JPS6059239B2 - ペニシリンの炭素類似体の製法 - Google Patents
ペニシリンの炭素類似体の製法Info
- Publication number
- JPS6059239B2 JPS6059239B2 JP56199973A JP19997381A JPS6059239B2 JP S6059239 B2 JPS6059239 B2 JP S6059239B2 JP 56199973 A JP56199973 A JP 56199973A JP 19997381 A JP19997381 A JP 19997381A JP S6059239 B2 JPS6059239 B2 JP S6059239B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- benzyl
- penicillin
- ester
- formulas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/535—Organo-phosphoranes
- C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はペニシリン誘導体に関し、更詳しくは6−アミ
ノペニシラニン酸の炭素類似体、ならびにそれらの生物
活性誘導体に関する。
ノペニシラニン酸の炭素類似体、ならびにそれらの生物
活性誘導体に関する。
6−アミノペニシラニン酸およびそのペニシリン誘導体
が工業的に合成されたのは米国特許第3159617号
に記載されたものが最初である。
が工業的に合成されたのは米国特許第3159617号
に記載されたものが最初である。
6ーアミノペニシラニン酸誘導体の大多数はこの酸のア
ミノ基に種々の基を導入して得られている。
ミノ基に種々の基を導入して得られている。
すなわちアシル基、イソシアネート、イソチオシアネー
ト、ハロゲン化合物、メチルイソユリヤ、エチレンオキ
サイド、エチレンイミン等の6−アミノペニシラニン酸
のアミノ基に導入して、生物活性のあるものも、ないも
のも得られている。6−アミノペニシラニン酸誘導体の
多くが、殊にアシル化によつて得られる誘導体が有用な
医薬となつている。
ト、ハロゲン化合物、メチルイソユリヤ、エチレンオキ
サイド、エチレンイミン等の6−アミノペニシラニン酸
のアミノ基に導入して、生物活性のあるものも、ないも
のも得られている。6−アミノペニシラニン酸誘導体の
多くが、殊にアシル化によつて得られる誘導体が有用な
医薬となつている。
たとえばアンピシリンそよびカルペニシリンはある種の
グラム陰性菌に対して広い活性をもつており、一方メチ
シリンはある種の抵抗性ブドウ状球菌に対して良好な活
性を示す。新規な、生物活性のある6−アミノペニシラ
ニン酸誘導体を見出さんとして、アミノ基に新らしい基
を導入し、更にこれを変性することが試みられた。セフ
アロスポリンの構造解明が刺戟となつて6−アミノペニ
シラニン酸のチアゾリジン部分の変性も試みられた。セ
フアロスポリンは天然から採取し難く、今田医薬用には
殆んどペニシリンから変換した得ている。そこで化学的
に敏感なβ−ラクタム部分を傷付けないで、チアゾリジ
ン環を、ジヒドロチアゾリジン環に変換する研究に注力
された。これらの研究はD.H.R.バートンおよびT
.G.サムエスによつてPrOc.R.SOc.LOn
d.B,l79345(1971)に記載されている。
このほか、β−ラクタム部分を変性して6−アミノペニ
シラニン酸を変性することも試みられたが、この方法は
比較的少なく、置換基を変えることあるいはベナム系に
おけるC−6炭素の立体化学に絞られており、4個の型
の変性反応、アシル化、エピメリ化、アルキル化および
ジアゾ化反応が報告されている。エピメリ化反応のひと
つの成功例がC.E.グトフスキー,Tet.Lett
.,l97O,l779と1863によつて報告されて
いる。
グラム陰性菌に対して広い活性をもつており、一方メチ
シリンはある種の抵抗性ブドウ状球菌に対して良好な活
性を示す。新規な、生物活性のある6−アミノペニシラ
ニン酸誘導体を見出さんとして、アミノ基に新らしい基
を導入し、更にこれを変性することが試みられた。セフ
アロスポリンの構造解明が刺戟となつて6−アミノペニ
シラニン酸のチアゾリジン部分の変性も試みられた。セ
フアロスポリンは天然から採取し難く、今田医薬用には
殆んどペニシリンから変換した得ている。そこで化学的
に敏感なβ−ラクタム部分を傷付けないで、チアゾリジ
ン環を、ジヒドロチアゾリジン環に変換する研究に注力
された。これらの研究はD.H.R.バートンおよびT
.G.サムエスによつてPrOc.R.SOc.LOn
d.B,l79345(1971)に記載されている。
このほか、β−ラクタム部分を変性して6−アミノペニ
シラニン酸を変性することも試みられたが、この方法は
比較的少なく、置換基を変えることあるいはベナム系に
おけるC−6炭素の立体化学に絞られており、4個の型
の変性反応、アシル化、エピメリ化、アルキル化および
ジアゾ化反応が報告されている。エピメリ化反応のひと
つの成功例がC.E.グトフスキー,Tet.Lett
.,l97O,l779と1863によつて報告されて
いる。
しかしこのペニシリンはエピメリ化したC−6の置換基
が生物活性をなくしている。このC−6位におけるアル
キル化に関しての殆んどの試みはC−6にαメチル基を
導入すると抗生能力を与えるという以前の予言に基づい
て、αアルキル基を導入することであつた。ベンツアル
デヒドおよびホルムアルデヒドによるC一6におけるペ
ニシリン核の直接、間直のαヒドロキシアルキル化反応
はR.ライナーをP.ジーラー,HeIv.Chim.
Acta5l,l9O5(1968)によつて報告され
ている。これらの誘導体および他のαアルキル化誘導体
はいくらかの生物活性を示すが、よく知られているペニ
シリンGよりも相当活性が低い。鉱酸の存在下、硝酸ナ
トリウムによる6−アミノペニシラニン酸の脱アミノ化
反応はC−6において転化してC−5およびC−6のプ
ロトンがトランス配位となつてしまう。この反応をハロ
ゲン酸の存在下に行なうと6−v田ゲン化生成物が得ら
れる。6−アミノペニシラニン酸を酸素酸の存在下に硝
酸ナトリウムで脱アミノ化する方法はT.ハウザーとH
.P.シッグ,Helv,Chim,ACta,5O,
l327(1967)によつて報告されている。
が生物活性をなくしている。このC−6位におけるアル
キル化に関しての殆んどの試みはC−6にαメチル基を
導入すると抗生能力を与えるという以前の予言に基づい
て、αアルキル基を導入することであつた。ベンツアル
デヒドおよびホルムアルデヒドによるC一6におけるペ
ニシリン核の直接、間直のαヒドロキシアルキル化反応
はR.ライナーをP.ジーラー,HeIv.Chim.
Acta5l,l9O5(1968)によつて報告され
ている。これらの誘導体および他のαアルキル化誘導体
はいくらかの生物活性を示すが、よく知られているペニ
シリンGよりも相当活性が低い。鉱酸の存在下、硝酸ナ
トリウムによる6−アミノペニシラニン酸の脱アミノ化
反応はC−6において転化してC−5およびC−6のプ
ロトンがトランス配位となつてしまう。この反応をハロ
ゲン酸の存在下に行なうと6−v田ゲン化生成物が得ら
れる。6−アミノペニシラニン酸を酸素酸の存在下に硝
酸ナトリウムで脱アミノ化する方法はT.ハウザーとH
.P.シッグ,Helv,Chim,ACta,5O,
l327(1967)によつて報告されている。
このような、酸素酸の存在下では6α−ヒドロキシペニ
シラニン酸はベンジルエステルとして単離され、、それ
は更にペニシリンのVのα酸素類似体である6α−フエ
ノキシアセトキシペニシラニン酸に変る。このものは生
物活性を示さない。本発明は前記6α−ヒドロキシペニ
シラニン酸のエステルが生物活性に不活性であるという
発見に基づいており、それは6−オキソペニシラニン酸
エステルに変換することができ、得られたエステルは6
−β−アミノペニシラニン酸の炭素類似体に変換するこ
とができる。
シラニン酸はベンジルエステルとして単離され、、それ
は更にペニシリンのVのα酸素類似体である6α−フエ
ノキシアセトキシペニシラニン酸に変る。このものは生
物活性を示さない。本発明は前記6α−ヒドロキシペニ
シラニン酸のエステルが生物活性に不活性であるという
発見に基づいており、それは6−オキソペニシラニン酸
エステルに変換することができ、得られたエステルは6
−β−アミノペニシラニン酸の炭素類似体に変換するこ
とができる。
これらに類似体は、それらの誘導体と同じく、生物活性
である。6−オキソペニシラニン酸のエステルは6−α
ーヒドロキシペニシラニン酸の対応する生物不活性エス
テルのジイソプロピル●カーボジイミド/ジメチルスル
ホキサイド酸化によつて得られる。
である。6−オキソペニシラニン酸のエステルは6−α
ーヒドロキシペニシラニン酸の対応する生物不活性エス
テルのジイソプロピル●カーボジイミド/ジメチルスル
ホキサイド酸化によつて得られる。
また炭素類似体は6−オキソペニシラニン酸のエステル
を適当なアシルメチレントリフェニルホスホランでWI
TTIG?応を起し、ついで新しらしく生じな二重結合
を飽和し、保護していたエステル基を外すことによつて
得られる。上述のように6α−ヒドロキシペニシラニン
酸はハウザーおよびシツグ等のプロセスに従つて、6−
βアミノペニシラニン酸を硝酸ナトリウムと過塩素酸ま
たは硫酸のような酸とで脱アミノ化することによつて得
られる。
を適当なアシルメチレントリフェニルホスホランでWI
TTIG?応を起し、ついで新しらしく生じな二重結合
を飽和し、保護していたエステル基を外すことによつて
得られる。上述のように6α−ヒドロキシペニシラニン
酸はハウザーおよびシツグ等のプロセスに従つて、6−
βアミノペニシラニン酸を硝酸ナトリウムと過塩素酸ま
たは硫酸のような酸とで脱アミノ化することによつて得
られる。
この6α−ヒドロキシペニシラニン酸は生物不活性で、
エステルとして単離される。好ましいのは、フェニルジ
アゾメタンと反応してベンジルエステルとすることであ
るが、他のエステルでも、簡単に外すことができ、薬学
的に有用なブロックする基ならば使用できる。説明し易
いので、ベンジルエステルに例をとると、6α−ヒドロ
キシペニシラニン酸のベンジルエステルはK.E.フア
イツナーおよびJ.G.モフアツト,J.Oft)1e
Am.Chem.S0c.,85,3027(1963
)に記載された操作法に従つてジメチルスルホキサイド
中、ジイソプロピル●カーボジイミドによつて酸化し、
ベンジル6−オキソペニシラネートする。この物質は6
β−アミノペニシラニン酸およびそれらの生物活性誘導
体の炭素類似体を生成するための出発物質である。上記
のように、ベンジル6−オキソペニシラネートを生成す
るための既述の反応は6−オキソペニシラニン酸の他の
エステルの生成にも使用でき、従つて本発明の目的に対
し、6−オキソペニシラニン酸エステルの一般式は下記
のように表わされる。
エステルとして単離される。好ましいのは、フェニルジ
アゾメタンと反応してベンジルエステルとすることであ
るが、他のエステルでも、簡単に外すことができ、薬学
的に有用なブロックする基ならば使用できる。説明し易
いので、ベンジルエステルに例をとると、6α−ヒドロ
キシペニシラニン酸のベンジルエステルはK.E.フア
イツナーおよびJ.G.モフアツト,J.Oft)1e
Am.Chem.S0c.,85,3027(1963
)に記載された操作法に従つてジメチルスルホキサイド
中、ジイソプロピル●カーボジイミドによつて酸化し、
ベンジル6−オキソペニシラネートする。この物質は6
β−アミノペニシラニン酸およびそれらの生物活性誘導
体の炭素類似体を生成するための出発物質である。上記
のように、ベンジル6−オキソペニシラネートを生成す
るための既述の反応は6−オキソペニシラニン酸の他の
エステルの生成にも使用でき、従つて本発明の目的に対
し、6−オキソペニシラニン酸エステルの一般式は下記
のように表わされる。
ここにR1は薬学的に有用で、簡単に外し得る保護基で
ある。
ある。
このような基としては(1)メチル、ベンジルおよびβ
,β,β一トリクロロエチルのようなアルキル、ジクロ
ルアルキル、アリル、アルカリルおよびアラルキル、(
2)P−メトキシフエナシルおよび2,5−ジメトキシ
フエナシルのような環に置換基を有しまたは有しないフ
エナシル、(3)ナトリウム、カリウム、N−エチルピ
ペリジンおよびジシクロヘキシルアミンのような塩およ
び(4)トリメチルシリルのような有機シリコン基が挙
げられる。ここに挙げた基のあるものは、他の基よりも
外し難いこともあるが、殆んどの基はペニシリンの類似
した反応において保護基として使用され、適用した基に
合つた操作法に従つて外せばよい。6−オキソペニシラ
ニン酸のエステル〔1〕は本発明の炭素類似体を生成す
るための出発物質である。
,β,β一トリクロロエチルのようなアルキル、ジクロ
ルアルキル、アリル、アルカリルおよびアラルキル、(
2)P−メトキシフエナシルおよび2,5−ジメトキシ
フエナシルのような環に置換基を有しまたは有しないフ
エナシル、(3)ナトリウム、カリウム、N−エチルピ
ペリジンおよびジシクロヘキシルアミンのような塩およ
び(4)トリメチルシリルのような有機シリコン基が挙
げられる。ここに挙げた基のあるものは、他の基よりも
外し難いこともあるが、殆んどの基はペニシリンの類似
した反応において保護基として使用され、適用した基に
合つた操作法に従つて外せばよい。6−オキソペニシラ
ニン酸のエステル〔1〕は本発明の炭素類似体を生成す
るための出発物質である。
これらの炭素類似体はエステルに次式で表わされるアシ
ルメチレントリフェニルホスホランをWITTIG反応
することによつて生成する。〔■〕 (C6H.
)3P=CHRllここにRllは水素または(1)フ
エナセチル、フェノキシアセチル、2,6ージメトキシ
ベンゾイル、α一カルボキシフェニルアセチル、α−ア
ミノフェニルアセチルおよびチロシルのような有機カル
ボン酸ラジカル、(2)カルボメトキシ、カルボベンゾ
イロキシおよびカルボβ,β,β一トリクロロエトキシ
のような有機カルボニル酸ラジカル、および(3)有機
スルホン酸ラジカルから選ばれた有機酸ラジカルを示す
。WITTIG反応の生成はオーガニック・りアクショ
ン14,pp.270−490に記載されている。炭素
類似体およびその誘導体を生成する反応式を次に示す。
ルメチレントリフェニルホスホランをWITTIG反応
することによつて生成する。〔■〕 (C6H.
)3P=CHRllここにRllは水素または(1)フ
エナセチル、フェノキシアセチル、2,6ージメトキシ
ベンゾイル、α一カルボキシフェニルアセチル、α−ア
ミノフェニルアセチルおよびチロシルのような有機カル
ボン酸ラジカル、(2)カルボメトキシ、カルボベンゾ
イロキシおよびカルボβ,β,β一トリクロロエトキシ
のような有機カルボニル酸ラジカル、および(3)有機
スルホン酸ラジカルから選ばれた有機酸ラジカルを示す
。WITTIG反応の生成はオーガニック・りアクショ
ン14,pp.270−490に記載されている。炭素
類似体およびその誘導体を生成する反応式を次に示す。
この式には特定した例を示しているが、これは単に説明
のために書いたに過ぎない。ベンジルー6−オキソペニ
シラネートからペニシリンV(フェノキシメチルペニシ
リン)の炭素類似体を製造する楊合は次のようである。
上記反応式で、ベンジル6−オキソペニシラネート〔■
〕はフェノキシアセチルメチレントリフェニルホスホラ
ン〔■〕とWITTIG反応してベンジル6β−フエノ
キシアセチルメチレンペニシラネート〔X〕を与える。
のために書いたに過ぎない。ベンジルー6−オキソペニ
シラネートからペニシリンV(フェノキシメチルペニシ
リン)の炭素類似体を製造する楊合は次のようである。
上記反応式で、ベンジル6−オキソペニシラネート〔■
〕はフェノキシアセチルメチレントリフェニルホスホラ
ン〔■〕とWITTIG反応してベンジル6β−フエノ
キシアセチルメチレンペニシラネート〔X〕を与える。
この生成物は幾何異性体の混合物と思われ、酸化白金上
て水素化すると、飽和された異性体が得られる。ベンジ
ル6β−フエノキシアセチルメチルペニシラネート〔■
〕を活性炭にのせたパラジウム上で水素化分解すると6
β−フエノキシアセチルメチルペニシラニン酸〔■〕が
得られる。この物質がペニシリンvの炭素類似体である
。この6β−フエノキシアセチルメチルペニシラニン酸
〔■〕については酸基が反応性であり、別の誘導体の生
成に使用できる。
て水素化すると、飽和された異性体が得られる。ベンジ
ル6β−フエノキシアセチルメチルペニシラネート〔■
〕を活性炭にのせたパラジウム上で水素化分解すると6
β−フエノキシアセチルメチルペニシラニン酸〔■〕が
得られる。この物質がペニシリンvの炭素類似体である
。この6β−フエノキシアセチルメチルペニシラニン酸
〔■〕については酸基が反応性であり、別の誘導体の生
成に使用できる。
更にWITTIG試薬を選択して6−C位における置換
基が選択できるので、6β−アミノペニシラニン酸の炭
素類似体の誘導体は次の一般式で表わされる。ここにR
1およびRllは前記定義と同じである,6−アミノペ
ニシラニン酸の炭素類似体は夛反応式によつて生成する
。
基が選択できるので、6β−アミノペニシラニン酸の炭
素類似体の誘導体は次の一般式で表わされる。ここにR
1およびRllは前記定義と同じである,6−アミノペ
ニシラニン酸の炭素類似体は夛反応式によつて生成する
。
上記の遊離酸〔x■〕が6−アミノペニシーン酸の炭素
類似体である。
類似体である。
エステル化すると冫のような相当する誘導体となる。こ
こにR1は前記に同じである。
こにR1は前記に同じである。
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
ベンジル6α−ヒドロキシペニシラネートこの化合物は
ハウザーおよびシツグの方法で調製した。
ハウザーおよびシツグの方法で調製した。
粗製物をベンゼンで再結晶して融点162一163粗(
文献値157−160し)、α芭5=+2000(C=
0.62,メタノール)(文献値+191=(C=0.
53,メタノール));IRとNMRスペクトルも文献
に一致した。ベンジル6−オキソペニシラネート フアイツナーとモフアツトのDMSq唆化法を使つてベ
ンジル6α−ヒドロキシペニシラネートをベンジル6−
オキゾペニシラネートに変換した。
文献値157−160し)、α芭5=+2000(C=
0.62,メタノール)(文献値+191=(C=0.
53,メタノール));IRとNMRスペクトルも文献
に一致した。ベンジル6−オキソペニシラネート フアイツナーとモフアツトのDMSq唆化法を使つてベ
ンジル6α−ヒドロキシペニシラネートをベンジル6−
オキゾペニシラネートに変換した。
ベンジル6α−ヒドロキシベニシラネート(9y,29
.30ミリモル)を120m1のジメチルスルホキサイ
ドに溶かした。ピリジン(2.37m1,29.30ミ
リモル)とトリフロロ酢酸(1.10m1,14.65
ミリモル)を加えた。溶液をかくはんしつつ、これにN
,Nlージイソプロピルカルボジイミド(11.30y
,87.90ミリモル)をゆつくり加え、1′IVil
間かくはんを続けた。蒸留水(23m1)をかくはんし
た反応混合物に滴下して過剰のカルボジイミドを消化し
た。得られた混合液を洒過して固形のN,,Nl−ジイ
ソプロピルユリヤを除去した。泊過物に800m1のベ
ンゼンを加え、溶液を800m1の水で3回洗浄しジメ
チルスルホキサイドを除去した。得られたベンゼン溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ベンゼンを蒸発して
、黄色の油を得、真空ノ中に貯えると部分的に固化した
。このものは、シアノヒドリンの生成によつて測定して
ベンジル6ーオキソペニシラネートを54%含んでいた
。この粗製物を精製しないで次の工程に使つた。しかし
純ベンジル6−オキソペニシラネートは−2つのカラム
クロマトグラフによつて単離できる。
.30ミリモル)を120m1のジメチルスルホキサイ
ドに溶かした。ピリジン(2.37m1,29.30ミ
リモル)とトリフロロ酢酸(1.10m1,14.65
ミリモル)を加えた。溶液をかくはんしつつ、これにN
,Nlージイソプロピルカルボジイミド(11.30y
,87.90ミリモル)をゆつくり加え、1′IVil
間かくはんを続けた。蒸留水(23m1)をかくはんし
た反応混合物に滴下して過剰のカルボジイミドを消化し
た。得られた混合液を洒過して固形のN,,Nl−ジイ
ソプロピルユリヤを除去した。泊過物に800m1のベ
ンゼンを加え、溶液を800m1の水で3回洗浄しジメ
チルスルホキサイドを除去した。得られたベンゼン溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ベンゼンを蒸発して
、黄色の油を得、真空ノ中に貯えると部分的に固化した
。このものは、シアノヒドリンの生成によつて測定して
ベンジル6ーオキソペニシラネートを54%含んでいた
。この粗製物を精製しないで次の工程に使つた。しかし
純ベンジル6−オキソペニシラネートは−2つのカラム
クロマトグラフによつて単離できる。
先づ粗組物4yを硅酸カラム(200g)でクロマトグ
ラフに展関し、過剰のメチレンクロライドでジイソプロ
ピルユリヤとその他の狭雑物を流し出した。それから流
出溶剤をジエチルエーテフル/メチレンジクロライドの
11硯合物に変えて部分的に精製されたベンジル6−オ
キソペニシラネート(2.59)を洗い出した。この生
成物(1f)をもう一度硅酸(50′)の第2カラムで
、ジエチルエーテル/メチレンジク口ライト112或出
剤を用いて精製した。
ラフに展関し、過剰のメチレンクロライドでジイソプロ
ピルユリヤとその他の狭雑物を流し出した。それから流
出溶剤をジエチルエーテフル/メチレンジクロライドの
11硯合物に変えて部分的に精製されたベンジル6−オ
キソペニシラネート(2.59)を洗い出した。この生
成物(1f)をもう一度硅酸(50′)の第2カラムで
、ジエチルエーテル/メチレンジク口ライト112或出
剤を用いて精製した。
留分(8m1)を集めてTLCで確認した。留分31か
ら50までを合一して溶媒を蒸発した。残つた黄色の油
は1顛Hfで蒸発すると固化し、ベンジル6−オキソベ
ニシラネート0.5yが得られた。Rf=0.19(1
:25Et20/CH2Cl.); 〔α〕芭5=+1
86℃(C=0.92,C6H6);1R(膜)183
0,1780,1735c!n−1,NMR(DCCl
3)7.40ppm(S95H)?5.85ppm(S
,lH),5.30ppm(S,2H),4.87pp
m(S,lH),1.55ppm(S,3H),148
ppm(S,3H)。元素分析値はCl5Hl5NO4
S(305.40)としての計算値C59.lO,H4
.96,N4.59,SlO.5Oに対して測定値C5
8.97,H5.O7,N4.53,SlO.6O。W
ITTIG反応 カルボベンジルオキシメチレントリフェニルホスホラン
、ベンゾ゛イルメチレントリフエニルホスホランおよび
フェノキシアセチルメチレントリフェニルホスホランは
入手し易いトリフェニルアルキルホスホニウムクロライ
ドに水酸化ナトリウムを作用して調製した。
ら50までを合一して溶媒を蒸発した。残つた黄色の油
は1顛Hfで蒸発すると固化し、ベンジル6−オキソベ
ニシラネート0.5yが得られた。Rf=0.19(1
:25Et20/CH2Cl.); 〔α〕芭5=+1
86℃(C=0.92,C6H6);1R(膜)183
0,1780,1735c!n−1,NMR(DCCl
3)7.40ppm(S95H)?5.85ppm(S
,lH),5.30ppm(S,2H),4.87pp
m(S,lH),1.55ppm(S,3H),148
ppm(S,3H)。元素分析値はCl5Hl5NO4
S(305.40)としての計算値C59.lO,H4
.96,N4.59,SlO.5Oに対して測定値C5
8.97,H5.O7,N4.53,SlO.6O。W
ITTIG反応 カルボベンジルオキシメチレントリフェニルホスホラン
、ベンゾ゛イルメチレントリフエニルホスホランおよび
フェノキシアセチルメチレントリフェニルホスホランは
入手し易いトリフェニルアルキルホスホニウムクロライ
ドに水酸化ナトリウムを作用して調製した。
フェニルアセチルメチレントリフェニルホスホランは、
ベストマン、アルナソン等の方法によつて、フェニル、
フェニルアセテートとメチレントリフエニルホスホラン
ンを用いて作つた。1−クロロー3−フェノキシアセト
ン エチルエーテル(400m1)にジアゾメタン(約6g
=0.141ミリモル)を溶かしフェノキシアセチルク
ロライド(11.96y=0.07モル)をエチルエー
テル(50m1)に溶かしたものを添加した。
ベストマン、アルナソン等の方法によつて、フェニル、
フェニルアセテートとメチレントリフエニルホスホラン
ンを用いて作つた。1−クロロー3−フェノキシアセト
ン エチルエーテル(400m1)にジアゾメタン(約6g
=0.141ミリモル)を溶かしフェノキシアセチルク
ロライド(11.96y=0.07モル)をエチルエー
テル(50m1)に溶かしたものを添加した。
混合物を同温度で更に2時間かくはんし、一夜室温に放
置した。それから5.5N塩酸(25m1,0.137
モル)を16−20℃11紛間かかつてかくはんしつつ
添加した。混合物を更に4時間かくはん後、分液し、エ
ーテル層を80m1の水で3回洗い、無水硫酸.て乾燥
した。溶媒を除去して、粗製物黄色の油13g(100
%)を得た。1R(膜、d−1)1740,1595,
1495,2140;NMR(DCCl3,ppm)7
.40一6.70(M,5)1),4.60(S,2H
),4.25(S,2H),この生成物はフェノキシア
セチルメチルトリフェニル●ホスホニウム●クロライド
を調製するのに精製せずに使つた。
置した。それから5.5N塩酸(25m1,0.137
モル)を16−20℃11紛間かかつてかくはんしつつ
添加した。混合物を更に4時間かくはん後、分液し、エ
ーテル層を80m1の水で3回洗い、無水硫酸.て乾燥
した。溶媒を除去して、粗製物黄色の油13g(100
%)を得た。1R(膜、d−1)1740,1595,
1495,2140;NMR(DCCl3,ppm)7
.40一6.70(M,5)1),4.60(S,2H
),4.25(S,2H),この生成物はフェノキシア
セチルメチルトリフェニル●ホスホニウム●クロライド
を調製するのに精製せずに使つた。
フェノキシアセチルメチルトリフェニルホスホニウム●
クロライド1−クロロー3−フェノキシアセトン(13
y,0.07モル)をクロロホルム20m1に溶かし、
これにトリフェニルホスフィン(19.7g,1当量)
をクロロホルム30m1に溶かして室温で混合した。
クロライド1−クロロー3−フェノキシアセトン(13
y,0.07モル)をクロロホルム20m1に溶かし、
これにトリフェニルホスフィン(19.7g,1当量)
をクロロホルム30m1に溶かして室温で混合した。
混合物を5分間軽くかくはんし、ベンゼン20m1を添
加した。溶媒の大部分を蒸発させると白色結晶の化合物
が出た。これを吸引して集め、ベンゼンで洗つた。第2
、第3の析出物を洗浄液を蒸発して集めた。総収量は2
3y(73%)で、900で溶融するノことなく昇華し
た。1R(KBr,(1−1)3450一3280,2
770,1720,1595,1585,1485,1
435,1220,1110,1030;NMR(DC
Cl3,ppm)8.20−6.80(M,22H),
5.30(Br,2H)。
加した。溶媒の大部分を蒸発させると白色結晶の化合物
が出た。これを吸引して集め、ベンゼンで洗つた。第2
、第3の析出物を洗浄液を蒸発して集めた。総収量は2
3y(73%)で、900で溶融するノことなく昇華し
た。1R(KBr,(1−1)3450一3280,2
770,1720,1595,1585,1485,1
435,1220,1110,1030;NMR(DC
Cl3,ppm)8.20−6.80(M,22H),
5.30(Br,2H)。
フェノキシアセチルメチレントリフェニルホスホランフ
ェノキシアセチルメチルフェニルホスホニウムクロライ
ド(10y,22.40ミリモル)を250m1の水中
に懸濁し、指示薬としてフエノールフタレンの結晶を少
し加えた。
ェノキシアセチルメチルフェニルホスホニウムクロライ
ド(10y,22.40ミリモル)を250m1の水中
に懸濁し、指示薬としてフエノールフタレンの結晶を少
し加えた。
水酸化ナトリウム(5%)・を、激しくかきまぜながら
ピング色となるまで滴下した。白色固体を集めて水洗し
、デシケ−ター中て乾かした。9y(98%)を得た。
ピング色となるまで滴下した。白色固体を集めて水洗し
、デシケ−ター中て乾かした。9y(98%)を得た。
Mpl27−128.5;IR(KBr,c7n−1)
1595,1580,1540,1480,1435,
1400,1225,1105,1045,870;N
MR(DCCl3,ppm)7.90−6.90(M,
2lH),4.53(S,2H)。WITTIG反応 6−0PAベンジルエステル、ベンジルー6−オキソペ
ニシラネートをベンゼン中で上記のWITTIG試薬の
各々1.2当量とともに40時間還流した。
1595,1580,1540,1480,1435,
1400,1225,1105,1045,870;N
MR(DCCl3,ppm)7.90−6.90(M,
2lH),4.53(S,2H)。WITTIG反応 6−0PAベンジルエステル、ベンジルー6−オキソペ
ニシラネートをベンゼン中で上記のWITTIG試薬の
各々1.2当量とともに40時間還流した。
黄色の溶液は暗褐色に変つた。溶剤を蒸発して得た黒色
の油を硅酸カラムで、Et2O/CH2Cl。ll25
で流出した分けた。付加物を含む褐色の油が得られた。
この付加物をメチレンクロライド中で活性炭で処理し、
硅酸上T2O/CH2Cl2ll5Oのクロマトグラフ
で分け黄色油状生成物を得た。ベンジル6−ベンゾイル
メチレンペニシラネートこの化合物は黄色の油として6
4%の収率で単離された。
の油を硅酸カラムで、Et2O/CH2Cl。ll25
で流出した分けた。付加物を含む褐色の油が得られた。
この付加物をメチレンクロライド中で活性炭で処理し、
硅酸上T2O/CH2Cl2ll5Oのクロマトグラフ
で分け黄色油状生成物を得た。ベンジル6−ベンゾイル
メチレンペニシラネートこの化合物は黄色の油として6
4%の収率で単離された。
Rf=0.75(Et2O/CH2Cl2ll5O)
;釈(膜,C7F!−1)1770,1740,169
0,1635,1595,1450:NMR(■℃13
,ppm)8.07−7.30(M,llH),6.1
2(D,lH,j=1),5.22(S,2H),4.
60(S,lH),1.60(S,3)1),1.45
(S,3H)。ベンジル6−フエノキシアセチルメチレ
ンペニシラネートこの化合物は黄色の油として62%の
収率で単離された。
;釈(膜,C7F!−1)1770,1740,169
0,1635,1595,1450:NMR(■℃13
,ppm)8.07−7.30(M,llH),6.1
2(D,lH,j=1),5.22(S,2H),4.
60(S,lH),1.60(S,3)1),1.45
(S,3H)。ベンジル6−フエノキシアセチルメチレ
ンペニシラネートこの化合物は黄色の油として62%の
収率で単離された。
Rf=0.65(Et2O/CH2Cl。l′25)〔
α〕?=+2796(C=1.20,CHC13);訳
(膜,礪−1)1775,1735,1715,159
5,1490;NMR(DCCl3,ppm)7.40
−6.70(M,llH),6.05(D,lH,j=
1),5.15(S,2H),4.70(S,2l()
,4.65(S,lH),1.55(S,3l();1
.40(S.3FI)。元素分析、C24H23NO5
S(437.51)としての計算値C65.95;H5
.3O;N3.2O;S7.32、測定値C65.77
;H5.4O;N3.3l;S7.4l。
α〕?=+2796(C=1.20,CHC13);訳
(膜,礪−1)1775,1735,1715,159
5,1490;NMR(DCCl3,ppm)7.40
−6.70(M,llH),6.05(D,lH,j=
1),5.15(S,2H),4.70(S,2l()
,4.65(S,lH),1.55(S,3l();1
.40(S.3FI)。元素分析、C24H23NO5
S(437.51)としての計算値C65.95;H5
.3O;N3.2O;S7.32、測定値C65.77
;H5.4O;N3.3l;S7.4l。
ベンジル6−ベンゾイルメチレンペニシラネートの水素
化ベンジル6−ベンゾイルメチレンペニシラネート(0
.92q,2.26ミリモル)を酢酸エチル10077
!1中、酸化白金1.6Vの存在下で室温、1気圧下1
0時間で水素化した。
化ベンジル6−ベンゾイルメチレンペニシラネート(0
.92q,2.26ミリモル)を酢酸エチル10077
!1中、酸化白金1.6Vの存在下で室温、1気圧下1
0時間で水素化した。
セライトケーキを通してろ過したがp液はコロライド状
白金粒子のためになお褐色であつた。活性炭で処理して
蒸発し、黄色の油(イ).75y))を得、硅酸カラム
ーEt2O/CH2Cl2ll5Oで分けてベンジル6
−ベンゾイルメチルペニシラネートを得た。ベンジル6
−ベンゾ゛イルメチルペニシラネートカラムの初めの留
分から大部分の成分が得られ、これはベンジル6−ベン
ゾイルメチルベニシラネート(51C)のシスとトラン
ス異性体の混合物であることがNMRでわかつた。
白金粒子のためになお褐色であつた。活性炭で処理して
蒸発し、黄色の油(イ).75y))を得、硅酸カラム
ーEt2O/CH2Cl2ll5Oで分けてベンジル6
−ベンゾイルメチルペニシラネートを得た。ベンジル6
−ベンゾ゛イルメチルペニシラネートカラムの初めの留
分から大部分の成分が得られ、これはベンジル6−ベン
ゾイルメチルベニシラネート(51C)のシスとトラン
ス異性体の混合物であることがNMRでわかつた。
0.45V(48.5%)あつた。
Rf=0.45(Et2O/CH2Cl2ll5O)。
シスとトランスの異性体を分けるために、黄色のこの油
を硅酸上T2O/CH2Cl2ll5Oクロマトグラフ
を用い、留分を集めてNMRてチェックした。シス/ト
ランス比が初めての留分で2〜1、後の留分で1913
であつた。シス/トランスニ1917のNMRスペクト
ルの相対積分値をPpmで示すと8.05−7.20(
M,97,芳香族プロトン),5.70(D,6.6,
j=4.5,シス異性体のC−5プロトン),5.20
(S,l7.5,ベンジルプロトン)5.10(D,2
.4,j=1.5,トランス異性体のC−5プロトン)
,4.52(S,24,トランス異性体のC−3プロト
ン),4.48(S,6.6,シス異性体のC−3プロ
トン),4.30−32.5(M,26,ケトンによる
C−6プロトン),1.60−1.40(DOverd
,54ジメチルの1対のプロトン);IR(膜,C7R
一1))1770,1740,1680,1600,1
4500元素分析C23H23NO4S(409.49
)としての計算値C67.5O,H5.66,N3.4
2,S7.82,測定値C67.7O,H5.7l,N
3.36,S7.76。ベンジル6−フエノキシアセチ
ルメチルペニシラネートベンジル6−フエノキシアセチ
ルメチレンペニシラネート(2.65f,6.07ミリ
モル)を酢酸エチル200m1中、酸化白金(4.3y
の存在下で、室温、1気圧、5時間で水素化した。
シスとトランスの異性体を分けるために、黄色のこの油
を硅酸上T2O/CH2Cl2ll5Oクロマトグラフ
を用い、留分を集めてNMRてチェックした。シス/ト
ランス比が初めての留分で2〜1、後の留分で1913
であつた。シス/トランスニ1917のNMRスペクト
ルの相対積分値をPpmで示すと8.05−7.20(
M,97,芳香族プロトン),5.70(D,6.6,
j=4.5,シス異性体のC−5プロトン),5.20
(S,l7.5,ベンジルプロトン)5.10(D,2
.4,j=1.5,トランス異性体のC−5プロトン)
,4.52(S,24,トランス異性体のC−3プロト
ン),4.48(S,6.6,シス異性体のC−3プロ
トン),4.30−32.5(M,26,ケトンによる
C−6プロトン),1.60−1.40(DOverd
,54ジメチルの1対のプロトン);IR(膜,C7R
一1))1770,1740,1680,1600,1
4500元素分析C23H23NO4S(409.49
)としての計算値C67.5O,H5.66,N3.4
2,S7.82,測定値C67.7O,H5.7l,N
3.36,S7.76。ベンジル6−フエノキシアセチ
ルメチルペニシラネートベンジル6−フエノキシアセチ
ルメチレンペニシラネート(2.65f,6.07ミリ
モル)を酢酸エチル200m1中、酸化白金(4.3y
の存在下で、室温、1気圧、5時間で水素化した。
コロイド状白金粒子を、ベンジル6−ベンゾイルメチル
ベニシラネートの調製のときに記載したように、活性炭
で処理した除いた。硅酸カラムーEt2O/CH2Cl
2lllOで分けて3部分を集めた。最初の部分は0.
75y,29%収率で、NMRスベクトルルでシス/ト
ランス比4〜1の異性体混合物であることを示した。第
2の部分は純粋なシス異性体で、0.02y1飽和生成
物の全収量の3%であつた。第3の部分は2,2−ジメ
チルー3−カルボベンジルオキシー6−フェノキシアセ
チルメチルー7−オキソー2,3,4,7−テトラヒド
ロー1,4−チアゼピン(52d)で0.20y,7.
5%収率であつた。IR(膜,Cm−1)3310,1
735,1625,1600,1550−1500,1
200,910;NMR(DCCl3,ppm)7.3
5−6.40(M,l2H),5.20(S,2H),
4.70(S,2H),4.32−4.25(D,lH
,j=5),3.73−2.92(Q,硅,j=16)
,1.45(S,3H),1.38(S,3H)。
ベニシラネートの調製のときに記載したように、活性炭
で処理した除いた。硅酸カラムーEt2O/CH2Cl
2lllOで分けて3部分を集めた。最初の部分は0.
75y,29%収率で、NMRスベクトルルでシス/ト
ランス比4〜1の異性体混合物であることを示した。第
2の部分は純粋なシス異性体で、0.02y1飽和生成
物の全収量の3%であつた。第3の部分は2,2−ジメ
チルー3−カルボベンジルオキシー6−フェノキシアセ
チルメチルー7−オキソー2,3,4,7−テトラヒド
ロー1,4−チアゼピン(52d)で0.20y,7.
5%収率であつた。IR(膜,Cm−1)3310,1
735,1625,1600,1550−1500,1
200,910;NMR(DCCl3,ppm)7.3
5−6.40(M,l2H),5.20(S,2H),
4.70(S,2H),4.32−4.25(D,lH
,j=5),3.73−2.92(Q,硅,j=16)
,1.45(S,3H),1.38(S,3H)。
このシス異性体すなわちベンジル6β−フエノキシアセ
チルメチルペニシラネートは淡黄色の油で、Rf=0.
75(Et2O/CH2Cl2lllO)〔α〕?=+
1487(C=046,CHC13);1R(膜,α−
1)1770,1735,1595,1490;NMR
(DCCl3,ppm)7.50−6.80(M,lO
H),5.65(D,lH,j=4.2),5.20(
S,2H),4.60(S,2H),4.45(S,l
H),4.30−3.85(M,lH),3.25−3
.12(D,2H,j=8),1.58(S,3H),
1.42(S,3H)。元素分析、C24H5NO5S
(439.52)としての計算値C65.6O,H5.
74,N3.l9,S7.28,測定値C65.4O,
H5.9O,N3.l2,S7.4OO6β−フエノキ
シアセチルメチルペニシラニン酸ベンジル6−フエノキ
シアセチルメチルペニシラネートを6β−フエノキシア
セトキシペニシラニン酸の調製で書いたようにして水素
化分解し、6β−フエノキシアセチルメチルペニシラニ
ン酸を得た。シス/トランスニ8ハの異性体を含むベン
ジル6β−フエノキシアセチルメチルペニシラネートの
試料を出発物質とし、純粋なシス化合物が得られたこと
をNMRスペクトルは示した。この遊離酸は単離すると
再結晶によつて精製することができる。すなわちこの酸
を先づメチレンクロライドに溶カルてからベンゼンに置
き換える。
チルメチルペニシラネートは淡黄色の油で、Rf=0.
75(Et2O/CH2Cl2lllO)〔α〕?=+
1487(C=046,CHC13);1R(膜,α−
1)1770,1735,1595,1490;NMR
(DCCl3,ppm)7.50−6.80(M,lO
H),5.65(D,lH,j=4.2),5.20(
S,2H),4.60(S,2H),4.45(S,l
H),4.30−3.85(M,lH),3.25−3
.12(D,2H,j=8),1.58(S,3H),
1.42(S,3H)。元素分析、C24H5NO5S
(439.52)としての計算値C65.6O,H5.
74,N3.l9,S7.28,測定値C65.4O,
H5.9O,N3.l2,S7.4OO6β−フエノキ
シアセチルメチルペニシラニン酸ベンジル6−フエノキ
シアセチルメチルペニシラネートを6β−フエノキシア
セトキシペニシラニン酸の調製で書いたようにして水素
化分解し、6β−フエノキシアセチルメチルペニシラニ
ン酸を得た。シス/トランスニ8ハの異性体を含むベン
ジル6β−フエノキシアセチルメチルペニシラネートの
試料を出発物質とし、純粋なシス化合物が得られたこと
をNMRスペクトルは示した。この遊離酸は単離すると
再結晶によつて精製することができる。すなわちこの酸
を先づメチレンクロライドに溶カルてからベンゼンに置
き換える。
ベンゼン溶液を冷やして白色結晶0.12f(43%)
を得た。MplOl.5−102℃,〔α〕芭5=+2
17℃(C=0.62CHC1。);IR(KBr,c
!Ft−゛)3440,1785,1765,1750
,1730,1720,1700,1595,1490
,1225;NMR(℃13,ppm)11.15(S
,2H),4.50(S,出),4.30−3.95(
M,IH),3.35一3.20(D,2H,j=8)
,1.65(D,6H)。元素分析、C,,H,,NO
,S(349.39)としての計算値、C58.5O,
H5.49,N4.O2,S9.l6,測定値C5&7
3,H5.47,N3.93,S9.11。活性物質の
Mcgにおけるバクテリオスタチツク終点はDニユーモ
ナイス(5%血漿)で1/麗l)ストレプトコツカス、
ピオセン(5%血漿)で2/麗t)スタフイロコツカス
、アウレス(10−4稀釈)で32/mlであつた。
を得た。MplOl.5−102℃,〔α〕芭5=+2
17℃(C=0.62CHC1。);IR(KBr,c
!Ft−゛)3440,1785,1765,1750
,1730,1720,1700,1595,1490
,1225;NMR(℃13,ppm)11.15(S
,2H),4.50(S,出),4.30−3.95(
M,IH),3.35一3.20(D,2H,j=8)
,1.65(D,6H)。元素分析、C,,H,,NO
,S(349.39)としての計算値、C58.5O,
H5.49,N4.O2,S9.l6,測定値C5&7
3,H5.47,N3.93,S9.11。活性物質の
Mcgにおけるバクテリオスタチツク終点はDニユーモ
ナイス(5%血漿)で1/麗l)ストレプトコツカス、
ピオセン(5%血漿)で2/麗t)スタフイロコツカス
、アウレス(10−4稀釈)で32/mlであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1はアルキル基又はベンジル基を示す)で表
わされる6−オキソペニシラニン酸エステルに、次式(
C_6H_5)_8P=CHR^1^1(式中R^1^
1は、水素またはカルボン酸ラジカルから誘導されるア
シル基を示す)で表わされるWITTIG試薬を反応し
て一般式▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^
1、R^1^1は前記に同じ)で表わされる6−アミノ
ペニシラニン酸の炭素類似体を製造する方法。 2 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1は前記に同じ) で表わされる6−オキソペニシラニン酸エステルに次式
(C_6H_5)_8P=CHR^1^1(式中R^1
^1は前記に同じ) て表わされるWITTIG試薬を反応して一般式▲数式
、化学式、表等があります▼(式中R^4、R^1^1
は前記に同じ)で表わされるエステルを形成せしめた後
、水素化し得られる一般式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ (式中R^1、R^1^1は前記に同じ)で表わされる
エステルを、水素化分解して遊離酸とし、要すれば更に
遊離酸をエステル化することを特徴とする6−アミノペ
ニシラニン酸の炭素類似体を製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34777273A | 1973-04-04 | 1973-04-04 | |
US347772 | 1994-11-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57163385A JPS57163385A (en) | 1982-10-07 |
JPS6059239B2 true JPS6059239B2 (ja) | 1985-12-24 |
Family
ID=23365215
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP48119790A Expired JPS5749555B2 (ja) | 1973-04-04 | 1973-10-25 | |
JP56199973A Expired JPS6059239B2 (ja) | 1973-04-04 | 1981-12-11 | ペニシリンの炭素類似体の製法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP48119790A Expired JPS5749555B2 (ja) | 1973-04-04 | 1973-10-25 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4143046A (ja) |
JP (2) | JPS5749555B2 (ja) |
CA (1) | CA1061332A (ja) |
DE (1) | DE2416492A1 (ja) |
FR (1) | FR2224131B1 (ja) |
SE (3) | SE440356B (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1102308A (en) * | 1975-09-26 | 1981-06-02 | John C. Sheehan | Carbon and oxygen analogs of cephalosporins |
US4150156A (en) * | 1975-11-21 | 1979-04-17 | Merck & Co., Inc. | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4397783A (en) * | 1979-03-05 | 1983-08-09 | Pfizer Inc. | Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners |
US4237051A (en) * | 1979-04-19 | 1980-12-02 | Schering Corporation | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams |
DK155180A (da) * | 1979-05-19 | 1980-11-20 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af 6beta-substitueree penicillansyrederivater og mellemprodukter herfor |
ZA803742B (en) * | 1979-07-02 | 1981-06-24 | Beecham Group Ltd | Penicillanic acid derivatives, their preparation and use |
US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
US4486411A (en) * | 1980-03-21 | 1984-12-04 | Pfizer Inc. | Beta-lactamase inhibiting 6-beta-sulfonyloxypenicillanic acid derivatives |
DE3173613D1 (en) * | 1980-07-04 | 1986-03-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation |
CA1180005A (en) * | 1980-10-24 | 1984-12-27 | Solange Adam-Molina | .beta.-LACTAMS |
US4647457A (en) * | 1983-12-16 | 1987-03-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penicillanic acid derivatives |
US5015473A (en) * | 1984-01-30 | 1991-05-14 | Pfizer Inc. | 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
EP0150984B1 (en) * | 1984-01-30 | 1991-09-11 | Pfizer Inc. | 6-(substituted) methylenepenicillanic and 6-(substituted) hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
US4826833A (en) * | 1984-01-30 | 1989-05-02 | Pfizer Inc. | 6-(Substituted)methylene-penicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
JPS6217357A (ja) * | 1985-07-17 | 1987-01-26 | Nippon Texas Instr Kk | 内燃機関用燃料加熱装置 |
GB2206579B (en) * | 1987-07-10 | 1991-05-29 | Erba Farmitalia | 6a and 6b-(substituted methyl)-penicillanic acid derivatives |
IT1227462B (it) * | 1988-11-04 | 1991-04-11 | Glaxo Spa | Procedimento di preparazione di 6-ossopenicillanati |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3809700A (en) * | 1970-06-22 | 1974-05-07 | Univ California | Certain 5,6-dioxopyrrolo(2,1-b)thiazoles |
US3799939A (en) * | 1970-06-22 | 1974-03-26 | Univ California | Certain 6-carboxy-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane compounds |
US3681380A (en) * | 1971-02-03 | 1972-08-01 | Lilly Co Eli | Thiazoline azetidinones |
US4053408A (en) * | 1974-05-02 | 1977-10-11 | U.S. Filter Corporation | Method of upflow liquid treatment |
-
1973
- 1973-10-25 JP JP48119790A patent/JPS5749555B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-03-13 SE SE7403327A patent/SE440356B/xx unknown
- 1974-03-29 FR FR7411070A patent/FR2224131B1/fr not_active Expired
- 1974-04-04 CA CA196,828A patent/CA1061332A/en not_active Expired
- 1974-04-04 DE DE2416492A patent/DE2416492A1/de not_active Ceased
-
1977
- 1977-03-21 US US05/779,828 patent/US4143046A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-23 SE SE7710673A patent/SE7710673L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-23 SE SE7710672A patent/SE7710672L/xx not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-12-11 JP JP56199973A patent/JPS6059239B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4143046A (en) | 1979-03-06 |
DE2416492A1 (de) | 1974-10-31 |
SE440356B (sv) | 1985-07-29 |
SE7710673L (sv) | 1977-09-23 |
JPS5749555B2 (ja) | 1982-10-22 |
FR2224131A1 (ja) | 1974-10-31 |
JPS57163385A (en) | 1982-10-07 |
SE7710672L (sv) | 1977-09-23 |
JPS49127995A (ja) | 1974-12-07 |
CA1061332A (en) | 1979-08-28 |
FR2224131B1 (ja) | 1978-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6059239B2 (ja) | ペニシリンの炭素類似体の製法 | |
KR0166096B1 (ko) | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 | |
Sheehan et al. | The total and partial general syntheses of the penicillins | |
FI89486B (fi) | Foerbaettring av ett foerfarande foer framstaellning av ett karbapenemderivat genom att avlaegsna allylesterskyddsgrupp fraon karbapenemderivat | |
Arrieta et al. | Reagents and synthetic methods. Part 67. Preparation of 4-unsubstituted. beta.-lactams from 4-acetoxyazetidin-2-ones. A formal approach to monobactams and nocardicins | |
Bachi et al. | Phosphinimines as useful intermediates in the synthesis of 3-(acylamino)-. beta.-lactams | |
Brenner | 6-(Methoxymethylene) penicillanic acid: a new. beta.-lactamase inactivator | |
US3578660A (en) | 2-acyloxycephalosporin compounds | |
US4282149A (en) | Carbon and oxygen analogs of penicillin | |
Sheehan et al. | Reaction of 6 (7)-diazopenicillanates and diazocephalosporanates with sulfenyl chlorides. Preparation of 6 (7). alpha.-methoxy-substituted thiol penicillanates and thiol cephalosporanates | |
EP0318392A1 (fr) | Nouveaux dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 méthylphosphonique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
Benedikt et al. | Synthesen und Stereochemie von Metallocenocycloocta-1, 5-dienen:[2] Orthocyclo [2](1, 2) benchrotrenophan und-ferocenophan,[2.2](1, 2) Ferrocenophan: Stereochemistry of metallocenes, 41; Ferrocenederivatives, 62 | |
EP0292352A2 (fr) | Nouveaux dérivés macrolides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
CA1098899A (en) | Carbon analogs | |
US4361514A (en) | Carbon analogs of penicillin | |
Bates et al. | Acid catalysis of the Claisen rearrangement. 1. Formation of 4, 4'-bis (2H-chromenyl) mercury derivatives from aryl 2-propynyl ethers | |
JPS585199B2 (ja) | 置換ペニシリン類の製造方法 | |
CA1097615A (en) | Intermediate of the preparation of carbon and oxygen analogs | |
US3399207A (en) | Esters of 6-aminopenicillanic acid | |
Ernest | 2‐Oxocephems. Synthesis and Properties of 7‐Acylamino‐2‐oxocephem‐4‐carboxylic Acids | |
EP0093907B1 (en) | A novel production of hydroxymethylbutenoic acids | |
JPH02268191A (ja) | D‐マンノースアミン誘導体の製造方法 | |
Sheehan et al. | Synthesis and reactions of 7-hydrazonocephalosporanates | |
GB2047243A (en) | Preparing derivatives of 6 - amidino - penicillanic acid | |
JPS59164771A (ja) | 塩素化アゼチジノン誘導体の製造方法 |