SE407064B - I 7-stellnig skyddad 3-bromometyl-deltaÿ2-cefalosporansyraester till anvendning som mellanforening vid franstellning av antibiotiskt aktiva deltaÿ3-cefalosporansyraderivat - Google Patents

I 7-stellnig skyddad 3-bromometyl-deltaÿ2-cefalosporansyraester till anvendning som mellanforening vid franstellning av antibiotiskt aktiva deltaÿ3-cefalosporansyraderivat

Info

Publication number
SE407064B
SE407064B SE7200411A SE41172A SE407064B SE 407064 B SE407064 B SE 407064B SE 7200411 A SE7200411 A SE 7200411A SE 41172 A SE41172 A SE 41172A SE 407064 B SE407064 B SE 407064B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
bromomethyl
cephalosporanic acid
cephem
carboxylate
methyl
Prior art date
Application number
SE7200411A
Other languages
English (en)
Inventor
J A Webber
Heyningen E M Van
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of SE407064B publication Critical patent/SE407064B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/60—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 3 and 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

M1 10 15 20 25 BO _35 HO N 7200411 -2 i 7 få \ R- - -HN-CH- C1i6 2 CO-H5 3] CH (I) s cháç- 3 I l C001! i vilken R är återstoden av acylamidogruppen i 7-ställning, och Rl är väte, en saltbildande katjon, en estergrupp eller en anjonisk laddning då C00- bildar ett salt med en katjon, antingen inuti eller utanför molekylen.
Vid försök att förbättra och utveckla egenskaperna och utnyttjan- det av dessa från penicillin härledda, halvsyntetšska cefalosporin- förenln;ar, har möda spillts på att ändra 3-metylgruppen i de ovan- nämndazäg3-desacetoxicefalosporinerna till en grupp, som ger den er- hållna cefalosporinföreningen ökad antibiotisk aktivitet mot en eller flera grampositiva eller gramnegatlva mikroorganismer. Det har emeller- tid hittills icke varit möjligt att direkt omvandla enÅES3-desacetoxi- cefalosporin till en 3-metylfunktionaliseradÅÉÄ3-cefalosporin i något särskilt byte. Följaktligen är man inom facket för kemiska antibiotika i behov av ett alternativt förfarande eller en väg för erhållande av de i sig själva starkareÅfi§3-3-metylfunktionaliserade cefalosporin- antibiotika, som hitintills endast erhållits från av jäsning härledd cefalosporin Ci och den från denna erhållna 7-aminocefalosporansyran ( 7-ACA) . i Det är ett ändamål med föreliggande uppfinning att kringgå svårigheten beträffande omvandling av___3-desacetoxicefalosporiner till 3-metylfunktionaliseradQ¿:§3-eefalosporansyraantibiotika. 2-7-acylamido-3-(nukleofil metyl)-cefalosporinestrar kan del- vis omvandlas till motsvarandelcš;-7-acylamido-3-nukleofíl-metyl- 4 sulfidostrar genom upphettning av dessa i ett svagt basískt medium, vilket medför att¿:>É-dubbelbindningen skiftar tilQC:>3-ställningen, och ger upphov till en jämviktsblandning a\Zfi§?-produkten ocU¿:>3- 7-acylamido-3-(nukleofil metyl)-cefalosporinestern, vilken lätt om- vandlas tíll ett aktivt antibiotikum genom avlägsnande av estergruppen medelst kända metoder, vilket nedan belyses. Emellertid kan 7-aeylamido- 3-(nukleofil metyl)-3-cefem-H-Iarboxylatesterprodukten även kemiskt 3-estcrn medelst_ett förfarande, omvandlas till den motsvarand vilket innebär (1) oxidation av 2-sulfidesterprodnkten till mot- svarandd §3-sulfoxidester med en persyra, (2) reduktion av¿ 33- 12011 - kn iO 25 a 7200411-2 såsom natriumbisulfit eller ett sulfoxidestern med ett reduktionsmedel natriumdítionit i närvaro av en aktivator, såsom acetylklorid i organiskt utspädninfismedel såsom ättiksyra eller dimetylformamid för erhållande avÄÄ3~sulfidestern, och (3) efterföljande deesterífiering av 3-sulfidestern, om så är önskvärt, till den antibiotiskt aktiva 4:>3-sulfidsyran. Om så är önskvärt, kan blandningar av det aktiva 3-oefalosporinsyrnantibiotikat och den inaktiva¿§§2-ccïalosporin- syran, och farmacentiskt godtagbara salter därav användas i denna blandade_form för vissa antibiotiska ändamål, exempelvis som ett lokal- antibiotikum för öppna sår för vetorinärmedicínskt bruk, i vilka fall blandningen kan pudras på såret, eller blandas till en salva och anbringas i detta medium för att hämma tillväxten av olika gramposi~ tiva eller gramnogativa mikroorganismer. 2-desacetoxicefalosporínesterutgångsmaterialen kan erhållas från ett flertal penicillin- eller cefalosporinkällor medelst kända förfaranden. De erhållas genom behandling med bas av motsvarande 3-metylqéš 3-cefem-H-karbexylatester såsom exempelvis beskri\íts i exempel Ä i den amerikanska patentskriften 3.27§.626. De kan även erhållas genom hydreríng av en från cefalosporin C härledd cefalo- sporinester för erhållande av motsvarandelíflj-desacetoxicefalosporin- ester, och efterföljande behandling aqcšgj-desacetoxieeïalosporin- estern med en bas, sdsom pyridín i kyla (O-1000) för att isomerisera 3-dubbelblndningen till¿>52-dubbelbiïdningsställningen. Försök att bromora den allylisku 3-metylgruppon ilåšg-desacetovicefalosporanat- estrarna lyckades icke. Den lyckade bromoringen av¿TÄ?-desacetoxi- cefalosporanatestrarnu enligt uppfinningen var överraskande och icke förutsägbar. 4 Den av R i ovannämnda formel representerade aminoskyddande gruppen kan vara vilken känd grupp som helst som kan skydda det kväve, till vilket den är bunden, från angrepp av N-bromosuccínimid. Om kvävet befinner sig i det fria amínotillstàndet måste överskott av bromerande reaktant föreligga för att fullborda ändamålet med det första steget i förfarandet enligt uppfinningen. Gruppen R kan exem- pelvis vara trífenylmetyl (trityl), trimetylsilyl eller, vilket är mest praktiskt och lämpligast, en acylgrupp. Många acylgrupper, som äro lämpliga för detta ändamål,öüro redan kända inom penicillin- och cefalosporínantibiotikalitteraturcn. Vissa av dessa acylgrupper kunna' i nlu Låír“t utsättas för bromerinfi, i vilket full N-hromosuccinimid 2 överskott skulle behövas för att hromcra hela 3-metylgruppen Håål - M1 i lvzooan-z % -desacetoxícefalosporanatestern. Om exempelvis tienylacetyl eller furylacetyl används som den acylskyddande gruppen kunna ringsystemen av dessa grupper brumeras i första steget i föreliggande förfarande men detta tillstånd är icke skadligt för framställningen av antibiotika från mellanföreningarna, särskilt då 7-aeylgruppen kommer att klyvas senare i förfarandet För erhållande av det motsvarande 7-aminocefalo- sporinesterderivatet. Emellertid är den föredragna aminoskyddande gruppen en aeylgrupp med formeln 10 - <:>_-x--- (cn2)n ___ co i vilken n är l och X är syre eller en kemisk bindning.
Beteckníngen RJ representerar återstoden av en esterbildande alkohol. Den elkohol, som används för erhållande av dessa estrar, bör 15 ' vara en alkohol, som kan avlägsnas medelst kända metoder, såsom med användning av en utsnädd, vattenhaltig bas eller genom användning av trifluoroättiksyra, eller genom hydrering i närvaro av en palladium- eller rodiumkatalysator på en lämplig bärare såsom kol, bariumsulfat eller aluminiumoxid så att cefalosporínen icke nedbrytes. De före- 2O dragna estergrupperna är de ovan uppräknade.
Enligt föreliggande uppfinning blandas det förestradeÅI>2- desacetoxicefalosporinutgångsmaterialet med N~bromosuccinimid i ett organiskt, vätskeformigt medium och omröres tilk;3-bromometylprodukten bildats. Reaktionen genomföras företrädesvis i närvaro azoblsisobutyro- 25 nitril som katalysator eller ínitiator för att förbättra utbytet, men förfarandet kan genomföras utan katalysator, Reaktíonen fortskrider snabbare då blandningen upphettas något och av denna anledning används ett temperatnromräde av från ungefär 4000 till ungefär 10000. Tempera- turen bör hållas under sönderfallspunkten för utgängsmaterialet och 30 produkten. Dessutom förorsaka alltför låga temperaturer att reaktionen fortskrider alltför långsamt för att vara effektiv, N-brumosucoini- miden föreligger vanligtvis i minst stökiometriska mängder med avseende pålfiš2-desacetoxicefalosporanatestorn eftersom den senare är den dyraste. Mängden azohisisobutyronitril eller mängden annan initiator, 35 som används, är icke kritisk. Organiska vätskeformiga utspädnings- medel för reaktionsblandningen omfattar koltetraklorid eller bland- ningar därav med kloroform, tetrakloroetan, metylenklorid, bensen, toluen, xylen, heptan och liknande.
Exempel på de nya¿É§?-3-bromometylmellanproduktföreningarna en_ 49' ligt föreliggande uppfinning_omfattar följande föreningar: e" ELIT! 10 15 25 30 35 M0 5 . 7200411-2 M-metoxibensyl-7-fenylacetamido-3-bromometyl-Äš§2-cefem-M-kar- boxylat, 4-metoiíbensyl-7~fenylacetamído-3-brommetyl-¿:Ä2-cefem~#-kar- boxylat, benshydryl-7-fenylmerkaptoacetamido-3-bromometyl-¿f>?-cefem-H- -karboxylat, ' teptbutyl-7-(H'-nitrofcnoxiacetumidu)-3-bromometyl-¿Å§É-ccfem-Ä- -karboxylat, 3,5-dimetoxíbensyl-7-(3'-klorofenylmerkaptoacetamido)-3-bromo- metyl-¿fÄ?-cefem-ü-karboxylat, tertbutyl-7-(Å'-jodofenoxiacetamido)-3-bromometyl«ÅE§2-cefem-4- -karboxylat, 3-mGï0Xíb9flSY1-7-(3',5'-dibromofenoxiacetamido)-3-5-bronometyl- -ÅQÄ2-cefem-Ä-karboxylat, ftalimidomety1-7-bensamido-3-bromometyl-Ä>§2-cefem~ü~karboxylat, succinimidometyl-7-(4'-trifuorometylfenoxiacetamido)-3-bromo~ metyl~¿>>2-cefem-H-karboxylat, och ' tertbutyl-7-(h'-fluorofenylmerkaptopropíonamido)-3-bromomety1- -¿íÄ2-cefem-M-karboxylat, tertbutyl-7-fenoxLucetamido-3-bromomety1~ÅÖÄ2-cefem-ü-karboxylat, p-nitrøbensyl-7-fenylacetamidoÄ3-bromometyl- 2-cefem-H-karbcxy- lat , ' _ _ 1,1-dimetyl-2-propenyl-7-Fenoxiacetamidof3-bromometyl1¿E§?-cefem-#- -karboxylat, F l,l-dimetyl-2-propynyl~7-fenoxiacetamido-3-bromometyl-Å2Ä2-cefem- -H-karboxylat. * Uppfínningen belyses ytterligare genom följande detaljerade exempel vilka åskådliggör framställningen av à-desacetoxLcefalosporinestrarna enligt föreliggande uppfinning. " nxmmvlcx, 1 Framställníng avlïflg-syra 3,63 g (0,0l mol) metyl-7-(fenoxiacetamido)-3-mctyl{í>;3-cefem- -ü-karboxylat (framställt utàåendc från desacetoxicef-V och díazo- metan), i 100 ml pyridln och vatten i ett förhållande av lzl kyldes i ett bad av is och vatten. En okvlvalent 1N Na0H tillsattes, och blandningen omrördes i kyla under 5 h. Efter utšpädning med 100 ml vatten och 100 ml cbylacetat kyldes blandningen och surgjordes till pH=2,5 med 2Ö %-ig HCI. Etylacetatet avlägsnades och det vattenhal- tiga skiktet extraherades en gång med ctylacotat. De sammanslagna _ 71200411-2 6? U: lO 20 25 jO 35 h0 ' - och organiska skikten kyldes, vatten tillsattes och pH-värdet justerades till 8,2 med fast NaUCO3. Det vattenhaltiga skíktet avlägsnades, Vtvättades en gång med etylacetat, varefter det kyldes och skiktades med etylacetat och snrgjordes till pH=2,5. Etylacetatet avlägsnades, och det vattenhaltíga skiktet tvättades med etylacetat och de samman- slagna organiska skikten tvättades två gånger med natríumkloridlös- ning, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och föràngadcs För erhållande av ett skum.
Skumprodukten upplöstes i och krístalliserades ur ctylacctat_ för erhållande av l,6 5 (H5 %) 7-(fenoxiacetamído)-3-metyl1¿E\2-cefem- -U-karboxylsyra, smältpunkt 180-13300 (sönderfall). 9 “-desacetoxicefalospornnsvru Förestring a . , _ _. ,,. C: 2 , . . p-mctoxibensvlf3-metyl-7-fenoxiacetamido- gceiem-4-karnoxylat Till en under omröring hållen suspension av l,75 g (0,005 mol) O _A2-desacetoxícef-V-!;-fenoxiacetamido-3-metyl “-cefem-ü-karboxyl- syra] och 700 mg (0,005 moi) p-metoxibensylalkohol i 20 ml mctylcn~ klorld sattes en lösning av ett kondenseringsmedel innehållande 1,23 g (5 % överskott) DNF-dlneopentylacetal i metylenklorid. Upplösningen .var fullständig inom några minuter. Rcaktíonsblandningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Lösníngsmedlet'avlägsnades, och bensen tillsattes. Efter upphettníng för att genomföra upplösningen tilläts blandningen stå vid rumstemperaturf Efter avlägsnande av en kristallin sidoreaktionsprodukt utspäddes bensenmoderlutarna, tvättades 3 gånger med bikarbonatlösnlng, 2 gånger med natriumklošfilösning, torkades över magnesiumsulfat§ flltrcrades och förângades. Äterstoden krístalliscrades ur CClH för erhållande av 4-metoxibensyl-7-fcnoxíacetamido-3-mctyl -cefem-H-karboxylat.
Den ”örsta fraktíonen vägde 1,15 g, smältpunkt 108-ll2°C; den andra fraktionen vägde O,lQ g, smältpunkt 107-lll°C; 55 % ubn§tc.
Funktíonalisering av n-metoxíbensyl-3-metyl-7-fenoxiacetamino 2- -cefem-H-karboxzlat ' En blandning av 235 mg p-metoxibensyl-3-metyl-7-fenoxlacetamido- 2 3-cefem-H-karboxylat, 90 mg N-bromosuccinímid (NDS), lå mg azobisisobutyronitril och 30 ml CCl¿ återflödaqes under kvävgas och skyddades från ljus under lä h. Reaktionsblandningen kyldes, filtre- rades och det guldgula filtratet förångades till torrhet. 3-bromo- metylproduktens struktur bekräftades medelst NMR.
' EXEMPEL 2 Framställning aw¿E§2- ochÅt§3-metvl-3-acotoximetvl-7~fonoxiacetnmido- 72-cefem-H-karboxvlatblandning LO 15 20 N UI BO 35 40 v _ 720Ûh11-2 I en 50 ml rundbotbnad kolv placerades 91 mg (O,25 mol) kristal- 'lint metyl-3-metyl-7-fenoxiacetamídofiššäz-cefom-Ä-karboxylat, 55 mg (0,25 mmol) N-bromosuccinimid, 7 mg azobisisobutyronitril och l5 ml K CClh för erhållande av motyl-3-bromometyl-7-fenoxiacetamido-2~cefem- -M-karboxylat. Blandníngen, skyddad från ljus, âterflödades under kyävgas under lå h, kyldes, filtrerades, och förångades till torrhet.
' EXEMPEL 3 Förestring V Till en under omröring hållen suspension av 6,98 g (0,002 mal) ¿ÉÄ2-desacet0xi-cef-V-syra.ŧ-metyl-7-(fenoxíacetamido)1¿:§2-cefem-ü- åkarboxylsyra och 2,8 g (0,002 mol) 4-metoxibensylalkohol i 100 ml metylenklorid sattes en lösning av ü,62 g dímetylformaniddineopentyl- acetal i 25 ml metylenklorid. Upplösningen var fullbordad inom,några minuter. Reaktionsblandningen omrördes under M8 h vid rumstemperatur för att säkerställa fullständig reaktion. Lösníngsmedlet avlägsnades och bensen tillsattes. Den erhållna lösningen tvättades 3 gånger med vattenhaltig natriumbíkarbonatlösning, 2 gånger med vattenhaltig natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och förångades. Ãterstoden kristalliserades ur koltetraklorid för er- hållande av 6,7ü g (92 % utbyte räknat på icke återvunnenáïäê-syra) M-metoxibensyl-3-mctyl-7-fenoxíacctamído¶¿É§?-cefem-Ä-karboxylatester, smältpunku 1o8.112°c. ' De förbrukade vattenhaltiga natriumbikarbonatlösningarna skiktae damed etylacetat, kyldes och deras pH-värde Justerades Lill 2,5.
Det organiska skiktet gav l;56 g färglös, kristallín 3~metyl-7- -fenoxiacetamido 2-cefem-H-karboxylsyra, som kunde åter användas vid förändringsförfarandet.
Funktíonalisering av 3-metylgrnpp 1,17 g H-metoxibensyl-3-metyl-7-fenoxíacetamido¿í:>2-cefem-4- -karboxylatesten behandlades med N-bromosuccinímid i koltetraklorid i närvaro av azobisisobutyronitríl för erhållande av ü-metoxibensyl- -3-bromometyl-7-fenoxíacetamido¿::>?-cefem-Ä-karboxylatester. Strukture: bekräftades medelst NMR.
EXEMPEL Ü Framställning av t-butyl-7-(fenoxíacetamído)-3-bromometyl- A 2-cefem-' -4-karboxzlat E:¿ñísning av 8,08 g (20 mmol) M-t-butyl-7-(fenoxiacetamidø)-3- -metyl 2-cefem-karboxylat, 5,0 g N-bromosuccinimid och 50 mg azobis- isobutyronifril i 800 ml koltetraklorid återflödades under kväve tills ett negativt stärkelse-jodidprov erhölls (5 h). Reaktionsblandningen 10 15 20 25 30 35 7200411--2 H8 p kyldes, succinimiden avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades under förminskat tryck för erhållande av lL,S g râprodukt.
. Ett NMR-spektrum visade endast tertbutyl-7-fenoxiacetamido-3-bromo- Ä metyl¶¿:§2-cefem-ü-karboxylatet, som var förorenat med spår av succin- :mid (utbyte 90%). ' EXEMPEL 5 fenoxiacotamido -3- uw _A_2_ brumomet Framställnin' av nitrohens 1-7- defem-H-karbox lat En blandning av ü,835 g Ä-nitrobensyl-7-fenoxiacetamido-3-metyl- _ ÅÉÄ2-cefem karboxylat, 80 ml kloroform och 320 ml koltetrakloridfl värmdes till fullständig upplösning. Till denna lösning sattes 2,67 g pulveriserad N-bromosuccinimíd och S2 mg azobisisobutyronitril och denna blandning hölls i ett oljebad vid en temperatur av 8500 under 2 timmar oeb 15 minuter. Reaktionsblandningen kyldes till rumstempera- tur och lösningsmedlen indunstades. Ett prov därav undersöktes medelst .NMR och 3-bromometylproduktens struktur bekräftades. l EXEMPEL 6 Verifíering av strukturen för p-metoxíbensyl 7-fenoxiaceuamíde- 3-bromometzlé å 2-cefem-4-karboxvlat.
Den råa N-bromosuccínimidprodukton (p-metoxíbensyl 7-fenoxiacetami- f do-ßabromometyl ¿~cefem-H-karboxylat), som framställts såsom be- skrivits i Exempel l, undersöktes medelst NMR-spektroskopi. Närvaron av den allvliska bromídgruppen verifiorades medelst toppar vid 6,ü8 Gr. (rådublett) beroende på vinylvätet vid kolatom nr 2 i den allyliska bromiden (p-metoxibensyL-3-bromometyl 2-cefem-H-karhoxylat) och vid ü,lÜ-år (kvartett, J = 8 Hz) beroende på metylengruppen, som uppbär brom. - Dessa absorptiouer visar närvaron av den allyliska bromiden i den råa reaktionsblaudníngen.
EXEHPEL 7 Bekräftelse av strukturen för ü-tert.butyl-7-fenoxíacetamido-3- -bromometyl-ÅQÄ?-cefem-H-karboxvlat _ Û-bromosuccinimidprodukten (tert.buty1-7~fienoxiacetamido-3-bromo- metyl 2-cefem-H-karboxylat), som framställts såsom beskrivits i Exempel Ä, bekräftades medelst NMR-spektroskopi. Följande spektrum _erhölls: NMR-toppar:

Claims (2)

9 L 7200411-2 1,56 6 (S) tert.butyl 4,23 a (Q) -cflzßr _ o 4,57 s (s) Phocnzt- 5,20 s (s) c-4 5,33 s (D) _c-s 5,13 s (Q) _ c-v 6,52 s (s) c-2 vinyl 6,87-6,89 6 (multipeh aromatisk grupp och NH Vid l,95 förelåg endast en liten topp, som var endast någct över brusnivån, vilket visade en negligerbar mängd utgångsmaterial. PATENTKRAV
1. I 7-ställning skyddad 3-brcmometyl-A2-cefalosporansyraester till användning som mellanförening vid framställning av antibiotiskt aktiva A3-cefalosporansyraderivat, k än n e t e c k na d av att den har formeln /s\ R-NH-CH---FH ïfi Q*_____ N C~CH2Br n \C,/ o I 1 COOR i vilken R är fenoxiacetyl och RL är väte, metyl, C4-C6-tertlalkyl, nitrobensyl, eller metoxibensyl,elIer salter därav.
2. Ester enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att Rl är metoxibensyl. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige 360 081 (CÜ7d 99/24) _Andra pubLíkationer: Karrer, P, Lehrbuch der organischen Chemie. 13 neubearb. & erw. Auft. Stuttgart 1959, p. 95-96.
SE7200411A 1968-02-07 1972-01-14 I 7-stellnig skyddad 3-bromometyl-deltaÿ2-cefalosporansyraester till anvendning som mellanforening vid franstellning av antibiotiskt aktiva deltaÿ3-cefalosporansyraderivat SE407064B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70352368A 1968-02-07 1968-02-07
US79084269A 1969-01-13 1969-01-13
US79088669A 1969-01-13 1969-01-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SE407064B true SE407064B (sv) 1979-03-12

Family

ID=27418758

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE6901500A SE384511B (sv) 1968-02-07 1969-02-05 7-skyddad amino-delta?722?71-cefalosporansyraester, for anvendning som mellanforening vid framstellning av delta?723?71-cefalosporinantibiotika
SE7200411A SE407064B (sv) 1968-02-07 1972-01-14 I 7-stellnig skyddad 3-bromometyl-deltaÿ2-cefalosporansyraester till anvendning som mellanforening vid franstellning av antibiotiskt aktiva deltaÿ3-cefalosporansyraderivat
SE7512818A SE418616B (sv) 1968-02-07 1975-11-14 Forfarande for framstellning av delta?723-cefalosporinforeningar fran 7-skyddade amino-delta?722-cefalosporinestrar

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE6901500A SE384511B (sv) 1968-02-07 1969-02-05 7-skyddad amino-delta?722?71-cefalosporansyraester, for anvendning som mellanforening vid framstellning av delta?723?71-cefalosporinantibiotika

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7512818A SE418616B (sv) 1968-02-07 1975-11-14 Forfarande for framstellning av delta?723-cefalosporinforeningar fran 7-skyddade amino-delta?722-cefalosporinestrar

Country Status (11)

Country Link
JP (3) JPS524558B1 (sv)
BE (1) BE728053A (sv)
CH (1) CH534694A (sv)
DK (1) DK140726B (sv)
FI (1) FI56535C (sv)
FR (3) FR2001491B1 (sv)
GB (2) GB1265332A (sv)
IL (2) IL41553A (sv)
LU (1) LU57932A1 (sv)
NL (1) NL173407C (sv)
SE (3) SE384511B (sv)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1360860A (en) * 1970-07-08 1974-07-24 Ciba Geigy Ag Cepham compounds process for their manufacture and compositions containing them
JPS53164082U (sv) * 1977-05-31 1978-12-22
JPS5899787U (ja) * 1981-12-28 1983-07-07 奥野電器株式会社 ランプ用ソケツト
EP0300546B1 (en) * 1987-07-10 1995-08-09 Gist-Brocades N.V. Process for the preparation of cephem compounds and cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI56535C (fi) 1980-02-11
GB1265332A (sv) 1972-03-01
NL173407C (nl) 1984-01-16
SE7512818L (sv) 1975-11-14
GB1265333A (sv) 1972-03-01
SE418616B (sv) 1981-06-15
JPS4924076B1 (sv) 1974-06-20
FR2095486A5 (sv) 1972-02-11
NL173407B (nl) 1983-08-16
NL6902013A (sv) 1969-08-11
FR2085656A1 (sv) 1971-12-31
JPS524558B1 (sv) 1977-02-04
CH534694A (de) 1973-03-15
DK140726B (da) 1979-11-05
IL40447A (en) 1976-02-29
FI56535B (fi) 1979-10-31
BE728053A (sv) 1969-08-07
IL41553A (en) 1976-02-29
DK140726C (sv) 1980-03-31
LU57932A1 (sv) 1969-09-17
FR2001491B1 (sv) 1973-07-13
JPS524559B1 (sv) 1977-02-04
FR2001491A1 (sv) 1969-09-26
SE384511B (sv) 1976-05-10
FR2085656B1 (sv) 1974-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2304226B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen
PL127858B1 (en) Process for preparing 3-iodomethylcephalosporins
PL110242B1 (en) Method of producing 3-chlorocephemic compounds
HU176446B (en) Process for the reduction of cepham or cephem sulphoxides
SE407064B (sv) I 7-stellnig skyddad 3-bromometyl-deltaÿ2-cefalosporansyraester till anvendning som mellanforening vid franstellning av antibiotiskt aktiva deltaÿ3-cefalosporansyraderivat
EP0392796A3 (en) Cephalosporin derivatives
US4003896A (en) Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin
US4008229A (en) Halo substituted β-lactam antibiotics
CH618703A5 (sv)
KR890002107B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US3799922A (en) 4-substituted 3-cephem compounds
CA1042874A (en) Cephalosporin esters
KR830001969B1 (ko) 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법
Koster et al. Chlorination of the cephem dihydrothiazine ring. Factors influencing C-2 substitution vs. degradation to isothiazoles1
KR870000613B1 (ko) 3-브로모-3-메틸세팜 화합물의 제조방법
SU543353A3 (ru) Способ получени производных 7-монохлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты
DE2417987A1 (de) Cephalosporinsulfonatester und verfahren zu ihrer herstellung
Pitlik et al. Cycloaddition reactions of cephalosporin compounds. XI. 1, 3‐dipolar cycloaddition reaction of an exo‐2‐methylenecephem with diphenyldiazomethane
KR860000451B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
GB1598039A (en) 4-thia-2,6diazabicyclo(3,2,3)heptane derivatives
KR800000791B1 (ko) 세펨유도체의 제조법
ITMI20012363A1 (it) Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine
DE2247373A1 (de) Zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung
AT333948B (de) Verfahren zur herstellung von neuen ceph-3-emen und deren salzen
DK164405B (da) N,n-dimethylacetamid-additionsprodukt af cephalosporin og fremgangsmaade til fremstilling deraf