JP2951362B2 - ３―エキソメチレンセファムスルホキシドエステル類の製造方法 - Google Patents
３―エキソメチレンセファムスルホキシドエステル類の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、β−ラクタム系抗生物質の中間体の製造方
法に関する。特に、７−置換アミノ−３−エキソメチレ
ンセファムエステルスルホキシド類の改良された製造方
法に関する。
法に関する。特に、７−置換アミノ−３−エキソメチレ
ンセファムエステルスルホキシド類の改良された製造方
法に関する。
３−エキソメチレンセファムスルホキシドエステルの
製造は、ペニシリンスルホキシドエステルのクロロスル
フィニルアゼチジノンへの変換およびそれに続く該クロ
ロスルフィニルアゼチジノンの３−エキソメチレンセフ
ァムスルホキシドエステルへの環化を含む、既知の二段
階製法により行われる。アメリカ合衆国特許第4,165,31
5号においてクーコルジャ氏によって述べられているよ
うに、ペニシリンスルホキシドエステルはＮ−クロロハ
ロゲン化剤を用いて、中間クロロスルフィニルアゼチジ
ノンに変換される。この４−クロロスルフィニルアゼチ
ジノン中間体は、アメリカ合衆国特許第4,081,440号に
おいてクーコルシャ氏によって記載され、権利主張がな
されている。チョウ氏はアメリカ合衆国特許第40,75,20
3号において、第一段階に於いて、アルキレンオキシド
および酸化カルシウムの存在下でＮ−クロロハロゲン化
剤を用いてペニシリンスルホキシドエステルを４−クロ
ロスルフィニルアゼチジノンに変換する方法による、３
−エキソメチレンセファムスルホキシドエステルの製法
について述べている。後に、チョウ氏はアメリカ合衆国
特許第4,289,695において、第一段階で酸捕獲性架橋ポ
リビニールピリジンポリマーを用いる方法による３−エ
キソメチレンセファムスルホキシドエステルの改良され
た製法について述べている。
製造は、ペニシリンスルホキシドエステルのクロロスル
フィニルアゼチジノンへの変換およびそれに続く該クロ
ロスルフィニルアゼチジノンの３−エキソメチレンセフ
ァムスルホキシドエステルへの環化を含む、既知の二段
階製法により行われる。アメリカ合衆国特許第4,165,31
5号においてクーコルジャ氏によって述べられているよ
うに、ペニシリンスルホキシドエステルはＮ−クロロハ
ロゲン化剤を用いて、中間クロロスルフィニルアゼチジ
ノンに変換される。この４−クロロスルフィニルアゼチ
ジノン中間体は、アメリカ合衆国特許第4,081,440号に
おいてクーコルシャ氏によって記載され、権利主張がな
されている。チョウ氏はアメリカ合衆国特許第40,75,20
3号において、第一段階に於いて、アルキレンオキシド
および酸化カルシウムの存在下でＮ−クロロハロゲン化
剤を用いてペニシリンスルホキシドエステルを４−クロ
ロスルフィニルアゼチジノンに変換する方法による、３
−エキソメチレンセファムスルホキシドエステルの製法
について述べている。後に、チョウ氏はアメリカ合衆国
特許第4,289,695において、第一段階で酸捕獲性架橋ポ
リビニールピリジンポリマーを用いる方法による３−エ
キソメチレンセファムスルホキシドエステルの改良され
た製法について述べている。
アメリカ合衆国特許第4,052,387号において、クーコ
ルジャ氏はルイス酸型フリーデル−クラフツ触媒、ブレ
ンステッド陽子酸型フリーデル−クラフツ触媒あるい
は、メタセティック陽イオン生成剤を用いた４−クロロ
スルフィニルアゼチジノンの環化について述べている。
その後、アメリカ合衆国特許第4,190,724号においてチ
ョウ氏は、エーテル類、ケトン類、あるいはホスヒィン
オキシド類の如きオキソ化合物の存在下で、クーコルジ
ャ氏のフリーデル−クラフツ触媒を用いた４−クロロス
ルフィニルアゼチジノンの環化を行なうことからなる改
良された製法について述べ、権利主張を行っている。本
発明は、チョウ氏の述べているオキソ化合物および以下
に定義する不飽和化合物の両方の存在下においてフリー
デル−クラフツ環化を行なうことからなる、クーコルジ
ャ製法のさらなる改良法を提供するものである。
ルジャ氏はルイス酸型フリーデル−クラフツ触媒、ブレ
ンステッド陽子酸型フリーデル−クラフツ触媒あるい
は、メタセティック陽イオン生成剤を用いた４−クロロ
スルフィニルアゼチジノンの環化について述べている。
その後、アメリカ合衆国特許第4,190,724号においてチ
ョウ氏は、エーテル類、ケトン類、あるいはホスヒィン
オキシド類の如きオキソ化合物の存在下で、クーコルジ
ャ氏のフリーデル−クラフツ触媒を用いた４−クロロス
ルフィニルアゼチジノンの環化を行なうことからなる改
良された製法について述べ、権利主張を行っている。本
発明は、チョウ氏の述べているオキソ化合物および以下
に定義する不飽和化合物の両方の存在下においてフリー
デル−クラフツ環化を行なうことからなる、クーコルジ
ャ製法のさらなる改良法を提供するものである。
本発明の方法によれば、クロロスルフィニルアゼチジ
ノンは、エーテル、ケトン、あるいはホスヒィンオキシ
ドの如きオキソ化合物の存在下、およびアルケン、シク
ロアルケン、ジエン、アレンあるいはシクロジエンの存
在下で、クロロスルフィニルアゼチジノンのコンプレッ
クスを形成するタイプのフリーデルクラフツ触媒、好ま
しくは塩化第二スズと、不活性溶媒中において反応させ
る。３−エキソメチレンセファムスルホキシドエステル
生成物は、概して、約２％から約５％の間の範囲の改善
された収率で、単離生成物として得られる。
ノンは、エーテル、ケトン、あるいはホスヒィンオキシ
ドの如きオキソ化合物の存在下、およびアルケン、シク
ロアルケン、ジエン、アレンあるいはシクロジエンの存
在下で、クロロスルフィニルアゼチジノンのコンプレッ
クスを形成するタイプのフリーデルクラフツ触媒、好ま
しくは塩化第二スズと、不活性溶媒中において反応させ
る。３−エキソメチレンセファムスルホキシドエステル
生成物は、概して、約２％から約５％の間の範囲の改善
された収率で、単離生成物として得られる。
従って本発明は、下記の式（１）： ［式中、Ｒはカルボン酸RCOOHの残基、R1はカルボキシ
保護基を表す］ で示される３−エキソメチレンセファムスルホキシドエ
ステルの製造方法であって、オキソ化合物および、オレ
フィン、シクロオレフィン、非共役のジエンまたはシク
ロジエン、あるいはアレンから選ばれた不飽和化合物の
存在下で、塩化第二スズを用いて下記の式（２）： で示される４−クロロスルフィニルアゼチジン−２−オ
ンを環化することからなる方法を提供するものである。
保護基を表す］ で示される３−エキソメチレンセファムスルホキシドエ
ステルの製造方法であって、オキソ化合物および、オレ
フィン、シクロオレフィン、非共役のジエンまたはシク
ロジエン、あるいはアレンから選ばれた不飽和化合物の
存在下で、塩化第二スズを用いて下記の式（２）： で示される４−クロロスルフィニルアゼチジン−２−オ
ンを環化することからなる方法を提供するものである。
本製造法は、式（２）の４−クロロスルフィニルアゼ
チジノン１モル当たり約１モルから約２モルのオキソ化
合物および不飽和化合物の存在下で、該化合物（２）の
無水溶液に、該化合物（２）１モルあたり約1.5モルか
ら約３モルの塩化第二スズを加えることにより行なう。
チジノン１モル当たり約１モルから約２モルのオキソ化
合物および不飽和化合物の存在下で、該化合物（２）の
無水溶液に、該化合物（２）１モルあたり約1.5モルか
ら約３モルの塩化第二スズを加えることにより行なう。
本製造法は、不活性有機溶媒中において約−15℃から
約45℃のあいだの温度で実施する。使用し得る溶媒につ
いては、アメリカ合衆国特許第4,052,387号においてク
ーコルジャ氏によって記載されており、又、そこには基
本的な環化についても記載されている（この文献の記載
は本明細書の一部を構成する）。好ましい溶媒は非プロ
トン性のものであり、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素、およびクロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタ
ン、1,1,2−トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素を含む。好ましい溶媒はベンゼンおよびトルエンであ
る。
約45℃のあいだの温度で実施する。使用し得る溶媒につ
いては、アメリカ合衆国特許第4,052,387号においてク
ーコルジャ氏によって記載されており、又、そこには基
本的な環化についても記載されている（この文献の記載
は本明細書の一部を構成する）。好ましい溶媒は非プロ
トン性のものであり、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素、およびクロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタ
ン、1,1,2−トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素を含む。好ましい溶媒はベンゼンおよびトルエンであ
る。
上述に述べた通り、本製造法は無水状態下で行われ
る。痕跡量の水は許容し得るが、反応中可能な限り乾燥
した状態で反応混合を維持することが望ましい。
る。痕跡量の水は許容し得るが、反応中可能な限り乾燥
した状態で反応混合を維持することが望ましい。
本製造法に使用される不飽和化合物は、塩化スルフィ
ニル化合物（２）１モル当たり約１モルから約２モルの
間に相当する量を存在させる。望ましい量は、塩化スル
フィニル化合物（２）１モル当たり約１モルから約1.5
モルの不飽和化合物を使用することである。化合物
（２）１モルあたり１モルの不飽和化合物を用いると最
良の結果が得られる。
ニル化合物（２）１モル当たり約１モルから約２モルの
間に相当する量を存在させる。望ましい量は、塩化スル
フィニル化合物（２）１モル当たり約１モルから約1.5
モルの不飽和化合物を使用することである。化合物
（２）１モルあたり１モルの不飽和化合物を用いると最
良の結果が得られる。
本製造法において用いることの可能な不飽和化合物
は、C2−C10オレフィン類、C5−C10シクロオレフィン
類、非共役C5−C10ジオレフィン類、C3−C10アレン類、
および非共役C6−C10シクロジオレフィン類から選択す
ることができる。そのようなアルケン類、アルカリジエ
ン類、シクロアルケン類、アレン類、およびシクロジエ
ン類の例は、例えば、アルケン類、例えばエチレン、プ
ロピレン、１−ブテン、２−ブテン、１−ペンテン、２
−ペンテン、１−ヘキセン、３−ヘキセン、１−ヘプテ
ン、３−ヘプテン、１−オクテン、２−ノネン、３−ノ
ネン、１−デセン、５−デセン、および類似の末端およ
び非末端アルケン類、非共役アルカジエン類、例えば1,
4−ペンタジエン、1,4−ヘキサジエン、３−メチル−1,
4−ヘキサジエン、1,5−ヘキサジエン、1,5−ヘプタジ
エン、1,6−ヘプタジエン、および類似のジエン類、非
共役シクロジエン類、例えば1,4−シクロヘキサジエ
ン、1,4−シクロヘプタジエンなど、アレン類、例えば
アレン、メチルアレン（1,2−ブタジエン）、ジメチル
アレン（2,3−ペンタジエン）など、シクロアルケン
類、例えば、シクロペンテン、１−メチルシクロペンタ
−２−エン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロ
オクテンなどである。このアルケン、アルカジエン、あ
るいはアレンは直鎖状であっても分枝鎖状であっても良
く、かつ、不活性基で置換されていても良い。置換され
ている場合、その置換は該アルケンの飽和炭素原子上に
あることが望ましい。例えば、不飽和化合物はメチル、
エチルあるいはイソプロピルの如きアルキル；ハロゲン
（非アリル位にあるものが好ましい）；エステル化カル
ボキシ基；フェニルあるいはトリルの如き芳香族基；ニ
トロ；シアノ；メトキシ、エトキシの如きアルコキシ；
および本製造法の条件下では不活性な非プロトン性の置
換体などで置換し得る。
は、C2−C10オレフィン類、C5−C10シクロオレフィン
類、非共役C5−C10ジオレフィン類、C3−C10アレン類、
および非共役C6−C10シクロジオレフィン類から選択す
ることができる。そのようなアルケン類、アルカリジエ
ン類、シクロアルケン類、アレン類、およびシクロジエ
ン類の例は、例えば、アルケン類、例えばエチレン、プ
ロピレン、１−ブテン、２−ブテン、１−ペンテン、２
−ペンテン、１−ヘキセン、３−ヘキセン、１−ヘプテ
ン、３−ヘプテン、１−オクテン、２−ノネン、３−ノ
ネン、１−デセン、５−デセン、および類似の末端およ
び非末端アルケン類、非共役アルカジエン類、例えば1,
4−ペンタジエン、1,4−ヘキサジエン、３−メチル−1,
4−ヘキサジエン、1,5−ヘキサジエン、1,5−ヘプタジ
エン、1,6−ヘプタジエン、および類似のジエン類、非
共役シクロジエン類、例えば1,4−シクロヘキサジエ
ン、1,4−シクロヘプタジエンなど、アレン類、例えば
アレン、メチルアレン（1,2−ブタジエン）、ジメチル
アレン（2,3−ペンタジエン）など、シクロアルケン
類、例えば、シクロペンテン、１−メチルシクロペンタ
−２−エン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロ
オクテンなどである。このアルケン、アルカジエン、あ
るいはアレンは直鎖状であっても分枝鎖状であっても良
く、かつ、不活性基で置換されていても良い。置換され
ている場合、その置換は該アルケンの飽和炭素原子上に
あることが望ましい。例えば、不飽和化合物はメチル、
エチルあるいはイソプロピルの如きアルキル；ハロゲン
（非アリル位にあるものが好ましい）；エステル化カル
ボキシ基；フェニルあるいはトリルの如き芳香族基；ニ
トロ；シアノ；メトキシ、エトキシの如きアルコキシ；
および本製造法の条件下では不活性な非プロトン性の置
換体などで置換し得る。
非末端アルケン類はシスあるいはトランス形のどちら
の形も使用し得る。
の形も使用し得る。
本発明の好ましい不飽和化合物は１−ペンテン、２−
ペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、１−ヘプテ
ン、１−オクテン、および１−デセンの如きアルケン類
およびシクロアルケンおよびシクロヘキセンの如きシク
ロアルケン類である。
ペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、１−ヘプテ
ン、１−オクテン、および１−デセンの如きアルケン類
およびシクロアルケンおよびシクロヘキセンの如きシク
ロアルケン類である。
本発明の方法を実施するに於いて、不飽和化合物の添
加方法は多岐にわたる。例えば、不飽和化合物は、不活
性溶媒中の塩化スルフィニル化合物（２）の溶液に加
え、その後塩化第二スズおよびオキソ化合物の混合物を
加えてもよい。その他の方法では、不飽和化合物は不活
性乾燥溶媒中で塩化第二スズおよびオキソ化合物と混合
し、そしてその混合物を化合物（２）の溶液に加える。
加方法は多岐にわたる。例えば、不飽和化合物は、不活
性溶媒中の塩化スルフィニル化合物（２）の溶液に加
え、その後塩化第二スズおよびオキソ化合物の混合物を
加えてもよい。その他の方法では、不飽和化合物は不活
性乾燥溶媒中で塩化第二スズおよびオキソ化合物と混合
し、そしてその混合物を化合物（２）の溶液に加える。
本製造法で使用するオキソ化合物についてはアメリカ
合衆国特許第4,190,724号においてチョウ氏によって記
載されており（それは本明細書の一部を構成する）、ま
たオキソ化合物は、 ［式中、各R2はそれぞれC1−C4アルキル、各R2はそれぞ
れC1−C4アルキル、C5−C6シクロアルキル、フェニル、
あるいはC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシあるいはハ
ロゲンにより置換したフェニルであり、ＺはCH
2 ｍ、−CH2−CH2−Ｏ−CH2−CH2−、あるいは−CH2−
Ｏ−CH2CH2CH2−、ｍは４あるいは５、そしてＺ′は ［（式中、各RO 2は水素あるいはC1−C4アルキル、ｎは
３から６である）を表わす］ から選択される。好ましいオキソ化合物は、ジメチルエ
ーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、アセトンおよびメ
チルエチルケトンである。
合衆国特許第4,190,724号においてチョウ氏によって記
載されており（それは本明細書の一部を構成する）、ま
たオキソ化合物は、 ［式中、各R2はそれぞれC1−C4アルキル、各R2はそれぞ
れC1−C4アルキル、C5−C6シクロアルキル、フェニル、
あるいはC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシあるいはハ
ロゲンにより置換したフェニルであり、ＺはCH
2 ｍ、−CH2−CH2−Ｏ−CH2−CH2−、あるいは−CH2−
Ｏ−CH2CH2CH2−、ｍは４あるいは５、そしてＺ′は ［（式中、各RO 2は水素あるいはC1−C4アルキル、ｎは
３から６である）を表わす］ から選択される。好ましいオキソ化合物は、ジメチルエ
ーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、アセトンおよびメ
チルエチルケトンである。
本発明の方法は下記の如く実施する。４−クロロスル
フィニルアゼチジノン（２）を無水不活性有機溶媒に溶
解し、その溶液を約10℃から約15℃の温度まで冷却し、
そして化合物（２）１モル当たり約１モルから約２モル
の不飽和化合を加える。その溶液を約１から５分間撹拌
して、そして不活性溶媒中の塩化第二スズおよびオキソ
化合物の冷たい（０℃から５℃）スラリーを急速に加え
る。生成した錯体を約６時間から約12時間の間室温で撹
拌する。その錯体を、例えば濾過あるいは遠心分離によ
って反応混合物から分離し、不活性溶媒で洗浄し、そし
てメチルアルコールの如き低アルコールを用いて分解す
る。３−エキソメチレンセファムスルホキシドエステル
が固体として沈澱するのでこれを濾過し、洗浄し、乾燥
してその後の使用に供する。
フィニルアゼチジノン（２）を無水不活性有機溶媒に溶
解し、その溶液を約10℃から約15℃の温度まで冷却し、
そして化合物（２）１モル当たり約１モルから約２モル
の不飽和化合を加える。その溶液を約１から５分間撹拌
して、そして不活性溶媒中の塩化第二スズおよびオキソ
化合物の冷たい（０℃から５℃）スラリーを急速に加え
る。生成した錯体を約６時間から約12時間の間室温で撹
拌する。その錯体を、例えば濾過あるいは遠心分離によ
って反応混合物から分離し、不活性溶媒で洗浄し、そし
てメチルアルコールの如き低アルコールを用いて分解す
る。３−エキソメチレンセファムスルホキシドエステル
が固体として沈澱するのでこれを濾過し、洗浄し、乾燥
してその後の使用に供する。
この反応に用いられる４−クロロスルフィニルアゼチ
ジノン（２）は公知化合物であり、米国特許第4,081,44
0号に於いて、クーコルジャにより記載されている（こ
の記載内容は本明細書の一部を構成する）。本製造法の
出発原料の例としては、ｔ−ブチル３−メチル−２−
（４−クロロスルフィニル−２−オキソ−３−フェニル
アセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−ブテノエー
ト、ｔ−ブチル３−メチル−２−（４−クロロスルフィ
ニル−２−オキソ−３−フェノキシアセチルアミノ−１
−アゼチジニル）−３−ブテノエート、ジフェニルメチ
ル３−メチル−２−（４−クロロスルフィニル−２−オ
キソ−３−フェノキシアセチルアミノ−１−アゼチジニ
ル）−３−ブテノエート、ｐ−メトキシベンンジル３−
メチル−２−（４−クロロスルフィニル−２−オキソ−
３−フェニルアセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３
−ブテノエート、ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−
（４−クロロスルフィニル−２−オキソ−３−フェノキ
シアセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−ブテノエ
ート、ジフェニルメチル−３−メチル−２−（４−クロ
ロスルフィニル−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、ｐ−ニトロベ
ンジル３−メチル−２−［４−クロロスルフィニル−２
−オキソ−３−（α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノフェニルアセチルアミノ）−１−アゼチジニル］−３
−ブテノエート、ベンジル３−メチル−２−（４−クロ
ロスルフィニル−２−オキソ−３−フェノキシアセチル
アミノ−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、およ
びベンズヒドリル３−メチル−２−（４−クロロスルフ
ィニル−２−オキソ−３−アセチルアミノ−１−アゼチ
ジニル）−３−ブテノエートである。Ｒがベンジル、フ
ェノキシメチル、あるいはチエニルメチルである式
（２）のアゼチジノン類が好ましい。式（２）中のエス
テル基R1はベンジル、あるいは置換ベンジル、とりわけ
ｐ−ニトロベンジルが好ましい。
ジノン（２）は公知化合物であり、米国特許第4,081,44
0号に於いて、クーコルジャにより記載されている（こ
の記載内容は本明細書の一部を構成する）。本製造法の
出発原料の例としては、ｔ−ブチル３−メチル−２−
（４−クロロスルフィニル−２−オキソ−３−フェニル
アセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−ブテノエー
ト、ｔ−ブチル３−メチル−２−（４−クロロスルフィ
ニル−２−オキソ−３−フェノキシアセチルアミノ−１
−アゼチジニル）−３−ブテノエート、ジフェニルメチ
ル３−メチル−２−（４−クロロスルフィニル−２−オ
キソ−３−フェノキシアセチルアミノ−１−アゼチジニ
ル）−３−ブテノエート、ｐ−メトキシベンンジル３−
メチル−２−（４−クロロスルフィニル−２−オキソ−
３−フェニルアセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３
−ブテノエート、ｐ−ニトロベンジル３−メチル−２−
（４−クロロスルフィニル−２−オキソ−３−フェノキ
シアセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−ブテノエ
ート、ジフェニルメチル−３−メチル−２−（４−クロ
ロスルフィニル−２−オキソ−３−ベンゾイルアミノ−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、ｐ−ニトロベ
ンジル３−メチル−２−［４−クロロスルフィニル−２
−オキソ−３−（α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノフェニルアセチルアミノ）−１−アゼチジニル］−３
−ブテノエート、ベンジル３−メチル−２−（４−クロ
ロスルフィニル−２−オキソ−３−フェノキシアセチル
アミノ−１−アゼチジニル）−３−ブテノエート、およ
びベンズヒドリル３−メチル−２−（４−クロロスルフ
ィニル−２−オキソ−３−アセチルアミノ−１−アゼチ
ジニル）−３−ブテノエートである。Ｒがベンジル、フ
ェノキシメチル、あるいはチエニルメチルである式
（２）のアゼチジノン類が好ましい。式（２）中のエス
テル基R1はベンジル、あるいは置換ベンジル、とりわけ
ｐ−ニトロベンジルが好ましい。
既述した様に、上記の既知の環化反応に、先に定義し
た不飽和化合物を使用すると、３−エキソメチレンセフ
ァムスルホキシドエステルの収率が改善される。一般
に、得られるスルホキシドエステルの収率は、対照の方
法より２〜５％大きい。この収率の増加は、大量の３−
エキソメチレンセファムスルホキシドエステルの生産に
於いて大きな経済的価値を持つものである。３−エキソ
メチレンセファムスルホキシドエステル（１）は、セフ
ァロスポリン抗生物質、例えばセファクロール、７β−
フェニルグリシルアミノ−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸、を既知の方法で製造する際の中間体と
して使用される。この中間体としての化合物（１）はま
た、セファレキシン、７β−フェニルグリシルアミノ−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸の製造にも
使用される。従って、本発明方法によって実現された収
率の増加は、これらの抗生物質化合物の生産の増大に結
びつく。
た不飽和化合物を使用すると、３−エキソメチレンセフ
ァムスルホキシドエステルの収率が改善される。一般
に、得られるスルホキシドエステルの収率は、対照の方
法より２〜５％大きい。この収率の増加は、大量の３−
エキソメチレンセファムスルホキシドエステルの生産に
於いて大きな経済的価値を持つものである。３−エキソ
メチレンセファムスルホキシドエステル（１）は、セフ
ァロスポリン抗生物質、例えばセファクロール、７β−
フェニルグリシルアミノ−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸、を既知の方法で製造する際の中間体と
して使用される。この中間体としての化合物（１）はま
た、セファレキシン、７β−フェニルグリシルアミノ−
３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸の製造にも
使用される。従って、本発明方法によって実現された収
率の増加は、これらの抗生物質化合物の生産の増大に結
びつく。
化合物（１）の収率の増大に、不飽和化合物がどの様
に機能するのかはまだわかっていない。しかし、オレフ
ィン類、ジエン類、およびアレン類は、先に述べたチョ
ウ氏のオキソ化合物以上に、塩化スルフィニル化合物
（２）と塩化第二スズとのスズ錯体を安定化させるリガ
ンドとしてより強く機能している可能性がある。しか
し、不飽和化合物がリガンドとして機能しているのか、
その他の作用を持っているのかは現在のところ不明であ
る。
に機能するのかはまだわかっていない。しかし、オレフ
ィン類、ジエン類、およびアレン類は、先に述べたチョ
ウ氏のオキソ化合物以上に、塩化スルフィニル化合物
（２）と塩化第二スズとのスズ錯体を安定化させるリガ
ンドとしてより強く機能している可能性がある。しか
し、不飽和化合物がリガンドとして機能しているのか、
その他の作用を持っているのかは現在のところ不明であ
る。
以下に実施例を記載して本発明をより詳細に説明する
が、これによって本発明が限定されるものと解釈しては
ならない。
が、これによって本発明が限定されるものと解釈しては
ならない。
実施例１ 乾燥トルエン800ml中のｐ−ニトロベンジル３−メチ
ル−２−（４−クロロスルフィニル−２−オキソ−３−
フェノキシアセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−
ブテノエート0.096モルの溶液を10℃に冷却し、１−ヘ
キセン0.096モルを加える。この溶液を約１分間撹拌
し、トルエン中の塩化第二スズ−ジエチルエーテルの冷
却スラリー（０℃〜５℃）をすばやく加える。
ル−２−（４−クロロスルフィニル−２−オキソ−３−
フェノキシアセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−
ブテノエート0.096モルの溶液を10℃に冷却し、１−ヘ
キセン0.096モルを加える。この溶液を約１分間撹拌
し、トルエン中の塩化第二スズ−ジエチルエーテルの冷
却スラリー（０℃〜５℃）をすばやく加える。
塩化第二スズ−ジエチルエーテルスラリーは、次の様
にして調整する。トルエン（25ml）を０℃に冷却し、無
水ジエチルエーテル9.2ml（0.089モル）を加える。塩化
第二スズ（19.0ml、0.164モル）を、温度を20℃以下に
保ちながら添加する。こうして得られたスラリーは、塩
化スルフィニル化合物−ヘキサン反応混合物に加える前
に０℃〜５℃に冷却する。
にして調整する。トルエン（25ml）を０℃に冷却し、無
水ジエチルエーテル9.2ml（0.089モル）を加える。塩化
第二スズ（19.0ml、0.164モル）を、温度を20℃以下に
保ちながら添加する。こうして得られたスラリーは、塩
化スルフィニル化合物−ヘキサン反応混合物に加える前
に０℃〜５℃に冷却する。
塩化第二スズ−エーテル混合物を添加した後、生成し
た不溶性のコンプレックス（錯体）を25℃〜30℃で６〜
12時間撹拌する。
た不溶性のコンプレックス（錯体）を25℃〜30℃で６〜
12時間撹拌する。
オレンジ色のコンプレックスを濾過し、トルエン80ml
で洗浄する。濾過ケーキをメタノール250mlで処理して
コンプレックスを分解すると、淡黄色スラリーが得られ
る。これを25℃〜30℃で15分間、ついで０℃〜５℃で約
３時間45分撹拌する。生成物、ｐ−ニトロベンジル７β
−フェノキシアセチルアミノ−３−エキソメチレンセフ
ァム−４−カルボキシレート・１−オキサイドを濾過
し、メタノール100mlで洗い、減圧オーブン中50℃で一
夜乾燥する。以上の様にして行なった典型的な製法によ
り、生成物約36g（73％、補正した分析値）が灰白色固
体として得られる。
で洗浄する。濾過ケーキをメタノール250mlで処理して
コンプレックスを分解すると、淡黄色スラリーが得られ
る。これを25℃〜30℃で15分間、ついで０℃〜５℃で約
３時間45分撹拌する。生成物、ｐ−ニトロベンジル７β
−フェノキシアセチルアミノ−３−エキソメチレンセフ
ァム−４−カルボキシレート・１−オキサイドを濾過
し、メタノール100mlで洗い、減圧オーブン中50℃で一
夜乾燥する。以上の様にして行なった典型的な製法によ
り、生成物約36g（73％、補正した分析値）が灰白色固
体として得られる。
以下の実施例は、実施例１で使用した１−ヘキセンの
代りに、以下に示した不飽和化合物を用いて行ったもの
である。
代りに、以下に示した不飽和化合物を用いて行ったもの
である。
実施例11 ジフェニルメチル７β−フェニルアセチルア
ミノ−３−エキソメチレンセファム−４−カルボキシレ
ート ジフェニルメチル３−メチル−２−（４−クロロスル
フィニル−２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエートを実施例１と同
じ条件下、１−デセンの存在下で環化して表記化合物を
得る。
ミノ−３−エキソメチレンセファム−４−カルボキシレ
ート ジフェニルメチル３−メチル−２−（４−クロロスル
フィニル−２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−
１−アゼチジニル）−３−ブテノエートを実施例１と同
じ条件下、１−デセンの存在下で環化して表記化合物を
得る。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−66590（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−46771（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−7668（ＪＰ，Ａ) 米国特許4052387（ＵＳ，Ａ) 米国特許4289695（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ （1976），98（16），ｐａｇｅｓ5040− 5041 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式： ［式中、Ｒはカルボン酸残基、R1はカルボン酸保護基で
ある］ で示される３−エキソメチレンセファムスルホキシドエ
ステルを以下の工程： 式： ［式中、ＲおよびR1は前記と同意義である］ で示される４−クロロスルフィニルアゼチジン−２−オ
ンを不活性溶媒に入れた溶液に、実質的に無水条件下、
約−15℃〜約45℃の温度で、該アゼチジノン化合物１モ
ル当たり約１〜約2.0モルのオキソ化合物の存在下、該
アゼチジノン化合物１モル当たり約1.5〜約３モルの塩
化第二スズを添加し、生成したコンプレックスを分離
し、そして該コンプレックスを分解する工程、により製
造する方法であって、該塩化第二スズおよび該オキソ化
合物の添加を、C2−C10オレフィン、C5−C10環状オレフ
ィン、C5−C10非共役ジオレフィン、C3−C10アレン、お
よびC6−C10非共役環状ジエンからなる群から選ばれる
不飽和化合物の存在下で行なうことを特徴とする方法。 - 【請求項２】不飽和化合物が非共役C5−C10アルカジエ
ンである請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】不飽和化合物がC3−C10アレンである請求
項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】不飽和化合物がC5−C10シクロアルケンで
ある請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】シクロアルケンがシクロペンテンまたはシ
クロヘキセンである請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】不飽和化合物がC2−C10アルケンである請
求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】アルケンがC5−C8アルケンである請求項６
に記載の方法。 - 【請求項８】アルケンが直鎖状または分枝鎖状アルケン
である請求項６または７に記載の方法。 - 【請求項９】アルケンが１−ペンテン、１−ヘキセン、
２−ヘキセン、１−ヘプテン、または１−オクテンであ
る請求項６〜８のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】４−クロロスルフィニルアゼチジノン化
合物１モル当たり約１モル〜約２モルに相当する量の不
飽和化合物を存在させる請求項１〜９のいずれかに記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US353128 | 1989-05-17 | ||
| US07/353,128 US4950753A (en) | 1989-05-17 | 1989-05-17 | Process for 3-exomethylenecepham sulfoxide esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH035485A JPH035485A (ja) | 1991-01-11 |
| JP2951362B2 true JP2951362B2 (ja) | 1999-09-20 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2128070A Expired - Fee Related JP2951362B2 (ja) | 1989-05-17 | 1990-05-16 | ３―エキソメチレンセファムスルホキシドエステル類の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2951362B2 (ja) |
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| GR (1) | GR3025674T3 (ja) |
| HU (1) | HU208140B (ja) |
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| MX (1) | MX166049B (ja) |
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| PH (1) | PH26784A (ja) |
| PT (1) | PT94015A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5126446A (en) * | 1991-01-04 | 1992-06-30 | Eli Lilly And Company | Process for 3-exomethylenecepham sulfoxide esters |
| US5350845A (en) * | 1992-04-08 | 1994-09-27 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 7-substituted-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-protected carboxy-sulfoxide esters |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| DE4418401C1 (de) * | 1994-05-26 | 1995-06-01 | Heraeus Quarzglas | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Platten aus Quarzglas |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| WO2012103156A1 (en) | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Amyris, Inc. | Surfactants |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4052387A (en) | 1974-12-24 | 1977-10-04 | Eli Lilly And Company | Method of preparation of 3-methylenecephams |
| US4289695A (en) | 1978-11-13 | 1981-09-15 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2-chlorosulfinylazetidinones |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190724A (en) * | 1978-11-13 | 1980-02-26 | Eli Lilly And Company | Process for 3-exomethylenecepham sulfoxides |
| DE318577T1 (de) * | 1987-06-01 | 1989-12-07 | Master Medical Corp., Phoenix, Ariz. | Flussregelungsanordnung zur administration von intravenoesen fluessigkeiten. |
-
1989
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-
1990
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- 1990-05-10 ZA ZA903587A patent/ZA903587B/xx unknown
- 1990-05-10 CA CA002016513A patent/CA2016513C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1990-05-11 NZ NZ233656A patent/NZ233656A/en unknown
- 1990-05-14 MX MX020691A patent/MX166049B/es unknown
- 1990-05-15 AU AU55064/90A patent/AU623771B2/en not_active Ceased
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- 1990-05-16 AT AT90305254T patent/ATE159723T1/de not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-16 GR GR970403323T patent/GR3025674T3/el unknown
Patent Citations (2)
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| US4289695A (en) | 1978-11-13 | 1981-09-15 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 2-chlorosulfinylazetidinones |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ（１９７６），９８（１６），ｐａｇｅｓ５０４０−５０４１ |
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