SE443144B - Mellanprodukter, 1-oxadetiacefam-foreningar samt forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

QïGL-.Oïz 3 7801697-9 2 H r . S CH I? i* osozcaš A *É focflzcocaš \+---« .X/ ß f» e, e »of _ I I _'Ä'_'_' l I I å Ne 'å fe-NH »NH o W *CH 0 Of ' « 3 _----+> COB 1) Hocngcšcn i>cH0c0B . . " cl 2) hydrablserlng * iåâšÉPhš H r A ~ H .Q } 0 ¶ A I -focnzcocflš i I <-- l N e/ cH - = lïl 3 } 0 No PPnš coB ~ cos ; Wflzäol 'T I 2 * -Hcl I ' : H __ --N X O, Nc cc 3 of CHB coB COB ; ocnzcocnzx I; + En ' N l __ïfo\ N; NcHPo(oR')2 íêracemísk' ~ z N o=ccH2x -è > CH X I blandning O”'/ *I ' 0 2 QOB CHPO(0R')2 C95 COB vari A betecknar amino eller substituerad amino; COB betecknar karboxi eller skyddad karboxi; X betecknar väte eller en nukleo- fil grupp; Ph betecknar fenyl; och R' betecknar aryl eller alkyl. _ VFörelíggande mellanprodukter har formeln E -- fr 01,, N-~Y vari A är amíno eller med RCO-substítuerad amíno, vari R är fenyl, fenyl substituerad med nítro, metyl, cyano, metoxí eller klor, A bensyl eller fenoxímetyl; E är väfe eller metoxi; och Y är en dívalent grupp med följande formel r _-.. _.4..._.;l..l_'.;u-. J 7801697-9 -íflz -?H2 -CH? -CH _ ' II -CH ZCHZX, -CH -CH2, -CH =CH2 eller -CHfCCH2X os os os _ _ oB vari E är hydroxi, t-butyl, difenylmetyl eller bensyl; X är väte, klor, brom, hydroxi, metyltio eller tetrazolyl- tio_substituerad med metyl; Z Z Z är hydroxi, klor, brom, acetoxi eller trífluoracetoxi, 5 och X och Z kan tillsammans bilda en annan bindning eller epoxi-O-.

Dessa mellanprodukter framställes enligt uppfinningen genom att en förening med formeln vari Y1 är en divalent grupp med formeln -fiH2 -QH2 ¶ -:H2 ¶ -gH -:H2 -CH ZCH2X, -CHQš§H2, -ífl =CH2, -íHCCH2X eller -C=_CH2X os os oB os _ i - oß 10 och R, B, X och Z har ovan angiven betydelse, behandlas med en syra i ett lösningsmedel, varefter den erhållna produkten even- tuellt utsättes för iminobildning och därefter addition av metanol och/eller eventuellt behandlas en erhållen produkt vari Y är -H (fa -:H-C=CH2 med ett additíonsreagens med formeln os X_Z 15 vari X och Z har ovan angiven betydelse, och/eller eventuellt elimineras från en erhållen produkq vari Y är - H 2 -CHÖZÉHZX, en förening med formeln os ' H-Z vari Z har ovan angivna betydelse. 780169749 É s 4 Till grund för uppfinningen ligger sålunda upptäckten att utgångsmaterialet, cykliseras genom angrepp av syre från den mot- satta sidan av ringbíndningen till föreliggande mellanprodukter uppvisande en stereospecifikt gynnsam formering av kolet till 5 syrebíndningen. Den bildade u-RCONH-gruppen kan ersättas med B- RCONH genom införing av metoxi i ställningen 7a eller genom bil- dandet av en Schíffsk bas, epimefisering och hydrolys, varvid slutligen erhålles önskad 1-detía-1-oxacefalosporin med gynnsam stereokemi. Detta belyses av följande reaktionsscheman 1) till 10 5). ' l) Cyklisering R (1) g H RcoNx-1_l_(7)(6 0 (2) N 9 I _ .___--> - \\ * ' 0 syra N___yl (3) oflÜI-Yl/ O (8)(5)l (u) (siffror inom parentes anger ställ- ningen. i kärnàn) 2) Metoxylering ' ocH 3 A g . . . . A : 0 ~ Q\\ lmlnobildnlng \\ ï:I::l:_flyl därefter metanol- //f N__-X1 0// _ addition 0 3) Addition av xz E _ ' E A 5 o . _ o XZ-addltlon _ _Z .________________; . 3:a! / N 0 Nma e o cflzx C03 _ COB 4) Eliminering-av HZ E .: _ A 0 HZ-eliminering ' , i | z ---:---§ 1 i N N f' o jj< cnzx 0 CH2X coB C03 , 10 15 20 25 30 35 se ' 7801697-9 samt 5) Andra modifieringar av molekylen. (A, R, E, Y, Y', B, X och Z har ovan angiven betydelse.) I I mellanprodukterna enligt uppfinningen är gruppen B hydroxi då gruppen COB betecknar en karboxigrupp.

Alternativt kan gruppen B beteckna karboxiskyddsgrupperna t-butyl, difenylmetyl eller bensyl. ' _ ' Vanligen avlägsnas karboxiskyddsgrupperna efter reaktionen och därför är en mycket varierande struktur möjlig utan att slut- produkten påverkas. _ Om R, COB, Y eller Z utbytes på icke önskvärt sätt under reaktionen kan gruppen skyddas i förväg och skyddsgruppen avlägs- nas efteråt som ett eventualsteg.

Mellanprodukterna enligt uppfinningen, som betecknas före- ningarna I, användes som utgångsmaterial för framställning av kända antibakteriella 1-detia-1-oxacefalosporiner i högt utbyte genom införing av eller migrering av en dubbelbindning till 3- ställning, ersättning av A med en antibakteriellt lämplig sido- kedja, och/eller avlägsnande av skyddsgruppen för karboxi i COB, om så erfordras efter införing av antibakteriellt lämplig X i den metylengrupp som är bunden till 5-ställning i 1-detia-1-oxaceï fem-kärnan.Denna dubbelbindning, A, COB och X kan naturligtvis ersättas med antibakteriellt lämpliga sådana innan det önskade cefem- ringsystemet bildas. Val av grupperna A, COB och X i utgångsmate- rialen och mellanprodukterna beror huvudsakligen på den lätthet med vilken reaktionerna utföfies, stabiliteten under reaktionsbetingel- serna och sådana faktorer som spill, kostnader eller andra praktis- ka och tekniska faktorer.

Föreningar (1) kan exempelvis utsättas för a) HZ-eliminering för framställning av en l-detia-1-oxacefalosporin (H) som också kan framställas genom b) dubbelbindningsmigrering i förening (2) med en bas (t ex trietylamin) vid 0 till 70°C i 5 timmar till 3 dagar eller genom c) cyklisering av förening 13) med en Lewis-syra (t ex bortri- fluorid) vid 0 till 50°C i 0,1 till 1 timme. Samtliga förfaranden a), b) och c) kan utföras under betingelser som är analogaämed mot- svarande behandling som ges senare i förhållande till föreningarna enligt uppfinningen. Några åskådliggörande exempel anges nedan i utföringsexemplen. 7801697-9 l a) HZK-eliminering; A., 0\ Z ~ -a- ---- -»~V-§ ' , W ,~ '_ 2 ekv Li0CH , _ - / 0 \T Wax t ex (ßovoi cnšon” offçLel \KI\CH x 2 /////27 (U) COB b) migrering av dubbelbindning” *F J e c) cyklisering .crêekv Nsaflæ» (Ezfw . . 1: <9ŧ05°1“{..BÉ åh v°l(cH2Cl2 ex 30vol ÉHÉC å t ex E » R A; i n “ I N ¶ _ ç¿t\\p o cflzx ' fflzofi ' NC=CCH X (2) COB V O I 2 ' -(3) ' COB vari A, COB, X och Z har ovan angiven betydelse och R betecknar en grupp acyl-minus-karbonyl då A betecknar en u-aminofunktion som be- tecknas med RCONH.

'Z Då COB betecknar fri karboxi eller ett farmaceutiskt godtag- 5 bart salt därav är föreningarna I användbara antibakteriešla subs- tanser. De kan administreras till patienter, om så erfordras med en konventionell bärare eller hjälpmedel, i en dos om 0,1 till 10 g per dag enteralt eller parenteralt för behandling av bakteriella in- fektioner som orsakats av grampositiva bakterier (taex Streptococcus 10 pyogenes) eller gramnegativa bakterier (t ex Esoherichia coli).

Såsom angivits tidigare framställes föreningarna I enligt olika syntesvägar såsom belyses nedan: 1) Cyklisering ß: , 0 i I 1 fpfi __¿rs__, ,l:1ÃÅš1 0,/' N'Y* 0 2) Metoxylèring i H 90:13 A 0 iminobíldníng A ~' 0\ iN__:§1 därefter metanol; 1 addition 10 7 7801697-9 3) Addition av XZ 1; E A4 . A, 1 “f Ofi xz-aadiciøn k 3 of* Z .lag-N M *“'-*'~“f> _ l O” d* CHQ O' *I/(cfiax Ä) Eliminering av HZ E A“~3 .T/0 HZ-eliminering I Z N o \g COB COB n COB och E A Nim O CHZX COB 5) Andra modifieringar av molekylen.

I dessa reaktionsscheman har R, Yl, A, E, COB, X och Z ovan angiven betydelse.

En debaljerad beskrivning av dessa förfaranden anges nedan. 1) Cyklisering Föreningar Ia (vari A betecknar a-RCONH och E betecknar B-väte) kan framställas från mctsvarande oxazølinoazetídin II under inverkan av en syra enligt följande reaktionsschema: n /]\ Rcomk *(0 ï-j 1/ syra 07/ N~Y (A=e-RcoNH-) O/;L___N-y (Ia) E-B-H' (II) vari R och Y' har ovan angiven betydelse. 10 20 Å5 30 7801697-9 Föreningar Ia kan framställas av motsvarande oxazolinoazeti- diner II genom behandling med en syra. fattar mineralsyror (t ex saltsyra, svavelsyra, fosfors syror (t ex metansulfonsyra, syra), starka karboxylsyror (t ex trifluoroättiksyra), (t ex bortrifluorid, rid, titantriklorid) och liknande syror.

Reaktionen är vanligen avslutad inom 5 minuter t ofta 15 minuter tilll; timmar vid ~3o till +5o°c, speci l5°C till 3000, varvid föreningar Ia erhålles i högt ut erfordras kan reaktionen utföras under omröring eller gasatmosfär (t ex kväve, argon, koldioxid).

Reaktionen utföres i allmänhet i e piska inerta lösningsmedel omfattar bensen, toluen), halogenko dikloroetan, koltetraklorid, klorobensen), etrar (t ex diisobutyleter, dioxan, tetrahydrofuran), estrar (t ex butylacetat, metylbensoat), cyklohexanon), tt inert lösningsmedel. kolväten (t ex hexan, cyklohexan, lväten (t ex metylenklorid, kloroform, Typiska exempel på syran om- yra), sulfonfl toluensulfonsyra, trifluorometansulfon- Lewis-syror zinkklorid, tennklorid, tennbromid, antimonklo~ ill 10 timmar, ellt vid byte. Om så under inert Ty- dietyleter, etylacetat, ketoner (t ex aceton, metyletylketon, sulfoxider (t-ex dimetylsulfoxid), nitriler (t ex acetonitril, bensonitril), och liknande lösningsmedel och blandning- ar därav. Lösnnnßnïællmñ.alhydroxifunktion kan reagera med utgångs- materialen II och ge biprodukter, reglerade reaktionsbetingelser. lösningsmedel är vatten, alkonoler (t ex metanol, etano men de kan också användas under Typiska exempel på sådana hydroxi~ l, t-butanol, bensylalkonol), syror (t ex myrsyra, ättiksyra, propionsyra), och blandningar därav.

Hyarnxi i ännstäilning bundet till vi i kan skyddas i förväg med hjälp av en hydroxisky tetravätepyranyl eller liknande) som lätt kan avlägsnas tionsbetingelserna.

'Emellanåt kan dubbelbindningsmigrering, införing ~fil, eliminering eller liknande bireaktioner äga rum under reaktionen, *men sidoreaktionerna kan också utnyttjas avsiktligt så förfaranden uppnås enligt uppfinningen.

Vid ett typiskt exempel löses en oxazolinoazet av 5 till 10 delar halogenkolväte (t ex diklorometan) och 0 till 10 delar eterlösningsmedel (t blandas med l till 0,001 molekvivalent av en syr i en blandning oxan), trifluorideterat, toluensulfonsyra, kopparsulfat, (Iv)x1nrin),och lösningen nåiies vid io till 6o°c i 0,5 oxazolinoazetidin II ddsgruPP (t ex formyl, under reak- av en nukleo- att bättre idin II (en del) kloroform, ex eter, di- a (t ex bor- zinkklorid, tenn- tflllOtÜr 9 780169749 mar så att motsvarande förening Ia erhålles i ett utbyte av cirka 50 till 95 %.

Oxazolinoazetidinerna II framställes av 6-epipenicillin-l- ~oxider t ex enligt följande reaktionssekvenser: Q _R R RCONH I f \ _). \f"°í ü=,/CH3 värme N:5g\\Q oxiderande N'íf\\Q O¿æ__N\í/X CH ______;a ï___¶' SH2 reagens “?___( CH2OH - . ------9 - o = - 5 y-Ncnccn t ex /íl-fqcficcn cos o g 5 o- ÖH COB OSÛu+KClÖ3 COB haloge- gââšggš t ex N-bromosuccínimid / R 1? 1:a fä-*~ oxide~ N n 9 CH on rande .f/ .fo , bas + H o N. 9 cs os '"""* ' 2 reašens Y“_"T çd2 2 '"""“ I 2 - ' . . f i f IvCHCCIl X 4"" f-Ncncczi ex iff-Ncflcwn of Å 2 t ex , 2 _ 2 OH O- | CaCO3aq 0 | cos osou + xcloš C05 COB 5 vari H, COB och X har ovan angiven betydelse. 2) Metoxyleríng Transformeringen av gruppen E från väte till metoxi i före- ningar Ia kan ske stegvis enligt följande: först oxideras delen -NH- i sidokedjan A så att en imino-NH= bildas i hörnet i 7-ställning, 10 därefter tillsättes ekvimolär metanol till imino så att en annan -NH-bindning och en metoxi omvandlas i stället för det ursprungliga vätet. ' .

Då gruppen A betecknar amino eller amido behandlas utgångs- föreningen Ia med ett N~halogenerande reagens, utsättas för väteha- lg lid-eliminering med en bas så att motsvarande iminoförening erhålles och behandlas därefter med metanol Så att den åsyftade föreningen Ia (vari E betecknar a~metoxi) erhålles. Genom en sådan N-halogenering kan en annan del av molekylen halogeneras partiellt, men den över- halogenerade produkten kan reduceras så att hdlogenatomer som införts 20 i överskott kan avlägsnas.

Förfarandena kan utgöras av något av följande: l) reaktion mellan amin eller amid och ett N-halogenerande reagens 10 15 20 7801697-9 10 (t ex molekylär halogen, t-butylhypoklorit), f alkalimetallmetoxid (t ex-litiummetylat, natri metylat) eller jordalkalimetallmetoxid (t ex M Ba(OCH3)2 eller någon liknande bas) i metanol; 2) reaktion med t-butylhypohalit och metanol i och fenyllitium, om så erfordras, med ett till (t ex tetrahydrofuran); 3) reaktion med t-butylhypohalit i närvaro av- ol och om en överhalogenerad produkt partiellt dukten med zink, fosfit eller liknande; och U) successiv behandling med brom-DBU, fosforpe metanolisk bas och trialkylsilylklorid eller t Alternativt kan föreningar Ia (E=H, A=N lämplig aldehyd (t ex bensaldehyd, p-hydroxibe -butyl-H-hydroxibensaldehyd) för framställning oxideras till en iminoförening, behandlas med hydrolyseras till en annan förening Ia (E=OCH3 I ett typiskt exempel löses en del av a delar av ett inert lösningsmedel (t ex dikloro dipropyleter, tetrahydrofnran), omröres med l N~halogenerande reagens (t ex molekylär haloge -butylnypokiorit) i 2 till 10 minuter vid 4. l/ ler blandas med l till H ekvivalente metoxid, magnesiummetoxid) i metanol och omrör under 5 till 70 minuter. Reaktionsblandningen ättiksyra eller mineralsyra, niskt lösningsmedel. En sådan behandling ger upn till 95 % av den önskade föreningen Ia (E= 3) Addition g Ä ” En förening I med en exometylengrupp i lätt med ett additionsreagens XZ (t ex molekyl peroxid, hypohalitsalt, hypohalitester,.tungme osmiumtetroxid, sulfenylhalid) i ett inert lös väte, halogenkolväte, eter, ester eller liknan r av en metall och produkten ext framställning av nya föreningar I vari Y_betec med formeln: _-CH2 -CH-CZ-CHQX 1 COB *vari COB, X och Z har ovan angiven betydelse. öljd av inverkan av ummetylat, kalium- g(ocH3>2, ca(ocH5)2, närvaro av en bas satt lösningsmedel natriumborat i metan- bildas reduceras pro- ntakloridpyridin, bas, etraalkylammoniumklorid.

H2) behandlas med en nsaldehyd, 5,5-di-t av en Schifflsk bas, metanol och därefter , A=NH2). miden Ia i 10 till 50 metan, dioxan, eter, till 5 molekvivalenter i koltetraklorid el- -7o°c till ~1o°c, metoxid (t ex litíum- -5o°c till o°c neutraliseras med 11. es vid raheras med ett orga- vanligen ett utbyte OCH ß J) 3-ställning reagerar är halogen, persyra, tallperoxíd såsom ningsmedel (t ex kol- de lösningsmedel)-för ' knar en divalent grupp 10 20 25 JO 7801697-9 ll Additionen kan äga rum jämnt också vid låg temperatur av -70°C till OOC under 5 minuter till lO timmar i ett inert lösningsmedel (speciellt halogenkolväte eller eterlösningsmedel) och ge ett utbyte upp till 90.% av additionsprodukten på grund av den höga reaktivite- ten av exometylen-dubbelbindningen i 3-ställning. Då reagenset är en molekylär halogen kan halogeneringen accelereras under ljusbe~ strålning eller tillsats av en katalysator (t ex Cu, Cu2S, Cu2Cl2, Ph3P0) så att högre addítionsutbyten uppnås.

U) Eliminering för framställning av l-detia-l-oxacefalosporiner Denna utföres genom att Z avlägsnas från utgângsföreningen I med ett angränsande väte varvid erhålles A2- eller A3-cefemförening- ar. ,Denna dubbelbindningsbildning beror på placeringen av det eli- minerande vätet, men isomerin kan också bero på migrering av en ti- digare bildad dubbelbindning under reaktionsbetingelserna eller un- der upparbetníngen.

Då reaktiviteten av Z är tillräckligt hög elimineras HZ lätt utan något annat reagens t ex genom att föreningen I hålles vid höjd temperatur. _. I Då Z betecknar halo (dvs klor, brom) eller nämnda acy- «1oxi, açcelereras elimineringen genom tillsats av en syraaccep- tor (t ex alifatísk amin, aromatisk bas; salt av svag organisk syra och stark bas; alkalimetallhydroxid, bikarbonat, karbonat, merkaptid eller alkoholat; jordalkalimetalloxid, hydroxid, väte- karbonat eller karbonat; aluminiumoxid, silikagel).

¿Då Z betecknar hydroxi accelereras elímineríngen genom tillsats av ett dehydratiserande reagens (t ex fosforpentoxid, mineralsyra, Lewis-syra, stark karboxylsyra, alífatisk eller aromatisk sulfonsyra eller fosfonsyra, oorganisk eller organisk bas, aluminiumoxid, silikagel, amíd), halogeneringsreagens Ct ex fosforpentahalid, fosfortrihalid, fosforoxihalid, tionylhalid, sulfurylhalid), acyleríngsreagens (t ex syraanhydrid, syrahalid, syraísocyanid) eller liknande reagens, om så erfordras i närvaro av en syraacceptor.(t ex den syraacceptor som anges ovan).

Reaktionen kan utföras vid -50°C till 100°C under omrö- ring under ínert gas (t ex kväve, argon eller koldioxid) i ett lösningsmedel (t ex angivet kolväte, halogenkolväte, eter, ester, keton, alkohol, sulfoxid eller nitrillösningsmedel; bas såsom pyridín eller kínolin; syra; syraanhydrídsâsonxättiksyra- eller trifluoroättiksyraanhydríd; eller liknande lösningsmedel eller blandningar därav). 10 20 25 30 HO 7801697-9 -12 5) Andra modifieringar Föreningarna I kan vara utsatta för andra strukturella modi- fieringar som är konventionella inom ß-laktamkemin (t ex dubbelbind- ningsmigrering med en bas, skydd av och avlägsnande av skyddet för en karboxigrupp i COB, skydd av och avlägsnande av skyddet för en aminogrupp i grupp A, införing eller ersättning av en grupp X med ett nukleofilt reagens, eller transformering av en grupp X eller Z inom angiven definition inklusive-acylering, hydrolys, oxidation el- ler reduktion och liknande modifieringar) för framställning av en annan förening I, såsom framgår av nedan angivna arbetsexempel.

Angivna reaktioner kan utföras i ett kolvätelösningsmedel (t ex hexan, toluen), halogenkolväten(t ex diklorometang kloroben- sen), eter (t ek dietyleter, dioxan), keton (t ex aceton, cyklohexa- non, bensofenon), ester (t ex etylacetat, metylbensoat), alkohol (t ex etanol, t-butanol, bensylalkohol), amid, karboxylsyra, eller något annat konventionellt lösningsmedel för organiska reaktioner.

Utnyttjande av bireaktioner u Då den ursprungliga molekylen innehåller reaktiva grupper kan den ibland angripas av reagenset eller lösningsmedlet under reaktio- nen eller upparbetningen. Exempelvis åtföljes N-halogeneringen i 7-amidkedjan av addition av halogen till 3-exometylengruppen; imino- bildningen med en bas för införing av 7-metoxi av HZ-eliminering då Z betecknar halo eller acyloxi; och ersättning av X som betecknar halo med ett basiskt nukleofilt reagens av HZ-eliminering då Z be- tecknar halo. Dessa bedömes vanligen som bireaktioner, men då des- sa bireaktioner användes i rätt riktning kan en mer effektiv syntes erhållas än vid konventionella stegvisa reaktionsförfaranden.

Typiskt utnyttjande av sådana reaktioner belyses i nedan- stående utföringsexempel, såsom ekempel på variationer inom ramen för uppfinningen; " ' " Isolering och rening av produkterna gg _ Föreningarna I som sålunda framställts genom cyklisering, metoxylering, addition, eliminering eller andra modifieringar kan isoleras från reaktionsblandningen genom att använt lösningsmedel, material som ej reagerat, biprodukter och liknande föroreningar av- lägsnas genom koncentrering,extraktion, tvättning, torkning och lik- nande brukliga metoder, och reåas genom återfällning, kromatograte- e ring, kristalüoering, absårption eller på annat konventionellt sätt.

Stereoisomererna i ställning 3 eller 7 kan separeras genom noggrann kromatografering, fraktionerad omkristallisation eller på annat kon- 10 se e ep7so1697-9 ventionellt sätt. Om så önskas kan en stereoisomer blandning utsät- tas för nästa reaktionssteg i syntesen utan separering.

Fördelar med förfarandena jämfört med känd teknik belyses nedan Ett känt förfarande för framställning av l-detia-l-oxacefalo- sporiner utgår från en penicillin vari tiazolidinringen spjälkas, , vilket skalar av azetidinontiolen, och nya alkoholenheter återbindes för framställning av bicyklisk azetidinooxazin. Vid ennannan total syntes erfordras en svårare intermolekylär cyklisering för framställ- ning av dihydrooxazinringen. Syftet med föreliggande uppfinning är att ej åstadkomma någon kolförlust från de penicilliner som användes som utgångsmaterial, vilket medför en jämnare intramolekylär cykli- sering och mindre biprodukter, vilket ger ett högre utbyte av önskad förening I och 1-detia-1-oxacefalosporiner.

På grund av den mellanliggande karboniumjonen i ställning H i den som utgångsmaterial använda azetídinonen medför tidigare kända metoder att en isomer blandning av hä- och ßß-etrar i ett förhållan- de av cirka lzl bildas, vilket åtföljes av en icke önskvärd förlust av cirka halva eterprodukten. Föreliggande uppfinning avser en ste- reoselektiv syntes och härvid förloras praktiskt taget ingen sådan itereoisomer.

Som ett resultat av de stereospecifika reaktionerna med högt utbyte kan produkterna lätt kristalliseras efter en enklare rening.

Unpfinningen beskrives närmare i följande exempel. I exemp- len användes följande brukliga numrering av föreningarna: 6 L i H l _ 2 NI/ 9 h ?s;I::fæ0 f 2 1 fsk-Isf, 5 O N “3 --N- 5 \ o? 6 ß 1621, sßn- eller (1n,5s)-7-oxo- :L-aetia-l-oxacefam Ä-oxiähö-diazabicyklo{3.2.0}- hept-2-en Det stereokemiska förhållandet vid kolatomerna l och 5 i bi- cyklohept-2-en överförs direkt till konfigurationerna av kolatomer- na 6 och 5 i 5-epipenicilliner eller kolatomerna 7 och 6 i oxacefa- mer.

Stereokemin runt kolatomen 6 i 1-detia-1-oxacefamringsyste- met är identisk med kolatomen 6 i cefalosporiner i 6-ställning.

Stereokemin av COB i formeln är lämpligen densamma som i penicilliner (dvs R-konfiguration) men ej nödvändigtvis begränsad därtill. 10 15 20 25 50 7801697 9 14 I följande exempel ligger försöksfelen vid IR-spektra inom 1 l0 cm_l och i NMR-spektra inom 1 0,2 ppm. Smältpunkterna är icke korrigerade. Vattenfritt natriumsulfat användes för att torka varje lösning. _ Fysikaliska konstanter för produkterna finns sammanfattade i tabellerna VI.

I. Cyklisering Exempel I-l till 32. 1 En oxazolinoazetidin (II) löses i ett lösningsmedel och blan- das med en syra för framställning av en 1-detia-l-oxacefamförening (I) under sådana betingelser som anges i tabell I. I Detaljer för reaktion nr 13 anges nedan för att visa ett ty- piskt försöksförfarande av cykliseringen. ih i Nfl;š\\p CH - (1) N'/' 9 CH OH (2) Pnconahl @_ \___1 P 2 _______¿> &___{ 2 ----à r"'f' ,ofl of E r 1 1 1 g I " ' N ¿” Oåø-~NCHc-CH; / 044--Nçnç-CH; Uf' 103 ' coocHPh2 I OH toocflrnf coooarnz “ (II) (I) (1) En lösning av 12,0 g difenylmetyl-2«{(lR,5s)-5-fenyl~7- -oxo~H-oxa-2,6-diazabicyklo{5.2.O}hept-2-en-6-Jl}-2-isopropenylacetat, 1,0 g osmiumtetroxid och l2,0 g kaliumklorat i en blandning av N00 ml tetrahydrofuran och 200 ml vatten omröres vid 5800 i 3,5 tim- Efter kylning hälles reaktionsblandningen i isvatten och extra- Extraktet tvättas med saltvatten, vattennal- därefter med vattenhaltigt mar. heras med etylacetat. tigt 10-procentigt natriumtiosulfat och natriumvätekarbonat, torkas och indunstas varvid erhålles 12,88 g difenylmety1~2-{(lR,5S)-3~fenyl-7-oxo-Ä-oxa-2,6-diazabicyklo{j.2.0}- hept-2~en-6-yl}-3,Ä-dihydroxi-3-metylbutyrat.

In: vâââlz ssoobr, l77obr, lvua, 1636 @m'l, (2) Till en lösning av 10,88 g av produkten som framställts ovan (1) i 300 ml dietyleter sättes 75 ul bortrifluorideterat och blandningen omröres i 3,5 timmar vid rumstemperatur under kväveat- mosfär, hälles i kallt vattenhaltigt natriumvätekarbonat och extra- Extraktet tvättas med saltvatten och induns- I diklorometan och eter gheras med etylacetat. tas. Äterstoden tvättas med en blandning av och ger 15-g av en blandning av isomerer i 3-ställning av difenyl- metyl-7q-bensamido-5g-metyl-35-hydroxi-1-detia-l-oxacefam-Ua-karboxy- lat. 15 20 F) UK JO 515 5 5 7801697-9 IR: VCHCl3 l max 3560, 3uu5, 177h, 1739, 1670 cm" . _ Den isomera blandningen kromatograferas på en kolonn av silika- gel som deaktiverats med 10 % vatten. Eluatet med en blandning (üzl) av bensen och etylacetat omkristalliseras ur en blandning av aceton och eter och därefter en blandning av aceton och diklorometan varvid respektive stereoisomerer erhålles; I Exempel I-35. H; Pn a a ,/J _ ocno ' ° N/ 9' Hwom o ?H2 a Qiui x \w 4*--Nc=ccH """""“'"““f? ¿»-N f/ o f 3 5 o CH3 C°°CH2Ph coocnzrn (a) Till en lösning av 54 mg bensyl-2-{(lR,5S)-3-fenyl-7-oxo- ä-oxa-2,6-diazabicyklo{3.2.0}hept-2-en-6~y1)}-3~formyloximetyl-2-bu- tenoat i 2~ml metanol sättes l9 ul bortriflluorideterat under kylning vid -2000 och blandningen omröres vid -2000 till OOC under 40 minu- ter, vid OOC i 2 timmar och därefter vid rumstemperatur i l timme, blandas med vattenhaltigt 5-procentigt natriumvätekarbonat och ext- raheras med diklorometan. Extraktet tvättas med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kristalliseras ur metanol och ger 10 mg ben- syl-7a-bensamido-5-metyl-l-detia-l-oxa-54eefem-4-karboxylat-(utbyte 20 %), smältpunkn 2u8-212°c. i 5 (b) Pâ liknande sätt som ovan men under användning av 5 pl trifluorometansulfonsyra_under l30 minuter under iskylning eller 0,5 ml 0,38 N saltsyra i metanol under 3 timmar, i stället för bor- trifluorid, framställes likaså samma produkt (lä mg eller 5 mg, utby- te 27,5 % eller 7 %), smäitpunxt 208-212°c; II. Metoxylering Exemgel II-l till 2%. J En 7B-osubstituerad-Ya-amido-l-detia-l-oxacefamförening (I) löses i ett lösningsmedel och blandas med ett N~halogenerande rea- gens och en bas i metanol under betingelser som anges i tabell II varvid motsvarande Ya-metoxi-7ß-amidoförening erhålles.

Detaljer av reaktionerna nr5och nr 9 anges nedan för att vi- sa försöksförfandet vid metoxylering. (nr 5) Till en lösning av H86 mg difenylmetyl-Tu-bensamido-ja-hyd- P0Xi~5ß-metyl-l-detia-l-oxacefam-ha-karboxylat i 20 ml vattenfri di- l0 15 20 25 7so1e97~9 16 klorometan sättes 0,15 ml t-butylhypoklorit och l,l ml av en 2 N lösning av litiummetoxid i metanol vid -50°C och blandningen omrö- res under 15 minuter, blandas med 1,2 ml ättiksyra, omröres i 5 mi- nuter, spädes med iskylt, vattenhaltigt natriumvätekarbonat och Extraktet tvättas med vattenhaltigt Den färglösa, extraheras med diklorometan. natriumvätekarbonat och vatten, torkas och indunstas. skummiga återstoden renas genom kromatograferíng på silikagel var- vid erhålles 250 mg difenylmetyl-73-bensamido-7u-metoxi-3u-hydroxi- -3ß-metyl-l-detia-l-oxacefam-Ru-karboxylat (utbyte H8 ß). (nr 9) QCH3 X PncoNH_ írhcomn ; \ /O å É. ¿Û\ I Å] IJHBI' *i EJIBI' G/ - 1' I o/' fl*f”“a 1 ¿_ 'cngar 5 cH2Br ; coocnrn I L z 2 coocHPn2 } ocfiš Pncomn 3 /0 N f' cszswetr coocHPn2 Till en lösning av 187 mg difenylmetyl-7u-bensamido-3E-bromo- -55-bromoetyl-l-detia-l-oxacefam-Hu-karboxylat i 1 ml vattenfri di- klorometan sättes H6 ul t-butylhypoklorit och 0,l7 ml 2 M lösning av litiummetylat i metanol vid -30°C och blandningen omröres vid samma temperatur i 1 timme, blandas med en lösning av 100 mg natrium-l-met- »yltetrazol-5~ylmerkaptid i 1 ml aceton och omröres vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Reaktionsblandningen spädes med diklorometan, tvättas med vattenhaltigt natriumvätekarbonat och saltvatten, torkas och in- Återstoden som utgör l80_mg kromatograferas på en kolonn av_silikagel. Eluat med en blandning (l:l) av bensen och etylacetat ger 108 mg difenylmetyl-7ß-bensamido-7u-metoxi-3-(l-metyltetrazol-5- -yl)tiometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem-H-karboxylat.5 5 Iii. Addition Exempel III-l till-16.

En 3,3-metylen-1-detia-l-oxacefamförening (I) löses i ett lösningsmedel, blandas med en additionsreagens XZ under betingelser som anges i tabell III för framställning av en additionsprodukt.

Detaljer av reaktionerna nr 3, nr U och nr 15 anges nedan för dunstas. att visa försöksförfarandet vid additionen. 10 15 20 25 .H 7801697-9 Pnconflx OK PncoNH“ o I-T _c1 4.-N\*/lqicfl C12 /Ö-_N\v:lf 0' , * 2 ---"--*> of , *cH2c1 Coocflphz _ Coocnrna PhCONH_ 0 DBN ' '"""""'f? «* N «/ -cn2c1 coocHPh2 (nr 3) Till en lösning av 519 mg difenylmetyl-70-bensamido-3-exome- tylen-l-detia-l-oxacefam-Hd-karboxylat i 5 ml diklorometan sättes 1,6 ml av en 0,76 N lösning av klor i koltetraklorid och blandningen omröres under bestrålning med en volframlampa vid -20 till -30°C i 40 minuter, blandas med 0,lü ml cyklopenten och omröres i 5 minuter.

Reaktionsblandningen omröres med 0,lU ml l,5-diazabicyklo- {3,Ä_0}non-5-en vid -2006 i 10 minuter, tvättas med utspädd saltsyra och vatten, torkas och indunstas. Den kristallina återstoden omkristal- liseras ur metanol varvid erhålles HBU mg difenylmetyl-7fl-bensamido-3- -klorometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem-Ädæmboxylat(utmneßößl Sm»l20-128°C. (nr H) ' Till en lösning av 103 mg difenylmetyl-7a-bensamido-3-metylen- -l-detia-l-oxacefam-Ha~karboxylat i l ml metylenklorid sättes 0,75 N lösning av klor i koltetraklorid i en mängd av 0,3 ml och blandning- en bestrålas med en volframlampa vid -20 till -3008 under 30 minu- ter, och indunstas under reducerat tryck varvid erhålles 120 mg di- fenylmetyl-Ta-bensamido-3:-kloro-55-klorometyl-l-detia-l-oxacefam- -Hu-karboxylat. (nr 15) På liknande sätt som ovan bringas 705 mg difenylmetyl~7u-fen- ylacetamido-3-metylen-l-detia-l-oxacefam-Hu-karboxylat att reagera med 1,77 ekvivalenter klor i 7 ml diklorometan vid en temperatur un- der -2500 för framställning av difenylmetyl~7u-fenylacetamido-35- -kloro-35-klorometyl-l-detia-l-oxacefam-Du-karboxylat.

Den sistnämnda behandlas med 0,16 ml piperidin vid l5oC i H0 minuter för framställning av 586 mg difenylmetyl-Ya-fenylacetamido- -5-klorometyl-l-detia-l-oxa-3-cefem-H-karboxylat (utbyte 78,3 %), smältpunkt l79-18200 (sönderdelning).

Exemgel IV-l7.

PncouHH_ ,0M _ Pncoufl.“ ,o~ -I-f' w C12 ou/cn2c12 - Wxcl .-~vo_.- 3 Ni ' I Y \cH o 7/Å\cH cl , 2 , 2 coocnrnz èoocuvuz 7801697-9 18 Till en lösning av l,U05 g difenylmetyl-7u-bensamido-3-mety~ len-l-detia-1-oxacefam-ha-karboxylat (3,0 mmol) i 28 ml torr diklo- rometan som kylts vid -26°C sättes lül mg pulverformig koppar under omröring under kväveatmosfär och blandningen blandas droppvis med 6,3 ml av en l,2 M lösning av klor i kloroform (2,5 ekvivalenter) un- der 10 minuter och omröres vid -22 till -30°C i 3 timmar. Reaktions- blandningen blandas med 2,98 g av en vattenlösning av natriumtiosul- fatpentahydrat (4 ekvivalenter), extraheras tvâ gånger med dikloro- metan, tvättas med vattenhaltigt natriumvätekarbonat, tvättas två 10 gånger med vattenhaltig natriumklorid, torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Ãterstoden kromatograferas över 190 g silikagel och elueras med en blandning av bensen och etylacetat (3:l) för fram- ställning av l,5Ul g färglöst skummigt difenvlmetyl-?u-bensamido-3a- -kloro-33-klorometyl-l~detia-1~oxacefam-Na-karboxylat (utbyte 95,2 %). b". 15 IV. Eliminering Exempel IV-1 till 20.

En 1-detia-l-oxacefamförening löses i ett lösningsmedel och blandas med ett eliminerande reagens under betingelser som anges i tabell IV för framställning av en l-detia-l-oxacefemförening (I). 20 _ Detaljer av reaktion nr 12 anges nedan för att visa försöks- förfarandet vid elimineringen.

Pncofiam 0 _ PncoNH__ O Jåon soclz Ü ¶ _ _ __________> o/ N; cHB CSHSN o” Nï/*crlš ÉoocHPn óoocnrh 2 + 2 PncoNHH o 4:3/ / o m3 coocnrnz Till en suspension av 15,0 g difenylmetyl-7a-bensamido-35-hyd- roxi-35-metyl-l-oxadetiacefam-Nu-karboxylat i 100 ml diklorometan sättes 6,8 ml pyridin och 3 ml tionylklorid under omröring och under 25 ískylning, och blandningen omröres i 7,25 timmar vid samma temperatur och i 2,25 timmar vid rumstemperatur och hälles i isvatten. Det or- ganiska skiktet separeras, tvättas med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas på 350 g silikagel som deaktiverats med U. 10 15 20 25 50 W 7801697-9 l0 % vatten. Eluat med en blandning (9:l) av bensen och etylacetat ger 2,65 g difenylmetyl-7a-bensamido-3-metyl-l-detia-l-oxa-3wcefem- -Ä-karboxylat (utbyte 25,2 %), smältpunkt lüü-lÄ6°C, och 1,05 g di- fenylmetyl-7a-bensamido-3-metyl-l-detia-l-oxa-2-cefem~Hd-karboxylat (utbyte 10,8 %).

IR: vgïšlz 3440, 1782, 17u5, 1676, 1565sn cm"1.

V. Kontinuerligt förfarande Exempel V-1 till 8., Ett Yu-amino-7B-osubstituerat-3-exometylen-l~detia-I~oxace~ fam-Ä-karboxylat löses i diklorometan, blandas med ett halogenerande reagens och en bas i metanol för framställning av ett 3-halo-5-halO~ metyl-Ya-metoxi~7B-amino-1-detia-l-oxa-3-cefem-Ä-karboxylat under betingelser som anges i tabell V. Eventueüt kan 5-halogenometyl ersättas av en annan nukleofil.

Detaljer av exempel V-6 anges nedan för att visa försöksför- farandet vid det kontinuerliga additionsförfarandet, metoxylering och eliminering.

{O\__ ofl:;N“*“l*oH2 àoocflrnê NC CH STetr >4>-+> T/ 1/-N f' o ^2 COOCHPh2 Till en lösning av 2ü6 mg difenylmetyl-Ya-p-cyanobensamido-5- -exometylen-l-detia-l~oxacefam-Ha-karboxylat i 8 ml diklorometan kyld vid -5000 sättes 1,47 ml av en 1,2 M lösning av klor i koltetraklo- rid och blandningen omröres under bestrålning med 300 W volframlampa under 7 minuter. Till reaktionsblandningen som innehåller det så bildade difenylmetyl-7a-(N~kloro-p-cyanobensamido)+5-exometylen-l- -detía-l-oxacefam-ha-karboxylatet sättes 1,57 ml av en 2 M lösning av litiummetoxid i metanol och hela blandningen kyles vid -50 till -60°C under omröring i 10 minuter, försattes med 0,2 ml ättiksyra, hälles i isvatten och extraheras med diklorometan. Extraktet tvät- tas med utspätt vattenhaltígt natriumvätekarbonat och vatten, tor- kas och indunstas till torrhet. Äterstoden innehåller difenylmetyl- -7a-cyanobensamido-7a-metoxi-3-klorometyl-l~detia-1-oxa-3-cefem-H- -karboxylat. Den löses i 6 ml diklorometan under omröring med l00 mg natrium-l-metyltetrazol-5-merkaptid och 20 mg tetrabutylammo- niumbromid i 5 ml vatten vid rumstemperatur i l timme. Reaktions- 7801697-9 20 blandningen hälles i isvatten, extraheras med diklorometan, tvättas med vatten, torkas och indunstas varvid erhålles 535 mg av en åter- stod som ger 251 mg rent 76-p-cyanobensamido-7u-metoxi-3-(l-metyl- tetrazol-5-yltio)metyl-l-detia-l-oxa-5-cefem-Ä-karboxylat efter kolonnkromatografering på silikagel.

Al Migrering av dubbelbindning.

Exempel A~l. ' 7 7 0 Till en lösning av l00 mg 7ß-bensamído-7a-metoxi-3~metyl-l-de- tia-l-oxa-2-cefem-H-karboxylsyra i l0 ml aceton sättes 0,1 ml tri- etylamin och blandningen får stå i 6 dagar. Fläckar av reaktions- .blandningen på ett tunnskiktskromatogram motsvarar fläckar av 73- -bensamido-7u-metoxi-3-metyl~l-detia-l-oxa-5-cefem-U-karboxylsyra och av utgångsmaterialet.

Exempel A-2. I I _ Till en lösning av 5,0 g difenylmetyl-Ta-bensamido-3,3-mety- len-l-detia-l-oxacefam-Äu-karboxylat i 25 ml diklorometan sättes 0,5 ml trietylamin och blandningen omröres vid rumstemperatur i 80 minuter, koncentreras efter tillsats av en liten mängd bensen och spädes med eter varvid erhålles 4,5 g kristaller av difenylmetyl-7a~ -bensamido-3-metyl-l-detia-l-oxa-3-cefem-U-karboxylat (utbyte 90 %).

Blandningen hålles i jämvikt vid rumstemperatur í 15 timmar varvid erhålles 50,8 % av A2-isomeren, H,l'% av en blandning av A2- och A3-isomererna och 38;3 % av A5-isomeren efter kromatografisk iseparering. ' Exemgel A-3. . _ Till en lösning av 100 mg 7u-bensamido-3,3-metylen-l-detia- -1-oxacefam-Nu-karboxylsyra i 10 ml aceton sättes 0,1 ml tríetylamin och blandningen får stå i 5 dagar. Fläckar av reaktionsblandningen motsvarar fläckar av 7u-bensamido-3-metyl-1-detia-l-oxa-2-cefem-U- li-karboxylsyra, 7u-bensamido-3-metyl-l-detia-l-oxa-3-cefem-Ä~karboxyl- _syra samt av utgångsmaterialet.

B, Avlägsnande av karboxiskyddsgrubbf -;Exemhel'B-lg ' Till en lösning av 960 mg difenylmetyl-73-bensamído-Ta-metoxi~ -Ba-metyl-3ß-acetoxi-l-detia-l-oxacefam-Ha-karboxylat i H ml anisol sättes l0 ml trifluoroättiksyra vid 0°C och blandningen omröres i 15 minuter och indunstas under reducerat tryck. Återstoden får stel- na ur en blandning av eter och n-hexan varvid erhålles H70 mg 7ß~bens- amido-7a-metoxi-3a-metyl-36-acetoxi-1-detia-1-oxacefam-fla-karboxyl- syra som ett färglöst pulver (utbyte 70 %), smältpunkt 203-20800 (sönderdelning). 10 20 S0 H0 18-01 ss? -9 zy På liknande sätt framställes följande fria karboxylsyror i ställning H av motsvarande difenylmetylestrar: 7ß-bensamido-7a-metoxi-3u-hydroxi-3ß-metyl-l-detia-l-oxace~ fam-Hc-karboxylsyra, smp 100-l05°C (sönderdelning). 7a-bensamido-7a-metoxi-Ba-trifluoroacetoxi-53-metyl-l-detia- -l-oxacefam-Ha-karboxylsyra, smp 108-11500. 7ß-bensamido-Ya-metoxi-3-metyl-l-detia-l-oxa-2-cefem-Ä-karb- oxylsyra, smp 195-l98°C.

IR; väâí 325c, 1766, 17h2, 1642 @m'1. 7d-bensamido-35-kloro-35-klorometyl-l-detia-1-oxacefam~Äa- -karboxylsyra, smp ll8-l22°C (sönderdelning).

Exemgel B-2.

Till en lösning av 1,125 g difenylmetyl-7«-bensamido-3-exo- metylen-l-detia-1-oxacefam-Ha-karboxylat i en blandning av 15 ml diklorometan och 3,5 ml anisol-sättes droppvis en läsning av 625 mg aluminiumtriklorid i 20 ml nitrometan vid -2000 under omröring och blandningen omröres vid -10 till -20°C i 30 minuter under kväveat- Reaktionsblandningen hälles i isvatten som innehåller salt- syra och extraheras med etylacetat. Extraktlösningen tvättas med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och tvättvätskorna surgöres med koncentrerad saltsyra och återextraheras med etylacetat.

Det organiska skiktet tvättas med vatten, torkas och indunstas var- vid erhålles 623 mg 7u-bensamido-5-exometylen-l-detia-l-oxacefam-Hd- mosfär. -karboxylsyra. _ På liknande sätt utsättas 1,8 g difenylmetyl-Tu-bensamido-3- -metyl-l~detia-l-oxa-2~cefem-Hu-karboxylat i 25 ml diklorometan för solvolys med 5,8 ml anisol, 1,026 g aluminiumtriklorid och 36 ml nitrometan vid -l0°C under 30 minuter varvid erhålles 935 mg 7a-bens- amido-5-metyl-1-detia-l-oxa-2-cefem-Ha-karboxylsyra (utbyte 72,6 %).

C. Skydd av aminogrupp och avlägsnande av skyddet Exempel C~l. , Till en lösning av 25 mg difenylmetyl-7u-amino-3-metylen-l- -detia-l-oxacefam-Hd-karboxylat i 0,5 ml diklorometan sättes 7 pl pyridín och 10 pl bensoylklorid vid -2000 under kväveatmosfär och blandningen omröres i 1 timme, hälles i isvatten, omröres i 5 minu- ter och extraheras med diklorometan. Det organiska skiktet separe- ras, tvättas med vatten, vattenhaltigt natríumvätekarbonat och vat- ten, torkas och indunstas varvid erhålles 28 mg difenylmctyl-7u- -bensamido-5-metylen-l-detia-l-oxacefam-4d~karboxylat (utbyte 36 %).

Denna produkt identifieras med TLC- och NMR-teknik. 7so1e97-9 H Exemgel C-2.

-Till en lösning av 9H mg difenylmetyl-7u-bensamido-3-metylen- -l-detía-l-oxacefam-ha-karboxylat i U ml diklorometan sättes 32 ul pyridin och 1,08 ml av en 0,37 M lösning av fosforpentaklorid i di- klorometan vid -HOOC under kväveatmosfär, och blandningen värmes UT till rumstemperatur, omröres l timme, kyles ånyo till -UOOC, blan- das med 8 ml metanol, värmes till 0°C, blandas med 0,8 ml vatten och indunstas under reducerat tryck. Återstoden löses i 20 ml etyl- acetat och tvättas med vatten. Lösningen extraheras med vattenhal- 10 tigt natriumvätekarbonat och vatten. De sammanslagna vattenhaltiga extraktet och üfiwtvämmantäckes med etylacetat, ställes på pH 7,0 och extraheras med etylacetat. Det organiska skiktet separeras, tvättas med vatten, torkas och indunstas varvid erhålles 29 mg di- fenylmetyl-7u-amino-3-metylen-l-detia-l-oxacefam-Ha-karboxylat (ut- lš byte 40 %).

IR: vcficls 3000, 1770 sh, 1760, 17Ho cm'1. max D. Ersättning och omvandling av X och Z 'Exempel D-1.

Phconfl, e PncoNH_ ~. _ o -2 o "-1' on e Na co ,o N f; ____2.._._3__è .q fl Å I _ o , “anger _ (1) o 5 “Mona èoooHPh2 . . coocHPn2 (2) ' n-CuH9Li + HS-Tetr.

Phconn, i -~ o ,,oH N 1 i 0 I ¿fCH2STetr. cooCHPn¿'* _ 0 (1) Till en lösning av 108 mg difenylmetyl-Tu-bensamido-3g- 20, -hydroxi-3g-bromometyl-l-detia-l-oxacefam-NQ-karboxylat i 5 ml aceton som innehåller 10 ß vatten sätten 50 mg kaliumkarbonat och bland- ningen omröres vid rumstemperatur i 1,5 timmar, spädes med saltvat- ten och extraheras med diklorometan. Extraxtet torkas över magne- siumsulfat och indunstas. Återstoden som utgöres av 90 mg renas med 25 hjälp av tunnskiktskromatografi på en silikagelplatta (lösningsme- \.Tl 10 15 20 25 50 H0 a lonn av 1 g silikagel som deaktiverats med 10 % vatten. 7801697-9 23 delssystemzbensen + etylacetat (2:l)) varvid erhålles Ä0 mg difenyl- metyl-7a-bensamido~3,3-epoxímetano-l-detia-1-oxacefam-Ba-karboxylat (isomer A). En annan stereoisomer B i 3~stä1lninE (56 mg) erhålles från lU0 mg av det stereoisomera utgångsmaterialet. (2) Till en lösning av 20 mg l~mety1tetrazo1-5-yltiol i 2 ml tetrahydrofuran sattes 0,05 ml av en 1,5 M lösning av n-butyllitium i hexan och blandningen omröres under 30 minuter, blandas med en lösning av 56 mg difeny1mety1-7a-bensamido-5,3-epoximetano-l-detia- -1-oxacefam-Hc-karboxylat (epimer B) i 1 ml tetrahydrofuran, omröres i l timme, blandas med vattenhaltigt natriumvätekarbonat och extra- Extraktet tvättas med saltvatten, torkas över Återstoden kromatograferas på en ko- Eluat med en blandning (9:l) av bensen och etylacetat ger H3 mg dífenylmetyl- -7a-bensamido-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-3-hydroxi-l-detia-1- -oxacefam-Ha-karboxylat (epimer B).

Exempel D-2. (1) Till en lösning av 100 mg difenylmetyl-7u-bensamido-3a- -hydroxi-3ß-metyl-l-detia-1-oxacefam-U-karboxylat i 5 ml isopropenyl~ acetat sattes 6 mg p-toluensulfonsyramonohydrat och blandningen upp- hettas vid 6000 i 75 minuter. Efter kylning hälles reaktionsbland- ningen i isigt, utspätt, vattenhaltigt natriumvätekarbonat och extra- heras med diklorometan. Det organiska skiktet separeras, tvättas med vatten, torkas och indunstas varvid erhålles difenylmetyl-7a-bensa- mido-5u-acetoxi-3ß-metyl-1-detía~l-oxacefam-Äa-karboxylat (utbyte 50,5 %).

I (2) Samma utgångsmaterial som under (1) kan behandlas med en blandning av 1,1 ekeivalenter litiumdiisopropylamid, 1,2 ekvivalen- ter acetylklorid och 20 volymdelar tetrahydrofuran vid -0000 i H5 minuter, vid -2000 i 15 minuter och därefter vid 000 under 20 minu~ ter eller med l ekvivalent pyridin och 1,2 ekvivalenteriacetylklorid i diklorometan varvid samma produkt erhålles. 0 (3) Till en lösning av 52 mg difenylmetyl-7s-bensamido-7u- -metoxi-5a-hydroxi-5ß-mety1-l-detía-l-oxacefam~üa-karboxylat i 1 ml dioxan sättes 0,1 ml trifluoroättiksyraanhydrid under kväveatmosfär under iskylning och blandningen nâlles vid rumstemperatur i 2 timmar, blandas med 0,3 ml vatten, omröres i 30 minuter, spädes med isvatten och extraheras med etylacetat. Extraktet tvättas med vatten, torkas och indunstas varvid erhålles 6h mg oljig difenylmetyl-7ß-bensamido- -7u-metoxi-Ba-trifluoroacetoxi-5ß-metyl-1-detía-l-oxacefam-Hu-karb- heras med etylacetat. magnesiumsulfat och indunstas. oxylat. 7801697-9 10 25 24 (5) En lösning av 112 mg difenylmetyl-7u-bensamido-3š-hyd- roxi-BE~hydroximetyl-l-detia-1-oxacefam-Hu-karboxylat i en bland- ning av 0,5 ml pyridin och 0,5 ml ättiksyraanhydrid hålles vid 0°C Blandningen koncentreras i vakuum, hälles i isvatten Extraktet tvättas med vatten, utspädd över natten. och extraheras med etylacetat. saltsyra, vattenhaloigt natríumvätekarbonat och vatten, torkas och koncentreras varvid erhålles SÄ mg difenylmetyl-7a-bensamido-3g-hyd- roxi-35-acetoximetyl-l~detia-l¥oxacefam-üoekarboxylat som kristal- ler som smälter vid llß till 120°C. (6) Till en lösning av 350 mg difenylmetyl-7a-bensamido-35- -hydroxi-35-hydroximetyl-l-detia-l-oxacefam-Ha-karboxylat i 3 ml di- klorometan sättes 78 ul pyrídin och 75 pl metansulfonylklorid och blandningen omröres vid 0°C i l timme och vid rumstemperatur i 3 Reaktíonsblandningen hälles i išvatten och extraheras med etylacetat. Extraktet tvättas med vatten, vattenhaltigt natriumvä- tekarbonat och vatten, torkas och indnnstas till en återstod på 370 mg som ger lÄ5 mg difenylmetyl-Tu-bensamido-35-hydroxi-5§-metan- sulfonyloximetyl-l-detia-l-oxacefam-Uu-karboxylat efter kromatogra- timmar. fering på silikagel.

Referensexemgel Framställning av utgångsmaterial (1) Ph Ph n/“ø Nákïß ~ ' ~ f en , fH2 - PPh » H 2 N I O 3 ;> ' O J\ /C\ 0/ N¶ /C\_ CH CH sPn . . 0 en ca on I 2 _ | .2 (a) ¶ coocnrnz } (b) coocHPn2 Till en lösning av 512 mg av förening (a) i en blandning av 10 mi-bènson ooh 1 ml metanol Santos Q,u g_trifony1fosfin och bland- ningen omröres vid 6500 i 1,5 timmarlï återstoden kromatograferas på en koloñn av 50 g silikagel'som deaktiverats med 10 Å vatten; Eluat med bensen som innehåller 20-50 Z ättiksyra ger 202 mg av förening (b).

In: »š:§l3 3370, 1782, 1755,.1635 om"1.

,NMn;aCDCl5 2,50 -_5,55m1H, u,18o2n, 5,o8o1n, 5,22s1u, 5,28a (3nz)1H, 5,50slH, 6,0Gd(jHz)lH, 5,95SlH, 7,20 - 8,00ml5H. ___, ._ __.. V, _ ._.~_-_.__-__.__.....-. . __... 10 20 TU U l 50 7801697-9 ru 'fl Framställning av utgångsmaterial (2) cH2Pn cH¿Ph N*fi“\o N<”l\*o “ ' cs; 1) C12 _ \____{ ofigofl da!--~NïHC=CH2 2) nal i ' Gäl--uïHc=cH2 coocsvnz 5) H20 coocarn, (Steg l) Till en lösning av 4,6 g difenylmetyl-3-(3-bensyl-?- -oxo-2,6-diaza-4-oxabicyk1o{3.2.0}hept-2-en-6-yl)-3-metyl-3-bute- noat i 70 ml etylacetat sättas 3,8 ml 2,74 M lösning av saltsyra i etylacetat och 12 ml l,Ä7 M lösning av klor i koltetraklorid, och blandningen omröres vid rumstemperatur i 15 minuter. Därefter sät- tes 80 ml vattenhaltigt 5-procentigt natriumtiosulfat, 3,4 g natrium- vätekarbonat och EMO g aceton till reaktionsblandningen och den sam- manslagna lösningen hâlles vid rumstemperatur i 2,5 timmar. Produk- ten isoleras genom extraktion med etylacetat, torkas över natrium- sulfat och indunstas varvid erhålles 3,33 g difenylmetyl-2-(3-bens- yl-7-oxo-2,6-diaza-U-oxabicyklo{3.2.0}hept-2-en-6-yl)-3-klorometyl- -3-butenoat, smältpunkt 82-8300.

(Steg 2) Ovan angivna butenoat löses i 25 ml aceton, blandas med 3,3 g natriumjodid och hålles vid rumstemperatur i 2 timmar.

Reaktionsblandningen koncentreras så att aceton avlägsnas och extra- r- heras med etylacetat. Extraktet tvättas med vattenhaltigt ;-procen- tigt natriumtiosulfat och vatten, torkas över natriumsulfat och in- dunstas så att 3,0 g av motsvarande jodid erhålles.

(Steg 3) Till en lösning av 1,59 g av ovanstående jodid i en blandning av 13 ml dimetylsulfoxid och 3 ml vatten sättes 0,77 g koppar(II)oxid och blandningen omröres vid 3900 i l timme. Reak- tionsblandníngen filtreras så att fasta partiklar avlägsnas och extraheras med etylacetat. Extraktíonslösningen tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas varvid erhålles 0,35 g di- 7fenylmetyl-2-(3-bensyl-7-oxo-2,6-diaza-H-oxabicyklo{3.2,0}hept-2-en- -6-yl)-3-hydroximetyl-3-butenoat, smältpunkt HO-55°C.

Förklaring av förkortningar i tabellerna -Ph = fenyl, -'Tetr = l-metyl-1,2,3,U-tetrazol-5-yl -CGHHJO2-p = p-nitrofenyl -CÜHHCH5-p = p-tolyl -CÖHHCH-p = p~cyanoCenyl 7801697-9 e 25 -C6H¿Cl-p = p-klorofenyl e-Bu-t = tertiär butyl -OAc = acetoxí _ mellan X och Z = CH2X och Z tillsammans betecknar metyhax 5 O-- mellan X och Z = X och Z betecknar epoxi.

A = ammo eller substifiuerad amino i stället för RlcoNH Wt = utgångsmateríalets vikt =CH2 = vikten av 5-exometylenföreníngen som utgångsmateríal Eb0Ac = etylacetat 10 THF = tetrahydrofuran DMF = N,N-dimetylformamid c-HQSOH = koncentrerad HQSOH Et¿O = dietyleter» _ t-BuOCl = tertíär butylhypoklorit 15 ' eq = ekvivalent , DBN = 1,5-díazabicyklo{5.U.O}nonen-5 (CH2)5NH = píperidin Temp = reaktionstemperatur rt = rumstemperatur. 20 reflux = âterflödestemperatur F.) U? hr = timme hv ljusbestrålning .

A2 eller É föf Z å en dubbelbíndning i 2(3) eller 3(H) i stället för en grupp som skall avges i 3-ställning. 7801697-9 27 ßm :N N ._ \ Aflv = AJ. = mm = = = = .ß_ :MÜEOWHOÜÜUFW 1 Ä 3 m _. Û vocåmå Åínflumu en _. å.. __ _. . i m . 1 « 1» __. m» oï N ._ mnow. 3%. 3.35 com _. ._ _. _. . m. wømhwfiowfi oß . . 2: ïoím lcfiwcmnflšfiwfiOwmfißnwm fl>ß AH w m 4 ~ .n w. N _. AOOav : AOÛH VN HUNZO OOQmH : i! : : . än 1 _ . 1 . mm :ÅÉÉ mä _. KC _. Åcoflofn owæofl mo| mou __ _. .Ü :m å m _. AC _. Am vmàowzo 03 å.. .T _. ._ .Ü _. J i. m2 k... w É TS __ af ._ älg? _. _. .Ä , wššcfiß ._ _, Q - . ._ : IÄÜEÛWflÛÜvMÛUM m~ x .HO .\.~ L AHV r ._ NGC ÉOI .TUI : _. . O w om wa n.@ = ^o~v = ^_V = bo nu o || = = .o mn mfi .N = ^:vo«_a.@m ^_V~.c~:u ßw = . = .w J __. mr o» || 2 _. óuawmw ßmm. .m É VE? om ._ _. _. . ... 30 ll a ._ m2 ~M>T~GDE< ANV ._ Om _. ._ _. . C '__ _. i _ - 1 .f o» 11 w _. Awšßww vmswn fëfoczu om ._ ._ _. . m. om || _ ._ Amoâ; ._ T;@:..o om ._ ._ _. . __ oßv/ l. _ ._ f.. _ oíšwmwwà ÉYÉH 2 _. ._ ._ ...n 2? || m ._ Én.. :Vzmanßfizo TIN; ._ å.. __ __ _. . w omm. .i i... f. Én. ovzmomflßu 2. 30403. o... |,|| wzšñï FT . A a u... T.. _ EL G3 F.. 3.5 å. _ .wumn p: ma... . Qâvß .ämm ...mëmwzedwwq ^ _. av N x fim d: L: Hmooo xwmuwqæäwwrlxo m ...mm 1 . moßmu %||ß mzoofim o./_\.. flm AÖ wzfipmmwfixæo H .mfivamë 26 7801697-9 0: wß n.n 0: Auemwfivdomso Aßßflvmäowmu aøfl = am~=o| = Nm md ow :\H pk Awvowaænßm Amvnfiomo ond = = :mo«mu| .dn :m ozmw 1\m xzflmwp ^mm«~wv:om=o Åøcfivflfiommu own: = _ Mamma- _ = _ .on Om. wdm : AAH; : _ : : : .QN wmn mmN N : Afiv _: AOHV : Oßm _. : __ .WN 2 gå: H _.. Awíowääßq 85 _. 32 _. ._ _. _? A0 mn.. m : ßOOJVJAUEW ANTflV _. Hw : : _. .GN 1 _ can @ cß wm w\ß pm \o~m@m@w :Ane ^w.H.@ om onofi H xsflwwn ^w-HV:ow:o ^«flv-u~mu owflfi = Namnen _. . _= .zu Om.. .flfiJ .J\fl : : ANLOJwOQmW Nflm. : : . _ . : .WN _ _ l m C c _ x :ß oflofl fl\= = Aflßv = Afiwfivwwowm qßfifi = «|:m| :m«mu| .Nm om :od H = Aäv = Amv = Qfifl = = m|Ho:m@o| .Am ß: ß: :\n = Afiv = ^~V = _c~ 1 = m|zu«:@o| _.o~ N: mam mnfi = Anfiwv = ^oHvu now mwq Å un __^nvo~nmflßm ^wwwM«w@wwm mn: fnznx Nnamuu @|~oz:m@u| .mä 1 u=_ Ann. o _ . ww. ñsv ha _ _ lä. mšp: _ 3. _ .Msmw S3 E? fmfiëwwwämøq fww N _ x ä 2 .å Hmoow m xNmo~wmufi@@%\o mhæw mowmu n f O/_\Z Hz _ ^~v wcflmmmfiflxæo H ufinfls 7801697-91 259 _ . 1 1 11 11 1 ~.o vmoc_q1z~ n»1Hw1x.n<1N_ _ on .^@%mQ_@vHoo:m1_ = . mn. = @m1 = = .:_ 11 1 .o :uo_41z~ ~ N1 N 1 1 . .

OOfl .J\H OJ :UQOIUQ 7005911. Am mv .PO EU ømå. ._ _. . _. ._ MA 1.. r I _.. _ _ om sn m\_ on1 Awflmmwcwwmwmmww Vw_w%mm@ ßwfl _ H01 = = .w_ 11 oxå. :\n on1 ~%«@wwAwmwmmmw Aonv = øamfl mq m1 = = .__ H.HCF~ ..:..I_.. 11 11 @\_ MH1 ^^:.%V«_wwww_w1ww_% ^:\Nv = ßm_ = = = = .ø_ ...sæuxaqau -- -- _ __ ßwæwwwnwwwwwmmw 3 _. š ä- s- _. __ .Q _ 1 r. v... l. _ 1 _. 11 .EH :Ä onn FV _. oem _. ._ ._ _. . n H7 1. F r .w 1. 1.. .

M<1I1N ll ll fi\a _. ßmfi av __ .nUI AOI __ _. . m. 1 v . .. I 1 .llšl .ß omm :\~ = Vwwoflwmæmæmm Adm. = ø_n_ u æq :mm :\fl om1 Afiwwwwmwmwmmmw Aomv = owfl mou1 m1 = = .m 11 11 æ.o 1 mzu. ..1;«. .1 w\_, = vßw.%Vß_ouÅw_w1w__% ^__1v = .JM _u1 = N=m:o1 = .J N: _: m\_ mN1^_1onVfioo:ww% wv Lmwmmwm ^oHv = mm u< = = W = .m . m m v.. . _ , II .OJ n __ Amfiæäfifvèvfiïfivín v av : FJ _. __ : w _. . N 11. _ .ß1 1 _ .1.fi W u._.1«~ N. N 1 1 m 1 1 . _ |1HHAuJmma.« mf v w. ømø :\_. om ^mJ_«V:_ov\ß_o1:fl@.c A.. _u :Q du Hu am nu :_ _ 1 v 1 . a E .u 11 , 4 __ .Hmfim Qšmfifizwwfl 3332. _ mä .Mwww Å .i _ Émmmwp. æmmmwwmwßfi _.. ._ ___ _ ._ å.. _moow «o:mpm=.^__ Momo _ z wwflflfifififioflflëfi Afi Nfi/ o E wfiäfišömz HH SBS 50 7801697-9 ^wo.ovf:ooflq|zm .

\\ Nm NH\.H Om! ^NO\Ov.flOO$m~|u _ f; : OCH. ._ ._ |N$ZMe~ fam mm sm -\fi o~| ^mowo~«:uoHA|zN Åmvuflowmo oo 1 1 . 1 wa Hm :\« ^n|1 %wmVm%%mæmmzW ßmvnfioecu = = = _. nn L - @«c.ø.~uo:=1@ ^nva:s wß |:11| = _ = .NN _ _ _^@m.ov°:uø«4|zw = mm mm w\H om: ^wm.ov:«oo\m.o12w^o 1 AHV = flsfi = =1 Nsm:o| = .HN = mß maa :\H m>|1 «»@m.fivf:ucfiqwz« 1.: 1«m N 1 . 1 1 111. 11 . _š111w1m_1111111m111wwflæ_._111111 1 11 __ 11 __ 11,1 __ = 11 1 1 1 . . 1 | ._ _ w oL ^n~.o~@2oo\=,u::m A ^oV = en = 1 wnsmu nmemon .va Gm. .Hmfl O häl mÜNVMZÜCMÅZN . __ 1 id i š.\ï_.l_øu.\_íul 531 33 __ a? _. _. ._ .Tnmu§w1.o| .3 w* ß _ : 1.1 æ=.ov«u@o~q|z1 1 1 = 1 1 w\. om ^:w.sV:~uu\««v|zu~fl fiov = . os* =_ = = m|@cz:=@u| .ßfi || »I ßm.H «:ø M1|aJ _. __ wš _. :äâßsšvwfifwißwvw _ a: ._ EN ._ ._ _. mflânïu- ___: .ß»wHwux. . n w\fi ce ^mn.ov:~uu\@~o|:Nhfi 1^wvNHo«mo wofi den Ho: Namnen m|fiu»:@o« .mä S3 wcfiwfifiuc 111. E. I: S: _ . - w 31.; 4.111: Lmumo Umnwfi@fi@:m©fiwu>n»D flß mice _ ^.zv .msmuwms nwsmwzflcmßq »a N x Am Am _ az 1^mv wsflsmfiæxowws HH Hfiwnmm 7801697-9 öl HH _ ...v m... _ 1 ._ :m om . _33. om: _..oo\w.o..zmr. ...iv ._ mm ._ ._ __ qmošo» ___..

: OwA ll ll mNl AUG FÉÜHVNHU : mON. _. ._ : _. . m fl ___ o.. omñ.. ä. _.\. on| ^._wv_..oo\w.on.,ön.. oC ._ ooom __ ._ mamma.- ._ ___.. nfiN RX .i ä. o\. ...T An... _. 1.:; __ mo.. __ __ ämm? __ ä. å. o.. 2m.\N m? Qkov __ A3 _. oo. _. ._ få? .ENmV _... o... »n ä. Q. _.. .Nmåv __ .NV __ oo. _. __ _. Q|Noz_.=oo| ... ._ QX 1: Éooßß __ ...vi __ EV __ .ÉN __ ._ ._ muzofimoo.. o. _... OWA ll PC., 3\fl _. Afi.Ov ._ ._ OOH _. _. _. QI~OJEJUI .ß mfiw QX |x Z. o\. om| ^_.._wv...oo\w.o1zw._. oC .__ o? .o| .u| _. onozofizoof .w .i om. m.. oni Qqdvwum ...oo __ mo. _. __ wnmmo.. __ .___ ll. m GQ JHÜU\N.HQ?~WQ@WA¶MQV ._ On» hä! cum! :I ._ ø oo.^ oo. >a m\. om| ~.o«mo\NMmm2M>w% ^nv = .:. = = smmmon = .m -f om.. E nå. __ ^m..ov....oo\m.o¿_äß_o Tv . _. mo. __ __ __ _. .__ o.. ...å _. nä. oo... fio..v_..uo\w.o..zoo...o oifowmu ...m __ .o.. __ _. _.. .i mo. . f. iovz.oo\.omm_.o|zm_o Ãvåoo... oo. .uu mmom.. ._ __ .n E. T ...mod .oxo .Vona _ 1 | 1 1 .. . ..._ wsfifiwflmfløoë NM... w ._ oo Twå: ...om TCB... oo. mo mo ...Emo s.. . . . . . ,. w ...__ E anv ^o v ...utsåg Toëv . LE .Hmpum omhwfiwfipcmvï .wnæops ...B .Ewe :Ev mcwwmmm .mäwåcmfi i. N w .m .m .mooo .mooo Mm: . o mao .

T|l||||l N ._ ä. .. o ...raofm .F.,_oo.m Cøfiufiflfld HHH flflwnmß å. mHH m) 5.1 monmoämwwmwwmw Amy _. H._H __ __ _. ._ __ . S _ MGH W\H Om! mwOflwwU\flmmnßv.nn.vz.fl._@m@fiß ._ OCH MÉUOÖI _. ._ _. __ 1 OH å _ ä.. OH 2.: Éâvzä H5 __ Hmfimnv ._ Hu- _. ._ ._ ...H Nm Nmw m å.. _. Aoowvwwwwwmwwmm Q vwHommo n? ET »S1 Hu1 __ __ ...H 11 HNH Qfl ä. Éofloïoowßov Aizmmmu Cnfiflxv n=ooa1 naoouo.. _. . __ _. .nH .FN HH omoH .ia ...H m, m 1 .

ITHN mm QÉN .in æwwmwmHmow AooHV __ oocwH __ mo _. __ _. NH ll wmN Od ._ ïfßwåv AONVNHONÉO mßß ._ ._ ._ _. _. . A H 1.. Hm , m. ímLmvfmæm ^Hoo.o7.._,.n R __.o_T .oH ._ __ aïíucm QQNHQàQ __ __ ._ __ JM BNQ _ _. ßOHv __ mNGd _. »A051 ___ __ ._ _ ß w.. ww ïšmnv f. AHnH voozoasnå S3 __ oow __ mo? m1 93:01 __ .w w.. :mm n . Aowoäæzm Hmmm. Aoi ._ ä.. __ å.. __ __ _. .ß 11 H ...n A nH zmzmo ~ _ 1 .1 . . _ mm .än ou “Håm hm 3 ._ .EH ._ mo .Nfišw _. __ .c 2 . 1 3 3. Nßw QH _ f. Cåvzmn A3 __ fiwmL _. å! »m1 __ __ .m BG m3 fi\._.. Om! :OflflO\h~ß~.n~uWfi_A»Nw%ï~% ANV ._ Om . __ AOI _. ._ _. . n.

. I! OCH m TN _ __ AJVNHONEO OON _. mwOui ._ ._ _. . n Hß www. .S É Aoßës øooH ET med: Ho1 .S361 _. .N J. _ 11 11 _ H Huwæwmsm ÉvmHomzo wow nano? _51 m.. m1 .EI .H e. ME hä U 0 _ .m _ . ._ wvä. »så A1 vwäußwm Mëmšoq Apfiv m N x Hm Hm .Hz 0/ m Hmooo Hmoow _ __ mo NNE. _ o \ z 1 \ 7 41|11||l||i1 N . 9 E? 6 o n mzooHm o m mzoøH: A1! _ _ 0 Ü HH. n _>H HHwåa .ofififiwflflfiflflm 7801697-9 33 Hm Hm QH. om.. m Qßov ^~V om n w | Nnonooow . o mOflmU\ ÉUONZIZN : OQ OOU : .- HfinmmO .SHmEUl N Hm om mwo o Äoišfwmov TIS __ ^mæonv ET __ Ho| nomao.. .Eowcol .Hn S .E o_\H o? HHoooHoÉnwHHmüwHwmm... AE __ oNH mmoøï __ .SPHT __ _. .oo mm. Owm fl\»N mHI AOOHV : ._ _. ._ = = : .ON ONJN H. OH! aøüflv = ._ mål ._ : _. .- .DN S ÉH NE oH šíwoov A5 __ oä _. _. Ho- Sås- ._ .S _ Ésooo _ o | f . 1 on ooH .ÄH o? Hönmnïnmoofiuzw TL ._ fw moon __ .S93 ._ ___ .F mo ÉH .EN o Éævszïwmov T; __ Awmmnv ET __ Ho| ammmo- Häflmo- Lä Nm wß QH om? monmoämwwfiwmmw S; __ oo __ _. __ __ .HxHošouf Jul. _ Nm .JS fl\.fi : AWHQ : ANW ._ GW : : : z QIZUMLÉQOI .fifl Hw .hm QH __ fioï _ __ XV __ mk. ._ _. ._ __ o|mozomou| .Nm Ä NoH QH o Aoimzfmmuv Ai __ omH 959.1 Hon __ __ onnmonmoHï .TH 3 “RH må __ ÅÉNHoNmo mwH __ mo» moms? __ __ .om Wwowmwwwwnß .... mHH mH PH Aoovnoosmmz fifiioufnmuv Awfiwl __ __ _. __ _. å; on ÄH N\H ou.. Aowvzmo ÉHovwHoNmo Awwwuv mHT .AT .än flsmmnï å? .f 1 .___ ME få 3 o _ Håšo owš .

Moïïnuo dflHr news .Å E V mnomoom |QhmmcHswo A o: m N w Hm Hm L: w Hmooo -_ Hmoow N mo \\_/ .O Nemo u H H m NVm/Z. \ _ ï Nm.. _ _ o w mzoo m mzoo m HH H HMH H ._ S; woHfišHsHHw ,>H HHÉEH 34 =. 11 mo = _ = omm ^>nvmfi = mwww m mofi . = o|flo:moo| .o omnwwnfloumflwwwomfl .i ÄN ofi ._ 2.3 Tåb _.. w .EN _. o|zofmoo| .o oo Hmm .m = oomm ^>:voa. = _ “www ca on: = aunmoowool .w NJ oo = = _ mm: _ .^>=voN om: _ ofiwnw N. oofi = o|Noz::oo| .J no mo = = oflw _ omfl o~| omwmm H god = oommol .n wo oßw = om: ooom oo o fiwwnw w :om msomox :mn .N nmmmvwfwwwwmwmw mo noq .od 2.: L 32 öšvofl i? :i www smmmnï ommmo- å .- .. _.. o... cnå. S: wfisfimoåo :ä S: . Saw: -Qmfllä o = .å ofiwqw van: oswe \ mooflhazw _ øfigo news :Hoo\ Ho ofloomo oz H H 7801697-9 Hmoou Hmoow « fiowmo Howmo Nmo m o \ z . z 4 T . o mzoo m zoo m o .flzoo m mmoo a a fl wucmnmmnmw uwfifinmscfincox > Hflmnma 7801697-9 iv .mNem.ß|ß.ß.=n@§@~N|n.ß.mHwwm»m.mHmm:.m.mH n:wvv°H.m _ _ 11: .m~wmn«:.m«^»m~fivum«^m«\=+o:.s.mN^~=@vumH.ow>~ = = = = wa .mNs@.ß|ß.ß.mm~sm.ß|fl~>.mHwmm.w.=fiwo:.m.m«^NmßVumo\m . ||| nu ||.: _m«mon_1.:«^N:-vwm§U~.:+o:~nv.=«^N::vwm<@o.n+~>- m»@H.o@ß«.omßñ o = .= ßfi _ .mwHaa.ß|~.>_mH Ncm wNH.>.:. . 11: ||||||| wmm,w.mHmN:»m.mNmßm\m.m«mn~\m.:~^N=æ,wmo.%.=Nw>w~= w@ofl.m:ß~.ß>ßH _. = ßfl . .:m~Em.ß|fl.>.:~wnm~w.:~w>:~ß.mfi .nßafi |1| u 1 ~ ^Nmwvvmo.m.:~wßß.:.:N^~:A~vwm<^uNm=«+:Nw.flV.=nmmm\« .a:ßH.nm>«.ow:n m = = = .H .mmHeo.ß|m.>»m«wco.ß.mH Nmwvnno~w.m~mn:\m.z~wo~.m.:H .owøfl :-| n 1 . ^~mwvvno.m.mm^n:HHvøm< no~.:+um:\nv.mmmßß~H.:mmm:~fi .m:ßH.owßH.on:n muouoa = = = Jä .zfi .^How:zv wmcfl ^~mwvvßo«o.:m~sm.ßLß.ß.w“ß|H.ß.m~mow~w.:~w~w\w.md .nwßH.m=ßH,mmß~ moß|ßom = = = = mä wmm«m.mH^N:æVnnwh:.mfimom~4.:Hmnß.n.:~wßa«m.:nwnw.o ,nwßH.oNnm.omßm _ .:»~s@.ß|ß.ß.sm«ß|H.>.:~ .^~ofl:zv ^N:wvøwo.m.:~mßß.w.m~mßw\m.mHwßw\m.mH^~=mvumß~: snw:@H.»no:ßH x|: :o| nu Nnmmon = NM .:Hwmm~:.:fi^N:m^~AVumwvn.m~^s:m«~HVn@:.m.=mwc:.~ .pnwßß~.L:»mw@ .mmsmw ß|>.ß_=@ac.ß|mfl.ß.=«wßm~m f=ww~.+»u_.wß@~ | | _ .mfimmoam.:Humo\n.=Nmmm~:.=u^N:m«vwm . wauowwoov :H^N:m uo_\m.moH:o~æ|n_>.:N .ß1;~ wwn~m.mfl^N:H%u~n\m.:H^N:HAwv:w>mM:.=wmm@~=.=Nmw:~: “m:>H.omß~.»Nmm mwH|wwH = pm: = = ofl .^mnuommoo.m~^NmHnw www ~m.mo~aN.ß|H~æ.m« . Hcwsz mzofi 1 1 wwm\m.mH^~:Hvwmn«m.mH^N=H”wvw1mo :.mNwoo~:.=mmom«: .@N>%.H>ß-owflm wwfl omfl = Au = = m . .I 1 v . _ .x Å 1 .waåfififiïmwlNwßm _ i . @ß@«,vfi NHNIMON 4 E! : : .w rewmn m mfi^NmwVwo~ m nämna m mnwßn w mmwoo ß oøßfi wæßfl oqqm _ n Ummwnmmww wm .i||| ||1 man pm: ._ _. ß .:Hfisw|fi.mHm~:«m.:~woN.w.:~^~:ßvmMo\w.:Hwwm\: .oßofl 1:: 1 1: N 1 ,mmvm<^u:m«Vuæw~:+vnm~mv.=~vm<^~mm~vwaæ~n+vmm\m .onu«.flæß~.on:w au fiu sm mo = Q .llllïllllll llll lllll lll MA. m! : _. m , .mmsßo.w|:~\ß.=~mun=m\o .coed :ln 4 mn .m«mmw.w.ma-mæUußm\:.:~w»nH>»:.:«ß:~,wu@- .mmßH.mßßH.ooow w ._ = 1 .fiwcuoonøovmmefl.w1~tß.:fiw»n.».m~mmH.w.mflmw\: |||1| ||| um: um: n .m~^nmo~Vam<^um.«+uw.mv.=«^NmnHvwm<^umm\:¿vmmKnv = = . _ 7 .mfi ~:wvw>n.m . Uommfi 1 1 . | | .mfeuhm1n«>.mHnßn.m.mäAmmwvuoø~m.:~wm@W:.mNmwo\= MmwM%.wmw«.mmm% øwfi wflfl än Ho = = N ^momao+m@unovmmeo.w1:~ß.mnwp:nm~m.mmwflfim.mNw@n~: .om@~Mmww%Mmmmm nn: nunnnnnu m| :ml fi Lmucmuwcox =ëm@"::z _ so .w§fL:H o mäm N x n m uwmøfiflmmox fiwwcm :mvnm>|Nmv mflåo du n.E5 A L ä ~ az Amøow N _ pww pwp N *Å/ïa ß I fiZOOflM |:muw:ox mxmfifimxfimæm ^Hv H> Hflwnwa 36 7801697-9 .SmaEw.blmïw_EH»Nflwvflflm.Nflmäwcofiïßfinwßßïm .mmwfi ||| : .mmmwm.m.mHmon~m.æH^N:w.vno\m.mmwowH:_:«mnnnn~: .m:>H.ow>H_mH:n = = = nmofxuu mn _==H§@fl.@|@H.>.=Hmmw~@.:naom.m|@m.@.=~mfiN.« .@ß@H.H1ßH.~>ßH 1-, = = = mmozämwu- ßfl _ .:=^Nmwvvæ<^1om.ß+u>@.>v.=o4s».ßan.> ..HuA..>oH.^*ßH _ .mHwßm.@.mna:.m|n.m.:Hw>«nm.:á^~:mvvß@.:.:umn«.J .mß>H_mn~N.mm:n ßsfilwqfl = .= = a|zu=::o| mn _ _ .mfi^N=wV1mß.ß.:~fls..ß1N.> .ma-.;ß;H .mHwmm.w.:na:,m»m.m.:fiw>H.m_:fi^~uwvø>@.:.wNwnN.= .m:>H.>ßMH.mn=n wmfluwmfl = 1 = @|Hu:=@u| mn .m:Hsø.ßronß.mflmmw»w.:msn:.m1oa.=.:mwo~.:.anmcn\~ .wøwH.n:>fl.mßßA wwfizßwfl lll _ = mnmuxzoua Jm šoÉö.ßxmšåämoøåflcfi .wii ...i . ^u:>vuoo.w.mHwco.m.:Nm»:nø.:.:m^amßvwm<^v>~“:+uoH.:V .ßu>H.oowH.oo:n n< = = = nn _ .:øHEm_ß|H_ß.=Hm>æ\@.m~mwn.m.:Hw>o.m.:H^~:mvø .nßcfl 0.m.:~^N=NHv@@<^ømH~=+@ßw\fiv.=~v=<^~=~HV^=c@\«+@:n_n _o4>H.w@ßH_om§fl |-| ån- = = = mn _ .:Na@«ß1æ.>_=@fism\ß1@.ß.:. .m>:H.ß:>H.cnßH 1| wno.>.:H@o:.w.m~^N=ßvuuo.m.:Hw~c.m.:flwßa.m.:mmmß.n .omHm|o:flm.ovw. | =. = = = fim .:fl:«.w1fi»>.:nHso~ß|N.>.:~mß@.:.=_wn:=@.:~ .o>;fi.c=>ä ^~=ßvu~H~r.:Hw~æ.:.=NmpQßm.1.=~^N=ñHV=m<^»-n.n@.N. .o@>H.or.fi-@o@n 1-1 mo- hm- = = an . _ .:@fiz@.>|@.> .oæufi mHmna\@.:~mßo~m.=H^~mßvvom«:.=Nm>m~=_:~mo~«=.:«w@M~n .m~ßH.mmßfi_om:m moN|noN = nuwewx = = mw _ _. .:c~æc~æ|H~ß .oßefi I _ . .:~moa«@.:fl^~=@vu~o.m~mfimwm@w.m~Jw=«w,:æ@mm.: .w~>«.om>H.m>nn wflfl and n< ~o| = = mm . ufi .. »@+,=m .omm .@w@fi.._>H ñuFhwEowfi mwfim> .Hmmvheê e ßméßë 5.2. šïwñnnmmnn ...i mo: Émsw: .__ . _. S.. .:ffiaw.ß|m.@_=@mßm.w.:HmwH_m.=Høæ.:.mfimßm.n m .:wvm<^1mm.n+umw.av.:N^Nm«HVuæ<^ø:m.m*eAo\m,~:nmo«~ x||1| 1:: = mom- = = wa =mHsw|>.:Hv~=ßvv~o\ß.:Hmnm.w.:Hwwn.m.:fl^s:ßv=æo.n.mH , moo.m.=« ~:~Hvwn~=:+uww~mv.:Nvm<^~:u~V@@@~n+uwn.mv «|||| 11: Hu» fluu = = “N _ .:mam;ß»ß~>.:nHawm.ß|w~.>.mHwwm~c.=~mm:.w.:~..wwwfi.o:>4.ow>fl | | ïšíoïmšflwwïímflmhnan.flšïëåv.ëflrztflváoäV .ooflïemzïommfl 1 ._ _. ._ ._ ä . _ .:«ea.>1ß\>.:@fisc.>|n«.ß.:fi .oß@~.m:>H.~wßH m>@.w.:Hwo=.m.mfl^Nmævußm~#.:~wn@\:.=~mfia.n.:mmßw.n.ooNmom:n.pzommm ||| mø| Hu| = = mm .:@Hsc_æ|H.~ .nøcfl 1 . .mHmww~@_=H^N=æVußo.m.mHmom.:.=wwnN.S_:nwNm\H .m«ß«.~wßH_o==n wzfl ::H n< :x =. = .N .\ .:mHam»>.:fiwww.m ||||| 11: n omm | 4 .mfiwsn.m.:H^N:>.uwo~m.:fimw>_:.=:»nnæ.n.:nmmß\N = m o = = .dv _ _ _ _ .:-sfi.w|N.>.mHm@.w.m~ . Høwsz ßnøfl m@o.@.:HmQm.m.=H^N:wvvHo«m.záwnm\:.::m>n@w.n.:nmw.H .o:ßM.os>H~mawn oNH|wHfi mo: 040: = = ~ _.fløo«av|@«ucovmmHeo\w|fl\>.:äflc\w.=+mw~m.:4 N _ Anmßvufi.m»:Hmw@\:.=wwmw\n.m~^~=-Vvm<^um:,n+eflH.av ||||| ||| mo| mo; :mmu| :m4 ma . _ 0 Cd :EQ . . und... . _ nmwcflfinacx nmwcw cwwnmm|mmVnHuE% .år_ fiuEšHäm%.zH^o.Yaaw N x Hm Hm A: .Hßmfi .HQQCGAHWCOX .Nåwflfiflvfl-wwäß Awv H> Hfiwnmæ 7801697-9 3? N :E20 U H m _ .moHsm.>|w.ß.mHw>w.w .oaßfl ||| "uu .>«p»u .mwa:.maa,m.mHwmH~m.mHmmo“m.m«mmNh:.mwmnnNß.H .owßH.o>>~.ooom onflæmwß mn .^mQwno+rQoomrcu =fi^Nmwvnwß.w.:wHEo.w|o.ß How:zV@mmH.wwmH _ . .m~mom,@.mHw>o«m.mH^x=w ømß~:.m:aw.:|:.:.=Nmßm.m .nn>H.wwßH.mmNn nwflnowfi me = = wa ^wm«oooom=o+wm@o\~cMwVmm.ougm "oas |;||| »|| H01 Ho: = ßq . fi . I . - l - . Ü , ._ q _ irlu|lvl v. .mm^Nm:.uwN~m.:wæwM@mwm%^wmmwßflwwMm:wmmWM@mw.mwmwm.w .m:ß~.www%.wmmm ~fl~|oHfi at @nmmu| = nn _-ännu;@cuomwcov=oHaß.>1m¶>.:mm~fi.m .fifloqzzvoacfi f . .\ I l. .m«mmm.:.æw^smæw:nx.:_:«mHw.:.=Nmm:.@.nmmm:.n .QmßH.owß«.womm øsfi ßwfi n< Ho = wa _ _:o«sm$ß|«H.ß.:H N:m wß\~o .~æ;~ II i| 1 .mmswNKm|w~.m.:~wæo.w.zH^»:wv:ßß«:.:~wß~M@.fiwwow~w .~:w~.oß>H.wN:m Hnflnßwfi !i| amazon = J: .:wmmW.ß.:~^N::vø@ß«:.=~woo.:.:~ . ._ , 1 | ^um~HVwm<^wom~=+wo@.nV.m~^N::~vm>~m.=Nwo@~n.:cmom_q næcfi Hn>H.fw>. Hu ao = ma .mmmcw_ß.:~^u:æv1wm.=.:ne-m|@o,v .cwcfi 1 . || |:|r= I | z | 1 .:Hmww~:.mH^Nmæv:nß~:.:Nw@~,«.:wm@m.n.=mw~:.H .~nßH.«>ß4.mæa~ ana wmfi 11 sm u amcmu fw .:;~s>.w|>.> .mø;~. 1 .mHmmo.ß_mHmoH~m_=H^~:w,1om«:.:«m@w“x.a~mm=~: .mm>fl.:m>~.owwm.J@H:@sfl m4 ~o| = aa . .mo~ëo.ø:w.ß.:«mvo.;.:fimmn.w .He@_ ||1 :un N mmo1 1 .mmmmN.m.m«ww«.m.=H^umæv1mm.n.mwwønL:.=mmwN.: .m:ß~.ßßß«.ofl=~ s = o.

I N 0 _ . |4 |w~w.mHmmo~ß.mHmoHßm.=~^NmwVuøm.=.=@mwm.:.mmwm@fl@ .mN>H.@@>H.wmw~ äøfluwwfl n< ~o| =wß:o| :moN:u| øn .HUQGNQmCOvM Emm . . Kan. . .G h.. lmwcfifimmox mmwcm cmu§m>|NmV 0REoæ.Ee< ~Lä.nHo:u>;ü A02 Em N x du T moon N H M wmö 2 o ämm amu NVTTI ncmuwcox mxwflflwäfimhm o Amv H> Hfiwflwæ 38 7801697-9 _ _ .m:«sm.m1~.>.=Hm~o.w .«nw«.mmøH.H«>H 111 = = = 1::@uoz om _ .:«ww«.m.=~mnnß«.m.:uwm~.:_:nmnß.n.:mmn@~m _oøßH_onNw_mN:n _ _ _ .m:Haw1ß 111 __ =_ = @ 1::;oHu så .mflmwm.ø.:HmmH^m.=~mn@.:.:~mmN::.:nm>ß.n_mmwoo.w _ _ 1-. _ _ .:=HE;n.æ1mA. _ _ _ _ 1 wfi JmHmMwmw.Oåfinmfifi.m.ÉNmOO....~.ENmmN._#.ZmwOfl“n.ENMmOÅU rmvWH.wNm.,n.ÖGN.H . . : âvpfiw _ ._ _ : _ .:zHfon.w1so\> _ 1 _ 111 M 4 fio1 w:m:o1 1«m@u~cz wa _ .:Hmnm~@.mHwH««m_:Nmmm«=_mww»=.:.=nw«m_n øm@H.wvßfi mwßfl __;n _ _ _msfiaoæ.>1oH~>_:~w@o.@_:fimH _@ _ _ . 11 _ .OH .Eflmwfifm.ZNmAw\S.ENmGN..#.Enmøbufi-Immbw.m.Emm$n~N fiwofl.ømbd.wwßfl _. HQQBU ._ _. .:vflawo.>1uo.ß . _ _ 1 _ 1 1 n 1a .:Hmnm_o.:Hwo~«m.:Nmom_:_:Nmm:_:.:nmm:.n.=nmwn.~ omwfi ßøßfl wwßfi n< Ho _ = :mun :Q vfl , _.:w.nEO~æ1N.ß.=Hm0o.c.:.fimßn.r.=__mßc~m .mwmfmowfæwæfi .umx hm! _ _ _. _. :H _:w^~:«Hmm~vvmH_om:n _ _ .:°fiaw@.>1H.ß _wæ<~ < = .J = = na .:fimoo~>_:Hwm«_m_mNmmm_:.:umom_:_:nwmc_n _@~ßfi.wmß«.ofl=n m _ _ _ , .s~.w1~.ß.mHwnm.c_:Hwm:.m_=fim~o_m_:~^s:NfiW __ _ .zxcq «v1 H01 = =__Nfl um<^uon.:+uæw.nv_:mw>m.n_=~^N:NHvvm«^noß_m+uo:~r .m:>H.mw»H.o»:n _ .:mHeH_w1N.> .æwofl < = . = = HH .mHwcm_w.=Hw~fi.m.:~wmm.#.mnmnø.n.:mwma.H .w~ßH.wwßH.o@zm n _ _ _ _ .mw4ew\w1m«c 1! n. _1 _ _mfiw~:\m_:~wmm\:.=ww~w~n.=nmwm~n.=«wnnß@.N.:mwoß_fl poooon _ = = = ofl .=wHEH.w1o_>.:Hwo@.mJm~w»=~N_w .emma o .m~^N:Nfiv^ø~m~:+www.nv.:nwoo.n_:nwßmMfi.:nm>m.H _o:ßH.mæ>fi.om:m __ _ _ _ .m>~ao_w1m_w_:Hwpnno.n.:Hwc=.m .omwfl_>:>~ :oa1 m1 _ = _= w .mflwßm_:.=mvm<^Nm~flv^unw.m+ønm.nV.:nwNvM@.:@wm:_w .owßH.omnm_mn@w _ _ .= Ago m1N_ _ mß. w 11111 _ N 1 _ .=fim>w~@_m«m>#.m.:n1>-m+>fi«m.=~mnN_a_:nmnm_n .@:>fi_owßH_mN:n maa wmfl . wmzo _ = 1 _ _ _ :A~aN@.>1oo,> _ .owwH_mu>_ < .n@@em1 . ,_= = Q .m«mNn_m_=flwmH.m_mNmom.=.:NwßN~:.=nmmw.n .:mwmw.w .om>H_o:w~.omJn n _ __. _ ...SHI »Hfll . _ ___: : m 111111|11111111l||| _ A01 _ Ho1 _ :m«:o1 = : Apnuv _ n 1 _ n _ 1 _ _ 1111111111111111111 o@n¿.o:fifl.cmßQ n.« wofi poooou = _= = ^H"=1=o«au+«fionov ^nmzvøwc¿.mNß. 1 _ 1 _ _ N mmsfi.w1:\>_=«woo~m.mHmøo_m_:nflwm_n.mnm@ø_%_:fiwom.@ _øflßfi_mwßH~@mmw nflm now ogoß = = = _ cooo nu _: s~.m1 . _ _ _ 1 1 1 1 _ 1 _m«mnn.m.=~mmn.:.m~vm<^=nm_n+ønm~nV.:nm~m.n_:nmom.« Nww~_mcwH.onn@ mofl oofi mos : _ :_ nu H _ flhwßfidvwiOx . n _ NE.. u _ _ .Q w ä _ _ m m JH . 1wwcflH@@ox_nwmnfl cwunm>1Nmv vnšuwmzz nfiënfi uH^o_vs _ _ N _H H 2 _ moon _ _ _ fl M _ __ Mwmo _ o _ ._ NVTLTZ _ hmm fiwusmuwcox mxwfiflmxflmæm ÜZOOHß raw S; ä., 3939 7801697-9 69 . _ _ .m~Hsw.w|~.ß_=Hmwm.w .ww ~ ||| N 1 | _mNmmm_m_mHwnfl~m.mNwow\:.mNmmN~:.wnmom.n_mnmæm_n .wNßH.om>H.ommn = =^~>nps@~=v mo am nu .maao w|H«>_mHwmm.w_m«wm~.m _ .ømøfi ||| = = mn J Q N _: 1. .mïïzümwwcmzïmflwww:__=$mw_m_m«$w.m .mïaåmïummqn 3 m o 5 ä .ä .mc~so.æ|ø.@_m:w»J_m\mHwr~Jm .cæøfi ||| n » w _ | 1 _=wmwm«:_m~mmN«z.mwwfiw_n.mmwnw.@.mfimmn.N _wH>H.owßH_ø«:ß = = Q mu_: ofmo :Q ßw .m:Hsa_ß|H.ß_=Hmcm.@_mHmHm~@_mflmw~.w ._ _ _ _ ||| |« w w m .mNwfiflßäÅwflmflN-d»ENWOFÅw.EPwOO-mflmflmwfl-N fiwOfi OODH wwßfi = : z m O m0 JM» .m:~Ef.æ|~.ß_mHnwæ_@ _ . 1 _ |1| få Q ._ __ _=~møH.m_m~m@@~:_mwwß«_=_mwmoæ.~_:~m»Q_« m:@H_m@ßH omßfi __ _ _ w uwfo: «« _ _ .m _mfim»«.m_mww»@ß~_ß_mNwu@mm_:_m»wrß_~_:mmfi@_w .a:ß~.ømufl.w~:@ = _ _ « _ .m:Haæ|>_mHm@@_ø_:HmwH.m 11 11 m fl _52o_ïnwmnwlïzwmßwáååwoeá | __. ._ _. m unna i.

I _ s N. N. 3793 2 :Jämn _. ._ om _ _ .mofis _ |«. .oooH_o: H ill 1r.|r:f _mfimwæ.\oåšsw.wxïm.=Nmnn~n._:.:nmmï_m.zmunmnå .oßßfloomqocmn N~Emu| ._ mm _ .:NwnJmN..N;2mENm.ß N .bhmfl _: .mwmomßßnwwwšääflwä:Jämnwrïznwowå5338 __ __ i m? åfëà f. .=m_E@m»ß|ß~.>.:Hwßw.@_=~m»:ß>.@_:~mwo\~ _ _ _ _m~m;:»f_@_mNmßAkJ.:mm>w~n_=mmo@_m.:mw«=_m .oeßfl Nøßfi øflflm wßflawßfi = .fißflewx = = ßw _ .:w~ao@~ß1nm~ß.:~m~ø\Q _ N 4 _:Hm;m;__mwmMflßnww_::wæ:.:.:wwn@_m.:nmw:_m ||- |i| = Hul :@:u| = av _ _ _:ofiwnm_..ß|wm¿_.:ïänwwkïmmmßwïm _ .. _m«moc.m_m«mmm___nNm~w~:_:nw=w~n_:«moc.n.:mmo:~m ll ||l = pßowmu = = me _:o~a«~_ß1ß~«ß.:Hm;=oß.; .wmcfl ..| N 1 1 _:«m>N.m.:~mmo.m.::wm .:. Nmo@.n_:n@æm~n _wNßH.wæß~.oH:n = .Q sn nu = ie _ _=wmom_ß.:HmH:_c_:~w«o.r .

.ENwOm ~ J. $NmOfl~+ïwHfimfi0nfi .SNWOO Å.. _ SNMMJN mflmömmm . H OOFH .mwbfi . 003m I z .fnawßwl : : MN .:mmom.ß.:_wn@.= 1:1 | | :_ .fifiwmOn m .I_#w\0~ï dÅ~NwwXw~n m Iflmmïïfi .Cßfinvww .n _. _. a Em ._ O? _ å wääfi _ ß 1.5.3 .ßwßfl _ 1 mwmnnß:~@_:~mßo_ß_m:mom~:.:mmßæ\n.=Nmw@~m~:nmn:.n .maßH.væ~«.o~:m = Aon nav: nwzukm av wäpsfimsox _ - âa _ .__ w N m m å kwwcïamux .Swcø cmvåsèmv 28% šz H .ä $uš> ä UL E x d H _ Hmøow N . x m z hmm hwunmpwcox mxwfifimxfiwæm n 8% R; H> 32mm. :oo

Claims (2)

7801697-9 m Patentkrav

1. - Mellanprodukter, nämligen 1~detia-oxacefam-föreningar, till användning vid framställning av 1-detia-1-oxacefalosporiner, k ä n n e t e c k n a d e 'av formeln :irl vari A är amino eller med RCO-substituerad amíno,vari R är fenyl, fenylisubstituerad med nitro, metyl, cyano, metoxi eller klor, bensyl eller fenoximetyl; E är väte eller metoxi; och ' Y.är en divalent grupp med följande formel ~ H - H -CH -CH 2 2 å 2 " -CH ZCHEX, eCHQ6§H2, -CH =CH2 eller '-CH-CCHZX _ OB ~ OB I OB OB vari B är hydroxi, t-butyl, difenylmetyl eller bensyl; X är väte, klor, brom, hydroxi, metyltio eller tetrazolyl- tio substituerad med metyl; _ Z är hydroxí, klor, brom, acetoxi eller trifluoracetoxi, och X och Z kan tillsammans bilda en annan bindning eller epoxi-O-. 7 _ ' 2. Förfarande för framställning av 1-detia-1-oxacefam-före- ningar enligt krav 1, k äon n e t e C k_n a t av,att en förening ,___¿-Yi/OH of s vari Y1 är en divalent grupp med formeln med formeln 2 -ÉH

2. - H2 :H2 _ -CH -ing Ü -cH zcH X, -cflçšgna, -in =cH2, *-ïnccflzx eller -c= osar os os I OB GB 'OB och R, B, x och z har ovan angiven betyaeiee, behandlas med en syra i ett lösningsmedel, varefter den erhållna produkten even- tuellt utsattes för imínobildníng och därefter addition av metanol och/eller eventuellt behandlas en erhållen produkt vari Y är 4: 7801697-9 med ett addi íonefeafens med formeln 2 'D X-Z vari K och Z har ovan angiven betydelse, och/eller eventuellt elimineras från en ernållen prsdukq vari Y är 1CH /f 2 -CHCZCHZX, OB en förening med formeln H-Z vari Z har ovan angivna betydelse.