PL183095B1 - Sposób wytwarzania kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego - Google Patents

Sposób wytwarzania kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego

Info

Publication number
PL183095B1
PL183095B1 PL95343448A PL34344895A PL183095B1 PL 183095 B1 PL183095 B1 PL 183095B1 PL 95343448 A PL95343448 A PL 95343448A PL 34344895 A PL34344895 A PL 34344895A PL 183095 B1 PL183095 B1 PL 183095B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyanophenyl
trifluoromethyl
oxo
isobomyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
PL95343448A
Other languages
English (en)
Inventor
John E. Warawa
Cyrus J. Ohnmacht Jr.
Diane A. Trainor
James M. Hulsizer
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of PL183095B1 publication Critical patent/PL183095B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5, 6,7,8- -heksahydrochinolino-3-karboksylowego, znamienny tym, ze: (i) przeprowadza sie transestryfikacje izoboraeolu i 4,4,4-trifluoroacetylooctanu etylu w warunkach destylacji, otrzymujac (±)-4,4,4-trifluoroacetylooctan izobomylu, po czym (ii) mieszanine (±)-4,4,4,-trifluoroacetylooctanu izobomylu, 1,3-cykloheksanodionu, 3-cyjanobenzaldehydu i octanu amonu w etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod- nica zwrotna z wytworzeniem (±)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-o- kso-1,2,3,4, 5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylanu izobomylu, i (iii) (±)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-o- kta- hydrochinolino-3-karboksylan izobomylu poddaje sie reakcji w obecnosci kwasu p-tolu- enosulfonowego i zasadniczo bezwodnego rozpuszczalnika. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego o wzorze (II). Sam związek (II), który może występować w postaci epimerów w pozycji 4 pierścienia chinolinowego lub ich mieszaniny, a w szczególności mieszaniny racemicznej (±), jest związkiem znanym jako taki. Obecnie stwierdzono, że nadaje się on jako związek pośredni do wytwarzania nowego związku, (S)-(-)-4-(cyjanofenylo)-2-trifluorome^l(^^'^,^,7,^-^t^(^^t^ia^;y(±^<^^:^(1H)-chinolonu (I), który stanowi cenny lek do leczenia nietrzymania moczu u ssaków, włącznie z człowiekiem.
Związek (II) może być wytwarzany standardowymi technikami organicznej syntezy chemicznej albo technikami analogicznymi do syntezy znanych związków o podobnej strukturze. Dotychczas stosowane sposoby wytwarzania związku (II) nie były w pełni zadowalające, zwłaszcza pod względem łatwości wykonania i możliwości uzyskania czystych epimerów produktu. Nowy, dotychczas nigdzie nie opublikowany, a będący pzedmiotem wynalazku, sposób wytwarzania związku (II) eliminuje ich wady.
Najbardziej zbliżony do obecnie zastrzeganego sposób wytwarzania związku o wzorze ((±)-II) ujawniony jest w opisie patentowym WO 94/08966. Zasadniczą wadą tego sposobu jest to, że nie umożliwia rozdzielenia epimerów w żadnym punkcie procesu syntezy. Obecnie zastrzegany sposób ma tę przewagę, że po etapie (ii) uzyskuje się izobomylowy produkt pośredni, który można dogodnie rozdzielić na epimery przed etapem (iii), jeśli takie rozdzielenie jest pożądane. Zważywszy na to, że produktem docelowym syntezy lekujest związek (S)-(-)-(I), taka możliwość rozdzielenia jest bardzo korzystna.
Sposób według wynalazku wytwarzania kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego polega na tym, że:
(i) przeprowepza się transettrnfikacjf izobomeolo i 4,4,4- trifl4OtOfcetylooctynu ctylu w warunkach destylacji, otrzymując (±)-4,4,4otcifluotoacetylooctan izobomylu, po czym
183 095 (ii) mieszaninę (±)-4,4,4-trifluoroacetylooctanu izobomylu, 1,3-cykloheksanodionu, 3-cyjanobenzaldehydu i octanu amonu w etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotaąz wytworzeniem (±)-4-(3-cyjanofenylo)-2-triffuorometylo-2-hydrok.sy-5-okso-1,2,3,4,
5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylanu izobomylu, i (iii) (±)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylan izobomylu poddaje się reakcji w obecności kwasu p-toluenosulfonowego i zasadniczo bezbarwnego rozpuszczalnika.
Sposób według wynalazku przedstawia załączony Schemat, gdzie związek o wzorze II można wytworzyć poddając ester acetylooctanowy izobomylu o wzorze III, lub jego hemiacetal, w którym to wzorze ORa oznacza resztę izobomeolu łatwo odszczepialnądziałaniem kwasu, reakcji z 3-cyjanobenzaldehydem i 1,3-cykloheksanodionem, w wyniku czego otrzymuje się alkohol o wzorze IVa.
Katalizowana kwasem dehydratacja i hydroliza związku o wzorze VIa, prowadzona, na przykład, w warunkach podobnych do tych, które opisano w przykładach, prowadzi do otrzymania związku o wzorze II. Katalizatorem kwasowym stosowanym do wytworzenia związku o wzorze II ze związku o wzorze IVa korzystnie jest kwas p-toluenosulfonowy. Reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak toluen lub kwas octowy. W celu zapobieżenia zajściu dekarboksylacji, stosuje się rozpuszczalnik bezwodny, korzystnie taki jak kwas octowy lodowaty.
W celu dalszego zminimalizowania zachodzenia dekarboksylacji, temperaturę reakcji należy utrzymywać na poziomie sięgającym najwyżej 104°C, korzystnie w zakresie od 100°C do 104°C, a zwłaszcza w zakresie od 1θ2° C do 104°C.
Wynalazek zostanie następnie objaśniony następującymi przykładami, nie ograniczającymi zakresu wynalazku, w których to przykładach poszczególne dane zamieszczono w sposób następujący (jeżeli tego inaczej nie zaznaczono).
(i) Wartości temperatury podane są w stopniach Celsjusza (° C); poszczególne operacje wykonywano w temperaturze pokojowej lub otoczenia, to znaczy w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 18 do 25°C.
(ii) Roztwory organiczne osuszano przy użyciu bezwodnego siarczanu magnezowego; odparowania rozpuszczalników dokonywano przy użyciu wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem (600 - 4000 paskali, 4,5 - 300 mm Hg), przy temperaturze łaźni wynoszącej nie więcej niż 60°C.
(iii) „Chromatografia” oznacza chromatografię „szybką”; „chromatografia z odwróconymi fazami” oznacza chromatografię szybkąprzeprowadzaną na nośniku pokrytym oktadecylosilanem (ODC), o średnicy cząstek wynoszącej od 32 do 74 μ, znanym jako „PREP-40-ÓDS” (Art 731740-100 z Bodman Chemicals,Aston, PA, USA); chromatografię cienkowarstwową (TLC) przeprowadzano na płytkach pokrytych żelem krzemionkowym.
(iv) Ogólnie, przebieg reakcji śledzono metodą TLC, a czas reakcji podawano jedynie dla objaśnienia.
(v) Temperatura topnienia jest niekorygowana, przy czym skrót „rozkł.” oznacza rozkład substancji; podane wartości temperatury topnienia są to wartości otrzymane dla substancji wytworzonych opisanymi sposobami; w przypadku niektórych preparatów, zjawisko polimorfizmu może doprowadzać do wyodrębnienia substancji o odmiennych temperaturach topnienia.
(vi) Produkty końcowe posiadały zadowalające widma protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR).
(vii) Wydajności podawane sąjedynie dla objaśnienia i nie stanowią one koniecznie tych wydajności, które można by osiągnąć w przypadku staranniejszego opracowania danego procesu; preparatykę powtarzano wtedy, gdy zachodziła potrzeba uzyskania większej ilości materiału.
(viii) Dane odnoszące się do NMR, w przypadku ich zamieszczenia, podane sąjako wartości 5 dla zasadniczych protonów rozpoznawczych, w częściach na milion (ppm) względem tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego, z oznaczaniem przy 300 MHz przy użyciu sulfotlenku heksadeuterodimetylówego (DMSO-d^jako rozpuszczalnika; dla oznaczenia kształtu
183 095 sygnałów używa się typowych skrótów; stałe sprzężenia (J) podano w Hz; Ar, jeżeli użyto takiego oznaczenia, oznacza proton aromatyczny.
(ix) Symbole chemiczne mają swoje zwykłe znaczenie; stosuje się jednostki i symbole układu SI.
(x) Wartości ciśnienia obmżonego podane sąjako wielkości ciśnienia bezwzglętdnego, w paskalach (Pa); wartości ciśnienia podwyższonego podane są, jako wielkości nadciśnienia, w barach;
(xi) Stosunki ilościowe odnoszące się do mieszanin (układów) rozpuszczalników podane sąjako objętość : objętość (obj/obj).
(xii) Widma masowe (MS) rozwijano przy energii elektronowej wynoszącej 70 elektronowoltów w systemie jonizacji chemicznej (CI), przy użyciu sondy bezpośredniej ekspozycji; tam, gdzie to wskazano, jonizacji dokonywano metodą zderzenia cząstek z elektronami (El) lub metodą bombardowania szybkimi atomami (FAB); podane są wartości m/z; ogólnie, uwidoczniono jedynie te jony, które wskazują masę macierzystą.
Przykład 1.
a. 4,4,4-Trifluoroacetylooctan (±)-izobomylu.
Mieszaninę złożoną ze 160,28 g (870 mmoli) 4,4,4,-trifluoroacetylooctanu etylu i 86,81 g (563 mmola) (±)-izobomeolu mieszano w temperaturze 130°C (temperatura łaźni) w ciągu 18 godzin, pod 4-calową (około 10 cm) kolumną Vigreaux, umożliwiającą oddestylowanie etanolu. Następnie temperaturę łaźni podwyższono do 150°C w celu oddestylowania resztkowego etanolu. Zebrano ogółem 29 ml (88% wydajności teoretycznej). Następnie pozostałą mieszaninę poddano frakcjonowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 124,6 g (76 %)
4,4,4-trifluoroacetylooctanu (±)-izobomylu w postaci bezbarwnego oleju.
Temperatura wrzenia: 84 - 92°C /0,4 tora (około 0,53 Pa) NMR (CDO3) : 0,82 - 1,17 (m, 11H, CH3, CH2), 1,55- 1,84(m, 5H, cH2,CH), 3,72 (s,CH2 formy diketonowej), 4,74-4,81 (m, 1H, -OCH), 5,59 (s, CH formy enolowej), 11,97 (OH formy enolowej).
b. Ester (±)-izobomylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego.
Mieszaninę złożoną z 82,6 g (282,8 mmola) 4,4,4-trifluoroacetylooctanu (±)-izobomylu, 31,7 g (282,8 mmola) 1,3-cykloheksanodiolu, 37,1 g (282,8 mmola) 3-cyjanobenzaldehydu i 54,4 g (706,3 mmola) octanu amonowego w 2070 ml etanolu ogrzewano, przy mieszaniu, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Po usunięciu, za pomocą odsączenia, wytrąconego 9-(3-cyjanofenylo)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-1,8-(2H,5H)-akrydynodionu, otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii (przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksan 7 : 3) otrzymano 92g (63%) estru (±)-izobomylowego kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 209 - 213° C (rozkł.)
NMR: 0,63 - 0,73 (m, 9H, CH3), 0,86 - 1,64 (m, 7H, CH2, CH), 1,84 - 1,88 (m, 2H, CH2), 2,03 - 2,07 (m, 2H, CH2), 2,34 - 2,63 (m, 2H, CHJ, 2,64 - 2,72 (m, 1H, CH), 3,92 - 3,96 (d, 1H, CH), 4,10 - 4,16 (m, 1H, CH), 7,22 - 7,25 (d, 1H, OH), 7,39 - 7,45 (m, 2H, Ar), 7,49 (s, 1H, Ar), 7,57 - 7,61 (m, 1H, Ar), 8,11 - 8,13 (d, 1H, Ar).
NS : m/z = 517 (M+1).
Analiza elementarna.
Obliczono dla CJsITT.NTO : C 65,10; H6,05; N 5,42.
Znaleziono: C 64,93; H 6,05; N 5,22.
c. Kwas 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3 -karboksylowy.
Mieszaninę złożoną z 8,5 g (16,5 mmola) estru (±)-izobomylowego kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego, 1,05 g (5,5, mmola) kwasu p-toluenosulfonowego i 170 ml toluenu, ogrzewano, przy mieszaniu, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Mieszanina reakcyjna składała się z nierozpuszczal183 095 nej, gumowatej substancji, która zawierała pożądany kwas roztworu toluenowego. W celu zapobieżenia dekarboksylacji, ciepło doprowadzono do mieszaniny reakcyjnej jedynie w takiej ilości, aby uzyskać łagodne wrzenie pod chłodnicą zwrotną. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Warstwę octanowąprzemyto wodą i po rozdzieleniu poddano dwukrotnie ekstrakcji nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Połączone ekstrakty wodorowęglanowe oziębiono, przy mieszaniu, w łaźni lodowej, po czym wkraplano stężony kwas solny, aż do uzyskania przez roztwór odczynu silnie kwaśnego. Następnie mieszaninę poddano ekstrakcji eterem i warstwę eterową osuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci oleistej gumy, o barwie żółtej. Po ucieraniu z mieszaniną chlorek metylenu/heksan otrzymano 1,8 g (31 %) wymienionego w tytule kwasu karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
NMR: 1,75 - 1,88 (m, 1H, CH2), 1,89 - 1,95 (m, 1H, CH2), 2,18 - 2,32 (m, 2H, CH2), 2,54 2,73 (m, 2H, CH2), 4,92 (s, 1H, CH), 7,47 - 7,54 (m, 3H, Ar). 7,65 - 7,67 (m, 1H, Ar), 9,62 (s, 1H, NH), 13,10 (s, 1H, CO2H).
MS : m/z = 363 (M+l).
Analiza elementarna.
Obliczono dla C18H13F3N2O3 : C 59,66; H 3,62; N7,73.
Znaleziono : C 5^,^^; H 3,84; N 7,€^S^.
Warstwę octanową osuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano zanieczyszczony ester (±)-izobomylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-9-okso-1,4,9,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego, który był identyczny z poprzednio wytworzoną i scharakteryzowaną próbką i stanowił ciało stałe o barwie białej.
Temperatura topnienia : 179 - 180° C.
NMR : 0,61 - 0,72 (m, 9H, CH3), 1,00 - 2,6 (m, 13H, CH2, CH), 4,45 - 4,57 (m, 1H, CH), 4,88 - 4,92 (d, 1H, CH), 7,46 - 7,55 (m, 3H, Ar), 7,65 - 7,69 (m, 1H, Ar), 9,70 - 9,71 (d, 1H, NH).
MS (CI, CH4): 517 (M+1).
Analiza elementarna.
Obliczono dla C28H29F3N2O4 : €66,,65 H 5,86; N 5,62.
Znaleziono: C 6^,^S^; H 5,99; N5,71.
Wyodrębniony ester (±)-izobomylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego poddano obróbce dokonanej w warunkach podobnych do warunków opisanych w przykładzie 1.c., w wyniku czego otrzymano dodatkowo 1,1g kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-9-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego, z uzyskaniem wydajności całkowitej 2,9 g (49 %).
Przykład 2. Związek pośredni, ester (±)-izobomylowy kwasu 4,4,4-trifluoroacetylooctowego (z przykładu 1a), wytworzono w większej skali w sposób następujący.
Mieszaninę złożoną z 2,75 kg (14,91 mola) 4,4,4-trifluoroacetylooctanu etylu i 1,53 kg (9,93 mola) (±)-izobomeolu mieszano w temperaturze 105° C (mierzonej termometrem wewnętrznym) w ciągu 20 godzin, z nasadką destylacyjną, umożliwiającą oddestylowanie etanolu. Następnie, temperaturę stopniowo podwyższano w ciągu 10 godzin do 155° C, w celu oddestylowania resztkowego etanolu. Zebrano ogółem 650 ml (114 % wydajności teoretycznej). Następnie pozostałą mieszaninę poddano frakcjonowaniu pod obniżonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2,21 kg (76 %) 4,4,4-trifluoroacetylooctanu (±)-izobomylu, w postaci bezbarwnego oleju, który to związek był identyczny ze związkiem z przykładu la.
Przykład 3. Związek pośredni, ester (±)-izobomylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-1,2,3,3,4,9,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego (z przykładu 1b) wytworzono w większej skali w sposób następujący.
Mieszaninę złożoną z 830,6 g (2,86 mola) 4,4,4-trifluoroacetylooctanu (±) -izoborynylu, 320,7 g (2,86 mola) 1,3-cyk.loheksanodionu, 375,0 g (2,86 mola) 3-cyjanobenzaldehydu 551,0 g (7,15 mola) octanu amonowego i 15,0 litra etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu, w ciągu 8 godzin. Następnie ochłodzona mieszaninę przesączono w celu usunięcia
183 095
9- (3-cyjanofenylo) - 3,4,6,7,9,10-heksahydro-1,8-(2H,5H)-akrydynodionu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości. Pierwszy rzut pożądanego produktu zebrano za pomocą odsączenia i przemyto octanem etylu, w wyniku czego otrzymano 657,0 g (44,5 %) związku tytułowego. Przesącz i przemywki zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z eterem etylu i przesączono, w wyniku czego otrzymano w drugim rzucie 225,0 g (15,2 %) produktu. Tak otrzymanego związku używano w następnych etapach bez dalszego oczyszczania. Pobrano próbkę i poddano j ą oczyszczaniu metoda chromatograficzną (przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksan 7 :3), w wyniku czego otrzymano ester (±)-izobomylowy kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylowego, w postaci ciała stałego o barwie białej, który był identyczny ze związkiem wytworzonym sposobem opisanym w przykładzie lb.
Przykład 4. Wytwarzanie kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego (zprzykładu 1c) w większej skali przeprowadzono w sposób następujący.
Mieszaninę złożonąz 800,0 g (1,55 mola) estru (±)-izobomylowego kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego 148,0 g (0,78 mola) kwasu p-toluenosulfonowego i 7,5 litra kwasu octowego lodowatego ogrzewano (z użyciem płaszcza grzejnego), przy mieszaniu, w ciągu 75 minut, do temperatury 100° C. Utworzoną mieszaninę utrzymywano w temperaturze 102 - 104° C w ciągu 6 godzin. Badanie przeprowadzone w tym momencie metodą TLC (żel krzemionkowy, układ octan etylu/heksan 6 : 4) wykazało, że reakcja przebiegała do końca. W celu zminimalizowania dekarboksylacja ciepło do mieszaniny reakcyjnej doprowadzano jedynie w takiej ilości, jak była potrzebna do utrzymania temperatury wynoszącej najwyżej 104° C. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Warstwę oct.anowąprzemyto wodą i po rozdzieleniu poddano trzykrotnie ekstrakcji nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Połączone ekstrakty wodorowęglanowe oziębiono, przy mieszaniu, w łaźni z lodem, po czym wkraplano stężony kwas solny, aż do uzyskania przez roztwór odczynu silnie kwaśnego. Utworzoną mieszaninę poddano ekstrakcji eterem dietylowym, po czym połączone ekstrakty osuszono MgSO^ przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci piany, o barwie żółtej. Po ucieraniu z mieszaniną chlorek metylenu/heksan otrzymano 289,0 g (51,5 %) kwasu karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej. Badanie metoda NMR i TLC (żel krzemionkowy, układ 10 % metanol w chloroformie, z zawartością kilku kropli kwasu octowego) wykazało, że substancja ta była identyczna z substancją opisaną i scharakteryzowaną w przykładzie 1c.
Warstwę octanową osuszono MgSO^ przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 490 g zanieczyszczonego (±)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluoromety10- 4,5,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolonu w postaci woskowatego ciała stałego o barwie jasnożółtej.
183 095
Wzór I
SCHEMAT
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego, znamienny tym, że:
    (i) przeprowadza się transestryfikację izobomeolu i 4,4,4-trifluoroacetylooctanu etylu w warunkach destylacji, otrzymując (±)-4,4,4-trifluoroacetylooctan izobomylu, po czym (ii) mieszaninę (±)-4,4,4,-trifluoroacetylooctanu izobomylu, 1,3-cykloheksanodionu,
    3-cyjanobenzaldehydu i octanu amonu w etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotnąz wytworzeniem (±)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-1,2,3,4,
    5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylanu izobomylu, i (iii) (±)-4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-2-hydroksy-5-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrochinolino-3-karboksylan izobomylu poddaje się reakcji w obecności kwasu p-toluenosulfonowego i zasadniczo bezwodnego rozpuszczalnika.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie (iii) stosuje się kwas octowy lodowaty.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję w etapie (iii) prowadzi się w temperaturze 100-104°C.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję w etapie (iii) prowadzi się w temperaturze 102-104°C.
    * * *
PL95343448A 1994-04-14 1995-04-13 Sposób wytwarzania kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego PL183095B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9407432A GB9407432D0 (en) 1994-04-14 1994-04-14 Heterocyclic derivative
PCT/GB1995/000845 WO1995028388A1 (en) 1994-04-14 1995-04-13 Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL183095B1 true PL183095B1 (pl) 2002-05-31

Family

ID=10753541

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95343448A PL183095B1 (pl) 1994-04-14 1995-04-13 Sposób wytwarzania kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego
PL95316790A PL182031B1 (pl) 1994-04-14 1995-04-13 (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten zwiazek oraz sposób wytwarzania tego zwiazku PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95316790A PL182031B1 (pl) 1994-04-14 1995-04-13 (S)-(-)-2-trifluorometylo-4-(3-cyjanofenylo)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-chinolon i jego farmaceutycznie dozwolone sole, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten zwiazek oraz sposób wytwarzania tego zwiazku PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0755382B1 (pl)
JP (1) JP3782445B2 (pl)
KR (1) KR100344885B1 (pl)
CN (1) CN1058708C (pl)
AT (1) ATE202089T1 (pl)
AU (1) AU700773B2 (pl)
BR (1) BR9507366A (pl)
CA (1) CA2187525C (pl)
CZ (1) CZ284652B6 (pl)
DE (1) DE69521310T2 (pl)
DK (1) DK0755382T3 (pl)
ES (1) ES2159633T3 (pl)
FI (2) FI114705B (pl)
GB (1) GB9407432D0 (pl)
GR (1) GR3036482T3 (pl)
HK (1) HK1013999A1 (pl)
HU (1) HU215387B (pl)
MX (1) MX9603920A (pl)
NO (1) NO307177B1 (pl)
NZ (1) NZ283779A (pl)
PL (2) PL183095B1 (pl)
PT (1) PT755382E (pl)
RU (1) RU2149870C1 (pl)
SK (1) SK281124B6 (pl)
WO (1) WO1995028388A1 (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60036476T2 (de) * 1999-08-03 2008-06-12 Abbott Laboratories, Abbott Park Kalium kanalaktivatoren
EP1307429B1 (en) * 2000-08-02 2007-11-28 AstraZeneca AB Process for asymmetric synthesis of substituted 1,4-dihydropyridines
SE0200205D0 (sv) * 2002-01-24 2002-01-24 Astrazeneca Ab Method
CN102532015B (zh) * 2012-01-18 2013-10-23 云南大学 香豆素及其类似物的固相合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2003148A1 (de) * 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
GB9220570D0 (en) * 1991-10-21 1992-11-11 Ici Plc Therapeutic agent
GB9318935D0 (en) * 1992-10-20 1993-10-27 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO307177B1 (no) 2000-02-21
CA2187525C (en) 2006-01-24
DE69521310D1 (de) 2001-07-19
FI20040352A (fi) 2004-03-04
PL182031B1 (pl) 2001-10-31
KR100344885B1 (ko) 2002-11-30
GB9407432D0 (en) 1994-06-08
JPH09512254A (ja) 1997-12-09
EP0755382A1 (en) 1997-01-29
DK0755382T3 (da) 2001-09-10
PL316790A1 (en) 1997-02-17
GR3036482T3 (en) 2001-11-30
CN1146202A (zh) 1997-03-26
SK281124B6 (sk) 2000-12-11
HUT76132A (en) 1997-06-30
BR9507366A (pt) 1997-09-23
FI114705B (fi) 2004-12-15
AU2219995A (en) 1995-11-10
MX9603920A (es) 1997-04-30
CZ298196A3 (en) 1997-02-12
RU2149870C1 (ru) 2000-05-27
CN1058708C (zh) 2000-11-22
NO964345D0 (no) 1996-10-11
DE69521310T2 (de) 2002-04-18
CZ284652B6 (cs) 1999-01-13
PT755382E (pt) 2001-11-30
EP0755382B1 (en) 2001-06-13
FI964019A (fi) 1996-10-07
CA2187525A1 (en) 1995-10-26
HU9602747D0 (en) 1996-11-28
FI964019A0 (fi) 1996-10-07
ATE202089T1 (de) 2001-06-15
NO964345L (no) 1996-12-11
WO1995028388A1 (en) 1995-10-26
HU215387B (hu) 1998-12-28
ES2159633T3 (es) 2001-10-16
FI115630B (fi) 2005-06-15
AU700773B2 (en) 1999-01-14
SK131796A3 (en) 1997-05-07
HK1013999A1 (en) 1999-09-17
JP3782445B2 (ja) 2006-06-07
NZ283779A (en) 1998-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4130566A (en) Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
DK173703B1 (da) Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler
CH618699A5 (pl)
Ronco et al. Improved synthetic pathway for the derivatization of huprine scaffold
KR850000923B1 (ko) 피록시캄의 제조 방법
EP0139584B1 (fr) Dérivés d&#39;imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique
Hall et al. The 2+ 2 cycloaddition of 4-substituted-1, 2, 4-triazoline-3, 5-diones to diphenylketene
PL183095B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu 4-(3-cyjanofenylo)-2-trifluorometylo-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydrochinolino-3-karboksylowego
JPH07224077A (ja) ９−（ｚ）−レチノイン酸の製法
EP0008446B1 (en) Process for the preparation of carbazoles and novel carbazole derivatives utilized therein
CH616418A5 (pl)
CH628034A5 (en) Process for the preparation of new benzo[c]quinol-9-(8H)-ones
HU190628B (en) Process for preparing 3-vinyl-substituted 2,2-dimethyl-cyclopropane-1-carboxylic acids and and their esters
JPH07103105B2 (ja) インドール誘導体及びその製造方法
SU880251A3 (ru) Способ получени производных тиохромана или их солей
US4339593A (en) Process for the manufacture of 3,6-dialkyl resorcylic acid esters
EP0143018B1 (fr) Procédé de préparation de quinolinones-4
WO1995022533A1 (fr) Procede de production d&#39;acide 3-isoxazolecarboxylique
CA1060030A (en) Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
US4162364A (en) Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid
JP2001158774A (ja) ６−トリフルオロメチルニコチン酸類の製造方法
Lempert et al. Electron-deficient heteroaromatic ammonioamidates. Part 27. Quinazolinioamidates. Part 14. N-Amination of some quinazoline derivatives and some reactions of the resulting quinazolinioamides
EP0041576B1 (en) 1-(2,6-dichlorophenyl)-2-quinolinoneimine-3-carboxylic acid, production process therefor and anti-inflammatory and analgesic composition containing the compound
ITMI20002466A1 (it) Processo per la preparazione di 1-(1-amminoalchil)ossirani protetti
JPH0119392B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100413