JPH035485A - ３―エキソメチレンセファムスルホキシドエステル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、β−ラクタム系抗生物質の中間体の製造方法
に関する。特に、７−置換アミノ−３−エキソメチレン
セファムエステルスルホキシド類の改良された製造方法
に関する。

３−エキソメチレンセファムスルホキシドエステルの製
造は、ペニシリンスルホキシドエステルのクロロスルフ
ィニルアゼチジノンへの変換およびそれに続く該クロロ
スルフィニルアゼチジノンの３−エキソメチレンセファ
ムスルホキシドエステルへの環化を含む、既知の二段階
製法により行われる。アメリカ合衆国特許箱４，１６５
．３１５号においてクーコルジャ氏によって述べられて
いるように、ペニシリンスルホキシドエステルはＮ−ク
ロロハロゲン化剤を用いて、中間クロロスルフィニルア
ゼチジノンに変換される。この４−クロロスルフィニル
アゼチジノン中間体は、アメリカ合衆国特許箱４，０８
１，４４０号においてクーコルジャ氏によって記載され
、権利主張かなされている。チヨウ氏はアメリカ合衆国
特許箱４．０７５、２０３号において、第一段階に於い
て、アルキレンオキシドおよび酸化カルシウムの存在下
でＮ−クロロハロゲン化剤を用いてペニシリンスルホキ
シドエステルを４−クロロスルフィニルアゼチジノンに
変換する方法による、３−エキソメチレンセファムスル
ホキシドエステルの製法について述べている。後に、チ
ョウ氏はアメリカ合衆国特許箱４，２８９，６９５にお
いて、第一段階で酸捕獲性架橋ポリビニールピリジンポ
リマーを用いる方法による３−エキソメチレンセファム
スルホキシドエステルの改良された製法について述べて
いる。

アメリカ合衆国特許箱４，０５２，３８７号において、
クーコルジャ氏はルイス酸型フリーデル−クラフッ触媒
、ブレンステッド陽子酸型フリーデル−クラフッ触媒あ
るいは、メタセテイック陽イオン生成剤を用いた４−ク
ロロスルフィニルアゼチジノンの環化について述べてい
る。その後、アメリカ合衆国特許箱４，１９０，７２４
号においてチヨウ氏は、エーテル類、ケトン類、あるい
はホスヒインオキシド類の如きオキソ化合物の存在下で
、クーコルジャ氏のフリーデル−クラフッ触媒を用いた
４−クロロスルフィニルアゼチジノンの環化を行なうこ
とからなる改良された製法について述べ、権利主張を行
っている。本発明は、チョウ氏の述べているオキソ化合
物および以下に定義する不飽和化合物の両方の存在下に
おいてフリーデル−クラフッ環化を行なうことからなる
、クーコルジャ製法のさらなる改良法を提供するもので
ある。

本発明の方法によれば、クロロスルフィニ／ｌ／７ゼチ
ジノンは、エーテル、ケトン、あるいはホスヒインオキ
シドの如きオキソ化合物の存在下、おヨヒアルケン、シ
クロアルケン、ジエン、アレンあるいはシクロジエンの
存在下で、クロロスルフィニルアゼチジノンとコンプレ
ックスを形成するタイプのフリーデルクラフッ触媒、好
ましくは塩化第二スズと、不活性溶媒中において反応さ
せる。

３−エキソメチレンセファムスルホキシドエステル生成
物は、概して、約２％から約５％の間の範囲の改善され
た収率で、単離生成物として得られる。

従って本発明は、下記の式（１） ［式中、Ｒはカルホン酸ＲＣＯＯＨの残基、Ｒ。

はカルボキシ保護基を表す］ で示される３−エキソメチレンセファムスルホキンドエ
ステルの製造方法であって、オキソ化合物および、オレ
フィン、シクロオレフィン、非共役のジエンまたはシク
ロジエン、あるいはアレンから選ばれた不飽和化合物の
存在下で、塩化第二スズを用いて下記の式（２）： で示される４−クロロスルフィニルアセチシン２−オン
を環化することからなる方法を提供するものである。

本製造法は、式（２）の４−クロロスルフィニルアゼナ
２フ２１ のオキソ化合物および不飽和化合物の存在下で、該化合
物（２）の無水溶液に、該化合物（２）１モルあたり約
１．５モルから約３モルの塩化第二スズを加えることに
より行なう。

本製造法は、不活性有機溶媒中において約−１５°Ｃか
ら約４５°Ｃのあいだの温度で実施する。使用し得る溶
媒については、アメリカ合衆国特許第４、０５　２，　
３　８　７号おいてクーコジャ氏によって記載されてお
り、又、そこには基本的な環化についても記載されでい
る（この文献の記載は本明細書の一部を構成する）。好
ましい溶媒は非プロトン性のものであり、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水
素、およびクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、
１。

２−’；’１０ロエタン、１，１．２−トリクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素を含む。好ましい溶媒はベ
ンゼンおよびトルエンである。

上記に述べた通り、本製造法は無水状態下で行われる。

痕跡量の水は許容し得るが、反応中可能な限り乾燥した
状態で反応混合を維持することが望ましい。

本製造法に使用される不飽和化合物は、塩化スルフィニ
ル化合物（２）１モル当たり約１モルから約２モルの間
に相当する量を存在させる。望ましい量は、塩化スルフ
ィニル化合物（２）１モル当たり約１モルから約１．５
モルの不飽和化合物を使用することである。化合物（２
）１モルあたり１モルの不飽和化合物を用いると最良の
結果が得られる。

本製造法において用いることの可能な不飽和化合物はＣ
，−Ｃ．。オレフィン類、Ｃ　５−Ｃ　Ｉ　Ｇ　シクロ
オレフィン類、非共役Ｃ，ーＣ１０ジオレフィン類、Ｃ
．−Ｃ，、アレン類、および非共役Ｃ８−〇　１０シク
ロジオレフイン類から選択することができる。そのよう
なアルケン類、アルカジエン類、シクロアルケン類、ア
レン類、およびシクロジエン類の例は、例えば、アルケ
ン類、例えばエチレン、プロピレン、１−ブテン、２−
ブテン、１−ペンテン、２−ペンテン、１−ヘキセン、
３−ヘキセン、１−ヘプテン、３−ヘプテン、■ーオク
テン、２−ノネン、３−ノネン、１−デセン、５−デセ
ン、および類似の末端および非末端アルケン類、非共役
アルカジエン類、例えば１．４−ペンタジェン、１、４
−へキサジエン、３−メチル−１．４−ヘキ”ｔジｙ−
ン、ｌ，５−へキサジエン、１．５−へフタジエン、ｌ
，６−へブタジェン、および類似のジエン類、非共役シ
クロジエン類、例えば１，４シクロへキサジエン、■，
４−シクロへブタジェンなど、アレン類、例えばアレン
、メチルアレン（１．２−ブタジェン）、ジメチルアレ
ン（２．３ペンタジエン）など、シクロアルケン１例，
ｔハ、シクロペンテン、１−メチルシクロペンタ−２−
エン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテ
ンなどである。このアルケン、アルカジエン、あるいは
アレンは直鎖状であっても分枝鎖状であっても良く、か
つ、不活性基で置換されていても良い。置換されている
場合、その置換は該アルケンの飽和炭素原子上にあるこ
とが望ましい。例えば、不飽和化合物はメチル、エチル
あるいはイソプロピルの如きアルキル、ハロゲン（非ア
リル位にあるものが好ましい）；エステル化カルボキン
基；フェニルあるいはトリルの如き芳香族基・ニトロ：
シアノ：メトキシ、エトキシの如きアルコキシ；および
本製造法の条件下では不活性な非プロトン性の置換体な
どで置換し得る。

非末端アルケン類はシスあるいはトランス形のどちらの
形も使用し得る。

本発明の好ましい不飽和化合物はＩ−ペンテン、２−ペ
ンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、■ヘプテン、１
−オクテン、および１−デセンの如きアルケン類および
シクロアルケンおよびシクロヘキセンの如きシクロアル
ケン類である。

本発明の方法を実施するに於いて、不飽和化合物の添加
方法は多岐にわたる。例えば、不飽和化合物は、不活性
溶媒中の塩化スルフィニル化合物（２）の溶液に加え、
その後塩化第二スズおよびオキソ化合物の混合物を加え
てもよい。その池の方法では、不飽和化合物は不活性乾
燥溶媒中で塩化第二スズおよびオキソ化合物と混合し、
そしてその混合物を化合物（２）の溶液に加える。

本製造法で使用するオキソ化合物についてはアメリカ合
衆国特許筒４，１９０，７２４号においてチョウ氏によ
って記載されており（それは本明細書の一部を構成する
）、またオキソ化合物は、○ 一部および（Ｒ’−）３Ｐ→Ｏ ［式中、各Ｒ７はそれぞれＣ，−Ｃ，アルキル、各Ｒ゛
、はそれぞれＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ８ンクロア
ルキル、フェニル、あるいはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ１
−０４アルコキシあるいはハロケンにより置換したフェ
ニルであり、Ｚは＋ＣＨ、）□、−ＣＨ，−ＣＨ，−０
−ＣＨ２−Ｃ）（、−１あるいは−ＣＨ，−０−ＣＨ，
ＣＨ，ＣＨ，−１ｍは４あるいは５、［（式中、各Ｒ’
ｔは水素あるいはＣ，−Ｃ４アルキル、ｎは３から６で
ある）を表わす］ から選択される。好ましいオキソ化合物は、ジメチルエ
ーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、アセトンおよびメ
チルエチルケトンである。

本発明の方法は下記の如〈実施する。４−クロロスルフ
ィニルアゼチジノン（２）’；：無水不活性有機溶媒に
溶解し、その溶液を約１０℃から約１５°Ｃの温度まで
冷却し、そして化合物（２）１モル当たり約１モルから
約２モルの不飽和化合物を加える。その溶液を約１から
５分間攪拌し、そして不活性溶媒中の塩化第二スズおよ
びオキソ化合物の冷たい（０°Ｃから５°Ｃ）スラリー
を急速に加える。生成した錯体を約６時間から約１２時
間の間室温で攪拌する。その錯体を、例えば濾過あるい
は遠心分離によって反応混合物から分離し、不活性１Ｐ
ＪＩで洗浄し、そしてメチルアルコールの如き低アルコ
ールを用いて分解する。３−エキソメチレンセファムス
ルホキシドエステルが固体として沈澱するのでこれを濾
過し、洗浄し、乾燥してその後の使用に供する。

この反応に用いられる４−クロロスルフィニルアゼチジ
ノン（２）は公知化合物であり、米国特許第４，０８１
，４４０号に於いて、クーコルジャにより記載されてい
る（この記載内容は本明細書の一部を構成する）。本製
造法の出発原料の例としては、ｔ−ブチル３−メチル−
２−（４−クロロスルフィニル−２−オキソ−３−フェ
ニルアセチルアミン−１−アゼチジニル）−３−ブテノ
エート、ｔ−ブチル３−メチル−２−（４−クロロスル
フィニル−２−オキソ−３−フェノキシアセチルアミノ
−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、ジフェニル
メチル３−メチル−１−（４−クロロスルフィニル−２
−オキソ−３−フェノキンアセチルアミ／−１−アゼチ
ジニル）−３−ブテノエート、ｐ−メトキシベンンジル
３−メチル２−（４１０ロスルフィニル−２−オキソ−
３−フェニルアセチルアミン−１−アゼチジニル）３−
ブテノエート、ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−（
４−クロロスルフィニル−２−オキソ−３−フェノキシ
アセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−ブテノエー
ト、ジフェニルメチル３−メチル−２−（４−クロロス
ルフィニル−２オキソ−３−ヘンシイルアミノ−１−ア
ゼチジニル）−３−ブテノエート、ｐ−ニトロベンジル
３−メチル−２−［４−クロロスルフィニル−２−オキ
ソ−３−（α−（−ブチルオキシカルボニルアミノフェ
ニルアセチルアミノ）−１−アゼチジニル］−３−ブテ
ノエート、ベンジル３−メチル−２−（４−クロロスル
フィニル−２−オキソ３−フェノキンアセチルアミノ−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、およびベンズ
ヒドリル３−メチル−２−（４−クロロスルフィニル−
２−オキソ−３−アセチルアミノ−１−アゼチジニル）
−３−ブテノエートである。Ｒがベンジル、フェノキシ
メチル、あるいはチエニルメチルである式（２）のアゼ
チジノン類が好ましい。式（２）中ノエステル基Ｒ０は
ベンジル、あるいは置換ヘンシル、とりわけｐ−ニトロ
ベンジルが好マシい。

既述した様に、上記の既知の環化反応に、先に定義した
不飽和化合物を使用すると、３−エキソメチレンセファ
ムスルホキシドエステルの収率カ改碧される。一般に、
得られるスルホキシドエステルの収率は、対照の方法よ
り２〜５％大きい。

こノ収率の増加は、大量の３−エキソメチレンセファム
スルホキシドエステルの生産に於いて大きな経済的価値
を持つものである。３−エキソメチレンセファムスルホ
キシドエステル（１）は、セファロスポリン抗生物質、
例えばセファクロール、７β−フェニルグリシルアミン
−３−クロロ−３セフェム−４−カルボン酸、を既知の
方法で製造する際の中間体として使用される。この中間
体としての化合物（１）はまた、セファレキシン、７β
−フェニルグリシルアミノ−３−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸の製造にも使用される。

従って、本発明方法によって実現された収率の増加は、
これらの抗生物質化合物の生産の増大に結びつく。

化合物（１）の収率の増大に、不飽和化合物がどの様に
機能するのかはまだわかっていない。しかし、オレフィ
ン類、ジエン類、およびアレン類は、先に述べたチョウ
氏のオキソ化合物以上に、塩化スルフィニル化合物（２
）と塩化第二スズとのスズ錯体を安定化させるリガンド
としてより強く機能している可能性がある。しかし、不
飽和化合物がリカンドとして機能しているのか、その他
の作用を持っているのかは現在のところ不明である。

以下に実施例を記載して本発明をより詳細に説明するが
、これによって本発明が限定されるものと解釈してはな
らない。

実施例１ 乾燥１−　ルエン８００．ｖｏ２中のｐ−ニトロベンジ
ル３−メチル−１−（４−クロロスルフィニル−２オキ
ソ−３−フェノキンアセチルアミノ−ｌアゼチジニル）
−３−ブテノエート０．０９６モルの溶液を１０°Ｃに
冷却し、１−ヘキセン０．０９６モルを加える。この溶
液を約１分間撹拌し、トルエン中の塩化第二スズ−ジエ
チルエーテルの冷却スラリー（０°〜５℃）をすばやく
加える。

塩化第二スズ−ジエチルエーテルスラリーは、次の様に
して調整する。トルエン（２５ｘＣ）をＯｏＣに冷却し
、無水ジエチルエーテル９．２ｍＣ（０゜０８９モル）
を加える。塩化第二スズ（１９，０ｚ（７，０，１６４
モル）を、温度を２０℃以下に保ちながら添加する。こ
うして得られたスラリーは、塩化スルフィニル化合物−
ヘキサン反応混合物に加える前に０°Ｃ〜５℃に鈴即す
る。

塩化第二スズ−エーテル混合物を添加した後、生成した
不溶性のコンプレックス（錯体）を２５℃〜３０℃で６
〜１２時間撹拌する。

オレンジ色のコンプレックスを濾過し、トルエン８０闘
で洗浄する。濾過ケーキをメタノール２５０＊Ｑで処理
してコンプレックスを分解すると、淡黄色スラリーが得
られる。これを２５°Ｃ〜３００Ｃで１５分間、ついで
０°Ｃ〜５℃で約３時間４５分撹拌する。生成物、ｐ−
ニトロベンジル７β−フェノキシアセチルアミノ−３−
エキソメチレンセファム−４−カルボキシレート・１−
オキサイドを濾過し、メタノール１００ｚＣで洗い、減
圧オーブン中５０°Ｃで一夜乾燥する。以上の様にして
行なった典型的な製法により、生成物約３６９（７３％
、補正した分析値）が灰白色固体として得られる。

以下の実施例は、実施例Ｉで使用した１−ヘキセンの代
りに、以下に示した不飽和化合物を用いて行ったもので
ある。

２　１−ヘプテン　　　　　７２．８ ３　１−ペンテン　　　　　８　　　３０４　１−デセ
ン　　　　　　６　　　４８５　　Ｉ−オクテン　　　
　　６４．６６　２−ヘキセン　　　　　８３，６ ７　２−ペンテン　　　　　８２，４ ８　１５−へキサジエン　　４３．２ ９　　シクロヘキセン　　　　７３，６１０　　　シク
ロベンテン　　　　７　　　３．３実施例１１　ジフェ
ニルメチル７β−フェニルアセチルアミノ−３−エキソ
メチレンセファム４−カルボキシレート ジフェニルメチル３−メチル−２−（４−クロロスルフ
ィニル−２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−１
−アゼチジニル）−３−ブテノエートを実施例１と同じ
条件下、１−デセンの存在下で環化して表記化合物を得
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはカルボン酸残基、Ｒ＿１はカルボン酸保護
   基である］ で示される３−エキソメチレンセファムスルホキシドエ
   ステルを以下の工程： 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲおよびＲ＿１は前記と同意義である］で示さ
   れる４−クロロスルフィニルアゼチジン−２−オンを不
   活性溶媒に入れた溶液に、実質的に無水条件下、約−１
   ５℃〜約４５℃の温度で、該アゼチジノン化合物１モル
   当たり約１〜約２．０モルのオキソ化合物の存在下、該
   アゼチジノン化合物１モル当たり約１．５〜約３モルの
   塩化第二スズを添加し、生成したコンプレックスを分離
   し、そして該コンプレックスを分解する工程、により製
   造する方法であって、該塩化第二スズおよび該オキソ化
   合物の添加を、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿０オレフィン、Ｃ＿５
   −Ｃ＿１＿０環状オレフィン、Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０非共
   役ジオレフィン、Ｃ＿３−Ｃ＿１＿０アレン、およびＣ
   ＿６−Ｃ＿１＿０非共役環状ジエンからなる群から選ば
   れる不飽和化合物の存在下で行なうことを特徴とする方
   法。 ２、不飽和化合物が非共役Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０アルカジ
   エンである請求項１に記載の方法。 ３、不飽和化合物がＣ＿３−Ｃ＿１＿０アレンである請
   求項１または２に記載の方法。 ４、不飽和化合物がＣ＿５−Ｃ＿１＿０シクロアルケン
   である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 ５、シクロアルケンがシクロペンテンまたはシクロヘキ
   センである請求項４に記載の方法。 ６、不飽和化合物がＣ＿２−Ｃ＿１＿０アルケンである
   請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７、アルケンがＣ＿５−Ｃ＿８アルケンである請求項６
   に記載の方法。 ８、アルケンが直鎖状または分枝鎖状アルケンである請
   求項６または７に記載の方法。 ９、アルケンが１−ペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキ
   セン、１−ヘプテン、または１−オクテンである請求項
   ６〜８のいずれかに記載の方法。 １０、４−クロロスルフィニルアゼチジノン化合物１モ
   ル当たり約１モル〜約２モルに相当する量の不飽和化合
   物を存在させる請求項１〜９のいずれかに記載の方法。