CN114315858B - 一种氟氧头孢中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备氟氧头孢中间体1的方法，包括化合物3在辅剂存在下与二氧化硒反应，得中间体1。该方法的反应条件温和，摩尔收率大于65％，HPLC纯度大于98％，具有路线短、收率高、对环境友好、适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种氟氧头孢中间体的制备方法。
背景技术
氟氧头孢钠(Flomoxef sodium，式I)，化学名为(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠。本品是日本盐野义制药株式会社于1988年研发上市的注射型氧杂头孢烯类广谱抗菌素，对革兰氏阳性球菌(除肠球菌外)与多数肠杆菌科细菌，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌属、变形菌属、流感杆菌等均有高度抗菌活性。对厌氧菌(包括脆弱拟杆菌)亦有良好抗菌作用。淋球菌对本品高度敏感。临床主要用于对本品敏感菌致病引起的中重度感染：○败血症、感染性心内膜炎；外伤、手术伤口等继发性感染；肺炎、扁桃体周围脓肿、脓胸、支气管炎、支气管扩张症感染、慢性呼吸道疾患急性发作感染；肾盂坚炎、膀胱炎、前列腺炎、淋菌性尿道炎；胆囊炎、胆管炎；腹膜炎、骨盆腹膜炎、道格拉斯氏脓肿；子宫附属器官炎、子宫内膜炎、骨盆腔炎、子宫旁组织炎、前庭大腺炎。
文献(黑龙江医药，2008，21(4)，p.57～59)报道了氟氧头孢的三种不同合成路线，并以其中一条易于工业化的路线进行工艺优化：以青霉素G为起始原料，经过酸化、酯化、氧化、氯代、水解等步骤制得中间体1，化学名：[1R-[1α,5α]]-3-羟甲基-2-(7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯，中间体1经过三氟化硼环合，氯代等一系列步骤制得氟氧头孢。
中间体1作为氟氧头孢的关键中间体，是氟氧头孢合成成本及效率的关键因素。文献报道了多种合成方法。
文献(中国医药工业杂志，2007，38(11)，p.755～757)报道了其合成方法，以6-APA为原料，经过苯甲酰胺化后再经过氧化得中间体2，中间体2经三苯基膦排得中间体3，中间体3经氯气氯代得中间体4，最后经水解得中间体1，步骤较长，收率较低，以6-APA计，收率约30％，同时反应过程中使用高毒性的氯气进行氯代，具有较大的安全风险。其合成路线如下：
文献(Tetrahedron Lett 1980，21(4)，p.351～354)报道了以化合物3为起始物料，经氯气氯化，硝酸酯化，还原水解，得中间体(1)。该工艺中涉及到氯气、硝酸银，锌-乙酸的使用，其中硝酸银价格昂贵，不适合工业化。
对现有技术进行分析可知，中间体1的合成多以化合物3经氯气进行氯化反应，再经过水解制得，其中水解试剂为氧化亚铜/水/二甲亚砜，或者经硝酸酯化再水解。文献(DE2800860，JP56012395)，也报道了其他的水解，路线均较长，试剂价格昂贵，收率较低，不利于工业化生产。
因此，已有公开的技术方案中，中间体1的合成存在步骤长，收率低的不足，且以氯气进行氯化反应已被国家列为18种化学品危险工艺之一，在生产过程中存在突出的安全风险，不利于环境保护以及操作人员的安全防护。为此，开发新的低成本、能够规避氯气，且适于工业化应用的中间体1的制备方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是克服上述技术问题，提供一种制备氟氧头孢中间体[1R-[1α,5α]]-3-羟甲基-2-(7-氧代-3-苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯(中间体1)的新方法，该方法具有路线短、收率好、三废少、适合工业化生产的特点。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种制备氟氧头孢中间体1的方法，其特征在于，化合物3在氧化剂二氧化硒(SeO2)作用下发生氧化反应，得到氟氧头孢中间体1，反应式如下：
其中，所述氧化反应进一步包括加入辅剂。二氧化硒氧化在辅剂存在下可进一步提高催化效率，降低二氧化硒使用量。所述辅剂选自叔丁基过氧化氢、过氧苯甲酸和乙酸，优选乙酸。
其中，所述化合物3与氧化剂的摩尔比为1:(0.1～1.0)，优选1:0.2。
其中，所述化合物3与辅剂的摩尔比为1:(1～3)，优选1:2。
其中，所述反应的反应溶剂可选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、水、甲醇，乙醇等，优选为二氯甲烷。
其中，反应温度为-10～80℃，优选0～35℃，更优选20～30℃。
其中，优选地，所述氧化剂和/或辅剂分别溶于溶剂中，以溶液的形式提供。溶剂可以是反应溶剂。
其中，优选地，所述化合物3也可溶于溶剂中，以溶液的形式提供。溶剂可以是反应溶剂。
进一步地，反应完全后，向反应液中加入碱性试剂淬灭反应。所述碱性试剂选自氢氧化钠水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液。
进一步地，反应淬灭后，加入有机溶剂萃取，分出有机层，干燥(例如用无水硫酸镁)，浓缩，残余物经结晶，得目标中间体1。结晶用溶剂可选自甲醇、乙醇、丙酮或其混合物，优选乙醇/丙酮(体积比2:1)混合溶剂。
有益效果：
本发明人根据化合物的化学反应结构重新设计了不同于现有技术的合成路线，意外发现该路线取得了意料不到的收率效果。采用本发明的方法制备得到中间体(1)仅需要一步反应，反应路线短，并且避免采用氯气进行氯代的危险操作，反应条件温和，后处理简单，摩尔收率大于65％，HPLC纯度大于98％，具有路线短、收率高、对环境友好、适合工业化生产的优点。
附图说明
图1：化合物3的1HNMR图谱
图2：中间体1的1HNMR图谱
图3：中间体1的MS(-)图谱
图4：中间体1的MS(+)图谱
图5：中间体1的HPLC纯度检查图谱
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，实施例仅为示范说明的目的，不应理解为对本发明保护范围的任何限制。如无特别说明，实施例中使用的物料均为普通市售产品。
实施例1中间体1的制备
在100mL干燥的圆底烧瓶中加入40mL二氧化硒(87.2mg，0.784mmol)的水溶液，冷却至0℃，缓慢加入0.72mL叔丁基过氧化氢(5.88mmol)的70％水溶液，0℃搅拌30分钟。然后滴加10mL含化合物3(1.82g，3.92mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温反应，反应完全后，向反应体系中加入1.5M的氢氧化钠水溶液，调节pH至中性，淬灭反应，再加入20mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，得到黄色油状物，加入12mL甲醇，0～10℃结晶，过滤，干燥，得目标产物1.44g，收率76％，HPLC纯度98.51％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.50Hz,2H),7.29-7.20(m,12H),6.79(s,1H),6.07(d,J＝3.50Hz,2H),5.44(s,1H),5.33(d,J＝3.50Hz,2H),5.22(t,J＝6.00Hz,2H),5.10(s,1H),5.06(s,1H),4.07-3.94(m,2H),2.32(s,3H)。MS(ESI)m/z481(M-H)-，m/z483(M+H)+。
实施例2中间体1的制备
在100mL干燥的圆底烧瓶中加入30mL二氧化硒(130mg，1.18mmol)的二氯甲烷溶液，冷却至0℃，缓慢加入1mL过氧化苯甲酸(0.3g，6.48mmol)水溶液，20℃搅拌30分钟。然后滴加含10mL化合物3(1.82g，3.92mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温反应，反应完全后，向反应体系中加入1M碳酸钠水溶液，调节pH至中性，淬灭反应，再加入15mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，得到黄色油状物，加入15mL乙醇，0～10℃结晶，过滤，干燥，得目标产物1.38g，收率73％。
实施例3中间体1的制备
在100mL干燥的圆底烧瓶中加入20mL二氧化硒(120mg，1.08mmol)的乙酸乙酯溶液，冷却至0℃，缓慢加入0.5mL乙酸(0.2g，3.3mmol)水溶液，30℃搅拌30分钟。然后滴加含5mL化合物3(0.91g，1.96mmol)的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，室温反应，反应完全后，向反应体系中加入1M碳酸钾水溶液，调节pH至中性，淬灭反应，再加入10mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，得到黄色油状物，加入7mL甲醇/丙酮(2：1)，0～10℃结晶，过滤，干燥，得目标产物0.66g，收率70％。
实施例4中间体1的制备
在100mL干燥的圆底烧瓶中加入20mL二氧化硒(120mg，1.08mmol)的二氯甲烷溶液，冷却至0℃，缓慢加入0.5mL乙酸(0.182g，3.0mmol)水溶液，40℃搅拌30分钟。然后滴含5mL加化合物3(0.91g，1.96mmol)的乙酸乙酯溶液，滴加完毕，40℃搅拌反应，反应完全后，向反应体系中加入1M碳酸钾水溶液，调节pH至中性，淬灭反应，再加入10mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，得到黄色油状物，加入7mL甲醇/丙酮(2：1)，0～10℃结晶，过滤，干燥，得目标产物0.68g，收率72％。
实施例5中间体1的制备
在100mL干燥的圆底烧瓶中加入15mL二氧化硒(65.3mg，0.544mmol)的甲醇溶液，冷却至0℃，缓慢加入0.36mL叔丁基过氧化氢(2.94mmol)的水溶液，5℃搅拌15分钟。然后滴加含5mL化合物3(0.91g，1.96mmol)的甲醇溶液，滴加完毕，室温反应，反应完全后，向反应体系中加入1M氢氧化钠水溶液，调节pH至中性，淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，再加入50mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，得到黄色油状物，加入8mL乙醇/丙酮(2：1)，0～10℃结晶，过滤，干燥，得目标产物0.62g，收率66％。
实施例6中间体1的制备
在200mL干燥的圆底烧瓶中加入50mL二氧化硒(436mg，3.92mmol)的水溶液，冷却至0℃，然后滴加25mL含化合物3(1.82g，3.92mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，65℃反应，反应完全后，向反应体系中加入1.5M的碳酸氢钠水溶液，调节pH至中性，淬灭反应，再加入20mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，得到黄色油状物，加入10mL甲醇，0～10℃结晶，过滤，干燥，得目标产物0.68g，收率36％。
实施例7中间体1的HPLC纯度检查
色谱条件：
色谱柱：C18(十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂)，4.6*250mm*5um
柱温：25℃
检测器：UV
波长：234nm
进样体积：20μl
流动相：水：乙腈＝30:70
洗脱程序：等度洗脱
测定法：
精密称取中间体1(实施例1制备)，加流动相溶解并稀释制成每1mL约中间体11.0mg供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，如图5所示。
通过大量实验，本发明人发现，用SeO2对化合物3直接进行氧化处理，反应收率较低，进行程度不完全。为此对该方法进一步优化、改进。在氧化催化辅剂的选择上，考察叔丁基过氧化氢、过氧苯甲酸、乙酸、双氧水、次氯酸钠等不同辅剂与SeO2进行配合使用。根据实验考察结果，最终确认丁基过氧化氢、过氧苯甲酸、乙酸均具有较好的催化辅助作用。由于乙酸使用方便，成本低，安全性更好，所以最优选乙酸。反应温度优选在室温(一般在20～30℃)反应，但不加辅剂时，常温下反应极不完全，需要升高温度。
上述实施例仅示范了本发明方法的几种实施方式，本领域技术人员可以在此基础上改变反应条件和参数，对本发明方法作出修饰和改进，只要不脱离本发明的思想，均属于本发明所保护的范围。
Claims (1)
1.一种制备氟氧头孢中间体1的方法，其特征在于，按以下反应式制备：
具体制备方法为：在100mL干燥的圆底烧瓶中加入40ml 87.2mg，0.784mmol二氧化硒水溶液，冷却至0℃，缓慢加入0.72ml 5.88mmol 70％叔丁基过氧化氢水溶液，0℃搅拌30分钟，然后滴加10ml含化合物3 1.82g，3.92mmol的二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温反应，反应完全后，向反应体系中加入1.5M的氢氧化钠水溶液，调节pH至中性，淬灭反应，再加入20ml二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，得到黄色油状物，加入12ml甲醇，0～10℃结晶，过滤，干燥。
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