4 г, 11,8 ммоль, 1,0 экв.), Е-1-пропен-1-илбороновой кислоты (1,42 г, 16,5 ммоль, 1,4 экв.) и фосфата калия (5,0 г, 23,6 ммоль, 2,0 экв.) в сухом диоксане (60 мл) в атмосфере азота. Указанную смесь перемешивали при 25°С в течение 120 мин, после чего ЖХ/МС показала завершение реакции. Добавляли этилацетат (120 мл) и воду (120 мл), органическую фазу удаляли, промывали солевым раствором (20 мл), сушили над М§804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 95/5 об./об. н-гексан/ЕЮЛс до 90/10 об./об. нгексан/ЕЮЛс) с получением продукта в виде желтой пены (4,96 г, 70%). ЖХ/МС (4,477 мин (Е8+)), т/ζ: 605,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС^) δ 7,67 (δ, 1Н), 6,74 (δ, 1Н), 5,93 (ά, 1Н, 1=15,4 Гц), 5,67 (δ, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 3,86 (δ, 3Н), 2,85 (т, 1Н), 2,71 (т, 1Н), 1,72 (άά, 3Н, 1=6,8, 1,0 Гц), 1,30-1,22 (т, 3Н), 1,07 (ά, 18Н, 1=7,2 Гц), 0,87 (δ, 9Н), 0,08 (δ, 3Н), 0,07 (δ, 3Н).
c) (8,Е)-(2-амино-5-метокси-4-(триизопропилсилилокси)фенил)(2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-4-(проп-1-енил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)метанон (7).
Цинковую пыль (22,0 г, 0,33 моль, 37 экв.) добавляли порциями в течение 20 мин к раствору пропенилового промежуточного вещества 6 (5,5 г, 9,1 ммоль, 1,0 экв.) в 5% об./об. муравьиной кислоте/этаноле (55 мл) с использованием ледяной бани для поддержания температуры между 25-30°С. Через 30 мин указанную реакционную смесь фильтровали через короткую подложку целита®. Целит® промывали этилацетатом (65 мл), и объединенные органические вещества успешно промывали водой (35 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (35 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над М§804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 90/10 об./об. н-гексан/ЕЮЛс) с получением продукта в виде светложелтого масла (3,6 г, 69,0%). ЖХ/МС (4,439 мин (Е8+)), т/ζ: 575,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС^) δ 6,75 (т, 1Н), 6,40 (Ьг δ, 1Н), 6,28 (т, 1Н), 6,11 (ά, 1Н, 1=15,4 Гц), 5,53 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 3,93 (Ьгз, 1Н), 3,84 (Ьг δ, 1Н), 3,73 (δ, 3Н), 2,86 (άά, 1Н, 1=15,7, 10,4 Гц), 2,73 (άά, 1Н, 1=15,9, 4,5 Гц), 1,80 (άά, 3Н, 1=6,8, 1,3 Гц), 1,35-1,23 (т, 3Н), 1,12 (ά, 18Н, 1=7,3 Гц), 0,89 (δ, 9Н), 0,08 (δ, 3Н), 0,07 (δ, 3Н).
ά) (8,Е)-аллил-2-(2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-4-(проп-1-енил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол- 42 029046
1-карбонил)-4-метокси-5-(триизопропилсилилокси)фенилкарбамат (8).
Аллилхлорформиат (0,83 г, 6,88 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору амина 7 (3,6 г, 6,26 ммоль,
I, 0 экв.) в сухом ДХМ (80 мл), содержащему сухой пиридин (1,09 г, 13,77 ммоль, 2,2 экв.), при -78°С. Сухой лед удаляли, и указанную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение дополнительных 15 мин ЖХ/МС показала завершение реакции. Органическую фазу успешно промывали 0,01Ν НС1 (50 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (4,12 г, предположительно 100% выход). ЖХ/МС (4,862 мин (Е8+)), т/ζ: 659,2 [М+Н]+.
(е) (8,Е)-аллил-2-(2-(гидроксиметил)-4-(проп-1-енил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонил)-4метокси-5-(триизопропилсилилокси)фенилкарбамат (9).
Неочищенное промежуточное соединение 8 (предположительно со 100%-ным выходом, 4,12 г, 6,25 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в смеси уксусной кислоты (70 мл), метанола (10 мл), ТГФ (10 мл) и воды (20 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре. Через 6 ч указанную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мл) и успешно промывали водой (2x500 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (300 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 1/99 об./об. метанол/ДХМ до 5/95 об./об. метанол/ДХМ) с получением продукта в виде желтого масла и дополнительно извлечением 1 г непрореагировавшего исходного вещества. Указанное вещество подвергали тем же условиям реакции, что указаны выше, и также оставляли перемешиваться в течение 16 ч. После обработки и очистки дополнительный продукт выделяли (2,7 г, 79%, 2 стадии) ЖХ/МС (3,742 мин (Е8+)), т/ζ: 545,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,38 (т, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 6,37 (т, 1Н), 6,10 (ά, 1Н, 1=15,8 Гц), 5,97 (т, 1Н), 5,53 (т, 1Н), 5,36 (άάά, 1Н, 1=17,2, 3,1, 1,5 Гц), 5,25 (άάά, 1Н, 1=10,4, 2,5, 1,3 Гц), 4,78 (т, 1Н), 4,65 (άΐ, 2Н, 1=5,7, 1,3 Гц), 3,84 (т, 3Н), 3,79 (5, 3Н), 3,04 (άά, 1Н, 1=16,7, 10,5 Гц), 2,40 (άά, 1Н, 1=16,0, 4,5 Гц), 1,82 (άά, 3Н, 1=6,8, 1,0 Гц), 1,36-1,26 (т, 3Н), 1,14 (ά, 18Н, 1=7,3 Гц).
1) (118,11а8)-аллил-11-гидрокси-7-метокси-5-оксо-2-((Е)-проп-1-енил)-8-(триизопропилсилилокси)II, 11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат (10).
Сухой диметилсульфоксид (1,16 г, 14,87 ммоль, 3,0 экв.) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (0,94 г, 7,43 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (25 мл) при -78°С в атмосфере азота. Поддерживая температуру при -78°С, через 10 мин добавляли по каплям раствор первичного спирта 9 (2,7 г, 4,96 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (20 мл). Через дополнительные 15 мин добавляли сухой триэтиламин (2,5 г, 24,78 ммоль, 5,0 экв.), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь успешно промывали холодной 0,1Ν НС1 (50 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия (50 мл) и солевым раствором (10 мл), и органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (2,68 г, предположительно 100% выход). ЖХ/МС (3,548 мин (Е8+)), т/ζ: 543,2 [М+Н]+.
д) (118,11а8)-аллил-11-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-метокси-5-оксо-2-((Е)-проп-1-енил)-8(триизопропилсилилокси)-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат (11).
Трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (3,93 г, 14,87 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору карбиноламина 10 (предположительно 100%-ный выход, 2,68 г, 4,96 ммоль, 1,0 экв.) и 2,6-лутидина (2,12 г, 19,83 ммоль, 4,0 экв.) в сухом ДХМ (40 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 10 мин указанную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 60 мин. Органическую фазу успешно промывали водой (10 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, с хлороформа до 2/98 об./об. метанол/хлороформ) с получением продукта в виде желтого масла (2,0 г, 63%, 2 стадии). ЖХ/МС (4,748 мин (Е8+)), т/ζ: 657,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, СЕСЪ) δ 7,19 (5, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 6,22 (ά, 1Н, 1=15,4 Гц), 5,81 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 5,78 (т, 1Н), 5,48 (т, 1Н), 5,11 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 5,08 (т, 1Н), 4,58 (άά, 1Н, 1=13,4, 5,4 Гц), 4,35 (άά, 1Н, 1=13,2, 5,7 Гц), 3,83 (5, 3Н), 3,76 (5, 1Н), 3,00 (άά, 1Н, 1=15,6, 11,0 Гц), 2,53 (т, 1Н), 1,81 (άά, 3Н, 1=6,8, 0,9 Гц), 1,30-1,18 (т, 3Н), 1,08 (ά, 9Н, 1=2,3 Гц), 1,06 (ά, 9Н, 1=2,3 Гц), 0,86 (5, 9Н), 0,25 (5, 3Н), 0,18 (5, 3Н).
1ι) (118, 11а8)-аллил-11-(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-гидрокси-7-метокси-5-оксо-2-((Е)-проп-1енил)-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат (12).
Дигидрат ацетата лития (0,31 г, 3,04 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору диазепина 11 (2,0 г, 3,04 ммоль, 1,0 экв.) во влажном ДМФА (20 мл) при 25°С и перемешивали в течение 4 ч. Указанную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и успешно промывали 0,1М лимонной кислоты (50 мл, рН 3), водой (50 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 50/50
- 43 029046
об./об. н-гексан/ЕЮАс до 25/75 об./об. н-гексан/ЕЮАс) с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (0,68 г, 45%). ЖХ/МС (3,352 мин (Е5+)), т/ζ: 501,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,02 (δ, 1Н), 6,66 (т, 1Н), 6,53 (δ, 1Н), 6,03 (ά, 1Н, 1=15,5 Гц), 5,80 (δ, 1Н), 5,63 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 5,55 (т, 1н), 5,29 (т, 1Н), 4,87 (т, 2Н), 4,39 (бб, 1Н, 1=13,5, 4,2 Гц), 4,20 (бб, 1Н, 1=13,2, 5,7 Гц), 3,73 (δ, 3Н), 3,59 (т, 1Н), 2,81 (бб, 1Н, 1=16,1, 10,5 Гц), 2,35 (б, 1Н, 1=15,7 Гц), 1,61 (б, 3Н, 1=6,4 Гц), 0,67 (δ, 9Н), 0,05 (δ, 3Н), 0,00 (δ, 3Н).
ί) (115, 11а5)-аллил-11-(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-(3-йодпропокси)-7-метокси-5-оксо-2-((Е)проп-1-енил)-11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат (49).
Дийодпропан (0,295 г, 1,00 ммоль, 5,0 экв.) и карбонат калия (0,028 г, 0,20 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору фенола 12 (0,100 г, 0,020 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ацетоне (5 мл). Указанную реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч, после чего ЖХ/МС показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, от 75/25 об./об. н-гексан/БЮЛс до 50/50 об./об. н-гексан/БЮЛс) с получением продукта в виде бесцветного масла (0,074 г, 56%). ЖХ/МС (3,853 мин (Е5+)), т/ζ: 669,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,26 (δ, 1Н), 6,90 (δ, 1Н), 6,68 (δ, 1Н), 6,24 (б, 1Н, 1=15,3 Гц), 5,87 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 5,78 (т, 1Н), 5,53 (т, 1Н), 5,12 (т, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 4,41 (т, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 3,93 (δ, 3Н), 3,81 (т, 1Н), 3,40 (1, 2Н, 1=6,7 Гц), 3,05 (бб, 1Н, 1=16,3, 10,1 Гц), 2,57 (т, 1Н), 2,34 (т, 2Н), 1,84 (б, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,92 (δ, 9Н), 0,28 (δ, 3Н), 0,26 (δ, 3Н).
a) Аллил-((5)-1-(((5)- 1-((4-((((2-((5)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-((Е)-проп-1 -еп-1 ил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-1-карбонил)-4-метокси-5-((триизопропилсилил)окси)фенил)карбамоил)окси)метил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (14).
Триэтиламин (0,256 мл, 1,84 ммоль, 2,2 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору амина 7 (0,480 г, 0,835 ммоль, 1,0 экв.) и трифосгена (0,089 г, 0,301 ммоль, 0,36 экв.) в сухом ТГФ (15 мл) при 5°С (ледяная баня). Протекание реакции изоцианата контролировали, периодически отбирая аликвоты из указанной реакционной смеси, и гашения метанолом и проведения ЖХМС анализа. После завершения реакции изоцианата быстро добавляли раствор А11ос-Уа1-А1а-РАВОН 15 (0,473 г, 1,25 ммоль, 1,5 экв.) и триэтиламин (0,174 мл, 1,25 ммоль, 1,5 экв.) в сухом ТГФ (10 мл) путем введения в свежеприготовленный изоцианат. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 40°С в течение 4 ч с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Указанную смесь концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 20/80 об./об. нгексан/БЮАс до 50/50 об./об. н-гексан/БЮАс, затем от 1/99 об./об. ДХМ/МеОН до 5/95 об./об. ДХМ/МеОН) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,579 г, 71%). ЖХ/МС (4,468 мин (Е5+)), т/ζ: 978,55 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,63 (Ьг δ, 1Н), 8,42 (δ, 1Н), 7,78 (Ьг δ, 1Н), 7,53 (б,2Н, 1=8,1 Гц), 7,31 (б, 2Н, 1=8,6 Гц), 6,76 (δ, 1Н), 6,59 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,36 (Ьг δ, 1Н), 6,04 (б, 1Н, 1=15,9 Гц), 5,90 (т, 1Н), 5,55 (т, 1Н), 5,33-5,21 (т, 3Н), 5,10 (δ, 2Н), 4,66 (т, 2Н), 4,57 (бб, 2Н, 1=5,6, 1,0 Гц), 3,98 (бб, 1Н, 1=7,3, 6,8 Гц), 3,90 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,78 (δ, 3Н), 2,82 (бб, 1Н, 1=15,4, 9,6 Гц), 2,72 (бб, 1Н, 1=15,9, 3,5 Гц), 2,17 (т, 1Н), 1,78 (бб, 3Н, 1=6,5, 0,8 Гц), 1,46 (б, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,29 (т, 3Н), 1,11 (б, 18Н, 1=7,1 Гц), 0,97 (б, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,92 (б, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,83 (δ, 9Н), 0,04 (δ, 3Н), 0,01 (δ, 3Н).
b) Аллил-((5)-1 -(((5)-1 -((4-((((2-((5)-2-(гидроксиметил)-4-((Е)-проп-1 -ен-1 -ил)-2,3-дигидро-1 Нпиррол-1-карбонил)-4-метокси-5-((триизопропилсилил)окси)фенил)карбамоил)окси)метил)фенил)амино)-1-оксопропан-2-ил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (15).
- 44 029046
Силиловый эфир 14 (1,49 г, 1,52 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в смеси 7:1:1:2 уксусной кислоты/метанола/тетрагидрофурана/воды (14:2:2:4 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли Е1ОАс (100 мл), последовательно промывали водой, водн. бикарбонатом натрия, затем солевым раствором. Затем органическую фазу сушили над Мд3О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 100/0, затем от 99/1 до 92/8 об./об. ДХМ/ МеОН) с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества (1,2 г, 92%). ЖХ/МС (3,649 мин (Е3+)), т/ζ: 865,44 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,44 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,69 (Ъг 5, 1Н), 7,53 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,32 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,78 (5, 1Н), 6,56 (т, 2Н), 6,32 (Ъг 5, 1Н), 6,05 (б, 1Н, 1=14,9 Гц), 5,90 (т, 1Н), 5,56 (т, 1Н), 5,30 (т, 2Н), 5,22 (т, 1Н), 5,10 (б, 2Н, 1=3,1 Гц), 4,73 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,57 (б, 2Н, 1=5,8 Гц), 4,01 (т, 1Н), 3,79 (т, 2Н), 3,76 (5, 3Н), 2,98(бб, 1Н, 1=16,3, 10,2 Гц), 2,38 (бб, 1Н, 1=16,6, 4,1 Гц), 2,16 (т, 1Н), 1,78 (бб, 3Н, 1=6,8, 0,9 Гц), 1,46 (б,3Н,1=7,1 Гц), 1,29 (т, 3Н), 1,11 (б, 18Н, 1=7,4 Гц), 0,97 (б, 3Н, 1=6,7 Гц), 0,92 (б, 3Н, 1=6,8 Гц).
с) (113, 11а3)-4-((3)-2-((3)-2-(аллилоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо)пропанамидо)бензил11-гидрокси-7-метокси-5-оксо-2-((Е)-проп-1-енил)-8-(триизопропилсилилокси)-11,11а-дигидро-1Нбензо [е]пирроло [1,2-а][1,4] диазепин-10(5Н)-карбоксилат (16).
Сухой диметилсульфоксид (0,180 г, 2,3 ммоль, 3,0 экв.) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (0,147 г, 1,1 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (10 мл) при -78°С в атмосфере азота. Поддерживая температуру при -78°С, через 20 мин добавляли по каплям раствор первичного спирта 15 (0,666 г, 0,77 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (10 мл). Через дополнительные 15 мин добавляли сухой триэтиламин (0,390 г, 3,85 ммоль, 5,0 экв.), и указанную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь успешно промывали холодной 0,1Ν НС1 (10 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия (10 мл) и солевым раствором (5 мл). Затем органический слой сушили над М§3О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 50/50 об./об. н-гексан/ЕЮАс до 25/75 об./об. н-гексан/ЕЮАс) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,356 г, 54%). ЖХ/МС (3,487 мин (Е3+)), т/ζ: 862,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,34 (Ъг 5, 1Н), 7,47 (б, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,17 (5, 1Н), 7,14 (б, 2Н, 1=7,5 Гц), 6,86 (Ъг 5, 1Н), 6,65 (Ъг 5, 1Н), 6,42 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,22 (б, 1Н, 1=14,4 Гц), 5,80 (т, 1Н), 5,40 (т, 1Н), 5,53 (т, 1Н), 5,32 (т, 1Н), 5,21 (б, 2Н, 1=9,6 Гц), 5,06 (б, 1Н, 1=12,3 Гц), 4,90 (т, 1Н), 4,58 (т, 3Н), 3,98 (т, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 3,81 (5, 3Н), 3,50 (т, 1Н), 3,05 (бб, 1Н, 1=16,0, 10,3 Гц), 2,76 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,80 (бб, 3Н, 1=6,7, 0,8 Гц), 1,44 (б, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,16 (т, 3Н), 1,01 (б, 18Н, 1=6,6 Гц), 0,96 (б, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,92 (б, 3Н, 1=6,8 Гц).
б) (113, 11а3)-4-((3)-2-((3)-2-(аллилоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо)пропанамидо)бензил11-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-метокси-5-оксо-2-((Е)-проп-1-енил)-8-(триизопропилсилилокси)11,11а-дигидро-1Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-10(5Н)-карбоксилат (17).
Трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,46 г, 1,74 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к раствору вторичного спирта 16 (0,5 г, 0,58 ммоль, 1,0 экв.) и 2,6-лутидина (0,25 г, 2,32 ммоль, 4,0 экв.) в сухом ДХМ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 10 мин указанную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 120 мин. Затем органическую фазу успешно промывали водой (10 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над М§3О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50/50 об./об. н-гексан/ЕЮАс) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,320 г, 57%). ЖХ/МС (4,415 мин (Е3+)), т/ζ: 976,52 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,31 (Ъг 5, 1Н), 7,48 (б, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,21 (5, 1Н), 7,14 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 6,89 (5, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 6,38 (б, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,25 (б, 1Н, 1=14,6 Гц), 5,93 (т, 1Н), 5,85 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 5,50 (т, 1Н), 5,34 (т, 1Н), 5,24 (т, 2Н), 5,15 (б, 1Н, 1=12,5 Гц), 4,86 (б, 1Н, 1=12,2 Гц), 4,62 (т, 3Н), 4,01 (т, 1Н), 3,86 (5, 3Н), 3,78 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,84 (бб, 3Н, 1=6,6, 0,7 Гц), 1,48 (б, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,20 (т, 3Н), 1,05 (б, 9Н, 1=2,9 Гц), 1,03 (б, 9Н, 1=2,9 Гц), 0,99 (б, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,95 (б, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,88 (5, 9Н), 0,27 (5, 3Н), 0,14 (5, 3Н).
е) (113,11а3)-4-((3)-2-((3)-2-(аллилоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо)пропанамидо)бензил11-(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-гидрокси-7-метокси-5-оксо-2-((Е)-проп-1-енил)-11,11а-дигидро-1Нбензо [е]пирроло [1,2-а][1,4] диазепин-10(5Н)-карбоксилат (18).
Дигидрат ацетата лития (0,010 г, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору силилового эфира 37 (0,100 г, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) во влажном ДМФА (2 мл) при 25°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и успешно промывали 0,1М лимонной кислотой (20 мл, рН 3), водой (20 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над М§3О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5/95 об./об. метанол/ДХМ) с получением продукта в виде светло-желтого масла (0,070 г, 83%). ЖХ/МС (3,362 мин (Е3+)), т/ζ: 820,2 [М+Н]+. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,39 (5, 1Н), 7,48 (б, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,25 (5, 1Н), 7,12 (б, 2Н, 1=8,1 Гц), 6,88 (5, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 6,47 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 6,24 (б, 1Н, 1=15,2 Гц), 6,03 (5, 1Н), 5,92 (т, 1Н), 5,84 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 5,50 (т, 1Н), 5,34 (т, 1Н), 5,26 (т, 2Н), 5,18 (б, 1Н, 1=12,3 Гц), 4,80 (б, 1Н, 1=12,4 Гц), 4,66-4,60 (т, 3Н), 4,02 (т, 1Н), 3,95 (5, 3Н), 3,81 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 1,84 (бб, 3Н, 1=6,8, 0,8 Гц), 1,48 (б, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,00 (б, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,95 (б, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,87 (5, 9Н), 0,26
- 45 029046
(з, 3Н), 0,12 (з, 3Н). Пример 12.
(118,11а8)-аллил-8-(3-((118, 11а8)-10-((4-((К)-2-((К)-2-(аллилоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо)пропанамидо)бензилокси)карбонил)-11-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-метокси-5-оксо-2((Е)-проп-1 -енил)-5,10Д1Д1а-тетрагидро-1 Н-бензо [е]пирроло [1,2-а] [ 1,4] диазепин-8-илокси)пропокси)11 -(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-метокси-5-оксо-2-((Е)-проп-1 -енил)-11,11 а-дигидро-1 Н-бензо[е]пирроло[1,2-а][ 1,4] диазепин- 10(5Н)-карбоксилат (50).
Карбонат калия (0,030 г, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору фенола 18 (0,175 г, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) и йодного линкера 49 (0,214 г, 0,32 ммоль, 1,5 экв.) в ацетоне (10 мл). Указанную реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 75°С в герметичной колбе в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, от 2/98 об./об. метанол/ДХМ до 5/95 об./об. метанол/ДХМ) с получением продукта в виде светложелтого твердого вещества (0,100 г, 35%). ЖХ/МС (4,293 мин (Е8+)), т/ζ: 1359,13 [М]+.

Claims (10)

  1. <claim-text>ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ</claim-text> <claim-text>К<sup>8</sup> представляет собой О8^(^-Ρ^)з;</claim-text> <claim-text>К<sup>9</sup> представляет собой Н;</claim-text> <claim-text>К<sup>8</sup> представляет собой СР3; и К<sup>С</sup> представляет собой -СН<sub</claim-text>
  2. <claim-text>>2</sub>-О81Ме<sub>2</sub><sup>1</sup>Ви. 2. Способ синтеза соединения формулы I</claim-text> <claim-text>как определено по п.1, из соединения формулы II</claim-text> <claim-text>включающий обработку соединения II подходящим ангидридом и безводным 2,6-лутидином или безводным 2.6-трет-Βи-пиридином при температуре -35°С или ниже в сухом органическом растворителе в инертной атмосфере.</claim-text>
  3. 3. Соединение формулы III
    - 46 029046
    где К7 представляет собой ΘΜϋ;
    К8 представляет собой О81(1-Рг)3;
    К9 представляет собой Н;
    КС представляет собой -СΗ2-Θ8^Μе2 ίΒи;
    К2 выбран из метила, п-фторфенила и пропенила.
  4. 4. Способ синтеза соединения формулы III
    как определено по п.3, из соединения формулы I
    как определено по п.1, путем сочетания Сузуки между соединением формулы I и подходящим борарильным или боралкильным производным.
  5. 5. Соединение формулы IV
    где К7 представляет собой ΘΜе;
    К8 представляет собой О81(1-Рг)3;
    К9 представляет собой Н;
    К2 выбран из метила, п-фторфенила и пропенила; К° представляет собой -СΗ2-Θ8^Μе2 ίΒи.
  6. 6. Способ синтеза соединения формулы IV
    как определено по п.3, путем восстановления нитрогруппы цинком в 5%-ном растворе муравьиной кислоты в этаноле.
  7. 7. Соединение формулы V
    где К7 представляет собой ΘΜе;
    К8 представляет собой О81(1-Рг)3;
    К9 представляет собой Н;
    К2 выбран из метила, п-фторфенила и пропенила; К° представляет собой -СΗ2-Θ8^Μе2 ίΒи; и К10 имеет формулу
    или формулу
    - 47 029046
    где звездочка указывает на место присоединения по положению N10; и Ь1 имеет формулу -ΝΉ-ΧιХ2-СО- и включает дипептид, где -ΝΉ- и -СО- представляют собой Ν- и С-концы аминокислотных групп Χι и Х2 соответственно, и Ь1 присоединен к А11ос через -ΝΉ-; где Χι и Х2 независимо выбраны из любых природных аминокислот.
  8. 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что Χι представляет собой Уа1 и Х2 представляет собой
    А1а.
  9. 9. Способ синтеза соединения формулы V
    как определено по любому из пп.7 или 8, из соединения формулы IV
    как определено по п.5, посредством взаимодействия IV с трифосгеном с получением изоцианата, с последующим взаимодействием с К10-ОН.
  10. 10. Способ синтеза соединения формулы V
    как определено по п.7, из соединения формулы IV
    как определено по п.5, посредством обеспечения взаимодействия соединения IV с подходящим хлорформиатом (К10-С1).
EA201490550A 2011-10-14 2012-10-12 Пирролобензодиазепины и промежуточные соединения для их получения, способы их синтеза EA029046B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161547207P 2011-10-14 2011-10-14
PCT/EP2012/070232 WO2013053872A1 (en) 2011-10-14 2012-10-12 Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490550A1 EA201490550A1 (ru) 2014-09-30
EA029046B1 true EA029046B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=47019019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490550A EA029046B1 (ru) 2011-10-14 2012-10-12 Пирролобензодиазепины и промежуточные соединения для их получения, способы их синтеза

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9102704B2 (ru)
EP (1) EP2751076B1 (ru)
JP (1) JP6166728B2 (ru)
CN (1) CN104011018B (ru)
AU (1) AU2012322933B2 (ru)
BR (1) BR112014009070B1 (ru)
CA (1) CA2850096C (ru)
EA (1) EA029046B1 (ru)
WO (1) WO2013053872A1 (ru)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
AU2011239525B2 (en) 2010-04-15 2015-04-09 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
EA024118B1 (ru) 2010-04-15 2016-08-31 Сиэтл Дженетикс, Инк. Конъюгаты пирролбензодиазепина направленного действия
AU2012311505B2 (en) 2011-09-20 2016-09-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric PBD compounds for inclusion in targeted conjugates
EA027386B1 (ru) 2011-10-14 2017-07-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
EP3309162A1 (en) 2011-10-14 2018-04-18 Seattle Genetics, Inc. Targeted conjugates of pyrrolobenzodiazepines
CA2850373C (en) 2011-10-14 2019-07-16 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
SI2906296T1 (en) 2012-10-12 2018-06-29 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
ES2703151T3 (es) 2012-10-12 2019-03-07 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos de pirrolobenzodiazepinas
PT2839860T (pt) * 2012-10-12 2019-07-29 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas
EP2906250B1 (en) 2012-10-12 2018-05-30 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
CA2885305C (en) 2012-10-12 2019-11-12 Spirogen Sarl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
TR201902494T4 (tr) 2012-10-12 2019-03-21 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinler ve onların konjugatları.
ES2660029T3 (es) 2012-10-12 2018-03-20 Medimmune Limited Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas
HUE035694T2 (en) 2012-10-12 2018-05-28 Adc Therapeutics Sa Pirrolobenzodiazepine anti-CD22 antibody conjugates
NZ707486A (en) 2012-10-12 2018-09-28 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine - anti-psma antibody conjugates
EA031585B1 (ru) 2012-12-21 2019-01-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
CN105246894A (zh) 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
CN105142674B (zh) 2013-03-13 2018-11-13 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓和其结合物
NZ710745A (en) 2013-03-13 2019-03-29 Genentech Inc Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP6847388B2 (ja) 2013-03-15 2021-03-31 レゲネロン ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 生物活性分子、そのコンジュゲート、及び治療用途
EP3038624A1 (en) 2013-08-26 2016-07-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising macrolide diastereomers, methods of their synthesis and therapeutic uses
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
BR112016020752B1 (pt) 2014-03-11 2023-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc Anticorpo isolado ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica
US10188746B2 (en) 2014-09-10 2019-01-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AU2015352545B2 (en) 2014-11-25 2020-10-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN107995912A (zh) 2015-03-27 2018-05-04 里珍纳龙药品有限公司 美登素类衍生物、其偶联物和使用方法
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
MY197218A (en) 2015-07-06 2023-06-02 Regeneron Pharma Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof
MA43416A (fr) 2015-12-11 2018-10-17 Regeneron Pharma Méthodes pour ralentir ou empêcher la croissance de tumeurs résistantes au blocage de l'egfr et/ou d'erbb3
AU2017211120C1 (en) 2016-01-25 2021-10-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
EP3448891A1 (en) 2016-04-28 2019-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making multispecific antigen-binding molecules
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2018002902A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Antibody-drug conjugates and therapeutic methods using the same
IL265369B2 (en) 2016-09-23 2024-03-01 Regeneron Pharma Antibodies against (MUCIN 16) MUC16
JP7078609B2 (ja) 2016-09-23 2022-05-31 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ｓｔｅａｐ２抗体、抗体－薬物複合体、およびｓｔｅａｐ２とｃｄ３を結合する二重特異性抗原結合分子、ならびにそれらの使用
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
WO2018089373A2 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Steroids and protein-conjugates thereof
TWI782930B (zh) 2016-11-16 2022-11-11 美商再生元醫藥公司 抗ｍｅｔ抗體，結合ｍｅｔ之雙特異性抗原結合分子及其使用方法
RS61795B1 (sr) 2017-02-08 2021-06-30 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin antitela
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2018192944A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
EP3612234B1 (en) 2017-04-20 2024-03-13 ADC Therapeutics SA Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
CA3063871A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Cyclodextrin protein drug conjugates
JP2020520926A (ja) 2017-05-18 2020-07-16 レゲネロン ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ビス−オクタヒドロフェナントレンカルボキサミド及びそのタンパク質コンジュゲート
MX2019015042A (es) 2017-06-14 2020-08-06 Adc Therapeutics Sa Regimen de dosificacion.
AU2018316532B2 (en) 2017-08-18 2022-11-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
TWI820044B (zh) 2017-09-29 2023-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體－吡咯并苯二氮呯衍生物複合體
EP3706805A2 (en) 2017-11-07 2020-09-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Hydrophilic linkers for antibody drug conjugates
AU2019205542A1 (en) 2018-01-08 2020-07-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Steroids and antibody-conjugates thereof
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA3097711A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Antibodies, and bispecific antigen-binding molecules that bind her2 and/or aplp2, conjugates, and uses thereof
KR20210008008A (ko) 2018-05-09 2021-01-20 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 항-msr1 항체 및 이의 사용 방법
CA3100021A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-cd63 antibodies, conjugates, and uses thereof
AU2019384136B2 (en) 2018-11-20 2024-06-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bis-octahydrophenanthrene carboxamide derivatives and protein conjugates thereof for use as LXR agonists
US11666658B2 (en) 2018-12-21 2023-06-06 Regeneran Pharmaceuticals, Inc. Rifamycin analogs and antibody-drug conjugates thereof
WO2020132658A2 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tubulysins and protein-tubulysin conjugates
CA3125998A1 (en) 2019-01-08 2020-07-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Traceless linkers and protein-conjugates thereof
CN113727757A (zh) 2019-02-21 2021-11-30 瑞泽恩制药公司 使用结合met的抗-met抗体和双特异性抗原结合分子治疗眼癌的方法
AU2020349462A1 (en) 2019-09-16 2022-03-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled MET binding proteins for immuno-PET imaging
US11814428B2 (en) 2019-09-19 2023-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PTCRA antibody-drug conjugates and uses thereof
BR112022014278A2 (pt) 2020-01-24 2022-09-20 Regeneron Pharma Conjugados de composto proteico-antiviral
JP2023515941A (ja) 2020-02-28 2023-04-17 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｈｅｒ２に結合する二重特異性抗原結合分子およびその使用方法
EP4135775A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Diels-alder conjugation methods
MX2022015769A (es) 2020-06-24 2023-01-19 Regeneron Pharma Tubulisinas y conjugados de proteina-tubulisina.
JP2023534437A (ja) 2020-07-13 2023-08-09 リジェネロン ファーマシューティカルズ，インク． タンパク質中のグルタミン残基にコンジュゲートされたカンプトテシンアナログおよびその使用
CN116615251A (zh) 2020-09-14 2023-08-18 瑞泽恩制药公司 包含glp1肽模拟物的抗体-药物缀合物及其用途
KR20230095070A (ko) 2020-10-22 2023-06-28 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 항-fgfr2 항체 및 이의 사용 방법
IL307947A (en) 2021-07-28 2023-12-01 Regeneron Pharma An antiviral compound of proteins
AU2022353890A1 (en) 2021-09-30 2024-04-04 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyrrolo benzodiazepine derivative, and conjugate, preparation method and use thereof
US20230414775A1 (en) 2021-12-29 2023-12-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tubulysins and protein-tubulysin conjugates
WO2023137026A1 (en) 2022-01-12 2023-07-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin analogs conjugated to a glutamine residue in a protein, and their use
WO2023137443A1 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Verrucarin a derivatives and antibody drug conjugates thereof
US20230330254A1 (en) 2022-03-11 2023-10-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-glp1r antibody-tethered drug conjugates comprising glp1 peptidomimetics and uses thereof
WO2024020164A2 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Firefly Bio, Inc. Glucocorticoid receptor agonists and conjugates thereof
WO2024118785A2 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tlr7 agonists and antibody-drug-conjugates thereof

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3523941A (en) 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
US3619374A (en) 1967-12-04 1971-11-09 Hoffmann La Roche Antibiotic production utilizing streptomyces refuineus var. thermotolerans
FR2027356A1 (en) 1968-12-30 1970-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzodiazepinone antibiotics
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
JPS6053033B2 (ja) 1976-12-28 1985-11-22 財団法人微生物化学研究会 新制癌抗生物質マゼスラマイシン及びその製造方法
JPS585916B2 (ja) 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
GB9818731D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
WO2000012508A2 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Spirogen Limited Pyrrolbenzodiazepines
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
US20040138269A1 (en) 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
GB0226593D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
EP1675857B1 (en) 2003-10-22 2011-07-13 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
ES2398975T3 (es) 2004-03-01 2013-03-25 Spirogen Sàrl Derivados de 11-hidroxi-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-ona como intermedios clave para la preparación de pirrolobenzodiazepinas sustituidas en C2
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
JP5166861B2 (ja) 2004-03-09 2013-03-21 スピロゲン リミティッド ピロロベンゾジアゼピン
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
EP1879901B1 (en) 2005-04-21 2009-12-23 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
ATE427949T1 (de) 2005-10-05 2009-04-15 Spirogen Ltd 4-a4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo a2, 1-cua1,4ubenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminou-1 - pyrrol-2-carbonsaurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung
JP2008050321A (ja) 2006-08-28 2008-03-06 Univ Kanagawa 光分解性カップリング剤
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) * 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KANG G.-D. ET AL.: "Synthesis of a novel C2-aryl substituted 1,2-unsaturated pyrrolobenzodiazepine", CHEMICAL COMMUNICATIONS - CHEMCOM; [6015D], vol. 14, 11 June 2003 (2003-06-11), pages 1688, 1689, XP002329274, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, LONDON; GB, ISSN: 1359-7345, DOI: 10.1039/B303274D Scheme 2; page 1688; compounds 6, 8-13 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104011018B (zh) 2016-12-14
EA201490550A1 (ru) 2014-09-30
EP2751076B1 (en) 2018-04-25
JP2015502331A (ja) 2015-01-22
AU2012322933B2 (en) 2017-02-02
US9102704B2 (en) 2015-08-11
EP2751076A1 (en) 2014-07-09
CA2850096A1 (en) 2013-04-18
AU2012322933A1 (en) 2014-05-29
CN104011018A (zh) 2014-08-27
BR112014009070B1 (pt) 2021-11-23
US20140275522A1 (en) 2014-09-18
CA2850096C (en) 2018-07-03
JP6166728B2 (ja) 2017-07-19
WO2013053872A1 (en) 2013-04-18
BR112014009070A2 (pt) 2017-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029046B1 (ru) Пирролобензодиазепины и промежуточные соединения для их получения, способы их синтеза
EP2558445B1 (en) Intermediates useful for the synthesis of pyrrolobenzodiazepines
JP5469626B2 (ja) Ｃ２置換ピロロベンゾジアゼピン類を調製するための主要な中間体としての１１−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン誘導体
EP2350098B1 (en) Pyrrolobenzodiazepines
EP1664049B1 (en) Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
US7407951B2 (en) Pyrrolobenzodiazepines
AU2009305190B2 (en) Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepine-dimers for treatment of proliferative diseases
US20100113425A1 (en) Pyrrolobenzodiazepines
EP2158201A2 (fr) Derives de 7 -alkynyl-1.8-naphthyrid0nes, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20220127839A (ko) Khk 억제 효과를 갖는 화합물
EP1979352A2 (fr) Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.
IE61437B1 (en) Anticonvulsant composition containing amino acid derivative and use of said amino acid derivative