FI56535C - Vid framstaellning av 3-cefalosporinantibiotika saosom mellanprodukter anvaendbara 7-skyddad-amino- 2-cefalosporansyraestrar - Google Patents
Vid framstaellning av 3-cefalosporinantibiotika saosom mellanprodukter anvaendbara 7-skyddad-amino- 2-cefalosporansyraestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI56535C FI56535C FI326/69A FI32669A FI56535C FI 56535 C FI56535 C FI 56535C FI 326/69 A FI326/69 A FI 326/69A FI 32669 A FI32669 A FI 32669A FI 56535 C FI56535 C FI 56535C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cephem
- methyl
- carboxylate
- ester
- phenoxyacetamido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/60—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 3 and 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
iV^r·! [B] (11)KUULUTUSjULKAISU rrr^r 1 J ' ' UTLÄGGN I NGSSKRIFT 3D3J3 5¾¾ C (45) P11 c r 11 i ~ y" n.-:: y 11 '2 1933
Patent eedieln t ^ ^ (51) Kv.lk.'/Int.CI.* C 07 D 501/60 SUOMI — FINLAND (21) p«enKihike",UI — Pttentansökning 326/69 (22) Hakemlspilvi— Ansöknlngsdag 0*4.02.69 (23) Alkupilvi— Giltlghetsdag 0it.02.69 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvit offentlig 08.08.69
Patentti· ja rekisterihallitus .... ... . . .,.., 1 (44) Nihtivikslpanon ja kuul.|ulkaltun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prloritet 07.02.68 13.01.69, I3.OI.69 USA (US) 703523, 7908)42, 790886 (71) Eli Lilly and Company, 7^0 South Aiabama Street, Indianapolis,
Indiana, USA(US) (72) John Alan Webber, Indianapolis, Indiana, Earle Marvin Van Heyningen, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7*4) Oy Kolster Ab 3 (5*0 Zy-kefalosporiiniagtibioottien valmistuksessa välituotteina käytettävät 7~suojattu-amino-A -kefalosporaanihappoesterit - Vid framställning av Δ -cefa^osporinantibiotika sasom mellanprodukter användbara 7-skyddad-amino-Δ-cefalosporansyraestrar Tämän keksinnön kohteena on Z\'-kefalosporiiniantibioottien valmis- 2 tuksessa välituotteena käytettävä 7-suojattu-amino-Zl-kefaloeporiiniesteri, jonka kaava on
^S
0CHoC0—NH”CH~9H ,?h
Ö2 1 I II
0=c CH?-Y I
C00R1 1 -jossa R on vetyatomi tai metyyli-, (C^-Cg)-tert.alkyyli-, nitrobents- yyli-tai metoksibentsyyliryhmä ja Y on syanoryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -0R, 2 56535 joesa R^2 on (C^-C^)-alkyyli-, asetyyli- tai propenyyliryhmä.
7-asyyliamidodesasetoksikefalosporiiniantibioottien semisynteettinen valmistus käyttäen penisilliiniä lähtöaineena on äskettäin tullut tärkeäksi johtuen Morin'in ja Jackson'in keksimästä menetelmästä (TJS-patentti 3 275 636), jossa on esitetty menetelmä, jolla penisilliinisulfoksidiesterit voidaan muuntaa desasetoksikefalosporiinihappoestereikei. Tällä menetelmällä penisilliineistä johdettujen kefalosporiiniyhdisteiden yleinen kaava on: o 7 ^ R-C-KN-CH-CH/γ 2CH0 I 6 3} CO-N ^ 4 JJ-CH, 8 ^ 5 I ,
COOR
jossa R on 7-asemassa olevan asyyliamidoryhmän jäännös ja R^ on vety, suolan muodostava kationi, esteriryhmä tai anionivaraus, kun C00- muodostaa suolan kationin kanssa joko molekyylin sisällä tai ulkopuolella.
Yritettäessä parantaa ja laajentaa näiden penisilliinistä johdettujen puolisynteettisten kefalosporiiniaineiden ominaisuuksia ja käyttö- 3 mahdollisuuksia on mm. yritetty muuttaa yllä esitettyjen zX-desasetoksi-kefalosporiinien 3-metyyliryhmä ryhmäksi, joka antaa saadulle kefalosporiini-yhdisteelle parannetun antibioottisen aktiivisuuden yhteen tai useampaan gram-positiiviseen tai gram-negatiiviseen mikro-organismiin. Mutta ainakaan tähän mennessä ei ole ollut mahdollista muuttaa Ziv-desasetoksi-kefalosporiini suoraan reaktiokykyisen 3-metyyliryhmän sisältäväksi kefalosporiiniksi mitenkään merkittävin saannoin. Sen tähden antibiootti- kemiassa kaivataan uutta vaihtoehtoista menetelmää olennaisesti tehok- 3 kaampien reaktiokykyisen 3-metyyliryhmän sisältävien Zv-kefalosporiini-antibioottien valmistamiseksi, joita antibiootteja tähän asti on saatu ainoastaan kefalosporiini C:n käymisellä ja siitä saadusta 7-amino-kefalosporiinihaposta (7-ACA).
Tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina kemiallisessa menetelmässä, jolla voitetaan vaikeus muuttaa desasetoksikefalosporiinit reaktiokykyieen 3-metyyliryhmän sisältäviksi /<!-kef alosporiinihappoantibiooteiksi.
Keksinnön mukaiset uudet välituotteet valmistetaan siten, että N-bromisukkinimidin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on: 56535 3
0CHoC0-NH —CH—CH CH
I II I IX
'v 0 -=C-N_ C-CH, 11
\ ^ 5 Π CH
L JJ I ,
COOR
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, olennaisesti vedettömässä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa 40-100°C, ja että saadun reaktio-tuotteen annetaan reagoida nukleofiilisen aineen kanssa, joka aikaansaa negatiivisesti varatun ryhmän tai joka on neutraali molekyyli, jossa on vapaa elektronipari, ja joka ottaa osaa nukleofiiliseen substi-tuutioreaktioon reaktiotuotteen 3-bromimetyyliryhaän kanssa, jolloin nukleofiilinen aine on (1) MCN, jossa M on alkalimetalli-, maa-aikaii- metalli-, kupari- tai hopea-ioni, (2) yhdiste, jonka kaava on 0
II
HjC-C-O-M
jossa M tarkoittaa samaa kuin edellä, tai (3) yhdiste, jonka kaava on R12-OH, jossa R12 tarkoittaa (C^-C^)-alkyyli- tai propenyyliryhmää.
Kefalosporiiniantibiootteja kuvaavassa patenttikirjallisuudessa on jo esitetty lukematon määrä esimerkkejä nukleofiilisistä aineista, joilla voidaan valmistaa kefalosporiiniantibiootteja, joissa on nukleo-fiili metyyliryhmässä 3-asemassa. Näitä aineita voidaan käyttää myös tässä menetelmässä.
Tämän keksinnön mukaiset -7-asyyliamido-3-(nukleofiili- metyyli)-kefalosporiiniesterituotteet ovat käyttökelpoisia välituotteita 3 valmistettaessa uusia ja tunnettuja^ -kefalosporiiniantibiootteja, joita voidaan käyttää hoidettaessa gram-positiivisten ja gram-negatiivis- 2 ten mikro-organismien aiheuttamia tauteja. Nämä Z^. -7-asyyliamido-3- (nukleofiili-metyyli)-kefalosporiiniesterituotteet voidaan osittain 3 muuntaa vastaaviksi -7-asyyliamido-3-nukleofiilimetyylisulfidi- estereiksi kuumentamalla niitä heikosti emäksisessä väliaineessa, mikä 2 3 aikaansaa -kaksoissidoksen siirtymisen zZ-asemaan, jolloin saadaan tasapalnoseos Z^-tuotetta ja Zs-7-aeyylia®ido-3-(nukleofiili-metyyli)-kefalosporiiniesteriä, joka helposti muutetaan aktiiviseksi antibiootiksi poistamalla esteriryhmä tunnetuilla menetelmillä. Pidetään kuitenkin parempana, että 7-asyyliamido-3-(nukleofiili-metyyli)-2-kefem-4-karboksylaatti- 4 3 56535 esterituote muutetaan kemiallisesti vastaavaksi A -esteriksi menetel- . 2 mällä, joka ei ole tämän keksinnön osa. Menetelmä käsittää (1)A - 3 .
sulfidiesterituotteen hapettamisen vastaavaksi A -sulfoksidiesteriksi 3 , . .
perhapolla, (2) A -sulfoksidiesterm pelkistyksen pelkistimellä, kuten natriumbisulfiitilla tai natriumditioniitiliä, aktivaattorin. kuten ase- tyylikloridin, läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa, kuten etikka- 3 . .
hapossa tai dimetyyliformamidissa, jotta muodostuu A -sulfldiesten, 3 ...
ja (3) sitten haluttaessa A -sulfidiesterin de-esteröimisen antibioot- 3 tisesti aktiiviseksi A -sulfidihapoksi. Haluttaessa voidaan käyttää antibioottisesti aktiivisen A -kefalosporiinihapon 3a niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen seoksia sellaisessa seosmuodossa joihinkin antibioottitarkoituksiin, esim. paikallisantibioottina avoimiin haavoihin eläinlääketieteessä, missä tapauksissa seos voidaan pölyttää haavaan tai siitä voidaan valmistaa voide ja käyttää sellaisena erilaisten grampositiivisten tai gramnegatiivisten mikro-organismien kasvun estämiseen.
, o Tämän keksinnön mukaiset A, -7-(suojattu-amino)-3-(nukleofiili- metyylD-sulfidiesterituotteet ovat käyttökelpoisia välituotteita 3 ...
muodostettaessa A -kefalospommiantibiootteja, joissa on jokin haluttu 7-asyyliamidoryhmä, jonka tiedetään antavan antibiootista aktiivisuutta kefalosporiineille. Nämä tuotteet käsitellään (1) siten, että . . 2 7-suojaryhmä saadaan poistetuksi ja muodostuu A -7-amino-3-(nukleofii- limetyyli)-sulfidiesteri, joka voidaan (2) haluttaessa asyloida, esim.
tiofeeni-2-etikkahapolla, happokloridilla tai seosanhydridillä, jotta 2 muodostuu vastaava A -7-(tienyyliasetamido)-3-(nukleofiili-metyyli)- • · · « * · · « .3 kefalosporimiesteri (3), joka voidaan isomeroida vastaavaksi A -7- (tienyyliasetamido)-3-(nukleofiili-metyyli)-kefalosporiiniesteriksi hapetus-pelkistysmenetelmällä ja (4) de-esteröidä, esim. käsittelemällä trifluorietikkahapolla yksinään tai sinkillä muurahaishapossa tai etikkahapossa, jotta muodostuu aktiivinen kefalosporiiniantibiootti.
. · 7
Vaihtoehtoisesti voidaan A -kefalosporiiniesteri ensin muuntaa 3 . 3 A -esteriksi ja tämä esteri A -7-amino-3-(nukleofiili-metyyli)-kefa-losporiiniesteriksi, mikä puolestaan voidaan N-asyloida ja de-esteröi-dä A -kefalosporuniksi. Esimerkki sellaisesta yhdisteestä, mikä voidaan valmistaa sellaisella menetelmällä, on kefalotiini, laajalti hyväksytty, kaupan saatavissa oleva kefalosporiiniantibiootti, mitä nykyään on saatavissa ainoastaan käymistietä kefalosporiini C:stä ja siitä saadusta 7-ACA:sta valmistettuna.
2 56535 Lähtöaineena käytettyjä -desasetoksikefalosporiiniestereitä voidaan saada lukuisista penisilliini- tai kefalosporiiniaineista tunnetuilla menetelmillä. Niitä saadaan käsittelemällä emäksellä vastaava 3-metyyli-kefem-4-karboksylaattiesteri, kuten on kuvattu esimerkiksi esimerkissä 4, US-patentti n:o 3 275 626 Morin ja Jackson. Niitä voidaan myös saada hydraamalla kefalosporiini C:stä johdettu kefalosporiiniesteri, jotta muo- 3 dostuu vastaava Z^-desasetoksikefalosporiiniesteri ja sitten käsittelemällä 3 /"x -desasetoksikefalosporiiniesteri emäksellä, kuten pyridiinillä, kylmässä o 3 2 (0-10 C), jotta -kaksoissidos isomeroituu ^v-kaksoissidokseksi. Yrityk- 3 set bromata -desasetoksikefalosporanaattiesterien allyylinen 3-metyyli- 2 ryhmä eivät onnistuneet. Meidän onnistunut menetelmämme -desasetoksi-kefalosporanaattiesterien bromaamiseksi oli hämmästyttävä ja ennakolta aavistamaton.
Substituentti R on esteriä muodostavan alkoholin jäännös. Näitä estereitä muodostamaan käytetyn alkoholin pitäisi olla sellainen, joka voidaan poietaa tunnetuilla menetelmillä, kuten käsittelemällä laimealla vesipitoisella emäksellä tai käyttämällä trifluorietikkahappoa tai hydraamalla sopivalla kantajalla, kuten hiilellä, bariumsulfaatilla tai alumiini-oksidilla olevan palladium- tai rodiumkatalyytin läsnäollessa siten, että kefalosporiini ei hajoa. Parhaimpina pidetyt esteriryhmät ovat ne, jotka on lueteltu edellä.
Esimerkki 1 2 /\ -hapon valmistus 3*65 g (0,01 moolia) metyyli-7-(fenoksiasetamido)-3-metyyli-A^-kefem-4-karboksylaattia (joka oli valmistettu desasetoksikef V:stä ja diatsometaanista) 100 mlsssa 1:1 pyridiini:HgO:ta jäähdytettiin jäävesi-hauteessa. Lisättiin yksi ekvivalentti 1:n NaOH-liuosta ja seosta sekoitettiin kylmässä 5 tuntia. Kun oli laimennettu 100 ml :11a vettä ja 100 ml Sila etyyliasetaattia, seos jäähdytettiin ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5 20-prosenttisella HC1:llä. Etyyliasetaatti poistettiin ja vesikerros uutettiin kerran etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset jäähdytettiin, lisättiin vettä ja pH säädettiin arvoon 8,2 kiinteällä NaHCO^illa. Vesi-kerros poistettiin, pestiin kerran etyyliasetaatilla, sitten jäähdytettiin, peitettiin etyyliasetaattikerroksella ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5. Etyyliasetaatti poistettiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kahdesti natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaahto.
6 56535
Vaahtotuote liuotettiin ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin 2 saatiin 1,6 g (45 prosenttia) 7-(fenoksiasetamido)-3-metyyli- ^s.-kefem-4- karbonihappoa, sp. 180-183° (hajoaa).
2 -desasetoksikefalosporiinihapon esteröiminen.
2 p-metoksibentsyyli-3-metyyli-7-fenoksiasetamido- /£i>-kefem-4-karboksylaatti.
2
Sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 1,75 g (0,005 moolia) -desasetoksikef V-yhdistettä /?-fenoksiasetamido~3-metyyli-Δ-kefem-4-karbonihappo/ ja 700 mg (0,005 moolia) p-metoksibentsyylialkoholia 20 ml.:ssa metyleenikloridia, lisättiin kondensoimisaineliuos, 1,23 g (5 prosentin ylimäärä) IME* dineopentyyliasetaalia metyleenikloridissa. Liukeneminen oli täydellinen muutamassa minuutissa. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin ja bentseeniä lisättiin. Kun oli lämmitetty liukenemisen aikaansaamiseksi, annettiin seoksen seisoa huoneen lämpötilassa.
Kun reaktion kiteinen sivutuote oli poistettu, bentseeniemäliuokset laimennettiin, pestiin kolme kertaa bikarbonaattiliuoksella, kahdesti natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin CCl.:stä, jolloin saatiin p-metoksibentsyyli- 2 ^ 7-fenoksiasetamido-3-metyyli-^A.-kefem-4-karboksylaatti. Ensimmäinen saanto 1,15 g» sp. 108-112°, toinen saanto 0,16 g, sp. 107-111°, 55 prosentin saanto.
Reaktiokykyisen ryhmän liittäminen p-metoksibentsyyli-3-metyyli-7- 2 fenoksiasetamido- Δ-kefem-4-karboksylaattiin.
Seosta, joka sisälsi 235 mg p-metoksibentsyyli-3-metyyli-7-fenoksi-2 3 asetamido- Δ ja Δ -kefem-4-karboksylaattia, 90 mg N-bromisukkinimidiä (NBS), 14 mg atso-bis-isobutyronitriiliä ja 30 ml CCl^:ää, keitettiin palautus jäähdyttäjän alla ^-atmosfäärissä valolta suojattuna 14 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin, suodatettiin ja kullankeltainen suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin 25 mg kaliumasetaattia ja 15 ml asetonia ja tätä seosta keitettiin palautusjäähdyttäjän alla kuusi tuntia Ngsn alla valolta suojattuna ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Tummanpunaruskea liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös otettiin kloroformiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 250 mg punaruskeata öljyä.
Öljy puhdistettiin kahdesti preparatiivisella ohutkerroskroma- 2 3 tografialla, jolloin saatiin 103 mg kef V:n Δ -P-metoksibentsyyli- esterien seosta.
56535 7 2 3
Kun Δ. - ^s-esteriseoBtuote hävitettiin trifluorietikkahapolla bentseenissä saatiin aine, joka sisälsi kef V hapon, tunnetun antibiootin; aine tunnistettiin ohutkerroskromatografialla ja paperikromatogramman b i o aut ogrammal1a.
Esimerkki 2 2 3
Metyyli-3-asetoksimetyyli-7-fenoksiasetamido-.^ - ££-kefem-4-karboksy-laattiseoksen valmistus.
50 ml tn pyöreäpohjaiseen kolviin pantiin mg (0,25 moolia) kiteistä 2 metyyli-3-metyyli-7-fenoksiasetamido--kefem-4-karboksylaattia, 45 mg (0,25 moolia) N-bromisukkinimidiä, 7 mg atso-bis^isobutyronitriiliä ja 15 ml CCl^rää, jotta muodostui metyyli-3-bromimetyyli-7-fenoksiasetamido- 2- kefem-4-karboksylaatti. Seosta, joka oli suojattu valolta, keitettiin palautusjäähdyttäjän alla typpiatmosfäärissä 14 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin 25 mg (0,25 moolia) kaliumasetaattia ja 15 ml asetonia. Seosta, joka oli suojattu valolta, keitettiin palautusjäähdyttäjän alla typpiatmosfäärissä kuusi tuntia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Kun liuos oli haihdutettu kuiviin, otettiin jäännös kloroformiin ja suodatettiin. Kun liuotin haihdutettiin, saatiin 130 mg kullanväristä öljyä.
Kun öljy erotettiin komponenteikseen preparatiivisella ohutkerroskromatografialla, saatiin takaisin 11 mg lähtöainetta sekä 70 mg (65 prosen-tin saanto) metyyli-3-asetoksimetyyli-7-fenoksiasetamido-^^-kefem-4- karboksylaatin ja metyyli-3-asetoksimetyyli-7-fenoksi-asetamido- A -kefem- 2 3 4-karboksylaatin seosta (rakenne vahvistettiin NMRtllä; suhde 3:1).
Esimerkki 3
Yhteen nooliekrivalenttiin 4-aetokelbentsyyli-7-(fenoksiasetamldo)-2 3- bromim#tyyli-A.-kefem-4-karboksylaattia, joka oli liuotettu absoluuttiseen metanoliin, lisättiin 2 mööliekvivalenttla vedetöntä puiveroitua kal-aiumkarbonaattia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia täydellisen reaktion takaamiseksi, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös, joka sisälsi 4-metoksibentsyyli-7-(fenokeiäeetamido)-3- 2 metoksimety7li-<4±k.-kefem-4-karboksylaattituotteen, liuotettiin bentseenlin. Esimerkki 4
Eateröiminen.
O
Sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 6,98 g (0,002 moolia)^-desasetoksi-kef-T-happoa /3-metyyli-7-(fenoksiasetamido)- z^-kefem-4-karbonihappo/ ja 2,6 g (0,002 moolia) 4-metoksibentsyylialkoholia 100 ml:ssa β 55535 metyleenikloridia, lisättiin liuos, joka sisälsi 4,62 g dimetyyliformamidi- dineopentyyliasetaalia 25 ml:ssa metyleenikloridia. Liukeneminen oli tapahtunut täydelleen muutamassa minuutissa. Reaktioseosta sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa täydellisen reaktion takaamiseksi. Liuotin poistettiin ja bentseeniä lisättiin. Saatu liuos pestiin kolme kertaa natriumbikarbonaattivesiliuoksella, kahdesti natriumkloridivesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin hiilitetrakloridista, jolloin saatiin 6,74 g (92 prosentin saanto laskettuna siitä y\ -haposta, jota ei otettu talteen) 4-metoksi- 2 bentsyyli-3-metyyli-7-fenoksiasetamido)- 4iv-kefem-4-karboksylaattiesteriä, sp. 108-112°C.
Käytetyt natriumbikarbonaattivesiliuokset peitettiin etyyliase-taattikerroksella, jäähdytettiin ja pH säädettiin arvoon 2,5· Orgaanisesta kerroksesta saatiin 1,56 g väritöntä, kiteistä 3-metyyli-7-fenoksi- 2 asetamido- kefem-4-karbonihappoa, joka voitiin käyttää uudelleen esteröimisprosessissa.
3-metyyliryhmän tekeminen reaktiokykyiseksi.
1,17 g:n annos 4-metoksibentsyyli-3-metyyli-7-fenoksiasetamido- 2 -kefem-4-karboksylaattiesteriä käsiteltiin N-bromisukkinimidillä hiilitetrakloridissa atso-bis-isobutyronitriilin läsnäollessa, jotta 2 muodostui 4-metoksibentsyyli-3-bromimetyyli-7-fenoksiasetamido- ^.-ke- 2 fem-4-karboksylaattiesteri. Tämä ^.-allyylinen bromidiesteri liuotettiin 100 ml:aan absoluuttista metanolia, joka sisälsi 2 mooliekvivalent-tia Η,Ν-dietyylianiliinia bromivetysivutuotteen absorboimiseksi. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia täydellisen reaktion takaamiseksi ja sitten haihdutettiin kuiviin, otettiin bentseeniin, uutettiin kahdesti kylmällä 5-prosenttisella kloorivetyhappoliuoksella, natriumbikarbonaattiliuoksella, natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 970 mg ruskeata öljyä. Tämä ruskea öljy kromatografoitiin silikageeli-kolonnissa, joka sisälsi 15 prosenttia vettä, käyttäen bentseenin ja etyyliasetaatin seosta uuttoaineena. Bentseeniliuos, joka sisälsi noin 4 prosenttia etyyliasetaattia, uutti noin 15 prosenttia reagoimatonta desasetoksi-lähtöainetta. Bentseeniliuos, joka sisälsi noin 8 prosenttia etyyliasetaattia, uutti 4-metoksibentsyyli-3-metoksimetyyli-7-fenoksiasetamido- ^-kefem-4-karboksylaattiesterin; sp. 116-118° metanolista; 40 prosentin saanto. Rakenne vahvistettiin oikeaksi ydin-magneettisella resonanssispektrillä ja alkuaineanalyysillä.
9 56535
Esimerkki 5 2 p-metoksibentsyyli-3-syanimetyyli-7-f anoksiasstamido- /\ -kef em-4-karboksylaatti.
Annos raakaa p-metokeibentsyyli-3-bromietyyli-7-fenokeiasetamido- 2 ^-kefem-4-karboksylaattia, joka oli aaatu 585 mg:sta vastaavaa p-metoksi- 2 bentsyyli-3-metyyli-7-fenoksiasetamido- .Z^-kefalosporanaattiesteriä, liuotettiin 10 ml:aan kuivaa dimetyyliaulfoksidia ja lisättiin suspensioon, joka sisälsi 55 mg kuprosyanidia (0,5 mooliekvivalenttia laskettuna lähtöaineesta) 5 ml:ssa dimetyyliaulfoksidia. Seosta sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin bentseeniä ja saatu seos uutettiin seuraavasti: 3 kertaa natriumkloridivesiliuokeella, 2 kertaa kylmällä 5 prosenttisella suolahappoliuoksella, 2 kertaa natriumbikarbonaattivesiliuoksella, 2 kertaa natriumkloridivesiliuokeella. Jäännös kuivattiin vedettömällä magenesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 392 mg raakaa tuotetta.
Tämä raaka tuote pantiin silikageeli (+15 prosenttia fi^O^a) kolonniin. Lähtöaineena ollut p-metoksibemtsyyli-3-metyyli-7-fenoksi- 2 asetamido- y\-kefem-4-karboksylaattiesteri uutettiin bentseenillä, joka sisälsi 2 prosenttia etyyliasetaattia ja bentseenillä, joka sisälsi 4 prosenttia etyyliasetaattia. Seokset, jotka sisälsivät bentseeniä sekä 4 prosenttia etyyliasetaattia ja bentseeniä sekä 8 prosenttia etyyliasetaattia, uuttivat halutun p-metoksibentsyyli-3-syamimetyyli-7-fenokeiasetamido-2 y\ -kefem-A-karboksylaatin, joka kiteytettiin etyylieetteristä, sp. 119-120°C. Tämän halutun tuotteen rakenne vahvistettiin NMR-spektrillä, massa-•pektrometrisesti ja alkuaineanalyysillä.
Esimerkki 6 2 t-butyyli-7-f enoksiasetamido-3-bromimetyyli- -kef em-4-karbok- sylaatin valmistus.
Liuosta, joka sisälsi 8,08 g (20 moolia) 4-t-butyyli-7-(fenoksi-2 asetamido)-3-metyyli- ^-kefem-karboksylaattia, 5*0 g N-bromisukkinimidiä ja 50 mg atso-bis-isobutyronitriiliä 800 ml:ssa hiilitetrakloridia, keitettiin palautusjäähdyttäjän alla typpiatmosfäärissä, kunnes tärkkelys-jodidikoe oli negatiivinen (5 tuntia). Reaktioseos jäähdytettiin, sukkin-imidi poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 11,8 g raakaa tuotetta. HMR-spektri osoitti ainoastaan 2 tert.butyyli-7-fenoksiasetamido-3-brominetyyli- ^-kefem-4-karboksylaatin, jossa oli epäpuhtautena hiven sukkinimidiä (saanto 90 prosenttia).
56535 10
Esimerkki 7 2
Tert.butyyli-7-fenoksiasetamido-3-isopropokeimetyyli- -kefem-4-karboksylaatti.
Liuosta, joka sisälsi 3»51 g 4-tert.butyyli-7-(fenoksiasetamido)- 2 3-bromiaetyyli- -kefem-4-karboksylaattia, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 6, 100 ml:ssa isopropanolia, lämmitettiin höyryhauteella noin 70°C:een 20 minuuttia. Ylimäärä isopropanolia poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin bentseeniin, pestiin 3 prosenttisella natriumbikarbonaattivesiliuoksella, sitten vedellä, kuivattiin natrium- sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,32 g raakaa tert.- 2 butyyli-7-fenoksiasetamido-5-lsopropokBimetyyli-x\ -kefem-4-karboksylaattia tuotteena. Spektrianalyysi vahvisti rakenteen.
Esimerkki 8 2
Tert.butyyli-7-fenoksiasetamido-3-tert.butoksimetyyli-^Ak-kefem-4-karboksylaatti.
Liuosta, joka sisälsi 1,00 g tert.butyyli-7-fenoksiasetamido-3- 2 bromimetyyli--kefem-4-karboksylaattia 30 mlsssa tert.butyylialkoholia, sekoitettiin palautusjäähdyttäjän alla (noin 83 C) 90 minuuttia. Sitten alkoholiliuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos lämmitettiin, sitä käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,36 g raakaa tert.butyyli-7-fenokelasetamido-3-tert.-butokeimetyy- 2 li- ^-kefem-4-karboksylaattituotetta. Raaka tuote kromatografioitiin 73 g:Ha silikageeliä (+13 prosenttia vettä), jolloin saatiin 0,363 g 2 tert. butyyli-7-fenoksiasetamido-3-tert.butoksimetyyli--kefem-4-karbokeylaattituotetta uutteessa, joka oli uutettu bentseenillä, joka sisälsi 10 prosenttia etyyliasetaattia. Tuotteen rakenne vahvistettiin spektreillä.
Esimerkki 9
Seuraamalla yllä kuvattuja menetelmiä valmistettiin seuraavat 3- 2 oksimetyyli-z^-kefem-4-karboksylaattiesterit liuottamalla tert.butyyli- 2 7-fenoksiasetamido-3-bromimetyyli- ^s.-kefem-4-karboksylaatti ylimäärään ilmoitettua alkoholia ja kuumentamalla seosta; tert.butyyli-7-fenoksiaset- 2 amido-3-n-butoksimetyyli- ^.-kefem-4-karboksylaatti n-butanolista; tert.butyyli-7-fenoksiasetamido-3-(2'-allyylioksi)metyyli- ^E-kefem-4-karboksylaattl ailyy1ialkoholista.
Seuraavassa taulukossa esitetään HMB-arvot joidenkin tämän keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden 3'-ryhmälle. Arvot ilmoitetaan osissa per 11 56535 miljoona yksikköä (delta ppm.) suhteessa tetrametyylisilaaniin deuterio-kloroformi-liuottimessa. Arvot esitetään seuraavasti: (a) = kemiallinen muutos ppm. ( ) (b) - piikkien kuvaus spektrissä s - singlet ti d - dupletti t » tripletti m « multipletti q - kvartetti (c) = protonien lukumäärä
Ensimmäinen ryhmä yhdisteitä oli seuraavan kaavan mukainen 2 tert.butyyli-7-fenoksiasetamido-3-okeimetyylieetteri- A. -kefem-4-kar-boksylaattiesterit: g 0CHoC0NH-CH-
0* » f M
0-C-N C-CH«OR
\ / N ch/ COg-t-butyyli jossa R vaihtelee, kuten seuraavassa on esitetty:
Yhdiste (R) 3-metyleeni kiinnittyneenä 3-metyleeniin -CH3 4,0 (d) 3,29 (s) (3) -CH2CH3 3,92 (s) 3,30 (q) (2), 1,2 (t) (3) -CH<^CH3 4,05 (s) 3,60 (m) (1), 1,18 (d) (6) CH, CHj 7 -C-ch3 3,95 (s) 1,20 (s) (9) ch3 -CH2CH-CH2 4,0 (m) 4,0 (m) (2)* 5,0-5,5 (m) (3)
Valmistettiin myös seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä:
0CIiyC$TH
ό Υχ'\ ® C02~t-butyyli 12 56635 jossa X on kuten alla on määritelty· yhdisteet analysoitiin KMH-spektri-menetelmillä.
Thdiste 5-metyleeni -Br 4,20 (q) -CN 2,01 (s)
Esimerkki 10 2 4-nitrobentsyyli-7-(fenöksiasetamido)-3-(eyanometyyli)- ^-kefem- 4-karboksylaatti.
2
Raaka nitrobentsyyli-3-bromimetyyli-7-fenoksiasetamido- -kefem- karboksylaatti, joka oli saatu 4835 mg:sta vastaavaa nitrobentsyyli-3- 2 metyyll-7-fenoksiasetamido--kefalosporanaattiesteriä, liuotettiin 30 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia ja 130 ml:aan kuivaa dimetyylisulfoksidia ja jäähdytettiin jäähauteella. Siihen lisättiin 896 mg kuprosyanidia ja seosta sekoitettiin 2 tuntia samalla jäähdyttäen ja 2 tuntia, huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin uudelleen jäähauteella ja lisättiin liuos, jossa oli 4 S FeClj· 6H20 30 ml:ssa 5-^:±sta HCl:ä ja saatua seosta sekoitettiin 45 minuuttia. Reaktioseos kaadettiin 400 ml:aan etyyliasetaattia ja uutettiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kloorivety- happoliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin, jolloin saatiin 4600 mg raakaa tuotetta. Halutun otsikkoyhdisteen (sp. 164,5-167°C) rakenne vahvistettiin NMRrn avulla.
Claims (1)
- 56535 13 Patenttivaatimus: Z^-kefalosporiiniantibloottien valmistuksessa välituotteena käytet-2 tävä 7-suojattu-amino- -kefalosporaanihappoeeteri, jonka kaava on /s \ DCHjCO—SH—CE—OH OH X ^o-oh2-t (I) — OOOE1 jossa on vetyatomi tai metyyli-, (C^-Cg)-tert.alkyyli-, nitrobentsyyli-tai metoksibentsyyliryhmä ja I on syanoryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -0R1g, jossa R12 on (C-j-C^-alkyyli-, asetyyli- tai propenyyliryhmä ja sen suolat.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI6474A FI55665C (fi) | 1968-02-07 | 1974-01-10 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 3-cefalosporinfoereningar |
| FI6374A FI55666C (fi) | 1968-02-07 | 1974-01-10 | Vid framstaellning av 3-cefalosporinantibiotika saosom mellanprodukter anvaendbara 2-3-brommetylcefalosporinderivat |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70352368A | 1968-02-07 | 1968-02-07 | |
| US70352368 | 1968-02-07 | ||
| US79088669A | 1969-01-13 | 1969-01-13 | |
| US79084269A | 1969-01-13 | 1969-01-13 | |
| US79088669 | 1969-01-13 | ||
| US79084269 | 1969-01-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56535B FI56535B (fi) | 1979-10-31 |
| FI56535C true FI56535C (fi) | 1980-02-11 |
Family
ID=27418758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI326/69A FI56535C (fi) | 1968-02-07 | 1969-02-04 | Vid framstaellning av 3-cefalosporinantibiotika saosom mellanprodukter anvaendbara 7-skyddad-amino- 2-cefalosporansyraestrar |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS524558B1 (fi) |
| BE (1) | BE728053A (fi) |
| CH (1) | CH534694A (fi) |
| DK (1) | DK140726B (fi) |
| FI (1) | FI56535C (fi) |
| FR (3) | FR2001491B1 (fi) |
| GB (2) | GB1265333A (fi) |
| IL (2) | IL41553A (fi) |
| LU (1) | LU57932A1 (fi) |
| NL (1) | NL173407C (fi) |
| SE (3) | SE384511B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1360860A (en) * | 1970-07-08 | 1974-07-24 | Ciba Geigy Ag | Cepham compounds process for their manufacture and compositions containing them |
| JPS53164082U (fi) * | 1977-05-31 | 1978-12-22 | ||
| JPS5899787U (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-07 | 奥野電器株式会社 | ランプ用ソケツト |
| EP0300546B1 (en) * | 1987-07-10 | 1995-08-09 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of cephem compounds and cephalosporin derivatives |
-
1969
- 1969-02-04 FI FI326/69A patent/FI56535C/fi active
- 1969-02-05 SE SE6901500A patent/SE384511B/xx unknown
- 1969-02-06 LU LU57932D patent/LU57932A1/xx unknown
- 1969-02-06 IL IL41553A patent/IL41553A/en unknown
- 1969-02-06 IL IL40447A patent/IL40447A/en unknown
- 1969-02-06 DK DK63069AA patent/DK140726B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-02-07 JP JP44009211A patent/JPS524558B1/ja active Pending
- 1969-02-07 GB GB1265333D patent/GB1265333A/en not_active Expired
- 1969-02-07 CH CH190469A patent/CH534694A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-02-07 GB GB1265332D patent/GB1265332A/en not_active Expired
- 1969-02-07 FR FR696902897A patent/FR2001491B1/fr not_active Expired
- 1969-02-07 BE BE728053D patent/BE728053A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-02-07 NL NLAANVRAGE6902013,A patent/NL173407C/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-03-03 FR FR7107344A patent/FR2095486A5/fr not_active Expired
- 1971-03-03 FR FR7107345A patent/FR2085656B1/fr not_active Expired
- 1971-08-13 JP JP46061595A patent/JPS524559B1/ja active Pending
- 1971-08-13 JP JP46061594A patent/JPS4924076B1/ja active Pending
-
1972
- 1972-01-14 SE SE7200411A patent/SE407064B/sv unknown
-
1975
- 1975-11-14 SE SE7512818A patent/SE418616B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI56535B (fi) | 1979-10-31 |
| GB1265332A (fi) | 1972-03-01 |
| FR2085656B1 (fi) | 1974-08-23 |
| DK140726B (da) | 1979-11-05 |
| FR2001491A1 (fi) | 1969-09-26 |
| SE384511B (sv) | 1976-05-10 |
| JPS4924076B1 (fi) | 1974-06-20 |
| DK140726C (fi) | 1980-03-31 |
| SE418616B (sv) | 1981-06-15 |
| CH534694A (de) | 1973-03-15 |
| NL173407C (nl) | 1984-01-16 |
| FR2001491B1 (fi) | 1973-07-13 |
| SE407064B (sv) | 1979-03-12 |
| NL6902013A (fi) | 1969-08-11 |
| NL173407B (nl) | 1983-08-16 |
| FR2095486A5 (fi) | 1972-02-11 |
| JPS524559B1 (fi) | 1977-02-04 |
| SE7512818L (sv) | 1975-11-14 |
| IL41553A (en) | 1976-02-29 |
| GB1265333A (fi) | 1972-03-01 |
| JPS524558B1 (fi) | 1977-02-04 |
| IL40447A (en) | 1976-02-29 |
| LU57932A1 (fi) | 1969-09-17 |
| FR2085656A1 (fi) | 1971-12-31 |
| BE728053A (fi) | 1969-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| DE3152935C2 (fi) | ||
| EP1546155B1 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| LU84717A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| FI57419B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-exometylencefamfoereningar | |
| IE49657B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| HU215925B (hu) | Eljárás cefemszármazékok előállítására | |
| JPH07503474A (ja) | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 | |
| FI56535C (fi) | Vid framstaellning av 3-cefalosporinantibiotika saosom mellanprodukter anvaendbara 7-skyddad-amino- 2-cefalosporansyraestrar | |
| US3780033A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| US5389627A (en) | Cephem compounds | |
| Bohme et al. | 6-Alkylpenicillins and 7-alkylcephalosporins | |
| JPS6133833B2 (fi) | ||
| FI63240C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat | |
| US4148997A (en) | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| RU2091384C1 (ru) | Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения | |
| US4584371A (en) | Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid | |
| CA1042874A (en) | Cephalosporin esters | |
| SU543353A3 (ru) | Способ получени производных 7-монохлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты | |
| US4308267A (en) | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins | |
| US4148996A (en) | 3,7-Disubstituted cephalosporins | |
| JPH04112891A (ja) | 新規オキシム誘導体及び該誘導体を含有する抗菌剤 | |
| SU1114339A3 (ru) | Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов или их солей | |
| FI75166B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. | |
| JP3041309B2 (ja) | ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 |