CN1218918C - 香叶基香叶醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种香叶基香叶醇的合成方法。是以乙酸香叶酯为原料，首先在溶剂二氯甲烷中，使用二氧化硒-特丁基过氧化氢二元氧化剂对乙酸香叶酯的(E)-甲基进行选择性氧化，得到反式(E式)烯丙位羰基化和羟基化的混合氧化产物；再在甲醇中使用硼氢化钠还原，制得单一氧化产物反式8-羟基乙酸香叶酯。反式8-羟基乙酸香叶酯在无水乙醚中，吡啶存在下，和三溴化磷反应，制得反式8-溴代乙酸香叶酯。然后在N，N-二甲基甲酰胺中，叔丁醇钾存在下，香叶基砜和反式8-溴代乙酸香叶酯缩合，制得9-砜基香叶基香叶醇。9-砜基香叶基香叶醇，使用锂于甲胺中还原性脱除砜基，制得目标产物香叶基香叶醇。本发明是一条试剂价廉易得和反应条件温和的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种香叶基香叶醇的合成方法。
背景技术
香叶基香叶醇(all-trans-Geranylgeraniol，3，7，11，15-tetramethylhexadeca-2E，6E，10E，14-tetraenol)是一种直链二萜类化合物，其分子结构式为：
香叶基香叶醇本身具有广泛的生理活性，如杀毒、抗病毒和抗肿瘤等，对多种疾病有治疗作用，例如溃疡、神经衰弱、皮肤老化、血栓、动脉粥样硬化和免疫缺失等(U.S.Patent No.20030092144)。
香叶基香叶醇是多种具有重要生化意义的产物的生化合成前体，如萜类、胡萝卜素、甾体、胆固醇和紫杉醇(Taxol)等。
香叶基香叶醇同时也是多种药物的重要有机合成中间体，如辅酶Qn(I)、维生素K(II和III)系列化合物等。
辅酶Qn(I，即泛醌) 维生素K1系列(II，即叶绿醌)
维生素K2系列(III，即甲基萘醌)
香叶基香叶醇可从植物提取或由微生物发酵制得，但成本很高。制备和分离香叶基香叶醇可由现代生物技术提供(WO00/01650)。
目前，有关的研究工作包括：
(1)Klinge Susanne等(Synlett，783-4(1993))提出由法尼基丙酮和三烷基磷酰乙酯通过Wittig-Horner反应缩合，用氢化铝锂还原合成香叶基香叶醇。由于该路线中使用了氢化锂铝等昂贵和危险的试剂，因此其实际应用受到了限制。
(2)Kikumasa Sato等(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，761-769(1981))提出在正丁基锂作用下，香叶基对甲苯砜和8-溴代乙酸香叶酯反应，然后使用金属锂和乙胺脱砜。该反应路线作为萜类化合物的通用合成方案，具有试剂易得、反应温和等优点；但其反式选择性烯丙位氧化、亲核取代反应和砜基团脱除反应几个关键步骤存在试剂昂贵、反应条件苛刻以及产率和纯度较低的缺点。
(3)YongQi Mu等(Tetra.Lett.36，5669-5672(1995))提出以法尼基溴和乙酰乙酸乙酯为起始原料，经缩合、重排、消除和还原4步反应制得产物。反应中使用了正丁基锂、氢化钾、三苯砷钯络合物、二羟基硼代甲烷和二异丁基氢铝等危险和昂贵的试剂，故缺乏实际应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种香叶基香叶醇的合成方法。
它的步骤如下：
1)以乙酸香叶酯为原料，先在溶剂二氯甲烷中，使用二氧化硒-特丁基过氧化氢二元氧化剂于0～25℃对乙酸香叶酯的反式甲基进行选择性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羰基化和羟基化的混合氧化产物；再在甲醇中于0～10℃使用硼氢化钠还原，制得单一氧化产物反式8-羟基乙酸香叶酯；
2)反式8-羟基乙酸香叶酯在无水乙醚中，吡啶存在下，于-15～-10℃和三溴化磷反应，制得反式8-溴代乙酸香叶酯；
3)然后在N，N-二甲基甲酰胺中，叔丁醇钾存在下，香叶基砜和反式8-溴代乙酸香叶酯于-20～0℃缩合反应制得9-砜基香叶基香叶醇；
4)9-砜基香叶基香叶醇在-78～-60℃下，使用锂-甲胺还原剂脱除砜基，制得目标产物香叶基香叶醇。
本发明对Kikumasa Sato等(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，761-769(1981))提出的合成方法的改进，主要是对该路线中的选择性烯丙位氧化、香叶基砜和8-溴乙酸香叶酯的亲核取代反应和砜基团脱除反应等几个关键步骤进行改进，目的是寻求一条试剂价廉易得和反应条件温和的合成方法，以使该合成方法更具工业化价值。
具体实施方式
本发明提供了一种制备香叶基香叶醇的方法。该方法是以乙酸香叶酯为原料，首先将其选择性氧化为反式8-羟基乙酸香叶酯。在该步反应中，KikumasaSato等提出的合成方法是采用化学计量的二氧化硒进行氧化，生成单一的烯丙位羰基化氧化产物，再用硼氢化钠还原为烯丙位羟基化氧化产物。此方法存在几个缺点：①产率不高，仅44％；②二氧化硒消耗量大；③大量二氧化硒在后续处理时会形成胶体，造成处理困难，同时造成产物的损失。本发明中使用某种配比的二氧化硒-叔丁基过氧化氢二元氧化剂作为烯丙位氧化剂，不仅大大减少了二氧化硒的用量，而且可有效提高反应收率和简化后续处理过程。二元氧化剂中二氧化硒和叔丁基过氧化氢的摩尔比为1∶2～20，优选为1∶4～10。氧化剂与乙酸香叶酯的摩尔比为1～10∶1。
氧化反应温度为0～25℃，反应时间3～48小时，优选为12～24小时。
氧化产物为反式烯丙位醛和醇的混合物，将该混合物于0～10℃使用硼氢化钠还原，可以得到单一产物反式8-羟基乙酸香叶酯。其中硼氢化钠与乙酸香叶酯摩尔比为0.25～1∶1，优选为0.5～0.75∶1。
由反式8-羟基乙酸香叶酯制备反式8-溴代乙酸香叶酯可以参照KikumasaSato等(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，761-769(1981))提供的方法进行。
9-砜基香叶基香叶醇的制备是以反式8-溴代乙酸香叶酯和香叶基砜为原料，在碱性条件下缩合制得。该步反应是香叶基砜中砜基的α-H在强碱性条件下被夺取，形成碳负离子，随之与8-溴代乙酸香叶酯发生亲核取代反应而生成产物9-砜基香叶基香叶醇。
Kikumasa Sato等提出的合成方法是以正丁基锂作为强碱性试剂，在二甲基酰胺和六甲基磷酰三胺的混合溶剂中进行，反应温度为-78℃。由于正丁基锂和六甲基磷酰三胺价格非常昂贵，因此本发明将此步反应在二甲基酰胺中以叔丁醇钾为缩合剂于-20～0℃进行缩合反应。其中叔丁醇钾与香叶基砜的摩尔比为1～2∶1。
缩合产物9-砜基香叶基香叶醇中的砜基的脱除是利用Benkerser反应对砜基进行还原性脱除。Kikumasa Sato等提出的合成方法使用了锂-乙胺还原剂脱除砜基，但其产率仅有48％，且产生了双键迁移的异构化副产物，此副产物性质与产物相当接近，因此难以分离。
本发明则使用锂-甲胺还原剂于-78～-60℃脱除砜基。锂-甲胺还原剂具有较低的反应活性，但提供了较高的反应选择性，还原产物中无消除副产物和双键迁移副产物生成。
反应时锂与甲胺的摩尔比为1∶3～40，优选为1∶10～20；锂与9-砜基香叶基香叶醇的摩尔比为5～30∶1，优选为10～20∶1。
1)反式8-羟基乙酸香叶酯的合成
在250ml三口烧瓶中加入28.5ml65％叔丁基过氧化氢溶液，4.8g二氧化硒和50ml二氯甲烷溶液，0℃下搅拌1小时然后滴加19.2ml乙酸香叶酯。滴加完毕后，升至室温搅拌一段时间。减压脱除大部分溶剂，加入乙醚溶解，用亚硫酸钠溶液洗涤，处理后得淡黄色油状物，不经分离用于下一步合成。
在250ml三口烧瓶中加入80ml甲醇和上步反应所得的油状物，加入2.0g硼氢化钠，加完后继续搅拌一段时间。加入氯化铵溶液和饱和食盐水，用乙醚萃取，处理后得到11.8g黄色油状液体，产率62％，经1H-NMR分析确证为所需产物。
2)反式8-溴代乙酸香叶酯的合成
向250ml三口烧瓶中加入2.13g反式8-羟基乙酸香叶酯的无水乙醚溶液，加入0.4ml无水吡啶，冰盐浴冷却。滴加0.38ml三溴化磷的无水乙醚溶液，滴加完毕后保温一段时间，然后升至室温后继续搅拌一段时间。用乙醚萃取，处理后得到浅黄色油状产物2.34g，产率85％。经1H-NMR分析确证为所需产物。
3)9-砜基香叶基香叶醇的合成
3.336g香叶基砜和3.3g 8-溴乙酸香叶酯溶于50ml无水DMF中，冰盐浴冷却。剧烈搅拌下，加入叔丁醇钾2.0g，继续搅拌4小时。加入饱和食盐水，乙醚萃取，处理后得产物4.3g，产率77％。经1H-NMR分析，确证为所需产物。
4)香叶基香叶醇的合成
0.4g砜溶于无水乙醚，加入到100ml三口烧瓶中，体系降温至-65～-78℃，加入液态甲胺。0.35g锂带切割后投入到反应体系中，剧烈搅拌一段时间。加入异戊二烯、甲醇和氯化铵淬灭反应。升至室温，将反应溶液倾入含乙醚的冰水中，分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，处理后得浅黄色油状产物0.26g，产率89％。产物经lH-NMR确证为香叶基香叶醇。
实施例2
1)以乙酸香叶酯为原料，先在溶剂二氯甲烷中，使用二氧化硒-特丁基过氧化氢二元氧化剂于0℃对乙酸香叶酯的反式甲基进行选择性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羰基化和羟基化的混合氧化产物；再在甲醇中于0℃使用硼氢化钠还原，制得单一氧化产物反式8-羟基乙酸香叶酯；
2)反式8-羟基乙酸香叶酯在无水乙醚中，吡啶存在下，于-15℃和三溴化磷反应，制得反式8-溴代乙酸香叶酯；
3)然后在N，N-二甲基甲酰胺中，叔丁醇钾存在下，香叶基砜和反式8-溴代乙酸香叶酯于-20℃缩合反应制得9-砜基香叶基香叶醇；
4)9-砜基香叶基香叶醇在-78℃下，使用锂-甲胺还原剂脱除砜基，制得目标产物香叶基香叶醇。
实施例3
1)以乙酸香叶酯为原料，先在溶剂二氯甲烷中，使用二氧化硒-特丁基过氧化氢二元氧化剂于25℃对乙酸香叶酯的反式甲基进行选择性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羰基化和羟基化的混合氧化产物；再在甲醇中于10℃使用硼氢化钠还原，制得单一氧化产物反式8-羟基乙酸香叶酯；
2)反式8-羟基乙酸香叶酯在无水乙醚中，吡啶存在下，于-10℃和三溴化磷反应，制得反式8-溴代乙酸香叶酯；
3)然后在N，N-二甲基甲酰胺中，叔丁醇钾存在下，香叶基砜和反式8-溴代乙酸香叶酯于0℃缩合反应制得9-砜基香叶基香叶醇；
4)9-砜基香叶基香叶醇在-60℃下，使用锂-甲胺还原剂脱除砜基，制得目标产物香叶基香叶醇。
Claims (5)
1、一种香叶基香叶醇的合成方法，其特征在于它的步骤如下：
1)以乙酸香叶酯为原料，先在溶剂二氯甲烷中，使用二氧化硒-特丁基过氧化氢二元氧化剂于0～25℃对乙酸香叶酯的反式甲基进行选择性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羰基化和羟基化的混合氧化产物；再在甲醇中于0～10℃使用硼氢化钠还原，制得单一氧化产物反式8-羟基乙酸香叶酯；
2)反式8-羟基乙酸香叶酯在无水乙醚中，吡啶存在下，于-15～-10℃和三溴化磷反应，制得反式8-溴代乙酸香叶酯；
3)然后在N，N-二甲基甲酰胺中，叔丁醇钾存在下，香叶基砜和反式8-溴代乙酸香叶酯于-20～0℃缩合反应制得9-砜基香叶基香叶醇；
4)9-砜基香叶基香叶醇在-78～-60℃下，使用锂-甲胺还原剂脱除砜基，制得目标产物香叶基香叶醇。
2、根据权利要求1所述的一种香叶基香叶醇的合成方法，其特征在于所说的烯丙位氧化所使用的氧化剂为二氧化硒-特丁基过氧化氢氧化剂，其中二氧化硒与特丁基过氧化氢的摩尔比为1∶2～20，氧化剂与乙酸香叶酯的摩尔比为1～10∶1。
3、根据权利要求1所述的一种香叶基香叶醇的合成方法，其特征在于所说氧化产物的还原剂为硼氢化钠，其中硼氢化钠与乙酸香叶酯的摩尔比为0.25～1∶1。
4、根据权利要求1所述的一种香叶基香叶醇的合成方法，其特征在于所说缩合反应的碱性试剂为叔丁醇钾，其中叔丁醇钾与香叶基砜的摩尔比为1～2∶1。
5、根据权利要求1所述的一种香叶基香叶醇的合成方法，其特征在于所说砜基的脱除使用锂-甲胺还原剂，其中锂与甲胺摩尔比为1∶3～40，锂与9-砜基香叶基香叶醇的摩尔比为5～30∶1。
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