Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 1-oksadetiacefalosporyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa, aryloksyalkilowa, aralkilowa lub arylowa, X oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe hyd- 5 roksylowa, acyloksylowa, nizsza alkilotio, nizsza alkilosulfonyloksylowa lub l-metylotetrazolilo-5- -tio, Z oznacza atom chlorowca, grupe hydroksy¬ lowa lub acyloksylowa albo X i Z razem oznaczaja atom tlenu lub pojedyncze wiazanie chemiczne, w COOB1 oznacza wolna grupe karboksylowa lub estrowa grupe karboksylowa ochroniona grupa alkilowa albo aralkilowa.Jezeli podstawniki R, COOB1 lub Z wykazuja niepozadane zmiany, to mozna poddac je nastepnie 1S ochronie i odszczepieniu w dowolnym etapie pro¬ cesu.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie z odpowiada¬ jacego oksazolinoazetydyny o wzorze 2 przez dzia¬ lanie kwasem. Jako typowe przyklady kwasów stosuje sie kwasy mineralne, ¦ np. kwas chlorowo¬ dorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwasy sulfonowe oraz mocne kwasy karboksylowe, np. kwas metanosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, 25 kwas trójfluorometanosulfonowy, kwas trójfluoro- octowy, kwas Lewisa, np. trójfluorek boru, chlorek cynku, chlorek cyny, bromek cyny, chlorek anty¬ monu, trójchlorek tytanu i podobne kwasy. 30 Ochronne grupy karboksylowe zwiazku o wzo¬ rze 1 mozna wydzielic na drodze reakcji z kwasem, korzystnie w obecnosci anizolu.Reakcja zwiazku o wzorze 2 z kwasem konczy sie zwykle w ciagu 5 minut do 10 godzin, zwlaszcza 15 mniut do 3 godzin, w temperaturze od —30°C do 50°C, zwlaszcza 15—30°C z uzyskaniem z wy¬ soka wydajnoscia zwiazku o wzorze 1. W razie potrzeby reakcje prowadzi sie podczas mieszania lub w atmosferze gazu obojetnego, np. azotu, ar¬ gonu, dwutlenku wegla.Ogólnie, reakcje prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku. Jako obojetne rozpuszczalniki sto¬ suje sie weglowodory, np. heksan, cykloheksan, benzen, toluen; chlorowane weglowodory np. dwu- chlorometan, chloroform, dwuchloroetan, cztero¬ chlorek wegla, chlorobenzen etery, np. dwuetylo- wy, eter izóbutylowy, dioksan, czterowodorofuran; estry, np. octan etylu, octan butylu, benzoesan ety¬ lu; ketony, np. aceton, metyloetyloketon, cyklo- heksanon, sulfotlenki, np. dwumetylosulfotlenek; nitryle, np. acetylonitryl, benzonitryl i podobne rozpuszczalniki oraz ich mieszaniny. Rozpuszczal¬ niki zawierajace grupe hydroksylowa reaguja z substancjami wyjsciowymi o wzorze 2 z wytwo¬ rzeniem produktów ubocznych, lecz sa one odpo¬ wiednie do stosowania w kontrolowanych warun¬ kach reakcji. Typowymi przykladami rozpuszczal¬ ników hydroksylowych sa woda, alkohole, np. me¬ tanol, etanol, Illrz.-butanol, alkohole benzylowe. 114 4513 kwasy, np. kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, i ich mieszaniny.Powodowanie migracji podwójnego wiazania, wprowadzenia grupy nukleofilowej, wydzielenia lub podobnych reakcji, moze miec miejsce w cza¬ sie tej reakcji, jakkolwiek moga byc one stosowane w celu polepszenia procedury i wchodza w zakres wynalazku.Sposób wedlug wynalazku ilustruje schemat 1.W typowym przykladzie, oksazolinazetydyne o wzorze 2 (jedna czesc) rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 5 do 10 czesci chlorowcowanego weglowo¬ doru, np. chloroformu lub dwuchlorometanu, i 0 do ,10. czesciach rozpuszczalnika eterowego, np. eteru ., dioksanu, miesza z 0,005 do 5 równowaznika molo¬ wego kwasu, np. eterowym roztworem trójfluorku boru, kwasem toluenosulfonowym, siarczanem ^miedzi, chlorkiem cynku, chlorkiem cynowym i roztwór utrzymuje sie w temperaturze 10—60°C w ciagu 0,5—10 godzin z uzyskaniem odpowiada¬ jacego zwiazku o wzorze 1 z wydajnoscia okolo 50—95%.Substancje wyjsciowe wytwarza sie z 1-tlenków 6-epipenicyliny, np. zgodnie reakcjami przedsta¬ wionymi na schemacie 2.We wzorach wystepujacych w tym schemacie R, oraz X maja wyzej podane znaczenia, COB ozna¬ cza grupe karboksylowa lub ochroniona grupe kar¬ boksylowa.Ponizej opisano wydzielenie i oczyszczanie pro¬ duktów.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane na drodze cykli- zacji moga byc wyizolowane z mieszaniny reakcyj¬ nej przez usuniecie stosowanego rozpuszczalnika, nieprzereagowanych materialów, produktów ubocz¬ nych oraz innych zanieczyszczen przez zatezanie, ekstrakcje, przemywanie, osuszanie lub inne zwykle stosowane sposoby, a oczyszczane przez wytrace¬ nia, chromatografie, krystalizacje, absorpcje lub innymi zwykle stosowanymi sposobami oczyszcza¬ nia.Stereoizomery w polozeniu 3 lub 7 moga byc od¬ dzielone bezpiecznie przez chromatografie, frakcjo¬ nowana rekrystalizacje lub inna konwencjonalna metode. Korzystnie, stereoizomery poddaje sie nas¬ tepujacym obróbkom bez wydzielania.Ponizej opisano zastosowanie produktów.Zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane jako substraty do wytwarzania, np. znanych 1-detia-l- -oksacefalosporyn o wlasciwosciach antybakteryj- nych, co opisuje opublikowane japonskie zglosze¬ nie patentowe nr 49-133594 i nr 51-149295, z wy¬ soka wydajnoscia przez wprowadzenie lub migracje podwójnego wiazania w polozeniu 3 albo wprowa¬ dzenie korzystnego lancucha bocznego o wlasci¬ wosciach antybiotyku i/lub usuniecie grupy chro¬ niacej funkcje karboksylowa COB, i ewentualnie wprowadzenie odpowiedniej grupy X o wlasci¬ wosciach antybiotyku przy wiazaniu metylenowym w polozeniu 3 pierscienia 1-detia-l-oksacefemo- wego jak przedstawiono powyzej. Oczywiscie, wy¬ mienione podwójne wiazanie oraz podstawniki COB i X moga byc zastapione grupami o wlasciwosciach antybakteryjnych uprzednio stosowanymi do wy¬ twarzania ukladu cefemowego. Dobór wymienio- 4 451 4 nych grup COB i X w substratach i produktach przejsciowych moze zalezec od latwosci reakcji, traktowania, zastosowania, stabilnosci w warun¬ kach reakcji obróbki, zanieczyszczen, kosztów lub i innych praktycznych parametrów.Ponizej przedstawiono korzysci sposobu wedlug wynalazku w stosunku do znanego stanu techniki.Znany sposób wytwarzania 1-detia-l-oksacefalo- sporyn polega na wyjsciu z penicylin wedlug opu- io blikowanego japonskiego zgloszenia patentowego nr 51-149295 przez poddanie rozszczepieniu ich pierscienia tiazolidynowego, wytworzenie prostego azetydynonotiolu i zwiazanie grup alkoholu o 5 ato¬ mach wegla z wytwprzeniem bicyklicznego ukladu ii azetydynooksazynowego. Inna ogólna metoda do syntezy wedlug opublikowanego, japonskiego zglo¬ szenia patentowego nr 49-133594, wymaga nie da¬ jacej sie utrzymac (untabable) wewnatrzczastecz- kowej cyklizacji z wytworzeniem pierscienia dwu- 2a hydroksazynowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pro1 dukt bez straty wegla w wyjsciowych penicylinach co powoduje latwiejsza cyklizacje wewnetrzna oraz mniejsza ilosc produktów ubocznych i w ten spo- 25 sób uzyskuje sie wyzsza wydajnosc.Poniewaz posrednictwo jonu karboniowego w po¬ lozeniu 4 wyjsciowego azetydynonu w znanych spo¬ sobach wplywa na wytwarzanie mieszaniny eteru 4 a i 4 (} w stosunku okolo 1 : 1, traci sie okolo 30 polowe wytworzonego eteru. Sposób wedlug wy¬ nalazku charakteryzuje sie stereoselektywnoscia i zgodnie z praktyka nie wydziela sie zadnych tego rodzaju stereoizomerów.W wyniku stereospecyficznych reakcji uzyskuje 35 sie z wysoka wydajnoscia produkty, które latwo krystalizuja po prostym i na skale przemyslowa stosowanym oczyszczeniu.Ponizsze przyklady ilustruja szczególy wyna¬ lazku. 40 Zwykle pierscienie zwiazków oznaczono w przy¬ kladach zgodnie z ukladem 1 /? H, 5 ^ H- lub (IR, 5S)-7-keto-4- oksa-2,6 - dwuazabicyklo[3,2,0]hepteno- wym-2 wedlug wzoru 3 oraz 1-detia-l-oksacefamo- wym wedlug wzoru 4. 45 Stereochemia wokól wegla nr 1 ukladu bicyklo- heptenowego-2 jest taka sama jak 6-epipenicyliny w polozeniu 6, a wokól wegla nr 5 ukladu bicyklo- heptenowego-2 jest odwrotna jak w cefalosporynie w polozeniu 6. 50 Stereochemia wokól wegla 6 ukladu pierscienia 1-detia-l-oksacefamowego jest taka sama jak cefa- losporyny w polozeniu 6.Stereochemia podstawnika COB we wzorach jest zazwyczaj taka sama jak w penicylinie, tj. konfi- 55 guracji R w przypadku wystepowania izomerów lecz nie ogranicza sie do niego.Bledy w doswiadczeniach badania widm pod- czerwieni-IR mieszcza sie w zakresie ±10 cm-1, a widma magnetycznego rezonansu jadrowego- 60 -NMR, w zakresie ± 0,2 ppm.Temperatur topnienia nie korygowano.Do osuszania roztworu stosowano bezwodny siarczan sodu.Stale fizyczne niektórych produktów podano w C5 tablicy2, ' l. :^ ^114 451 6 Przyklad I—XXXII. Oksazolinoazetydyne o wzorze 2 rozpuszcza sie w rozpuszczalniku i mie¬ sza z kwasem, otrzymujac w warunkach podanych w tablicy 1 pochodna 1-detia-l-oksacefamowa o wzorze 1.Szczególy reakcji XIII przedstawia schemat 3 wskazujacy eksperymentalna procedure cyklizacji. (1) Roztwór 12,0 g estru dwufenylometylowego kwasu 2-(lR,5S)-3-fenylo-7-keto-4-oksa-2,6-dwuaza- bicykio[3,2,0]hepten-2- ylo - 6-/2-izopropenylooctowe- go, 1,0 g czterotlenku osmu oraz 12,0 g chloranu potasu w mieszaninie 400 ml czterowodorofuranu i 200 ml wody miesza sie w temperaturze 58°C w czasie 3,5 godzin. Po ochlodzeniu, mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem, i ekstra¬ huje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie solan¬ ka, wodnym 10°/o roztworem tiosiarczanu sodu, a nastepnie wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, suszy i odparowuje, otrzymujac 12,88 g estru dwufenylometylowego kwasu 2-/(lR,5S)-3-fenylo- -7-keto-4-oksa-2,6-dwuazabicyklo [3,2,0]heptan-2-ylo- -6/-3,4-dwuhydroksy-3-metylomaslowego.IR: d (^xl33500 br' 1770 br' 1742' 1636 cm_1* (2) Do roztworu 10,88 g produktu otrzymanego w czesci (1) w 300 ml eteru dodaje sie 0,075 ml eterowego roztworu trójfluorku boru i mieszanine miesza sie w ciagu 3,5 godzin w temperaturze po¬ kojowej w atmosferze azotu, wlewa do zimnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie solanka i odparowuje. Pozostalosc przemywa sie miesza¬ nina dwuchlorometanu i eteru, otrzymujac 15 g mieszaniny izomerów przy polozeniu 3 estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7 a-benzamido-3 £-metylo- -3 f-hydroksy- 1-detia-l-oksacefemo - karboksylowe¬ go-4 a.IR: v CHCl3 3560, 3445, 1774, 1739, 1670 cm"1. max ' Mieszanine poddaje sie chromatografii na ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym deaktywowanym 10% wody. Eluat mieszaniny benzenu i octanu etylu (4 : 1) rekrystalizuje sie z mieszaniny octanu i eteru, a nastepnie z mieszaniny, acetonu i dwu¬ chlorometanu, otrzymujac oddzielnie dwa stereo- izomery.Przyklad XXXIII. Reakcja wedlug sche¬ matu 4. (a) Do roztworu 54 mg estru benzylowego kwasu 2-/(lR,5S)-3-fenylo-7-keto-4-oksa -2,6 - dwuazabicyk- lo [3,2,0]-hepten-2-ylo-6/-3-formyloksymetylo-2-bute- nokarboksylowego w 2 ml metanolu dodaje sie 19 ^1 eterowego roztworu trójfluorku boru podczas chlodzenia w temperaturze —20°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze od —20°C do 0°C w ciagu 40 minut, w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, miesza z 5% wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodu i ekstrahuje dwuchloro- metanem. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie z me¬ tanolu, uzyskujac 10 mg estru benzylowego kwasu 7 a-benzamidu-3-metylo-l-detia -1 - oksa-3 - cefemo- karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 208— —212°C z wydajnoscia 20%. (b) W sposób analogiczny do opisanego powyzej lecz z zastosowaniem 5 (A kwasu trójfluorometano- sulfonowego w czasie 130 minut podczas chlodzenia lodem lub 0,5 ml 0,38 N chlorowodorku w meta- 5 nolu w czasie 3 godzin zamiast trójfluorku boru, uzyskuje sie odpowiednio 14 mg lub 15 mg tego samego produktu o temperaturze topnienia 208— —212°C, z wydajnoscia odpowiednio 27,5% lub 7%.Ponizsze przyklady ilustruja migracje podwój- io nego wiazania.Przyklad XXXIV. Do roztworu 100 mg kwa¬ su 7 /?-benzamido-7 a-metoksy-3-metylj-l - detia-1- -oksa-2-cefemokarboksylowego-4 w 10 ml acetonu dodaje sie 0,1 ml trójetyloaminy i mieszanine po- 15 zostawia sie do odstania na 6 dni. Plamy z miesza¬ niny reakcyjnej na chromatogramie cienkowarst¬ wowym koresponduja do tych, które uzyskuje sie z kwasu 7 /?-benzamido-7 a-metoksy-3-metylo-l- -detia-l-oksa-3-cefemokarboksylowego-4 oraz sub- 20 stancji wyjsciowej.Przyklad XXXV. Do roztworu 5,0 g estru dwufenylometylowego kwasu 7 a-benzamido-3,3- -metyleno-1-detia-l-oksacefamokarboksylowego - 4 a w 25 ml dwuchlorometanu dodaje sie 0,5 ml trój- 2j etyloaminy i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 80 minut, zateza po dodaniu malej ilosci benzenu i rozciencza eterem, otrzy¬ mujac 4,5 g estru dwufenylometylowego kwasu 7 a-benzamido-3-metylo-l-detia-l -oksa - 3 - cefemo- a0 karboksylowego-4 w postaci krysztalów z wydaj¬ noscia 90%.Po przechowywaniu tej mieszaniny w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 15 godzin, po rozdzieleniu chromatograficznym, uzyskuje sie 50,8% /d2-izome- 35 ru, 4,1% mieszaniny A2 i ^-izomerów oraz 38,3% JMzomeru.Przyklad XXXVI. Do roztworu 100 mg kwa¬ su 7 a-benzamido-3-metyleno-l-detia-l-oksa - cefa- mokarboksylowego-4 a w 10 ml acetonu dodaje sie 40 0,1 ml trójetyloaminy i mieszanine pozostawia sie do odstania na 5 dni. Plamy z mieszaniny reak¬ cyjnej odpowiadaja tym, które uzyskuje sie z kwa¬ su 7 a-benzamido-3-metylo-l-detia-l-oksa - 2 - cefe- mokarboksylowego-4, kwasu 7 a-benzamido-3-mety- lo-l-detia-l-oksa-3-cefemokarboksylowego-4 i sub¬ stancji wyjsciowej.Ponizsze przyklady ilustruja wydzielanie grupy chroniacej funkcje karboksylowa. 50 Przyklad XXXVII. Do roztworu 9S0 mg esiru dwufenylometylowego kwasu 7 /?-benzamido- -7 a-metoksy-3 a-metylo-3/?-acetoksy-l-detia-l-oksa- cefemokarboksylowego-4 w 4 ml anizolu dodaje sie 10 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze 55 0°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 15 minut i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc wytraca sie z mieszaniny eteru i n-heksanu, otrzymujac 470 mg kwasu 7 /?-benzamido-7 a-me¬ toksy-3 a-metylo-3 /?-acetoksy-l- detia - 1 - oksacefa- 60 mokarboksylowego-4 a w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 208—203°C z roz¬ kladem, z wydajnoscia 70%.W sposób analogiczny z odpowiadajacych estrów dwufenylometylowych wytwarza sie nizej podane ^ wolne kwasy karboksylowe.r Kwas 7 /?-benzamido-7 a-mfctoksy-3 a-hydroksy- -3/^metylo-l-detia-l-oksacefamokarboksylowego-4« o temperaturze topnienia 100—105°C z rozkladem.Kwas 7 /?-benzamido-7 a-metoksy-3 a - trójfluoro- acetoksy-3 /?-metylo-l-detia-1- oksacefamokarboksy- lowy-4 a o temperaturze topnienia 108—113°C.Kwas 7 /?-benzamido-7 a-metoksy-3-metylo-l-de- tia-l-oksa-cefamokarboksylowy-4 o temperaturze topnienia 195—198°C. IR: ™* 3250, 1766, 1742, 1642 cm-i.Kwas 7 a-benzamido-3 f-chloro-3 £-chlorometylo- -l-detia-l-oksacefamokarboksylowy-4a o tempera¬ turze topnienia 118—122°C z rozkladem.Przyklad XXXVIII. Do roztworu 1,125 g estru dwufenylometylowego kwasu 7 a-benzamido- -3-egzometyleno-l-detia - 1 - oksacefamokarboksylo- wego-4 a. w mieszaninie 15 ml dwuchlorometanu i 3,5 ml anizolu wkrapla sie roztwór 625 mg trój¬ chlorku glinu w 20 ml nitrometanu, w temperatu¬ rze —20°C podczas mieszania i mieszanine miesza sie w temperaturze od —10°C do —20°C w ciagu 30 minut w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyj¬ na wlewa sie do wody z lodem zawierajacej kwas solny i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór ek¬ straktu przemywa sie nasyconym wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodu i przemywki zakwasza sie stezonym kwasem solnym i powtórnie ekstra¬ huje octanem etylu. Warstwe organiczna przemy¬ wa sie woda, suszy i odparowuje do pozostawienia 623 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7 a- -benzamido-3-egzometyleno-l-detia -1 - oksacefamo- karboksylowego-4 a. ' Analogicznie, 1,8 g estru dwufenylometylowego kwasu 7 a-benzamido-3-metylo-l-detia-l - oksa - 2- -cefemokarboksylowego-4 a w 25 ml dwuchlorome¬ tanu poddaje sie solwolizie z 5,8 ml anizolu, 1,026 g trójchlorku glinu i 36 ml nitrometanu, w tempera¬ turze —10°C w ciagu 30 minut.Otrzymuje sie 935 mg kwasu 7 a-benzamido-3- -metylo-1-detia-l-oksa-3 -cefemokarboksylowego-4 a z wydajnoscia 72,6%.Ponizsze przyklady ilustruja ochrone i usuwanie chroniacej funkcje aminowa.Przyklad XXXIX. Do roztworu 25 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7 a-amino-3-metyle- no- 1 - detia - 1 - oksacefamokarboksylowego - 4 a w 0,5 ml dwuchlorometanu dodaje sie w temperatu¬ rze —20°C w atmosferze azotu, 7 ^1 pirydyny oraz 10" (A chlorku benzoilu i mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny, wlewa do wody z lodem, mie¬ sza w ciagu 5 minut i ekstrahuje dwuchlorometa- nem. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda, wodnym roztworem wodoroweglanu sodu oraz woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 28 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7 a- -benzamido-3-metyleno-l- detia - 1 - oksacefamokar- boksylowego-4 a z wydajnoscia 86%. Produkt ten zidentyfikowano metoda chromatografii cienko¬ warstwowej TLC oraz NMR.Przyklad XL. Do roztworu 94 mg estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7 a-benzamido-3-metyle- no-1-detia-l-oksacefamokarboksylowego-4 a w 4 ml dwuchlorometanu w temperaturze —40°C w at¬ mosferze azotu dodaje sie 32 fn pirydyny i 1,08 ml 4 451 8 roztworu 0,037 M pieciochlorku fosforu w dwu- chlorometanie. Mieszanine ogrzewa sie do tempe¬ ratury pokojowej, miesza w ciagu 1 godziny, chlodzi powtórnie do temperatury —40°C, miesza 5 z 8 ml metanolu, ogrzewa sie do temperatury 0°C, miesza z 0,8 ml wody i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml octanu etylu i przemywa woda. Roztwór ekstrahuje sie wodnym roztworem wodoroweglanu 10 sodu i woda. Polaczone ekstrakty wodne oraz przemywki pokrywa sie octanem etylu dopro¬ wadza do wartosci pH 7,0 i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Warstwe organiczna oddziela sie prze¬ mywa woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 18 29 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7 a- -amino-3-metyleno-l-detia -1 - oksacefamokarboksy- lowego-4 a z wydajnoscia 40%.Wartosc IR: y ™^ 3000, 1770 sh, 1760, 1740 cm-*. 20 Przyklady XLI i XLII dotycza wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XLI. (1). Reakcja wedlug sche¬ matu 6.Do roztworu 512 mg zwiazku o wzorze 6 w mie- 25 szaninie z 10 ml benzenu 1 ml metanolu dodaje sie 0,4 g trójfenylofosfiny i mieszanine miesza sie w temperaturze 65°C w ciagu 1,5 godziny. Pozosta¬ losc poddaje sie chromatografowaniu na kolumnie z 30 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% 30 wody. Eluat z benzenu zawierajacego 20—30% kwasu octowego daje 202 mg zwiazku o wzorze 7.Dane fizyczne produktu sa nastepujace.IR: y m^xl33370' 1782 1755 1635 cm_1- 35 NMR: 6 CDC13 2,50—3,35 mlH, 4,18s2H, 5,08slH, 5,22slH, 5,28 d (3Hz)lH, 5,50slH, 6,08d(3Hz)lH, 6;93slH, 7,20—8,00ml5H.Przyklad XLII. Reakcja wedlug schematu 5. (1) Do roztworu 4,6 g estru dwufenylometylowego 40 kwasu 2-[3-benzylo-7-keto-2,6-dwuaza-l-oksabicyk- lo[3,2,0]hapten 2-ylo-6]-3-metylo-3-butenokarboksy- lowego w 70 ml octanu etylu dodaje sie 3,8 ml 2,74 M roztworu kwasu solnego w octanie etylu i 12 ml 1,47 M roztworu chloru w czterochlorku 45 wegla i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut. Nastepnie do mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie 80 ml 5% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu, 3,4 g wodoroweglanu sodu, 3,4 g wodoroweglanu sodu i 240 ml acetonu &3 i kombinowany roztwór utrzymuje sie w tempera¬ turze pokojowej w czasie 2,5 godzin. Produkt wy¬ odrebnia sie przez ekstrakcje octanu etylu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje z otrzymaniem 3,33 g estru dwufenylometylowego kwasu 2-[3- 55 -benzylo-7- keto - 2,6 - dwuaza - 4 - oksabicyklo.[3,2,0] heptan-2-ylo-6]-3-chlorometylo-3-butenokarboksylo- wego o temperaturze topnienia 82—83°C. (2) Rozpuszcza sie go w 25 ml acetonu, miesza z 3,3 g jodku sodu i utrzymuje w temperaturze e0 pokojowej w czasie 2 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie w celu wydzielenia acetonu i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie 5% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu oraz woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do pozostawienia c5 3,0 g odpowiadajacego jodku.9 114 451 10 (3) Do roztworu 1,59 g pozostalosci otrzymanej w etapie (2) w mieszaninie z 13 ml dwumetylosul- fotlenku oraz 3 ml wody dodaje sie 0,77 g tlenku miedzi i mieszanine miesza sie w temperaturze 39°C w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna saczy sie w celu oddzielenia substancji stalej i ek¬ strahuje octanem etylu. Roztwór ekstraktu prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i od¬ parowuje. Otrzymuje sie 0,35 g estru dwufenylo- metylowego kwasu 2-[3-benzylo-7-keto-2,6-dwuaza- -4-oksabicyklo[3,2,0]heptan-2-ylo -6]-3 - hydroksyme- tylo-3-butenokarboksylowego o temperaturze top¬ nienia 40—55°C.Ponizej podano wyjasnienia skrótów uzytych w tablicach.-Ph = fenyl -STetr = l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5 -C6H4NO2-P = p-nitrofenylo -C6H4CH3-p = p-tolilo -C6H4CN-p = p-cyjanofenylo -CeHiCl-p = p-chlorofenylo -But-t = Illrz.-butylo -OAc = ecetoksy 1 pomiedzy X i Z oznacza, ze CH^K oznacza Z razem oznaczaja grupe metylenowa —O— pomiedzy X i Z oznacza, ze X i Z stanowia grupe epoksy A = grupa aminowa lub podstawiona grupa ami¬ nowa w miejsce RK^ONH Wt = ciezar wagowy substancji wyjsciowej -CH2 = ciezar wagowy wyjsciowej pochodnej 3-egzometylenowej EtOAc = octan etylu THF = czterowodorofuran DMF = N,N-dwumetyloformamid C-H2SO4 = stezony H2S04 Et20 = eter dwuetylowy t-BuOCl = podchloryn Illrz.butylu eq = równowaznik DBN = l,5-dwuazabicyklo[3,4,01nonen-5 (CH2)5NH = piperydyna Temp = temperatura reakcji rt = temperatura pokojowa refluks = temperatura wrzenia pod chlodnica zwrotna h = godzina hv = swiatlo podczerwone 2A lub As dla Z = podwójne wiazanie w 2 (3) lub 3 (4) zamiast odszczepialnej grupy w polozeniu 3.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1-oksadetiacefa- losporyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, aryloksyalkilowa, aralki- lowa lub arylowa, X oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe hydroksylowa, acyloksylowa, niz¬ sza alkilotio, nizsza alkilosulfonyloksylowa lub l-metylotetrazolilo-5-tio, Z oznacza atom chlorow¬ ca, grupe hydroksylowa lub acyloksylowa albo X i Z razem oznaczaja atom tlenu lub pojedyncze wiazanie chemiczne, COOB1 oznacza wolna grupe karboksylowa lub estrowa grupe karboksylowa ochroniona grupa alkilowa lub aralkilowa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1, X, Z i COOB1 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie dzialaniu kwasu mineralnego, sulfonowe¬ go, mocnego kwasu karboksylowego lub kwas Lewisa, w rozpuszczalniku, takim jak weglowodór, chlorowcowany weglowodór, eter, ester, keton, sul- fotlenek, nitryl, alkohol lub kwas karboksylowy w temperaturze od —30°C do +50°C w czasie od 5 minut do 10 godzin i ewentualnie wydziela och¬ ronna grupe karboksylowa na drodze reakcji z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wydzielenie ochronnej grupy karboksylowej przez dzialanie kwasem przeprowadza sie w obecnosci anizolu. 10 15 20 L5 30Tablica 1 Cyklizacja wedlug schematu Nr przykladu 1 I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV | XVI | XVII R1 2 -Ph -Ph a a a a » a a Bi 3 -CHPh2 -CHPh2 35 ii J) ii JJ X 4 Z 5 O -Cl -STetr.-H -OH -H » -Br -OH ? -Br -OH " » „ a Wt (mg) 6 50 50 50 50 50 50 50 37 97 293 186 100 10880 15900 200 50 88 Rozpuszczalnik (ml) 7 EtOAc(2,3) EtOAc(2,4) THF (4) C6H6(4) CH2C12(2) CH2C12(2) THF (2) CH2C12(1) CH2C12(1) CH2C12(4) CH2C12(3,5) EtzO(6,4) CH2C12(5) Et2O(300) CH2C12(100) Et2O(210) CH2C12(8) CHC13(4) CHC13(4) Kwas (pi) 8 CF3SO3H(0,35) CH3SO3(0,35) c-H2SO4(0,5) c-H2SO4(0,05) Si02 (100 mg) HC104 (2) Amberlyst 15 SiOz (100 mg) H3P04 (2) BF3Et20 (4) BF3Et20 (10) BF3Et20(l) BF3Et20(4) BF3Et20(l) BF3Et20(75) BF3Et2O(100) CH3C6H4S03H (5 mg) BF3Et20(l) BF3Et20(l) Tempe¬ ratura (°C) 9 rt „ a " „. » 5 rt „ a » " " " Czas (h) 10 7/4 2 1 1 3 1 15 2 0,5 1/4 2,75 3 3,5 3 2 3 3 Wydajnosc mg 11 -- -- -- -- -- . -- -- 13 48 266 175 84 °/o 12 80 —10 <70 30 70 60 70 35 50 89 94 84 15 (g) - - 11,1* 110 11 24 ) (g) 70 55 32 27 Uwagi i 13 | mieszanina stereoizo- | merów a i surowy wydzielone dwa ste- reoizomery " stereoizo- mer ATablica 1 (ciag dalszy) 1 1 XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI 1 XXXII 2 -CsHiNOa-p -C6H4CH3-p -C6H4CN-p -C6H4-Cl-p -CH2Ph a ?j j j „ „ » » -CH2OPh a 3 ^ „ il ii -CHPh2 -Bu-t a -CHPh2 -CH2Ph „ j „ a -CHPh2 a -CH2Ph 4 5 a „ 5) " a ?5 ii il » » » » J 6 | 7 452 491 101 116 1371 732 1180 155 81 4030 390 657 4750 130 EtOAc(2,5) CH2C12(2,5) EtOAc(lO) EtOAc(2) EtOAc(2) EtOAc(16) CH2C12(15) EtOAc(7) CH2a2(12) EtOAc(l,8) EtOAc(l,2) EtOAc(50) EtOAc(lO) CH2C12(6) EtOAc(6) CH2C12(100) CHC13(2) 169 CH2C12(1,7) 8 BF3Et20(5) BF3Et20(6,3) BF3Et2(l) BF3Et20(l) BF3Et20(23) BF3Et20(13) CuS04(l,2 g) 0,1M BF3Et20 EtOAc(300) SnCl4(400) BF3Et20(62) BF3Et20(3) BF3Et20(ll) CuS04<6,48 g) BF3EtzO(2) CuS04(169 mg) 9 rt j a a a a reflux rt j a a » reflux rt 40 10 1 1,5 3/4 1 4/3 3/4 1 7/6 3 1 3 7/6 5/4 1/4 3,5 11 423 299 47 104 1019 411 1030 88 25 1080 255 518 2640 20 78 12 102 62 47 90 74 56 90 72 31 47 65 69 56 15 46 13 | Tablica 2 Stale fizyczne zwiazku o wzorze 5 Nr 1 1 2 R1 2 -Ph a Bi X 3 1 4 -H » z 5 -Cl -Cl Temp. topn.(°C) 6 — 118—122 ir^SS1*™- 7 3350, 1670, 1660, 1600, 1580 3330, 1778, 1768, 1647, 1605, 1578, 1530 NMR* 8 ^^^3 Wartosci Hz wskazuje stale ppm sprzegania 8 4,36s2H, 5,ls2H, 5,33brs3H, 7,4^8,0m5H (CDCL3+CD3OH) 4,08s2H, 4,05slH, 5,00d(8Hz)lH, 5,37slH, 7,3—8,2m5H, 9,37d(8Hz)lH |Tablica 2 (ciag dalszy) 1 3 1 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 2 " » a jj ii -Ph a " 15 JJ " ii -Ph 3 " a a -CH2Ph » -CH2Ph a a " -CHPh2 " a -CHPh2 4 Br 1 -H -H -Cl -Br -H -Cl -Br -STetr -H •• » -H 5 -Br A* A* -Cl -Br A* " 5 J -OH -OH -aOCOCH3 -Br 6 — — — 208—212 186—188 165—169 186—189 ~~" 207—209 — 7 | — 3000, 1775, 1725, 1660 — 3430, 1781, 1736, 1670 8 (3,83d+4,33d)ABq(13Hz)2H, (3,9d+4,2d)ABq- (10Hz)2H, 4,8slH, 5,15slH, 5,35slH, 7,2—8,lm5H, (OD3COCD3). l,62d(lHz)3H, 4,51brslH, 4,97d(8Hz)lH, 5,33slH, 6,24brslH, 7,14^-8,07m5H — | 3,52d+3,80d(12Hz)ABq2H, (3,93d+4,28d(12Hz)- ABq2H, 4,85slH, 5,01d(7Hz)lH, 5,20s2H, 5,41slH, 7—8mllH. — nie wydzielono 3440, 1785, 1720, 1665 3220, 1771, 1729, 1643 (Nujol) 3275, 1780, 1742, 1647 3430, 1791, 1724, 1675, 1634, 1584 3385br, 1775br, 1740br, 1648br, (Nujol) 3530, 3320, 1783, 1753, 1745, 1723, 1638 (Nujol) 3430, 1780, 1745, 1660 3450, 1793, 1749, 1673 2,00s3H, 4,37s2H, 5,03slH, 5,10d(8Hz)lH, 5,35s2H, 7,2-8,OmlOH | 4,56s2H, 4,60s2H, 4,93dd(8;lHz)lH, 5,33d/lHzlH, 5,36s2H, 8,1—7,2mlOH, 9,42dd(B: 1Hz) lH(CD3SOCD3). 4,48s2H, 4,63s2H, 4,97dd(8;lHz)lH, 5,32d(lHz)lH, 5,38s2H, 7,3—8,0ml0H, 9,40d(8Hz)lH, (CD3SOCD3). 3,81s3H, 4,20ABq(13Hz)2H, 4,55s2H, 4,93dlH, 5,05slH, 5,27s2H, 7,22—7,6m9H, 7,7—7,85m2H l,40s3H, 3,42d(ll,5Hz)lH, 3,85d(ll,5Hz)lH, 4,35slH, 4,75d(8Hz)lH, 5,27slH, 5,67slH, 6,77slH, 9,08d(8Hz)lH, 7,1—7,5m, 7,7—7,9m 15H. 0,83s3H, 3,47slH, 3,73slH, 4,30slH, 4,88d(8Hz)lH, 5,23slH, 5,62slH, 6,80slH, 7,1—7,6, 7,7—7,9ml5H, 9,07d(8Hz)lH. l,43s3H, l,77s3H, (3,45d+4,20d)ABq(llHz)2H, 5,03d(8Hz)lH, 5,20slH, 5,43slH, 6,93d(8Hz)lH, 7,00slH, 7,2—7,9ml5H. l,95s3H, (3,82d+4,52d)ABq(llHz)2H, 4,77slH, 5,05d(8Hz)lH, 5,47slH, 6,93slH, 7,1—7,9ml5HTablica 2 (ciag dalszy) 1 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 2 | » " " ) 5 » -Ph ij » " " 3 4 | 5 | " 99 " " 99 l -CHPh2 99 l " Jl » 0 " -OH -OAc -O3SCH3 -H -Cl -a -a -sch3 -STetr " -OH -OH 99 A* -OH -OH -Cl -Cl -OH 6 — ~~ 118—120 — 144^146 — —~ — — 7 1777, 1745, 1666 1780, 1740, 1675 1780, 1745, 1680 — 3200, 1760, 1740, 1635 (nujol) 3440, 1782, 1722, 1663 3550br, 3450—3200, 1782, 1745, 1670 3550, 3450—3200, 1780, 1740, 1665 — 3350br, 1777, 1745, 1669 8 | 4,27s2H, 5,05d(8Hz)lH, 5,23slH, 5,37s2H, 5,42slH, 6,95s-H, 7,12d(8Hz)lH, 7,2—7,9ml5H 2,72+3,06ABq(4Hz)2H, (3,40+4,10)ABq(12Hz)2H, 4,30slH, 5,05d(7Hz)lH, 5,40slH, 6,95slH, 7,1—7,5ml3H, 7,7—7,9m2H. (2,88+3,98)ABq(6Hz)2H, (3,40+4,15)ABq(12Hz) 2H, 4,55slH, 5,10d(8Hz)lH, 5,45slH, 6,98slH, 7,3—7,6ml3H, 7,7—7,9m2H. (3,lld+3,45d)ABq(12Hz)2H, 3,83s2H, 4,66slH, 5,ld(7Hz)lH, 5,4slH, 5,9slH, 7,1—8,0ml5H (CDa3-CD3OD). l,8s3H, 3,86brs4H 4,53slH, 5,01d(8Hz)lH, 5,36slH, 6,06slH, 6,9slH, 7,2—8,lml5H | 2,75s3H, 3,83br4H, 4,75slH, 5,06d(7Hz)lH, 5,36slH, 6,88slH, 7—8ml5H. | l,93s3H, 4,23s2H, 4,90slH, 5,07d(8Hz)lH, 6,88slH, 7,1—8,0ml6H. | 3,87s2H, 3,98s2H, 4,93slH, 4,97d(8Hz)lH, 5,40slH, 6,97slH, 7,23—7,6ml3H, 7,7—7,9m2H. (3,08+3,38)ABq(12Hz)2H, 3,83brs2H, 4,78slH, 5,10d(7Hz)lH, 5,45slH, 6,93slH, 7,25—7,58ml3H, 7,7—7,9m2H. (3,37d+3,69d/12Hz)ABq2H, (3,88d+4,23d/12Hz) 2H, 5,00slH, 5,08d(7Hz)lH, 5,38slH, 6,93slH, 7,02d(7Hz)lH, 7—8ml5H. 2,0s3H, (3,01d+3,36d)ABq(12Hz)2H, (3,65d+ +3,95d)ABq2H, 4,37slH, 4,8dlH, 5,18slH, 6,57slH, 6,8—7,6ml5H.TL,C: Rf = 0,57—0,63 (dla kazdego izomeru w polozeniu 3 (SiQ2)PhH+EtOAc(l: 1)Tablica 2 (ciag dalszy) 1 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 I 40 41 2 » » -Ph » } yy -C6H4OH3p -C6H4Cl-p -C6H4CN-p -C6H4N02p -CH2OPh » jj " 3 | » » -CHPh2 a }» »» » » » j» -CHPh2 -CH2Ph k CHPh2 » 4 -Cl -STetr -Br " 5J 3) 5 A* -OH -Br zls 3 » " -Br -Cl ? ^3 - -Cl J8 6 120—128 203—205 ~~m — — 187—188 192—193 148—149 — —— 162—164 — 162—164 7 3375, 1790, 1728, 1670 3450, 1792, 1725, 1680 3600—3150, 1780, 1740, 1670 3550, 3440—3150, 1780, 1745, 1675 3450, 1788, 1740, 1673 3400, 1790, 1727, 1668 1775, 1743, 1668 3430, 1777, 1745, 1672, 1599 3435, 2235, 1775, 1745, 1675, 1615 1772, 1741, 1679 3415, 1780, 1745, 1695 3420, 1796, 1725, 1695 3410, 1777, 1742, 1691 3420, 1794, 1725, 1695 8 | 4,35s2H, 4,48s2H, 4,98slH, 5,02d(6Hz)lH, 6,90slH, 7,1^8,0ml6H. | 3,77s3H, 4,20s2H, 4,57s2H, 4,90d(7Hz)lH, 5,07slH, 6,93slH, 7,2—7,9ml6H. (2,93+3,28)ABq(llHz)2H, 4,57brs2H, 4,82slH, 5,12d(7Hz)lH, 5,43slH, 6,97slH, 7,2—7,6ml3H, 7,7—8,2m2H. 3,78s2H, 3,97s2H, 5,02slH, 5,02d(7Hz)lH, 5,40slH, 7,03slH, 7,3—7,5ml3H, 7,8—7,9m2H. (3,30+3,60d)(12Hz)ABq2H, (3,87d+4,13d)ABq (12Hz)2H, 5,0d(8Hz)lH, 5,07slH, 5,37slH, 6,87slH, 7,1—7,9ml6H. (4,10d+4,27d)ABq(7Hz)2H, 4,63brs2H, 5,00slH, 5,00d(7Hz)lH, 6,90slH, 7,2—7,9ml6H. 2,36s3H, 4,20s2H, 4,90—5,43m5H, 6,83slH, 7,0—7,9ml4H. 4,23s2H, 4,97d(8Hz)lH, 5,17slH, 5,3—5,4m3H, 6,85slH, 7,2—7,5ml2H, 7,73d(8Hz)lH. 4,23s2H, 4,97d(8Hz)lH, 5,17slH, 5,3—5,4m3H, 6,87slH, 7,3—7,5mlOH, (7,67d+7,90d)ABq(8Hz) 4H. 4,23s2H, 4,90—5,50m5H, 6,85slH, 7,16—8,36ml4H. 4,33brs2H, 4,60s2H, 5,03d(8Hz)lH, 5,30slH, 5,38s2H, 5,47slH, 7,00slH, 7,22d(8Hz)lH, 6,9—7,8ml5H. 4,48s2H, 4,56s4H, 4,90d(8Hz)lH, 5,10slH, 7,03slH, 6,6—7,7ml6H. 4,22s2H, 4,50s2H, 4,93d(8Hz)lH, 5,18slH, 5,26s2H, 5,33slH, 6,05slH, 7,5—6,6ml6H. 4,48s2H, 4,56s4H, 4,90d(8Hz)lH, 5,10slH, 7,03slH, 7,7—6,7ml6H.V ?Tablica 2 (ciag dalszy) | 1 | 2 3 | 4 42 43 44 45 46 47 48 1 49 -CH2Ph 5 J -CH2Ph » a ? 7-amino pochodna -t-Bu 3 -CH2Ph -CH2Ph -CHPh2 » t n 5 -Cl -Cl -Cl A* -Cl " -ci A* 6 138—139 127—131 137—140 110—112 — 180—183 — 7 2982, 1773, 1732, 1680 1788, 1731, 1683 3425, 1776, 1742, 1681 3265, 1780, 1736, 1660 (Nujol) 3425, 1777, 1745, 1684, 1604 — 3295, 1788, 1733, 1658, 1536, (Nujol) 3000, 1770, 1760, 1740 8 | l,41s9H, 3,56s2H, 4,26s2H, 4,73d(8Hz)lH, 4,88slH, 5,06—5,3m3H, 6,58d(8Hz)lH, 7,26s5H. l,50s9H, 3,60s2H, 3,73d(4Hz)2H, (3,90d+4,30d) ABq(12Hz)2H, 4,66slH, 4,76d(4Hz)lH, 7,30s5H. | 3,60s2H, 4,27s2H, 4,77d(8Hz)lH, 5,08slH, 5,18—5,28m5H, 6,37d(8Hz)lH, 7,12—7,5mlOH. 3,45s2H, 4,45s2H, 4,51s2H, 4,83d(8Hz)lH, 4,95slH, 5,31s2H, 7,2—7,7mlOH, (CD3SOCD3+CDCI3). 3,51s2H, 4,15s2H, 4,73d(7,5Hz)lH, 5,12s2H, 1 5,25d(4Hz)2H, 6,40d(7,5Hz)lH, 6,82slH, 7,07—7,5ml5H.TLC: Rf = 0,53(SiO2)C6H6+CH3COOC2H5) | 3,57s2H, 4,4^1,6m4H, 4,73d(8Hz)lH, 5,07slH, 6,90slH, 7,0—8,0ml5H, 2,75d(8Hz)lH(CD3SOCD3+ +CD3OD). l,72brs2H, 4,23s2H, 5,03slH, 5,15slH, 5,2—5,4h2H, 6,87slH, 7,2—7,5mlOH.114 451 R N^O O CH2OH NCHC=OLX COOB WZÓR 2 R1CONH kwas O' SCHEMAT 1 0.-N CH2X COOB1 WZÓR 1 CH2Ph Hh CH3 rJ~ NCHC= CHo 2/ Nq3 U I z 31 H20 COOCHPh. 1/ Cl 2 CH9Ph N^O \ . CH20H O^NCHC = CH2 000CHPh2 SCHEMAT 5114 451 RCONH O t CH, *-r_rSv^l~l3 o^Y^ ogrzewanie CH.COB R R N^P m. N<^P mnu \ / \fh reagent \ / LrUUM I | || utleniajgcy 1—| | ^ Q^NCHCCH3 np,0s04 ? KC103 J-NCHCCH3 COB COB 0H reagent chlorowcujacy np. N-bromosukcynimid R N^O rH oh \ / yn^un reagent ) ( I *- __ utleniajacy R N^O.CH, I ( I *¦ utleniajacy |—[ || ^ .^NCHCCH^ "„p^KaOg ^NCHCCH^ NOH R N^9 CH0OH 1—I II *" zasadajJjoO^ i—| np.CaCO aq ^-NCHC=CH2 O COB COB COB SCHEMAT 2 Ph N^9 CH2 O ,£l NCHC-CHc I COOCHPh.(D Ph N^O CHJDH i 2 "*" J^NCHC-CH OT OH COOCHPh.PhCONH (2) O' 0.OH y°xn COOCHPh SCHEMAT 3114 451 Ph OCHO N^O CH2 PhCONH ^ o COOCH2Ph COOCH2Ph SCHEMAT 4 Ph Ph N^P CH2 N^O CH2 W II PPh3 W || CH CH0SPh CH CH I Z I COOCHPh2 COOCHPhp WZÓR 6 WZÓR 7 SCHEMAT 6114 451 CH2Ph ¦¦ CH2Ph N^9 cHo N^p CH OH W I 3 !!£? ^ W | 2 ^NCHC = CH9 2) Nai -c^-NCHC = CH0 u i L O I ^ CCOCHPh2 3' H2° CCOCHPh2 SCHEMAT 7 3 iHiiH o 5 7 "6 O' WZÓR 3 6 H WZÓR RtoNH V O 0 I XCH2X COOB1 WZÓR 5 PL PL PL PL