CN102924276B - 2-甲基-2-乙酰氧基-3-丁烯-1-醛的制备方法及其中间体半缩醛 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2-甲基-2-乙酰氧基-3-丁烯-1-醛的制备方法及其中间体半缩醛，所述制备方法包括如下步骤：步骤1)：式4所示的叔醇化合物与乙酸酐在酸催化、无水惰性溶剂、温度10～30℃条件下进行酯化反应制得式7所示的半缩醛化合物；步骤2)：所述半缩醛化合物在稀硫酸或盐酸水溶液和温度50～100℃条件下水解制得式8所示的醛。本发明方法简捷，反应体系温和，产品的含量和收率高；成本低，三废的排放大大减少，对工业生产有价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体半缩醛化合物的合成方法，具体地说，涉及一种新化合物3-甲基-3-乙酰氧基-4-甲氧基-4-乙酰氧基-1-丁烯7(简称半缩醛7)，并提供其制备方法和以此半缩醛7为关键中间体制备醛8的方法。
背景技术
维生素A(VA)及其衍生物是一类重要的药品，其中VA的羧酸酯类衍生物如VA乙酸酯和棕榈酸酯等广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。世界上各大公司的产品均以VA羧酸酯为主(《化工百科全书》编辑委员会，化工百科全书，化学工业出版社，1996年第一版，Vol.16，P719-729)，4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛(以下简称五碳醛)是以Wittig反应为特征的C15+C5路线合成VA酯的关键中间体，因此对五碳醛的合成研究具有重要的理论意义和应用价值。参见反应式1。
反应式1
文献关于五碳醛的合成报道很多，七十年代中期BASF公司报道了它的工业合成方法(参见反应式2)：以丙酮醛缩二甲醇2为原料，与乙炔缩合得叔醇3，然后将三键还原为双键得到4，再将叔醇酯化，重排为4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛缩二甲醇，最后缩醛水解得到目标产物C5醛1(Pommer H，Nurrenbach A.Industrial synthesis ofterpene compounds[J].Pure Appl Chem，1975，43：527)。关于中间体叔醇4和酯化物5的其他合成方法也有些文献报道(Michael J.K.，Beverly A.P.Polyene compounds：US，4256878[P].1981-03-17.ZutterU.Herstellung eines zwischenproduktes zum Vitamin A Acetat：EP，068735[P].1995-04-19.Harald L.，Axel N.，Bernd M.Verfahren zurHerstellung von Carbonsaureestern des β-Formyl-crotylakohols mittelseiner Allylumlagerung：DE，2840125[P].1980-03-04.)。
反应式2
该路线早已实现了工业化，具有重要意义，但其缺点是路线较长，操作繁琐，因此关于此路线还有改进的空间；例如可直接采用溴乙烯或氯乙烯的格氏试剂与2缩合得到叔醇4，代替原有的缩合、还原两步(Tetrahedron Letters，45(1)，107-109；2004；Journal of OrganicChemistry，54(18)，4273-5；1989)。
本发明人在对上述路线进行研究时，意外地发现在叔醇的酯化时，很容易生成新化合物3-甲基-3-乙酰氧基-4-甲氧基-4-乙酰氧基-1-丁烯7(简称半缩醛7)，此半缩醛易水解得到醛8，再重排就可以得到目标产物五碳醛1，其中，由醛8水解制备五碳醛1的技术见沈润溥等的专利报道(中国发明专利，申请号：201110179787.9)。新化合物半缩醛7的制备及以其为中间体进一步制备具有重要工业意义的五碳醛1路线如下反应式3：
反应式3
新工艺以简单易得的丙酮醛缩二甲醇为原料，只需四步反应即可制备得到五碳醛1；路线简捷，原料易得，极具工业价值。新化合物半缩醛7是该路线承上启下的关键中间体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新化合物3-甲基-3-乙酰氧基-4-甲氧基-4-乙酰氧基-1-丁烯7(简称半缩醛7)，并进而提供其制备方法和以此半缩醛7为关键中间体制备醛8的方法。醛8可以作为维生素A关键中间体五碳醛1的原料，也可以作为其它用途的医药化工中间体。
为此，本发明提供了一种如式8所示的2-甲基-2-乙酰氧基-3-丁烯-1-醛的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
步骤1)：式4所示的叔醇化合物与乙酸酐在酸催化、无水惰性溶剂、温度10～30℃条件下进行酯化反应制得式7所示的半缩醛化合物；
步骤2)：所述半缩醛化合物在无机酸水溶液和温度50～100℃条件下水解制得式8所示的醛。参见反应式4。
反应式4
需要特别说明的是，原料叔醇4中只有一个手性碳b，而产物半缩醛化合物7中有两个手性碳a和b，因此产物用普通气相分析会出现两个峰(非对映异构体)。
优选地，乙酸酐与所述叔醇化合物的用量的摩尔比为1.5～2.5。
优选地，所述酸催化剂与所述叔醇化合物的用量的摩尔比为0.1～0.4％。
优选地，所述惰性溶剂的体积用量为叔醇化合物的体积用量的1～1.5倍。
优选地，所述叔醇化合物包括3-甲基-3-羟基-4，4-二甲氧基-1-丁烯4。
优选地，所述酸催化剂包括硫酸、对甲苯磺酸、氨基甲磺酸、氯化氢、高氯酸。但以高氯酸效果最好
优选地，所述惰性溶剂包括环己烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷。
优选地，所述无机酸包括硫酸、盐酸。
优选地，所述无机酸的浓度为0.5～2.5N。更优选地，所述无机酸的浓度为1～1.5N。
优选地，步骤2)的反应温度为70～80℃，更优选地，反应时间为1～6小时，以2～3小时较好。此外，半缩醛7可以用滴加的方式逐渐加入反应体系，也可以一次性投料。
根据本发明，本发明还提供了一种如式7所示的半缩醛化合物，该半缩醛化合物为3-甲基-3-乙酰氧基-4-甲氧基-4-乙酰氧基-1-丁烯(半缩醛化合物7)。
由醛8重排制备五碳醛1时，可采用双乙腈氯化钯、氯化亚铜等作为催化剂，以乙腈或DMF等作为溶剂，在50～100℃保温进行，气相色谱跟踪反应进程。该方法的相关文献报道参见沈润溥等的发明专利(中国发明专利，申请号：201110179787.9)。
采用本发明的路线制备维生素A的关键中间体五碳醛1具有以下有益效果：路线简捷，反应体系温和，产品的含量和收率高，成本低，三废的排放大大减少，对工业生产有价值。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
现结合所附较佳实施例详细说明如下，所说明的较佳实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
下面实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCE DMXII I 400M(TMS内标，Bruker公司)；红外光谱仪，NICOLET360FT-IR；气相色谱：上海天美7890F。
实施例1：3-甲基-3-羟基-4，4-二甲氧基-1-丁烯4(叔醇4)的制备
在氮气保护的500ml三颈瓶中，加入氯乙烯格氏试剂(180.0g，0.37mol)，冷浴保温，机械搅拌下，滴加入2(40.0g，0.34mol)与甲苯(40g)的混合液，保持-10～-5℃约3h滴加完毕，继续保温搅拌约2h，气相色谱跟踪2基本转化完全，然后保持5～10℃滴加入20％的稀硫酸(22.0g，0.37mol)，约1h滴加完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和至反应液pH＝6～7，过滤，滤液分层后水层用甲苯萃取(50毫升*2)，合并有机层，减压蒸除溶剂后，减压蒸馏收集55～60℃/1.0mmHg馏分得无色透明液体的叔醇4(46.6g，90.6％)，GC含量96.5％。
产物结构确认：
IR(v/cm-1)：1184，1075，980；1HNMR(CDCl3)δ：1.259(s，3H)；2.241(s，1H)；3.532(s，3H)；3.551(s，3H)；4.048(s，1H)；5.162(d，J＝11.2Hz，1H)；5.359(d，J＝17.6Hz，1H)；6.006(dd，J＝17.6Hz，10.8Hz，1H)；
13CNMR(CDCl3)δ：22.41，57.76，58.04，74.90，110.60，113.43，140.63.
实施例2：3-甲基-3-乙酰氧基-4-甲氧基-4-乙酰氧基-1-丁烯7(半缩醛7)的制备
在250ml三颈瓶中加入乙酸酐(53.0g，0.52mol)及2d高氯酸(约0.7毫摩尔)，机械搅拌下，于10～18℃滴加入叔醇4(44.0g，0.30mol)与环己烷(50ml)的混合液，约2h滴加完毕，继续保温搅拌约1h，气相色谱跟踪反应基本完毕，反应液加入乙酸钠(0.5g)和水(100ml)洗涤，静置，分层，水层用环己烷(50ml)萃取一次，并入有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，减压蒸馏除溶剂，粗品减压蒸馏，收集85～90℃/1.0mmHg馏分得无色透明液体半缩醛7(53.3g，77.8％)，GC含量91.4％。
产物结构确认：
GC-MS(m/e)：156，114，96，83，71，55，43(100％)；IR(v/cm-1)：1736，1250；1HNMR(CDCl3)δ：1.573(s，3H)；2.023(s，3H)；2.111(s，3H)；3.468(s，3H)；5.263-5.272(m，2H)；5.980(s，1H)；5.956-6.062(m，1H)；
13CNMR(CDCl3)δ：18.00，20.95，21.95，58.13，82.03，98.79，116.60，136.88，169.34，170.66；DEPT135：18.00，20.95，21.95，58.13，98.79，116.60(D)，136.88.
实施例3：2-甲基-2-乙酰氧基-3-丁烯-1-醛8的制备
在250ml带回流冷凝管的三颈瓶中加入1N盐酸水溶液(50ml)，油浴保温，磁力搅拌下，于75～80℃滴加入半缩醛7(45.4g，0.21mol)，约30min滴加完毕，继续保温搅拌约2h，气相色谱跟踪反应基本完毕，加入甲苯(100ml)萃取，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除溶剂得粗品，粗品减压蒸馏，收集45～50℃/2.0mmHg馏分得无色透明液体8(25.9g，82.6％)，GC含量95.1％。
产物结构确认：
GC-MS(m/e)：143，113，71，55，43(100％)；IR(v/cm-1)：1744，1235；1HNMR(CDCl3)δ：1.544(s，3H)；2.171(s，3H)；5.338-5.438(m，2H)；5.840-5.911(m，1H)；9.343(s，1H)；
13CNMR(CDCl3)δ：19.80，20.82，84.57，117.57，133.93，170.26，195.22；DEPT135：19.80，20.82，117.57(D)，133.93，195.22.
实施例4：4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛1(五碳醛1)的制备
在250ml三颈瓶中加入8(23.0g，0.15mol)，溶剂乙腈(25ml)和双乙腈氯化钯(0.2g)，油浴保温，磁力搅拌下，于55～60℃保温约48h，气相色谱跟踪反应基本完毕，反应液减压蒸馏除溶剂，粗品减压蒸馏，收集70～75℃/1.5mmHg馏分得无色透明液体1(18.6g，80.7％)，GC含量92.3％。
产物结构确认：
1HNMR(CDCl3)δ：1.804(s，3H)；2.123(s，3H)；4.865-4.912(m，2H)；6.480-56.513(m，1H)；9.458(s，1H).
实施例5-10：不同条件实验下半缩醛7的制备
在250ml三颈瓶中加入一定量乙酸酐(摩尔数见表1)及一定量酸催化剂(见表1)，机械搅拌下，于一定温度滴加入4(44.0g，0.29mol)与一定量溶剂(50ml，见表1)的混合液，约2h滴加完毕，继续保温搅拌(反应时间见表1)到气相色谱跟踪反应基本完毕，反应液加入乙酸钠(0.5g)和水(100ml)洗涤，静置，分层，水层用溶剂(50ml，种类同上述)萃取一次，并入有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，减压蒸馏除溶剂，粗品减压蒸馏，收集85～90℃/1.0mmHg馏分得无色透明液体7，重量及GC含量见下表1。
产物结构确认：
GC-MS(m/e)：156，114，96，83，71，55，43(100％)；IR(v/cm-1)：1736，1250；1HNMR(CDCl3)δ：1.573(s，3H)；2.023(s，3H)；2.111(s，3H)；3.468(s，3H)；5.263-5.272(m，2H)；5.980(s，1H)；5.956-6.062(m，1H)；
13CNMR(CDCl3)δ：18.00，20.95，21.95，58.13，82.03，98.79，116.60，136.88，169.34，170.66；DEPT135：18.00，20.95，21.95，58.13，98.79，116.60(D)，136.88.
表1 实施例5-10中条件实验和结果
实施例11-16：不同条件实验下由半缩醛7水解制备醛8
在250ml带回流冷凝管的三颈瓶中加入一定量酸水溶液(50ml，种类及浓度见表2)，油浴保温，磁力搅拌下，于一定温度下(见表2)滴加入7(45.4g，0.21mol)，约30min滴加完毕，继续保温搅拌一段时间气相色谱跟踪反应基本完毕，加入甲苯(100ml)萃取，分层，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除溶剂得粗品，粗品减压蒸馏，收集45～50℃/2.0mmHg馏分得无色透明液体8，重量及GC含量见表2。
产物结构确认：
GC-MS(m/e)：143，113，71，55，43(100％)；IR(v/cm-1)：1744，1235；1HNMR(CDCl3)δ：1.544(s，3H)；2.171(s，3H)；5.338-5.438(m，2H)；5.840-5.911(m，1H)；9.343(s，1H)；
13CNMR(CDCl3)δ：19.80，20.82，84.57，117.57，133.93，170.26，195.22；DEPT135：19.80，20.82，117.57(D)，133.93，195.22.
表2 实施例11-16中条件实验和结果
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。
Claims (8)
1.一种如式8所示的2-甲基-2-乙酰氧基-3-丁烯-1-醛的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
步骤1)：式4所示的叔醇化合物与乙酸酐在酸催化剂、无水惰性溶剂、温度10～30℃条件下进行酯化反应制得式7所示的半缩醛化合物，其中，所述酸催化剂选自硫酸、对甲苯磺酸、氨基甲磺酸、氯化氢或高氯酸中的一种；所述惰性溶剂选自环己烷、甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种；
步骤2)：所述半缩醛化合物在无机酸水溶液和温度50～100℃条件下水解制得式8所示的醛，所述无机酸为硫酸或盐酸；
反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，乙酸酐与所述叔醇化合物的用量的摩尔比为1.5～2.5∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸催化剂与所述叔醇化合物的用量的摩尔比为0.1～0.4∶100。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂的体积用量为叔醇化合物的体积用量的1～1.5倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸的浓度为0.5～2.5N。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸的浓度为1～1.5N。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)的反应温度为70～80℃，反应时间为1～6小时。
8.一种如权利要求1所述的式7所示的半缩醛化合物，该半缩醛化合物为3-甲基-3-乙酰氧基-4-甲氧基-4-乙酰氧基-1-丁烯。
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Owner name: ZHEJIANG MEDICINE CO., LTD. VITAMIN FACTORY Free format text: FORMER OWNER: XINCHANG PHARMACEUTICAL PLANT, ZHEJIANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20140512 |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 312500 SHAOXING, ZHEJIANG PROVINCE TO: 312071 SHAOXING, ZHEJIANG PROVINCE |
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Effective date of registration: 20140512 Address after: 312071, 58 Weir Road, Shaoxing economic and Technological Development Zone, Zhejiang, China Applicant after: Zhejiang Medicine Co., Ltd. Vitamin Factory Address before: 312500 No. 59 East Ring Road, Zhejiang, Xinchang Applicant before: Xinchang Pharmaceutical Factory, Zhejiang Medicine Co., Ltd. |
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