FI63240C - Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63240C FI63240C FI526/74A FI52674A FI63240C FI 63240 C FI63240 C FI 63240C FI 526/74 A FI526/74 A FI 526/74A FI 52674 A FI52674 A FI 52674A FI 63240 C FI63240 C FI 63240C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- cephem
- ester
- group
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- FLGMAMYMYDIKLE-UHFFFAOYSA-N chloro hypochlorite;phosphane Chemical compound P.ClOCl FLGMAMYMYDIKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 108010025647 phosphate-binding proteolipid Proteins 0.000 claims 1
- UNQNIRQQBJCMQR-UHFFFAOYSA-N phosphorine Chemical compound C1=CC=PC=C1 UNQNIRQQBJCMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 11
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 11
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CS1 UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-chloro-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(Cl)=CN2C(=O)C[C@H]21 OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- JOPWATABERKASH-FFFFSGIJSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(Cl)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 JOPWATABERKASH-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHLWNJSSXKEXEX-JKUGGJCLSA-N NC([C@H](N1C=C(C2)Cl)[S+]2C([O-])=O)C1=O Chemical compound NC([C@H](N1C=C(C2)Cl)[S+]2C([O-])=O)C1=O ZHLWNJSSXKEXEX-JKUGGJCLSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- BYPHSRGQSFWOOC-XCWJXAQQSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BYPHSRGQSFWOOC-XCWJXAQQSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VTCOSULCVNJQPR-QHNQYTFYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-3-chloro-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O VTCOSULCVNJQPR-QHNQYTFYSA-N 0.000 description 1
- CEJWBKYULAPCRN-SSDOTTSWSA-N (5r)-5-phenyl-1,3-dioxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 CEJWBKYULAPCRN-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZOLCBEAPQMPJLZ-ZZNDMADYSA-N (6R)-3-chloro-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)Cl)C(=O)O)C1=O ZOLCBEAPQMPJLZ-ZZNDMADYSA-N 0.000 description 1
- BBGYNVBUWYVQKF-ORHYLEIMSA-N (6R)-7-amino-3-methylidene-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(CC2=C)C(C3N)=O)C=C1 BBGYNVBUWYVQKF-ORHYLEIMSA-N 0.000 description 1
- JFSNZHQDGQACRC-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(CBr)CS[C@@H]2CC(=O)N12 JFSNZHQDGQACRC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- UERWKWMRIAUURF-ULUSZKPHSA-N (6r)-3-(bromomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1C=C(CBr)C(C(=O)O)N2C(=O)C[C@H]21 UERWKWMRIAUURF-ULUSZKPHSA-N 0.000 description 1
- MDTNTKLGRUURFT-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(Cl)CS[C@@H]2CC(=O)N12 MDTNTKLGRUURFT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SFKVLPYGFDNYCG-SBXXRYSUSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(Cl)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 SFKVLPYGFDNYCG-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 1
- FTSGHIBZZRDGGN-SBXXRYSUSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(Cl)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 FTSGHIBZZRDGGN-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 1
- DWZNCELBWCIOAG-FFFFSGIJSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-thiophen-3-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(Cl)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC=1C=CSC=1 DWZNCELBWCIOAG-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)CS[C@@H]2CC(=O)N12 YTCUEIOOUOMPAT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- HRFZIAAFYWZNTE-WHCXFUJUSA-N C1C(=CN2[C@H](S1(CC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C(C2=O)NC(=O)CC4=CC=CS4)Cl Chemical compound C1C(=CN2[C@H](S1(CC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C(C2=O)NC(=O)CC4=CC=CS4)Cl HRFZIAAFYWZNTE-WHCXFUJUSA-N 0.000 description 1
- VDSYETMJLODIDT-JVDCLUMTSA-N C=C(CN([C@H]1C2N)C2=O)C[S+]1C(OCC(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O.Cl Chemical compound C=C(CN([C@H]1C2N)C2=O)C[S+]1C(OCC(C=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)=O.Cl VDSYETMJLODIDT-JVDCLUMTSA-N 0.000 description 1
- ADSFQBIDVHXLQC-MRVPVSSYSA-N CC(=O)NS1(CC(=CN2[C@H]1CC2=O)Cl)C(=O)O Chemical compound CC(=O)NS1(CC(=CN2[C@H]1CC2=O)Cl)C(=O)O ADSFQBIDVHXLQC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- UMCQMWQCWCOPID-YCCDGVBWSA-O COC([S+](CC(O)=C1)[C@H](C2NC(COC3=CC=CC=C3)=O)N1C2=O)=O Chemical compound COC([S+](CC(O)=C1)[C@H](C2NC(COC3=CC=CC=C3)=O)N1C2=O)=O UMCQMWQCWCOPID-YCCDGVBWSA-O 0.000 description 1
- HSUWZCSDGCWNJT-LBXXDRGCSA-O COC1=CC=C(COC([S+](CC(O)=C2)[C@H](C3NC(COC4=CC=CC=C4)=O)N2C3=O)=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(COC([S+](CC(O)=C2)[C@H](C3NC(COC4=CC=CC=C4)=O)N2C3=O)=O)C=C1 HSUWZCSDGCWNJT-LBXXDRGCSA-O 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCVXIUVNNZXSC-QOOJTCHISA-N Cl.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2Cl)C(=O)O)C(C3N)=O)C=C1 Chemical compound Cl.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2Cl)C(=O)O)C(C3N)=O)C=C1 KYCVXIUVNNZXSC-QOOJTCHISA-N 0.000 description 1
- UULUUICSXGGUJC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=C(C(=C1OC(CSC1=CC=CC=C1)=O)Cl)Cl)Cl)Cl Chemical compound ClC1=C(C(=C(C(=C1OC(CSC1=CC=CC=C1)=O)Cl)Cl)Cl)Cl UULUUICSXGGUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- SFYXGRMFDSYLNK-JHMLCIQJSA-O NC([C@H](N1C=C(C2)O)[S+]2C(OCC(C=C2)=CC=C2[N+]([O-])=O)=O)C1=O Chemical compound NC([C@H](N1C=C(C2)O)[S+]2C(OCC(C=C2)=CC=C2[N+]([O-])=O)=O)C1=O SFYXGRMFDSYLNK-JHMLCIQJSA-O 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607132 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Gallinarum Species 0.000 description 1
- 241000607726 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Heidelberg Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- SZBYUMPHPJQLGU-JANNNFCOSA-O [O-][N+](C1=CC=C(COC([S+]([C@H](C2)N(C=C3Cl)C2=O)C3NC(CC2=CC=CS2)=O)=O)C=C1)=O Chemical compound [O-][N+](C1=CC=C(COC([S+]([C@H](C2)N(C=C3Cl)C2=O)C3NC(CC2=CC=CS2)=O)=O)C=C1)=O SZBYUMPHPJQLGU-JANNNFCOSA-O 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N adipyl-7-aminodesacetoxycephalosporanic acid Natural products CC1=C(N2[C@H](SC1)[C@H](NC(=O)CCCCC(O)=O)C2=O)C(O)=O CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- KZOBADNDEKPVBS-UIDYPRJRSA-N benzhydryl (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)Cl)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CS1 KZOBADNDEKPVBS-UIDYPRJRSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 ral Mi. KUULUTUSJULKAISU / 7 λ j n
WgJ [B] (JTlAGG NI NGSSKRI FT 6 3240 • ^ (45) myönnetty 10 C5 1983 ' Patent taeddelat v ^ (51) Kv.ik.3/i«.a.3 C 07 D 501/59 | SUOMI —FINLAND (21) Ptt*ntt»hU*mu*-P*.nt*n.<^lr<, c)26/7h (23) Hak*mi*pi)vt—Anaekninpdtf 22.02.7^ (23) Alkupiivt—GiM(tt«tjda« 22.02.7^ (41) Tullut lulklMkd — Bllvlt offtMlIg 2^.08.7^ £££2: <«> sasawss^pXte 3i.oi.83 (32)(33)(31) Pyydetty «uoikwi-Begird prtorlut 23.02.73
USA(US) 335U1U
(Tl) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana >6206, USA(US) (72) Robert Raymond Chauvette, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Analogiamenetelmä bakteerinvastaisten 3-kloorikefalosporiini-johdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för fram-ställning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat
Keksinnön kohteena on anaiogiamenetelmä bakteerinvastaisten 3-kloori-kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I
H
*""—I—f^Sv] 1 S-ci c = o
OH
jossa R on asyyliryhmä, jonka kaava on O
•I
R' - C - jossa R' on ryhmä, jonka kaava on O-"·'”·· 63240 jossa Z on happi tai rikki ja m on O tai 1, tai R* on ryhmä, jonka kaava on
Ot tai R on tenyyliryhmä ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Keksinnölle on tunnusomaista, että 3-hydroksikefalosporiinijohdannainen, jonka kaava on
O H
r.-c-L-^ /- COOR2 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, sillä edellytyksellä, että R' ei voi olla ryhmä
Or· ja R2 on karboksyyliryhmää suojaava esteriryhmä, saatetaan reagoimaan a) kloorausaineen kanssa, joka on oksalyylikloridi, tionyylikloridi, fosfori- (III)trikloridi tai fosfori(III)oksikloridi, liuotettuna dimetyyliformami-diin, ja 7-asyyliamidosivuketju haluttaessa lohkaistaan pois reaktiokykyisen halogeeni-iminiumhalogenidin kautta vastaavan 7-amino-3~kloorikefalosporiinin saamiseksi, ja saatu 7-amino-3-kloorikefalosporiini asyloidaan uudelleen sopivan happohalogenidin, esterin tai anhydridin avulla sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on toinen asyylisubstituentti, ja b) karboksyyliryhmää suojaava esteriryhmä lohkaistaan pois vastaavan hapon saamiseksi.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut 7-asyyliamido-3-kloori-kefalosporaanihapot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat arvokkaita antibioottisia yhdisteitä, joilla on halutut terapeuttiset ominaisuudet.
3 63240
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on poikkeuksellinen rakenne siinä suhteessa, että klooriatomi on suoraan liittynyt dihydrotiatsiinirenkaan 3-asemassa olevaan hiiliatomiin. Kefaaminimistön mukaisesti nimitetään edellä esitettyjä yhdisteitä 7-asyyliamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyyli-hapoksi ja -suoloiksi.
3-bromimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoestereitä ja 3-bromimetyyli- 2-kefeemi-4-karboksyylihappo-estereitä on kuvattu ennen tätä keksintöä. Nämä tunnetut 3-bromimetyyli-yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita kefalo-sporiiniantibioottien valmistamiseksi. 3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihapot ovat erikoisen arvokkaita antibiootteja, mitä nämä välituotteet eivät ole.
Edellä mainitun määrittelyn mukainen ryhmä, jolla on seuraava kaava, jossa m on O
^3—c on fenyyliasetyyli. Kun edellä mainitussa kaavassa m on 1 ja Z on O, niin ryhmä on fenoksiasetyyli. Kun edellä mainitussa kaavassa m on 1 ja Z on S, niin ryhmä on fenyylimerkaptoasetyyli.
Kun kaavassa I substituentti R' on asyyliryhmä, jolla on kaava O-0?-
OH
tarkoittaa R'-C = O manteloyyliryhmää,
Edullista ryhmää keksinnön mukaisia 3-kloori-kefalosporiini-anti-biootteja edustaa kaava III
4 63240 (m /—"γ^1
COOH
jossa Ζ ja m merkitsevät samaa kuin edellä. Kuvaavia näistä edullisista yhdisteistä ovat seuraavat: 7-fenyyliasetamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefeemi-4 —karboksyylihappo, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Toisella edullisella ryhmällä kaavan I mukaisia yhdisteitä on
kaava IV
O H
Il I
r"-ch2-c-“--p > IV
J—
COOH
jossa R" on tienyyliryhmä
Kuvaavia kaavan IV mukaisia edullisia yhdisteitä ovat seuraavat: 7-(2-tienyyliasetamido)-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, 7-(3-tienyyliasetamido)-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Vielä yksi kaavan I mukainen edullinen yhdiste on 7-D-mante]iami<lo-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappo Οττπγ
COOH
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla 7-asyyliamido-3-hydroksi-3-kefeemiesterin reagoida dimetyyliformamidissa (DMF) reaktiokykyisen klooriyhdisteen kanssa, joka muodostaa DMF:n kanssa kloori- iminiumkloridin, joilla on kaava
+ I
5 63240 CH3 Cl
Edellä mainitun kaavan mukainen reaktiokykyinen kloori-iminiumkloridi muodostuu in situ ja se on erittäin reaktiokykyinen klooraus-välituote. Klooriyhdisteet, jotka muodostavat edellä mainitun iminiumkloridin, ovat tavallisesti käytettyjä kloorausaineita, kuten fosgeeni (karbonyylikloridi), oksalyylikloridi, tionyylikloridi ja fosforikloridit, esim. fosforitrikloridi ja fosforioksikloridi (fosforyylikloridi). Fosforipentakloridia voidaan käyttää valmistettaessa keksinnön mukaisia 3-kloori-3-kefeemi-yhdisteitä, mutta tämä reagenssi reagoi samanaikaisesti lähtöaineen 7-asyyliamido-sivuketjun kanssa muodostaen iminokloridin, joka on reaktiokykyinen välituote hyvin tunnetussa kefalosporiinisivuketjun lohkaisureaktiossa. Näinollen on edullista käyttää jotain muuta kloorausainetta.
3-hydroksikefeemiesterin klooraus suoritetaan käyttämällä liuottimena kuivaa DMF:ää. DMF kuivataan edullisesti molekulaariseulan avulla ennen käyttöä. Jotain toista liuotinta voidaan käyttää ylimäärän kanssa DMF:ää, mutta se ei ole tarpeellista. Sellaista toista liuotinta kuten tetrahydrofuraania, dioksaa-nia, metyleenikloridia, dimetyyliasetamidia tai dimetyylisulfoksidia voidaan käyttää DMF:n kanssa. Edellä kuvattuja kloorausaineita käytetään edullisesti määrässä, joka vastaa lähtöaineena käytetyn 3-hydroksikefeemiesterin kahta ekvivalenttia. Reaktio suoritetaan lisäämällä kloorausaine 3-hydroksi-kefeemi-esterin liuokseen kuivassa DMF:ssä lämpötilassa noin 5-15°C ja antamalla reaktioseoksen seistä huoneen lämpötilassa 4-8 tuntia tai pidemmän aikaa.
Reaktio on alussa eksoterminen ja tästä syystä reaktioastiaa pidetään jää-vesihauteella lämpötilan pysyttämiseksi alle 25°C reaktion alkuvaiheen aikana. Sen jälkeen reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa reaktion loppu-ajan. Reaktion edistymistä voidaan seurata ohutkerroskromatografian avulla.
Vaihtoehtoisesti klooraus voidaan suorittaa valmistamalla ensin kloorausaineen seos DMF:ssä kloori-iminiumkloridin muodostamiseksi ja sen jälkeen lisäämällä seokseen 3-hydroksi-3-kefeemiesterin liuos DMF:ssä, DMF:n ja jonkin toisen liuottimen seoksessa tai esimerkiksi dimetyyliasetami-dissa tai tetrahydrofuraanissa.
3-kloori-3-kefeemiesterit otetaan talteen reaktioseoksesta kaatamalla seos veden ja etyyliasetaatin seokseen ja erottamalla tuotteen sisältävä 6 63240 orgaaninen faasi. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan 3-kloori- 3-kefeemiesterin saamiseksi amorfisena jäännöksenä. Tuote saadaan useissa tapauksissa kiteisenä sekoittamalla jäännöstä eetterin tai n-heksaanin kanssa.
Edullinen kloorausaine on fosforitrikloridi.
7-asyyliamido——sivuketju lohkaistaan 7-asyyliamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihappoesteristä sinänsä tunnetulla lohkaisureaktiolla fosforipentakloridin avulla; esim. esteri saatetaan reagoimaan fosforipenta-kloridin kanssa metyleenikloridissa sen iminokloridi-johdannaisen muodostamiseksi; iminokloridivälituotteen annetaan reagoida alkoholin, esim. metanolin tai isobutanolin kanssa vastaavan iminoeetterijohdannaisen muodostamiseksi.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytetyt lähtöaineet valmistetaan antamalla 7-asyyliamido-3-eksometyleenikefaami-4-karboksyylihappo-esterin reagoida otsonin kanssa inertissä liuottimessa lämpötilavälillä -80 ja 0°C 3-eksometyleeni-kaksoissidoksen otsonidin muodostamiseksi. Otsonidijohdannainen, jota ei eroteta, hajotetaan antamalla otsonidin reagoida in situ laimean pelkistysaineen kuten natriumbisulfitin tai edullisesti rikkidioksidin kanssa vastaavan 3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksyylihappoesterin muodostamiseksi.
Seuraavan kaavan V mukaisen 7-asyyliamido-3-eksometyleenikefaami-4-karboksyylihappoesterin otsonolyysi suoritetaan johtamalla otsonia 3-eksomety-leenikefaamiesterin liuoksen lävitse inertissä liuottimessa lämpötilassa noin välillä -80 ja 0°C. Eksometyleenikaksoissidos reagoi otsonin kanssa muodostaen in situ välituoteotsonidin, joka hajotetaan myöhemmin kuvattavalla tavalla kaavan VI mukaisen 3-hydroksi-3-kefeemi-esterin muodostamiseksi.
i-N J= CH
(f 2 ^ptsonidi7
V I
COORj λ; —|- VI COOR^ 7 63240
Edellä mainitussa kaavassa R on karboksyylihaposta johdettu asyyliryhmä, joka ei hapetu kuvatuissa otsonolyysi-olosuhteissa. on esteriä muodostava ryhmä ja edullisesti sellainen, joka voidaan helposti poistaa hydrogenolyysillä tai happo- tai emäshydrolyysillä.
Vaikkakin 3-eksometyleeni-kefalosporiinit voivat myös hapettua otsonin voikutuksesta muodostaen sulfoksidin kuvatuissa otsonoimisolosuhteissa, niin eksokaksoissidos reagoi pääasiallisesti otsonin kanssa muodostaen otsonidin. Sulfoksidin muodostuminen tapahtuu ylihapettumisen tuloksena. Eksokaksoissidoksen reagoidessa nopeasti otsonin kanssa tapahtuu reaktio dihydrotiatsiinirenkaan rik-kiatomissa sulfoksidin muodostuessa paljon pienemmällä nopeudella. Kuitenkin seu-raavia ylihapettumistuotteita voi muodostua otsonolyysireaktiossa.
0 A
H t H t
1 i X
R3-N—I-S N R3-N~T-\ \
r~Y 0H
COOR, U COOR^
Otsonikaasu valmistetaan otsonigeneraattorin avulla, jollaista tavallisesti käytetään synteettisessä ja analyyttisessä kemiallisessa työssä otsonin valmistamiseksi antamalla sähköpurkauksen vaikuttaa happeen. Erään sellaisen otsonigeneraattorin valmistaja on Welsback Corporation. Otsonia muodostuu happi-virrassa, jota sen jälkeen johdetaan suoraan reaktioastiaan. Happivirrassa olevan otsonin pitoisuutta voidaan vaihdella haluttaessa esim. muuttamalla hapen virtauksen nopeutta otsonoimislaitteen lävitse samoin kuin muuttamalla sähköpurkauksen voimakkuutta. Otsonin pitoisuus happivirrassa voidaan määrätä jodometrisesti titraamalla natriumtiosulfaatilla ja jodimäärä, jonka generaattorista tuleva otsonium on vapauttanut kaliumjodidin normiliuoksesta. Otsonin pitoisuus happi-virrassa ei ole kriittinen, mutta keksinnön mukaisen otsonolyysimenetelmän suorittamiseksi mahdollisimman yksinkertaisesti määrätään reaktioastiaan virtaava otsonimäärä, koska tällöin on mahdolliseksi määrätä se aika, jonka kuluessa haluttu reaktio päättyy, ja siten voidaan ylihapettumistuotteiden muodostuminen saada mahdollisimman pieneksi.
Vaihtoehtoisesti otsonolyysireaktiota voidaan seurata kromatograafisesti. Esim. reaktioseoksesta otetaan näyte, otsonidi hajoitetaan ja näytteessä läsnäole- 8 63240 van reagoimattoman lähtöaineen ja 3-hydroksi~3-kefeemi-tuotteen määrä analysoidaan vertailemalla ohutkerros-kromatogrammia lähtöaineen ja 3-hydroksi~3-kefeemi-yhdisteen tunnettujen määrien kromatogrammien kanssa.
Otsonolyysireaktiossa käytetään sellaisia inerttejä liuottimia, joihin 3-eksometyleeni-kefaami-esterit liukenevat ainakin osittain ja jotka eivät reagoi otsonin kanssa kuvatuissa olosuhteissa. Tavallisesti käytettyjä orgaanisia liuottimia ovat metanoli, etanoli, etyyliasetaatti, metyyliasetaatti ja metyleeniklo-ridi.
Lähtöaineen väkevyys inertissä liuottimessa ei ole kriittinen ja on edullista käyttää sellaista liuotintilavuutta. että voidaan muodostaa täydellinen liuos. Edullinen lämpötila otsonolyysireaktiossa on noin - 80 - -50°C. Kun otso-nidin muodostuminen on päättynyt, mikä on todettu jommalla kummalla edellä kuvatuista menetelmistä, huuhdotaan kaikki reaktioseoksessa läsnäoleva ylimäärä otsonia pois johtamalla typpeä tai happea seoksen lävitse.
Sen jälkeen kun ylimäärä otsonia on poistettu hajotetaan otsonidi lisäämällä reaktioseokseen laimeata pelkistysainetta, kuten natriumbisulfiittia, rikkidioksidia tai trimetyylifosfiittia 3-hydroksi-3-kefeemi-U-karboksyyliesterin muodostamiseksi. Hajottaminen suoritetaan lisäämällä ylimäärä pelkistysainetta ja sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan lämpötilassa noin -8o - 0°C siihen saakka kunnes reaktioseos on negatiivinen kaliumjodidi-tärkkelyskokeessa.
Edullinen reagenssi välituoteotsonidin hajottamiseksi on kaasumainen rikkidioksidi. Tämä reagenssi on sen vuoksi edullinen, koska se täydellisesti haihtuu reaktioseoksesta seuraavan käsittelyn aikana ja siten ei monimutkaista reaktio-tuotteen talteenottamista.
7-asyyliamido-3-hydroksi-3-kefeemi-l+-karboksyylihappoesterit otetaan talteen reaktioseoksesta ensinnä haihduttamalla seos kuiviin ja sen jälkeen uuttamalla tuote jäännöksestä. Vaihtoehtoisesti N-asyloidut 3-hydroksi-3~kefeemiesterit voidaan ottaa talteen hajotetun seoksen orgasmisesta nestemäisestä faasista erottamalla nestemäinen faasi liukenemattomista aineista ja haihduttamalla orgaaninen kerros pesemisen ja kuivaamisen jälkeen 3-hydroksiesterin saamiseksi.
Lähtöaineet 3-eksometyleenikefaamiesterien valmistamiseksi saadaan antamalla 7-asyyliamido-kefalosporaanihapon reagoida rikkiä sisältävän nukleofiilin kanssa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan kefalosporaanihapon asetoksiryhmän nukleo-fiilisen korvaamisen aikaansaamiseksi ja 7-asyyliamido-3-tiosubstituoitumetyyli-3-kefeemi-l+-karboksyylihapon saamiseksi. Sen jälkeen 3-tiosubstituoitu kefeemituote pelkistetän vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa tai sinkki/muurahaishapolla dime-tyyliformamidin läsnäollessa 3-eksometyleenikefaamihapon saamiseksi. Esim. 7" 9 63240 fenyyliasetamidokefalosporaanihapon annetaan reagoida kaliumetyyliksantaatin kanssa 7~fenyyli asetamido-3-etoksitionokarbonyylitiometyyli-3-kefeemi-l+-karboksyy-lihapon saamiseksi , josta saadaan pelkistettäessä sinkki/muurahaishapolla dime-tyyliformamidin läsnäollessa 7-i'enyyliasetamido-3_eksometyleenikefaami-U-karboksyy-lihappo, jolla on kaava
COOH
Vastaavalla tavalla valmistetaan 3-eksometyleenikefaamiyhdiste, jolla on kaava νΊ—
COOH
antamalla 7-asyyliamido-3-eksometyleenikefaami-U-karboksyylihappoesterin reagoida fosforipentakloridin (PCI,.) kanssa metyleenikloridissa pyridiinin läsnäollessa välituote-imidikloridin saamiseksi. Iminokloridin annetaan reagoida metanolin kanssa kylmässä iminoeetterin saamiseksi. Iminoeetteri hydrolysoituu helposti 7-amino-3-eksometyleenikefaami-U-karboksyylihappoesterin hydrokloridiksi. Sen jälkeen esteriryhmä poistetaan 3-eksometyleenikefaamirungon saamiseksi.
Kuten edellä on kuvattu niin kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa asyloimalla 7~amino-3-kloori-3-kefeemi-U-karboksyylihappo tai sen esterit.
Tämän rungon asyloiminen voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaan, joita käytetään 7-aminokefalosporaanihapon tai 7-aminodeasetoksikefalosporaanihapon asyloimista varten. Kefalosporiini-3~“ kloori —runkohapot tai esterit voidaan asyloida vedettömillä asyloimismenetelmillä samoin kuin veden läsnäollessa.
Siten kefalosporiini-3^— kloorirunko vapaana happona tai sen esterinä voidaan asyloida karboksyylihappohalogenidilla vesipitoisessa liuotinjärjestelmässä, esim. vesipitoisessa asetonissa vetyhalogenidia vastaanottavan aineen kuten propyleeni-oksidin, pyridiinin tai natriumbikarbonaatin läsnäollessa. Asyloiminen voidaan myös suorittaa antamalla kloori -runkoesterin reagoida karboksyylihapon kanssa . 10 632 40 kondensoimisaineen, kuten N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoXiinin (EBDQ) tai disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Myös 3-kloorirunko-esteri voidaan asyloida seka-anhydridi reaktiolla. Vielä erään toisen tunnetun asyloimismenetelmän mukaan halogeenirunko voidaan asyloida karboksyylihapon aktiivisella esterillä, esim. karboksyylihapon pentakloorifenyyliesterillä.
Asyyliryhmien R'-C = O kuvaavia johdannaisia, joita voidaan käyttää kloorirunko-esterien tai vapaiden happojen asyloimiseksi, ovat seuraavat: fenoksiasetyylikloridi, fenyyliasetyylikloridi ja fenyylimerkaptoetikkahapon pentakloorifenyyliesteri.
7-asyyliamido-3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihapot (kaava I) ovat käyttökelpoisia antibioottisia yhdisteitä gram-positiivisten ja gram-negatii-visten organismien aiheuttamia infektioita vastaan. Näitä yhdisteitä voidaan annostella injektoimalla (ihonsisäisesti tai lihaksensisäisesti) vapaana happona tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä ei-myrkyllisenä happoadditiosuolana. Vapaitten happojen ja epäorgaanisten emästen, kuten natriumbikarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin ja kalsiumhydriksidin muodostamat natrium-, kalium- ja kalsiumsuolat voidaan annostella esim. isotoonisina liuoksina tai nestemäisinä suspensioina.
Sen sijaan kaavan I mukaisilla bentsyyli-, bentshydryyli-, p-metoksibentsyyli-, p-nitrobentsyyli-, 2,2,2-trikloorietyyli- ja t-butyyliestereillä, ei ole mitään merkittävää antibiottista vaikutusta.
3-kloorikefalosporiinien mikrobien vastainen vaikutus in vitro on ilmoitettu taulukossa I. Taulukko I sisältää 7-/2-(2-tienyyli)-asetamido7~3-kloori-3-kefeemi-4-karboksyylihapon mikrobien vastaisen vaikutuksen, joka on saatu normaalin lautas-levy-menetelmän avulla. Numeroarvot osoittavat esto-vyöhykkeen halkaisijan millimetreinä käytettäessä mainittuja organismeja.
11 63240
Taulukko I
7-/2-(2-tienyyli)asetamido7-3-kloori-3-kefeemi-U-karboksyylihapon antibioottinen aktiiviteetti
Koeorganismi Estovyöhyke (halkaisija mm) väkevyys (mg/ml) 1,0 0,1 0,01
Staphylococcus aureus 31 29 20
Bacillus subtilis 1+8 1+0 2h
Sareina lutea 37 28 21 , -_________ ________ - . . —--- *
Jiycobacterium avium lU
Proteus vulgaris 17 1211^
Salmonella gallinarum 32 22
Escherichia coli 2l+ 19 Tr
Klebsiella pneumoniae 36 27 13
Pseudomonas solanacearcum 28 21 ^ H * sumuinen estovyöhyke 2/ .
Tr = jälkiä estovyohykkeesta
Taulukossa II on esitetty 7-/2-(2-tienyyli)asetamido/-3-kloori-3-kefeemi-l+-karboksyylihapon pienin estoväkevyys (MIC) penisilliiniä kestävää Staphylococcus vastaan sekä seerumin läsnäollessa että poissaollessa. MIC-arvot saadaan gradi-enttilevy-tekniikalla käyttäen menetelmää, jonka ovat kuvanneet Bryson ja Szybalski julkaisussa Science, 116 1+5 (1952).
Taulukko II
63240 12
Antibioottinen vaikutus penisilliiniä kestävää Staphylococcus Ha vastaan
Kliininen eriste Pienin estoväkevyys ^ig/ml ei seerumia seerumia V 1*1 5.0 7.0 V 32 8.U >20 χΙ+001 >20 >20 V 81* 0.8 1.0 X 1.1 0.2 >0.1 ^Metisilliiniä kestävä Staphylococcus
Seuraavassa taulukossa III on esitetty taulukkojen I ja II koeyhdisteen MIC-arvot edustavia gram-negatiivisia organismeja vastaan. Arvot on saatu käyttäen gradientti-levy-tekniikkaa.
Taulukko III
Antibioottinen vaikutus gram-negatiivista organismia vastaan
Koeorganismi Pienin estoväkevyys pg/ml
Shigella sp. 25
Escherichia coli 18.5
Klebsiella pneumoniae 0.6
Aerobacter aerogenes 0.8
Salmonella heidelberg 0.8
Pseudomonas aeruginosa >200
Serratia marcescens >200 13 63240
VERTAILUKOKEET
Seuraavassa taulukossa IV on esitetty keksinnön mukaisesti valmiatetvn yhdisteen ja tunnetun yhdisteen pienin estoväkevyys (MIC) yksikön ollessa pg/ml.
TAULUKKO IV
Gradientti-levy-menetelmä
Shigella E^_ K^_ A^ Sai. Ser. Penicillin- coli pneumoniae aerogenes heidelberg marcescens resistant SP‘ Staph.
Kefalospo- riini x 4,0 6,3 1,0 0,7 0,6 >160 5,8
Cephalexin 15,0 13,5 6,9 5,2 6,3 >200 6,2 x Keksinnön mukainen yhdiste, jossa R on C..H CH(OH)CO-, o 5 lk 6 3240
Sellaisen kaavan I mukaisen 7-asyyliamido-3-kloori-3-kefeemi-l+-karbok-syylihaponesterit, jossa R = R’ -C=C ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa yhdisteiden vapaita happomuotoja. Esteriä muodostavat ryhmät ovat kaikki tunnettuja ryhmiä, joita tavanomaisesti käytetään kefalosporiinimole-kyylin C^-karboksyylihapporyhmän suojaamiseksi suoritettaessa molekyylin muihin ryhmiin kohdistuvia reaktioita. Nämä esteriä muodostavat ryhmät ovat helposti poistettavissa vapaana hapon saamiseksi tunnetulla pelkistys- tai hydrolyysimene-telmallä. Esim. p-nitrobentsyyliesteri-ryhmä poistetaan hydraamalla katalyytti-sesti käyttäen hiilellä olevaa palladiumia; ja difenyylimetyyliryhmä (bentshyd-ryyli) poistetaan trifluorietikkahapolla anisolissa noin 10°C:ssa; p-metoksi-bentsyyliryhmä poistetaan trifluorietikkahapolla noin 10°C:ssa /J. Org.Chem., 36, 1259 (1971),7; 2,2,2-trikloorietyyliryhmä poistetaan sinkillä ja hapolla /J. Am. Chem. Soc. 88, 852 (1966)/; bentsyyliesteriryhmä poistetaan hydraamalla katalyyttisesti palladiumkatalyytin avulla fj. Org. Chem. 27, 13Ö1 (1962)7; ja tert,-butyyliryhmä poistetaan siten kuin on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 31, 1+1+1+ (1966).
Seuraavassa kuvataan lähtöaineiden valmistusta I p-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyyleenikefam-U-karboksylaatti-hydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 965 mg (2 mmol) p-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido- 3-metyleenikefem-l+-karboksylaattia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 175 mg kuivaa pyridiiniä ja I+60 mg fosforipentakloridia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia, Seokseen lisättiin 1 ml isobutanolia ja pidettiin sen jälkeen 0°C:ssa yli yön. Reaktiotuote p-nitrobentsyyli-7_amino-3-metyleenikefam-l+-karboksylaatti-hydrokloridi, joka muodostui kiteisenä sakkana, suodatettiin, jolloin saatiin 1+30 mg tuotetta (58 % saanto).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^,-Η^Ν^Ο,-SCl Laskettu: C 1+6,69; H l+,l8; N 10,89 Löydetty: C 1+6,1+0; H U,20; N 10,62 IR (Nujoli)
Karbonyyli-absorptio kohdassa 5,65 (p-laktaami) ja 5»75 (esteri) um. NMR (DMS0 dg) signaalit kohdissa 6,3!+ (2d, 2H, , 1+,98 (d, 1H, Cg-H); 1+,7-1+,1+ (m, 6H, C^-H, esteri CH2, C^CHg ja 0γ-Η); ja 2,1+-1,6 (m, 1+H, aromaattinen H) tau.
15 .63240 11 p-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyleenikefam-U-karboksylaatti-p-tolueenisulfo-naattisuola
Liuokseen, jossa oli 965 mg p-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyleeni-kefam-U-karboksylaattia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 175 mg kuivaa pyri-diiniä ja U60 mg fosforipentakloridia ja seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 50 ml kylmää metanolia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa, reaktioseos haihdutettiin tyhjössä liuottimien poistamiseksi ja jäljelle jäänyt reaktiotuote liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. pH saatettiin arvoon 7 ja etyyliase-taattikerros erotettiin ja pestiin vedellä ja kuivattiin. Kuivattuun liuokseen lisät tiin 1 ekvivalentti p-tolueenisulfonihappoa ja jäähdytettäessä saatiin 600 mg p-nitrobentsyyli-7~amino-3-metyleenikefam-U-karboksylaatti-p-tolueenisulfonaattia kiteisenä sakkana. Tuote puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen seoksesta, jossa oli 12 ml metanolia, 2k ml eetteriä ja 15 ml petrolieetteriä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^22^23^3^8^2:
Laskettu: C 50,66; H U,U5; N 8,06 Löydetty: C 50,Ui; H U,51; N 7,86 IR (Nujoli) karbonyyli-absorptio kohdassa 5*65 (p-laktaami) ja 5,71 (esteri) yum NMR (DMS0
V
Signaalit kohdissa 7,70 (s, 3H, p-metyyli); 6,39 (s, 2H, C^-H^); ***^8 (d, 1H, Cg-H); U,7-U,3 (m, 6H C^-H, esteri CH2; C^CHg ja C -H); ja 2,93-1,68 (m, 8h, aromaattinen H) tau.
UV (pH 6 puskuri)
Maksimit kohdassa 219 nm {£- 19,600) ja 268 nm (C s 9,U00).
III p-metoksibentsyyli-7-amino-3-metyleenikefam-U-karboksylaatti-hydrokloridi
Liuokseen, jossa oli U,3 g p-metoksibentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyleeni-kefam-U-karboksylaattia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 880 mg kuivaa pyri-diiniä ja 2,3 g fosforipentakloridia ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jää-vesi-hauteella ja lisättiin 5 ml isobutanolit Seosta sekoitettiin kylmässä useita tunteja, jolloin seoksesta saostui 2,2 g reaktiotuotetta, p-metoksibentsyyli-7-amino-3-metyleenikefam-U-karboksylaatti-hydro-kloridia. Tuote suodatettiin ja pestiin kylmällä metyleenikloridilla ja kuivattiin tyhjössä.
63240 16
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O^SCl:
Laskettu: C 51,82; H 5,16; N 7,55 •Löydetty: C 51,65; H 5,01*; n 7,72 IV p-metoksibentsyyli-7-amino-3-metyleenikefam-U-karboksylaatti-p-tolueeni-sulfonaatti
Liuokseen, jossa oli 937 mg p-metoksibentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-metylee-nikefam-U-karboksylaattia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,18 ml kuivaa pyridiiniä ja U60 mg fosforipentakloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten jäähdytettiin 5°C:seen. Kylmään seokseen lisättiin 50 ml kylmää metanolia ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Liuoksen pH saatettiin arvoon 7 ja etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kuivattuun etyyliasetaattikerrokseen lisättiin 1 ekvivalentti p-tolueeni-sulfonihappoa. Jäähdytettäessä saostui 600 mg p-metoksibentsyyli-3-metyleenikefam-U-karboksylaatti-p-tolueenisulfonaattia kiteisenä aineena.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^23^26^2^6^2:
Laskettu: C 5^,53; H 5,17; N 5,53 Löydetty: C 5*+,33; H 5,05; N 5,1*7 IR (Nujoli)
Karbonyyli-absorptionauhat kohdassa 5,65 (β-laktaami) ja 5,78 (esteri) jun.
NMR (DMSO dg):
Signaalit kohdissa 7,69 (s, 3H, para-metyyli) 6,1*1 (s, 2H, C2-H2) 6,23 (3, 3H, para-metoksi) 5,0 (d, 1H, Cg-H) 1*,82 (s, 2H, esteri CHg) ,7-1* ,55 (m, UH, C^-H, C^-CHg ja 0γ-Η) 3,2-2,0 (m, 8H, aromaattinen H) tau.
V p-nitrobentsyyli-7-amino-3-hydroksi-3-kefem-U-karboksylaatti-hydrokloridi
Liuos, jossa oli 3,85 g p-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyleenikefam-U-karboksy-laatti-hydrokloridia, joka oli valmistettu kohdassa I kuvatulla tavalla, 600 ml:ssa metanolia, jäähdytettiin asetoniin ja kuivan jään hauteella. Otsonin annettiin kuplia reaktioseoksen lävitse noin 20 minuuttia, jolloin reaktioseos muuttui väirltään vaaleansiniseksi. Typpeä johdettiin reaktioseoksen lävitse otsonin ylimääräin poistamiseksi. Sen jälkeen välituote-otsonidi hajoitettiin johtamalla rikkidioksidi-kaasua reaktioseoksen lävitse siihen saakka kunnes seos antoi negatiivisen kalium-jodidi-tärkkelyskokeen.
63240
Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin 200 ral:aan 0,1N vetykloridia metyleenikloridissa. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt reaktiotuote liuotettiin asetoniin. Jäähdytettäessä saostui 3,15 g p-nitrobentsyy- li-7-amino-3-hydroksi-3-kefem-U-karboksylaatti-hydrokloridia kiteisenä aineena.
IR (Nujoli)
Karbonyyli-absorptio kohdassa 5,55 (p-laktaami-karbonyyli) ja 5,02 (esteri-karbonyyli-vety sidottu 3-hydroksiin) pn Elektrometrinen titraus (66 % DMF) pKa U,0 6,3.
VI p-nitrobentsyyli-7~amino-3~hydroksi-3-kefem-U-karboksylaatti-hydrokloridi Liuos, jossa oli U g p-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyleenikefam-U-karboksy- laatti-hydrokloridia 620 ml:ssa metanolia, jäähdytettiin kuivan jään ja asetonin hauteella ja otsonin annettiin kuplia kylmän liuoksen lävitse noin 20 minuuttia. Reaktioseos puhdistettiin jäljelle jääneestä otsonista johtamalla typpeä liuoksen lävitse ja lisättiin 10 g natriumbisulfiittia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti jäähaudelämpötilassa, jolloin seos antoi negatiivisen kaliumjodiditärkkelyskokeen.
Seos haihdutettiin tyhjössä, jolloin reaktioseos saatiin amorfisena keltaisena jäännöksenä. Jäännös kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 3,U g p-nitro-bentsyyli-7~amino-3-hydroksi-3-kefem-1*-karboksylaatti-hydrokloridia kiteisenä asetoni-solvaattina.
IR (Nujoli)
Karbonyyli-absorptionauhat kohdassa 5,60 (i3-laktaami) ja 6,0U (esteri-karbonyyli-vety sidottu 3-hydroksiin) pn. NMR (DMSO dg) signaalit kohdissa 7,92 (s, 3H, 1/2 moolia asetonia), 6,22 (2d, 2H, Cg-Hg), 5,07 (d, 1H, CgH), U,8-U,5 (m, 3H, esteri CHg ja C^H), 2,U-1,6 (m, UH, aromaattinen H) tau.
VII p-nitrobentsyyli-7~amino-3-hydroksi-3-kefem-U-karboksylaatti-hydrokloridi
Seuraten kohdissa V ja VI kuvattua otsonoimismenetelmää otsonoitiin 3,85 g p-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyleenikefam-U-karboksylaatti-hydrokloridia metanolissa ja välituote-otsonidi hajotettiin lämpötilassa 0°C käyttäen 3,5 ml trimetyylifos-fiittia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan 0,1N HCl:ää metyleenikloridissa. Mainittu liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 2,8 g p-nitrobentsyyli-7-amino-3-hydroksi-3-kefem-U-karboksylaatti-hydrokloridia.
18 6 3 2 4 0 VIII p-nitrobentsyyli-7-amino-3-hydroksi-3-kefem-l+-karboksylaatti h millimoolia p-nitrobentsyyli-7-amino-3-hydroksi-3-kefem-l+-karboksylaatti-hydrokloridia, joka oli valmistettu kohdan V mukaisesti, liuotettiin veteen ja liuokseen lisättiin etyyliasetaattia. Lietteen pH 2,2 saatettiin arvoon 5 lisäten 1N natriumhydroksidia. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kuivattu etyyliasetaattikerros haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,2 g p-nitrobentsyyli~7-amino-3-hydroksi-3-kefem-l*-karboksylaatti kiteisenä jäännöksenä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle: C1UH13N3°6S:
Laskettu: C 1+7,86; H, 3,73; N, 11,96 Löydetty: C, 1+7,87; H, U,00; N, 12,11 IR (Nujoli):
Karbonyyli-absorptio kohdassa 5,65 (leveä, ^-laktaami ja esteri) ja 6,0 (amidi) pm.
NMR (DMSO d6): signaalit kohdissa 6,63 (2d, 2H, C^H), 5,31 (d, 1H, CgH), 1+,89 (d, 1H, 0γΗ), 1+,62 (s, 2H, esteri CHg), 1+,30 (leveä s, 2H, 7 N-H), 2,5-1,8 (m, 1+H, aromaattinen H) ja 1,2 (d, 1H, C30H) tau.
IX Metyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3_kefem-l+-karboksylaatti Liuos, jossa oli 1,6 g metyyli-7“fenoksiasetamido-3-metyleenikefam-U- karboksylaattia 300 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin asetonin ja kuivan jään hauteella. Otsonia johdettiin kylmän liuoksen lävitse 3 minuutin ajan, jolloin reaktioseos muuttui väriltään heikosti siniseksi. Ylimäärä otsonia poistettiin happivirran avulla ja lisättiin 10 g natriumbisulfiittia. Reaktioseosta sekoitettiin ja annettiin lämmetä 0°C:seen. Nestemäinen faasi erotettiin dekantoi-malla ja pestiin peräkkäin kloorivetyhapon 5~%·isella liuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Pesty seos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,5 g raakaa metyyli-7“fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-U-karboksylaattia amorfisena aineena.
Raakatuote liuotettiin etyyliasetaattiin ja uutettiin natriumbikarbonaatin 5~i:isella liuoksella. Uutteeseen lisättiin etyyliasetaattia ja tehtiin sen jälkeen happameksi pH-arvoon 2 lisäten 1N kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella ja kuivattiin. Kuivattu uute haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 709 mg reaktiotuotetta, jossa 63240 ly oli pieni määrä vastaavaa 3-hydroksi-3-kefemsulfoksidia, ylihapettumistuotetta epäpuhtautena. Tuote erotettiin sulfoksidi-epäpuhtaudesta ja saatiin puhdasta ainetta preparatiivisella ohutkerros-kromatografialla käyttäen silikageeliä ja kloroformi/metanolia (9:1).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle: C16H16N2°6S-H2°
Laskettu: C, 50,26; K, 1»,75; N, 7,33; S, 8,38 Löydetty: C, 51,03; H, 1*,62; N, 7,06; S, 8,37 IR (kloroformi): absorptio-piikit kohdissa 2,8 (amidi NH), 5,6 ((5-laktaami-karbonyyli), 5,85 (leveä, amidi- ja esteri-karbonyyli ja 6,6 (amidi II) ^un.
MMR (CDCL^): signaalit kohdissa 6,65 (s, 2H, Cg-Hg), 6,13 (s, 3H, metyyli-esteri), 5,1*0 (s, 2H, sivuketju-CHg), »*,93 (d, 1H, CgH), U,32 (q, 1H, C7H), 3,15-2,38 (m, 6h, aromaattinen ja amidi-H), ja 1,60 (leveä s, 1H, 3-0H) tau.
Elektrometrinen titraus (66 % vesipitoinen DMF): pKa 5,6.
X p-raetoksibentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-l*-karboksylaatti Liuos, jossa oli 2,5 g p-metoksibentsyyli-7-fenoksiasetaraido-3-metyleeni-kefam-1+-karboksylaattia 350 ml:ssa etyyliasetaattia, jäähdytettiin asetonin ja kuivan jään hauteella. Otsonia johdettiin kylmän liuoksen lävitse 8 minuuttia ja sen jälkeen happea johdettiin otsonoidun reaktioseoksen lävitse otsonin ylimäärän poistamiseksi. Välituote-otsonidi hajotettiin lisäämällä reaktioseokseen 25 g natrium-bisulfiittia samalla sekoittaen lämpötilassa noin 0°C. Reaktioliuos dekantoitiin ja pestiin peräkkäin vedellä, 5“£:isella kloorivetyhapolla ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Pesty seos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin p-metoksibentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-1*-karboksylaatti amorfisena aineena.
NMR (CDCl^): signaalit kohdissa 6,73 (s, 2H, CgH^), 6,23 (s, 3H, p-metoksi), 5.53 (s, 2H, sivuketju CHg), 5,03 (d, 1H, CgH), U,87 (s, 2H, esteri CHg), »*,**7 (q, 1H, c7h), 3,1*0-2,50 (m, 9H, aromaattinen H), 2,33 (d, 1H, amidi NH), ja 1.53 (leveä s, 1H, 3 OH) tau.
20 63240 XI p-nitrobentsyyli~7~Z2-(2-tienyyli)asetamid<^7-3-hydroksi-3-kefem-U-karboksy-laatti
Liuokseen, jossa oli 1,55 g p-nitrobentsyyli-7-amino-3-hydroksi-3-kefem-U- m karboksylaatti-hydrokloridia 30 ml:ssa asetonia, joka sisälsi 36U mg (0,5 ml, 3,6 mmol) trietyyliamiinia, lisättiin 962 mg ureaa. Sen jälkeen lisättiin seokseen pisaroittain samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, jossa oli 730 mg (U,U mmol) 2-tiofeeniasetyylikloridia 20 ml:ssa asetonia. 2,5 tunnin kuluttua reak-tioseos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin perättäin vedellä, natriumbikarbonaatin 5“^:isella liuoksella, 5-£:isella kloorivetyhapolla ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Pesty liuos kuivattiin ja sen jälkeen väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä, jolloin saatiin 1,2 g reaktiotuotetta kiteisenä jäännöksenä. Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin puhdas p-nitrobentsyyli-7“/2-(2-tienyyli)asetamido/-3"hydroksi-3-kefem-l*-karboksylaatti, jolla oli seuraavat spektriominaisuudet.
IR (Nujol) absorptio-piikit kohdassa 3,0 (amidi NH), 5,68 (p-laktaami-karbonyyli), ja 6,1 (amidi- ja esterivety sidottu 3-0H:hon) pm.
NMR (CDCl^/DMSO dg) signaalit kohdissa 6,5** (2d, 2H, C^H^), 6,16 (s, 2H, sivuketju CHg), U,90 (d, 1H, CgH U,60 (d, 2H, esteri CHg), U,l*3 (q, 1H, (yi), 3,1-1,6 m, 7H, aromaattinen H) ja 1,30 (d, 1H, amidi NH) tau.
XII p-nitrobent syyli-7~Z.2-(2-tienyyli)asetamido7-3-hydroksi-3~kefem-U—karboksy- laatti 3,85 g p-nitrobentsyyli-7-amino-3-metyleenikefam-U-karboksylaatti-hydroklo-ridia saatettiin reagoimaan otsonin kanssa metanolissa kohdassa V kuvatulla tavalla otsonidin muodostamiseksi. Otsonidi hajotettiin rikkidioksidilla 3-hydroksituotteen saamiseksi, joka erotettiin raakatuotteena. Raaka 3-hydroksi-3-kefem-runkoesteri liuotettiin 175 ml:aan tetrahydrofuraania ja 50 mlraan vettä. Liuokseen suspensoi-tiin 2,1 g natriumbisulfiittia ja suspensioon lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli i*,β g 2-tiofeeni-asetyylikloridia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutettiin vesipitoiseksi jäännökseksi. Jäännös liotettiin etyyliasetaatin kanssa, orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 5~$:isella kloorivetyhapolla ja vedellä. Pesty kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin reaktiotuotteen saamiseksi kiteisenä jäännöksenä. Jäännöstä sekoitettiin kolmasti dietyylieetterin kanssa epäpuhtautena olevan 2-tiofeeni-etikkahapon poistamiseksi, jolloin saatiin 2,9 g puhdistettua kiteistä tuotetta, p-nitrobentsyyli-7_/2-(2-tienyyli)asetamido7-3-hydroksi~3-kefem-U-karboksylaattia.
21 63240
Elektrometrinen titraus (66% vesipitoinen DMF) pKa 5,9.
NMR (CDCl^/D^O): signaalit kohdissa 6,6θ (s, 2H, C^H^), 6,13 (s, 2H, sivuketju CH^), 1+,96 (4, 1H, C^H), 1+,62 (d, 2H, esteri CH2), 1+,1+6 (d, 1H, C^H) ja 3,1-1,7 (m, 7H, aromaatti-nen H) tau.
XIII p-nitrohentsyyIi-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefem-U-karboksylaatti Seuraten kohdassa IX kuvattua otsonoimismenetelmää otsonoitiin liuos, jossa oli 350 mg p-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-metyleenikefam-l+-karbok-sylaattia 250 ml:ssa metyleenokloridia jäähdytettynä -78°C:seen. Välituote-otso-nidi hajotettiin in situ rikkidioksidilla ja reaktiotuote otettiin talteen ja saatiin kiteisenä uuttamalla etyyliasetaatilla.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N-^O^S:
Laskettu: C 56,28; H l+,80; N 8,95 Löydetty: C 56,11; H U,15S N 8,7^· NMR (CDClg) signaalit kohdissa 6,68 (2d, 2H, CgHg), 6,37 (s, 2H, sivuketju CH^), 5,03 (d, 1H, CgH), 6,66 (d, 2H, esteri GHg), 1+,1+0 (q, 1H, 0γΗ), 2,7 (m, 6H, amidi NH ja aromaattinen H), 2,53-1,70 (q, 1+H, aromaattinen H) ja yksittäisnauha matalassa kentässä liittyen C^-hyd-roksyyliryhmän tau 1H:hon.
IR (Nujoli) absorptio-piikit kohdassa 3,0l+ (amidi), 5,60 ja 6,0 (/3-laktaami, esteri- ja amidi-karbonyylit) ^um.
XIV Difenyylimetyyli-7-^~(2-tienyyli)asetamido7-3-hydroksi-3-kefem-l+-kar-boksylaatti a) Liuokseen, jossa oli 3I» g (100 millimoolia) 7_/2~(2-tienyyli)aseta-mido7-3-metyleenikefam-l+-karboksyylihappoa 500 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 21,1+ g (110 millimoolia) difenyylidiatsometaania ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia 22 6 3 2 4 Ö huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos pestiin natriumbikarbonaatin 5-/J:isella liuoksella, sitten vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kuivattu liuos väkevöitiin pieneen tilavuuteen. Annettaessa seistä saostui UO g difenyyli-metyyli-7-/2-(2-tienyyli)asetamido7-3-metyleeni-kefam-U-karboksylaattia kiteisenä aineena, sp. noin 132-133°C.
IR (kloroformi) absorptio-piikit kohdissa 2,9 (amidi N-H), 5,65, 5,75 ja 5,93 (fj-laktaarni-, esteri- ja amidi-karbonyy-lit vastaavasti) ja 6,62 (amidi II) jum.
NMR (CDC13) signaalit kohdissa 6,72 (ABq, 2H, yy), 6,21 (s, 2H, «i-CHg), »+,83-1+,65 (m, UH, y-H, Cg-H ja y-Cy), U,39 (q, 1H, Cy-H), 3,U-2,65 (m, 15H, Cy-NH, esteri CH ja aromaattinen H) tau.
b) Liuokseen, jossa oli 8,1 g (16 mmol) edellä mainittua esteriä 80 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 1,57 g (1,6 ml, 19,6 mmol) kuivaa pyridiiniä ja 3,8 g (18,1 mmol) fosforipentakloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen jäähdytettiin jäävesihauteella. Kylmää seosta käsiteltiin 8 ml:lla isobutanolia samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia, jona aikana saostui kiteisenä 3 g difenyylimetyyli-7-amino-3-metyleenikefam-U-karboksy-laatti-hydrokloridia. Tuote suodatettiin ja pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin tyhjössä.
Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle y.jiyi^O^Cl:
Laskettu: C 60,50; H 5,08; N 6,72; Cl 8,50; Löydetty: C 60,70; H 5,02; N 6,71; Cl 8,80.
NMR (DMSO dg) signaalit kohdissa 6,U5 (ABq, 2H, yy>), 5,00 (d, 1H, Cg-H), U,68 (d, 1H, C7-H), U,60 (s, 2H, 3-Cy), U,UU (s, 1H, y-H), 3,10 (s, 1H, esteri CH), ja 2,61 (s, 10H, aromaattinen H) tau.
c) 2,1 g (5 mmol) 7~amino-3-oksometyleenikefamesteri-hydrokloridisuolaa liuotettiin 200 ml:aan metanolia ja liuos jäähdytettiin asetonin ja kuivan jään hauteella. Otsonia johdettiin kylmään liuokseen 7 minuuttia välituoteotsonidin muodostamiseksi. Otsonidi hajotettiin johtamalla rikkidioksidikaasua reaktioseoksen lävitse 2 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 1,6 g difenyylimetyyli-7-amino-3-hydroksi- 3-kefem-U-karboksylaatti-hydrokloridia kiteisenä aineena.
NMR (CDCy) signaalit kohdissa 6,U (ABq, 2H, yHg), 5,0-4,5 (m, 2H, Cg-H ja y-H), 3,2-2,U (m, 11H, esteri CH ja aromaattinen H) tau.
23 63240 IR (kloroformi) karbonyyli-absorptio-piikit kohdassa 5*57 ja 5,70 (|i-laktaami- ja esteri-karbonyyli vastaavasti) pa.
UV (pH 7 puskuri ): maks. 275 nm, £ = 7550.
Elektrometrinen titraus (60 % aq. DMF): titrautuvat ryhmät kohdissa l+,5 ja 6,5· d) Liuokseen, jossa oli 81+0 mg difenyylimetyyli-7-amino-3-hydroksi-3-kefem-l+-karboksylaattia 10 ml:ssa vettä ja 10 ml:ssa asetonia, lisättiin 1 g natriumbi-sulfiittia. Seosta sekoitettiin ja lisättiin pisaroittaan 800 mg tiofeeni-2-ase-tyylikloridia 10 ml:ssa asetonia. Seosta sekoitettiin 1*,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutettiin vähennetyssä paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin 5-#:isen vesiliuoksen muodostamaan seokseen. Etyyliasetaattikerros suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kuivattu liuos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 500 mg difenyylimetyyli-7“Z2-(2-tienyyli)asetamidq7“3“hydroksi-3-kefem-U-karboksylaattia. NMR (CDCl^) signaalit kohdissa 6,79 (s, 2H, CgHg), 6,16 (s, 2H, o(-CH2), 5,0 (d, 1H, Cg-H), 1+,32 (q, 1H, C^H), 3,05-2,1+6 (m, 15H, C^-NH, esteri CH ja aromaattinen H) tau.
IR (kloroformi) absorptio-piikit kohdissa 2,9 (amidi NH), 5,6, 5,73 ja 5,95 (P-laktaami-, esteri- ja amidi-karbonyy-lit vastaavasti) ja 6,65 (amidi II) jum. Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1
Di fenyylimetyyli-7-^2-(2-t i enyyli)asetamidc>7“3-kloori-3-kefem-l+-karboksy-laatti
Liuokseen, jossa oli l+,2 g difenyylimetyyli-7-./2-(2-tienyyli)asetamido7-3-hydroksi-3-kefem-l+-karboksylaattia 1+1+ ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin 865 mg fosforitrikloridia. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin etyyliasetaatin ja kloorivetyhapon 5“£.'isen vesiliuoksen muodostamaan seokseen. Etyyliasetaattikerros haihdutettiin, pestiin 5-#:isella kloorivetyhapolla, vedellä ja kuivattiin. Kuivattu liuos väkevöitiin tyhjössä ja tuote kiteytettiin.
3-kloori-esteri suodatettiin, pestiin kylmällä etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 g tuotetta.
Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle C^H^^gO^SgCl:
Laskettu: C 59,1+8; H 1+,03¾ N 5,3U; Cl 6,75 Löydetty: C 59,77; H l+,25; N 5,1+0; Cl 6,91.
NMR (CDCl^) signaalit kohdissa 6,1+9 (ABq, 2H, CgHg), 6,22 (s, 2H, otf-CHg), 5,08 (d, 1H, C6-H), 1+,19 (q, 1H. C7-H), 3,13-2,5 (m, 15H, C^-NH, esteri CH, ja aromaattinen H) tau.
2k 63240 IR (CHCl^) absorptio-piikit kohdissa 2,9 (amidi NH), 5,55, 5,72 ja 5,90 (p-laktaami-, esteri- ja amidi-karbonyylit) ja 6,60 (amidi II) pn.
UV (dioksaani): ^ maks 275 nm, £ = 8700.
Esimerkki 2 p-nitrobentsyyli~7-Z2-(2-tienyyli)asetamida7-3-kloori-3-kefem-»+-karboksy-laatti (tionyylikloridin avulla)
Liuokseen, jossa oli 1,9 g (»+ mmol) p-nitrobentsyyli-7-Z?“(2-tienyyli)-asetamid<j7-3-hydroksi-3-kefem-l+-karboksylaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia (kuivattu molekulaariseulalla), lisättiin 950 mg (0,58 ml, 8 millimoolia) juuri tislattua tionyylikloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6,5 tuntia ja sitten kaadettiin 100 ml:asm etyyliasetaattia, Seosta uutettiin kolmasti 30 ml:n erillä 5-/&:ista kloorivetyhappoa ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Pesty etyyliasetaattiliuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 1,2 g p-nitrobentsyyli-7-*Z2-(2-tienyyli)-asetamido7-3-kloori-3-kefem-U-karboksylaattia (tionyylikloridin avulla) ruskeana kiteisenä aineena, sp. noin 16»+-1660C.
Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle C^H^N^O^SgCl:
Laskettu: C »+8,63; H 3,27; N 8,51; Cl 7,18 Löydetty: C »+8,1+7; H 3,29; N 8,78; Cl 6,96 IR (kloroformi) osoitti absorptiovyöhykkeet kohdissa 2,9 (amidi NH), 5,59 (jMaktaami-karbonyyli), 5,75 (esteri-karbonyyli) ja 5,92 mikronia (amidi-karbonyyli). UV-absorptiospektri (asetonitriili) osoitti maksimit kohdissa ^ maks 235 nm, t = 12,100 ^maks 268 nm, £ = 15,800.
Tuotteen massaspektri osoitti molekulaarista ionia »+93 m/e.
NMR (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa 6,39 (ABq, 2H, CgHg), 6,17 (s, 2H,o(CH2), 1+,99 (d, 1H, C6-H), 1+,61+ (s, 2H, esteri CH2), »+,19 (q, 1H, C7-H), 3,»+5 (d, 1H, C^-NH), 3,1-1,67 (m, 7H, aromaattinen H) tau.
Esimerkki 3 7-Z2~(2-tienyyli)asetamid£7-3-kloori-3-kefem-l+-karboksyylihappo Liuokseen, jossa oli 995 mg (2 millimoolia) p-nitrobentsyyli-7-Z2-(2-tienyy-li)asetamido7~3-kloori-3-kefem-l+-karboksylaattia, joka oli valmistettu esimerkin 2'. mukaan, 60 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 100 ml:ssa metanolia, joka sisälsi 5 pisaraa, 1N kloorivetyhappoa, lisättiin 1 g 5~/&:ista palladiumia hiilellä. Katalysaattori esipelkistettiin suspensiona 1+0 ml:ssa etanolia huoneen lämpötilassa vety- 2 paineessa 3,5 kg/cm ennen käyttöä.
. I»., , 25 6 3 2 4 0 2
Suspensio hydrattiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia vetypaineessa 3,5 kg/cm · Katalysaattori suodatettiin ja pestiin suodattimena tetrahydrofuraanilla ja vedellä. Yhdistetty suodos ja katalysaattorineste haihdutettiin kuiviin ja reaktiotuotteen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja veden seokseen. Liuoksen pH saatettiin arvoon 2,5 ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Hapan reaktiotuote uutettiin medellä etyyliasetaattiliuoksesta pH-arvossa J. Vesipitoinen faasi erotettiin, peitettiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happameksi pH-arvoon 2,5· Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja kuivattiin tyhjössä. Amorfinen jäännös trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin 165 milligrammaa 7-/2-(2-tienyyli)-asetamidq7-3-kloori-3-kefem-1+-karboksyylihappoa kiteisenä aineena, sp. noin 11U-120°C samalla hajoten ja pehmeten 110°C:ssa.
Pelkistystuotteella oli seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: IR (Nujoli) osoitti absorptiovyöhykkeet kohdissa 3,1 (amidi NH), 5,6U ja 5,75 (/3-laktaami- ja karbonihappo-karbonyylit vastaavasti ja 6,1 (amidi II) pm.
UV (asetonitriili): absorptiomaksimit kohdissa maks 235 nm, i - 10,700 maks 268 nm, = 7,200 NMR (CDCl^) osoitti signaalit kohdissa 6,38 (ABq, 2H, C^H^), 6,16 (s, 2H, «(-CH^), 1+,98 (d, 1H, C6-H), 1*,20 (q, 1H, C -H) ja 3,1-2,5 (m, 1+H, aromaattinen H ja CyNH) tau.
Alkuaineanalyysi (%) yhdisteelle ^ ^N^O^SCl
Laskettu: C *+3,52; H 3,09; N 7,81; Cl 9,88 Löydetty: C 1+3,55; H 3,79; N 7,27; Cl 9,28.
Esimerkki 1+ p-nitrobentsyyli-7-/2-( 2-tienyyli )asetamido/-3-kloori-3-kefem-l+-karboksy- laatti (fosforitrikloridin avulla) Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 1+39 mg (0,93 mmol) p-nitrobentsyyli-7-Z2-(2-tienyyli)-asetamido7-3-hydroksi-3-kefem-l+-karboksylaattia U,U ml:ssa dimetyy-liformamidia, lisättiin hitaasti 85 mg (0,05 ml, 0,63 mmol) fosforitrikloridia. Reaktioseoksen annettiin seistä 1+ tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen reak-tiotuoteseosta käsiteltiin seuraamalla esimerkissä 2 kuvattuja talteenottomenetel-miä, jolloin saatiin 37^+ mg p-nitrobentsyyli-7-/2-(2-tienyyli)asetamido/-3-kloori- 3-kefem-l+-karboksylaattia. Tuotteen NMR-spektri oli yhdenmukainen odotetun tuotteen spektrin kanssa ja esimerkin 2 mukaisen yhdisteen spektrin kanssa.
Esimerkki 5 7-fenoksia8etamido-3-kloori-3-kefem-l+-karbok8yylihappo
Seuraamalla esimerkin 1+ mukaista kloorausmenetelmää valmistettiin p-nitro-bentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-U-karboksylaatti käyttäen fosforitrikloridia. P-nitrobentsyyliesteriryhmä poistettiin esimerkissä 3 kuvatun happaman hydrogenolyysin avulla, jolloin saatiin 3-kloori-kefalosporaanihappoyhdiste.
26 63240
Alkuaineanalyysi {%) yhdisteelle C H<0C1N CLS
15 13 25
Laskettu: C 1*8,85; H 3,55; N 7,60; Cl 9,6] Löydetty: C 1*9,06; H 3,76; N 7J1*; Cl 9,1+0 HMR (tau 60 Hz, ppm, CDCl^/DMSO dg) osoitti signaalit kohdissa 3,70 (ABq, 2H, C2H2), 1+ ,6 (s, 2H, ov-CH2), 5,12 (d, 1H, Cg-H), 5,89 (q, 1H, O^H), 6,88-7,51 (m, 5H, aromaattinen H) ja 7,96 (d, 1H, amidi NH).
Esimerkki 6 p-nitrobentsyyli-7~^2-(2-tienyyli)asetamido/-3-kloori-3-kefem-l*-karboksy- laatti (fosforioksidin avulla).
Liuokseen, jossa oli 325 mg (0,7 mmol) p-nitrobentsyyli-7~/2-(2-tienyyli)-asetamidg.7-3-hydroksi-3-kefem-U-karboksylaattia 3,3 ml:ssa dimetyyliformamidia jäähdytettynä jäävesihauteella lisättiin hitaasti 212 mg (0,13 ml, 1,1* mmol) fosforioksidia. Seoksen annettiin seistä 1* tuntia huoneen lämpötilassa ja otettiin talteen 225 mg tuotetta, jota käsiteltiin edelleen esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Tuotteen ydinmagneettinen resonanssispektri vastasi aikaisemmin todetun yhdisteen spektriä.
Esimerkki 7 p-nitrobentsyyli-7~/2-(2-tienyyli)asetamidq/-3-kloori-3-kefem-l*-karboksy- laatti (käyttäen oksalyylikloridia)
Liuokseen, jossa oli 1*39 mg (0,93 mmol) p-nitrobentsyyli-7~^2-(2-tienyyli)-asetamidi9/-3-hydrokei*~'3-kefem-l*-karboksylaattia 1*,U ml:ssa dimetyyliformamidia jäähdytettynä jäähauteella, lisättiin pisaroittain 11ö mg (0,07 ml, 0,93 mmol) oksalyylikloridia. Reaktioseoksen annettiin seistä 1* tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen kaadettiin 5~/i:isen kloorivetyhapon ja etyyliasetaatin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin peräkkäin 5~%isella kloorivetyhapolla, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Pesty kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin reaktiotuote p-nitrobentsyyli-7“/2~(2-tienyyli)asetamido7-3~kloori-3~kefem-l*-karboksylaatti amorfisena aineena. Tuote saatiin kiteisenä sekoittamalla amorfinen jäännös esterin kanissa. Saanto oli 360 mg. Kiteisen tuotteen infrapunaspektri ja NMR-spektri vastasivat autenttisen aineen spektrejä.
1* · *' 27 63240
Esimerkki $ p-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-l+-karboksylaatti Liuokseen, jossa oli 500 mg p-nitrobentsyyli-7_Z2-(2-tienyyli)asetamido7-3-kloori-3-kefem-l+-karboksylaattia 6 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 95 mg kuivaa pyridiiniä ja 237 mg fosforipentakloridia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin jäävesihauteella noin 5°C:seen ja lisättiin 0,6 ml isobutyylialkoholia. Jatkettaessa jäähdyttämistä ja sekoittamista kiteytyi reaktioseoksesta reaktiotuote p-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3~ kefem-U-karboksylaatti-hydrokloridi. Tuote suodatettiin, pestiin kylmällä metylee-nikloridilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 200 mg kiteistä tuotetta, sp. noin 168°C samalla hajoten.
Alkuainekoostumus % yhdisteelle C^H^CIN^O^S.HCI Laskettu: C 1*1,39; H 3,20; N 10,3^; Cl 17,**5 Löydetty: C 1+1,11+; H 3,31; N 10,1*1+; ci 17,29-IR (Nujoli) osoitti absorptionauhat kohdassa 5,55 (A-laktaamikarbonyyli) ja 5,78 (esterikarbonyyli) /um.
UV (pH 7 puskuri) osoitti absorptiomaksimin Kmaks. 268 nm ( £ - 13,800) 3SMR (DMS0 dg) signaalit kohdissa 5,97 (s, 2H, CgHg), 1+,8-1+,5 (m, 1+H, Cg-H, C^-H ja esteri CHg), ja 2,35“1,6 (q, 1+H, aromaattinen H) tau.
Esimerkki 9 7-amino-3-kloori-3-kefem-l+-karboksyylihappo
Liuokseen, jossa oli 750 mg (1,85 mmol) p-nitrobentsyyli-7“amino-3-kloori- 3-kefem-l+-karboksylaatti-hydrokloridia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 1+0 ml:ssa metanolia, lisättiin suspensioon, jossa oli 750 mg esipelkistettyä 5-#:ista palla-diumia hiilellä 20 ml:ssa etanolia, ja suspensio hydrattiin vetypaineessa 3,5 kg/cm huoneen lämpötilassa 1+5 minuuttia. Katalysaattori suodatettiin ja pestiin tetrahydrofuraanilla ja vedellä. Suodos ja katalyytti-pesuneste yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen ja pH saatettiin arvoon 3. Liukenematon tuote suodatettiin ja sekoitettiin asetonin kanssa. Sen jälkeen tuote kuivattiin, jolloin saatiin 115 mg 7-amino-3-kloori-3~ kef em-l+-karboksyylihappoa.
IR absorptiopiikit kohdissa 5,61 ((V-iaktaami-karbonyyli), ja 6,2 (karboksyylihappo).
NMR (D^O-NaHCO^) signaalit kohdissa 6,25 (ABq, 2H, CgHg) 1+,88 (d, 1H, Cg-H) ja 1+,5^ (d, 1H, 0γ-Η) tau.
UV (pH 7 puskuri) absorptiomaksimi kohdassa ^.maks. 265 nm, £“ 7550.
VV
63240 28
Esimerkki 10
Difenyylimetyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli 525 mg difenyylimetyyli-7-^2-(2-tienyyli)asetamido/- 3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,1 ml kuivaa pyridiiniä ja 237 mg fosforipentakloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten jäähdytettiin jään ja veden seoksella. Kylmään seokseen lisättiin 0,6 ml isobutanolia ja 30 minuutin kuluttua reaktio-seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin 5%: isella natriumbikarbonaatilla ja vedellä ja kuivattiin. Kuivattu liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös sekoitettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 190 mg 3-kloorirunko-esteriä, difenyylimetyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaat-tia. IR absorptiopiikit kohdissa 5,7 ja 5,9 (β-laktaami- ja esterikarbonyyli) pm. NMR (CDC1 ) signaalit kohdissa 6,35 (ABq, 2H, C.H„), 4,78 (2d, 2H, C -H ja 3 2 2 o C?-H) , 3, 05 (s, 1H, esteri CH) ja 2,65 (s, 10H, aromaattinen H).
Esimerkki 11 7-(D-manteliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo
Suspensioon, jossa oli 812 mg (2 mmol) p-nitrobentsyyli-7-amino-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo-hydrokloridia 40 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin liuos, jossa oli 520 mg (5 mmol) natriumbisulfiittia 40 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin voimakkaasti samalla kun lisättiin 395 mg (2,2 mmol) D-mantelihappo-O-karboksianhydridiä. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja vesipitoinen kerros erotettiin etyyliasetaattikerroksesta ja pestiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattipesuneste yhdistettiin etyyliasetaat-tikerroksen kanssa ja yhdistetyt pesu- ja etyyliasetaattikerrokset pestiin useita kertoja vedellä ja sitten kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin reaktio-tuote saatiin kuivana jäännöksenä. Jäännös sekoitettiin eetterin kanssa jolloin saatiin 685 mg p-nitrobentsyyli-7-(D-manteliamido)-3-kloori-3-kefem -4-karbok-sylaattia, sp. noin 158-164°C, samalla hajoten.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C H N O SCI: 22 Ib 3 /
Laskettu: C, 52,44; H, 3,60; N, 8,34; Cl, 7,04 % Löydetty: C, 52,25; H, 3,45; N, 8,58; Cl, 6,82 %.
NMR (CDC13): signaalit kohdissa 6,24 (ABq, 2H, C -H ), 5,0-4,7 (m, 2H, C -H ja et-H) , 4,57 (S, 2H, esteri CH0), o 2 6,23 (q, 1H, C^-H), ja 2,8-1,2 (m, 10H, aromaattinen H ja C^-NH) tau.
UV (asetonitriili) : Λ. maks 265nm (£ = 18,600).
Reaktiotuotteen, 200 mg, annettiin reagoida vedyn kanssa kun läsnä oli 5% palladiumia hiilellä p-nitrobentsyyliesteriryhmän poistamiseksi, jolloin saatiin 75 mg 7-(D-manteliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
NMR (D20-natriumbikarbonaatti) : signaalit kohdissa 6,42 (ΑΒς^Η,^-Η^) , 1+,90 (a, 1H, Cg-H), U,68 (s, 1H, M-CH, 1+,37 (d, 1K, 0γ-Η) ja 2,1+9 (s, 5H, aromaattinen H9 tau.
Claims (1)
- 63240 29 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä bakteerinvastaisten 3-kloorikefalosporiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I H R'N—I—TL -γ-'1 f -o OH jossa R on asyyliryhmä, jonka kaava on O II R' - C - jossa R* on ryhmä, jonka kaava on jossa Z on happi tai rikki ja m on O tai 1, tai R' on ryhmä, jonka kaava on tai R'on tenyyli, ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-hydroksi-kefalosporiinijohdannainen, jonka kaava on II O H . I i P1 -Γ-M S' oJ--OH C00R2 . . I 63240 30 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, sillä edellytyksellä, että R' ei voi olla ryhmä Or OH ja R^ on karboksyyliryhmää suojaava esteriryhmä, saatetaan reagoimaan a) kloorausaineen kanssa, joka on oksalyylikloridi, tionyylikloridi, fosforiini) trikloridi tai fosfori-(III)oksikloridi, liuotettuna dimetyylifor-mamidiin, ja 7-asyyliamidosivuketju haluttaessa lohkaistaan pois reaktio-kykyisen halogeeni-iminiumhalogenidin kautta vastaavan 7-amino-3-kloori-kefalosporiinin saamiseksi, ja saatu 7-amino-3-kloorikefalosporiini asy-loidaan uudelleen sopivan happohalogenidin, esterin tai anhydridin avulla sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on toinen asyylisubstituentti, ja b) karboksyyliryhmää suojaava esteriryhmä lohkaistaan pois vastaavan hapon saamiseksi. 31 63240 Analogiförfarande för framställning av antibakteriella 3-klor-cefalosporinderivat med formeln I H w-i - __S \ oS-Α^^Λ-ci c = O I OH väri R är en acylgrupp med formeln O n R' - C - väri R' är en grupp med formeln O».-,- väri Z är syre eller svavel ooh m är O eller 1, eller R' är en grupp med formeln Ot OH eller R'är tenyl, och dpras icke toxiska, farmaceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att ett 3-hydroxicefalosporinderi-vat med formeln II O H . Il I R -C-N- —f L (II) J—kvs^L-°H COOR2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33541473A | 1973-02-23 | 1973-02-23 | |
| US33541473 | 1973-02-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI63240B FI63240B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63240C true FI63240C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=23311677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI526/74A FI63240C (fi) | 1973-02-23 | 1974-02-22 | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (4) | JPS612677B2 (fi) |
| AR (3) | AR208068A1 (fi) |
| AT (1) | AT333952B (fi) |
| BE (1) | BE811494A (fi) |
| BG (1) | BG22404A3 (fi) |
| BR (1) | BR7401385D0 (fi) |
| CA (1) | CA1032532A (fi) |
| CH (1) | CH594686A5 (fi) |
| CS (1) | CS189625B2 (fi) |
| CY (1) | CY1042A (fi) |
| DD (1) | DD110277A5 (fi) |
| DE (1) | DE2408686C2 (fi) |
| ES (1) | ES423532A1 (fi) |
| FI (1) | FI63240C (fi) |
| FR (1) | FR2218878B1 (fi) |
| GB (1) | GB1458293A (fi) |
| GT (1) | GT197432132A (fi) |
| HK (1) | HK19980A (fi) |
| HU (1) | HU167749B (fi) |
| IE (1) | IE38916B1 (fi) |
| IL (1) | IL44263A (fi) |
| KE (1) | KE3026A (fi) |
| MW (1) | MW574A1 (fi) |
| MY (1) | MY8100023A (fi) |
| NL (1) | NL181010C (fi) |
| NO (2) | NO148376C (fi) |
| OA (1) | OA04688A (fi) |
| PH (1) | PH14014A (fi) |
| PL (1) | PL88714B1 (fi) |
| RO (1) | RO64595A (fi) |
| SE (1) | SE411211B (fi) |
| YU (2) | YU36971B (fi) |
| ZA (1) | ZA741190B (fi) |
| ZM (1) | ZM3674A1 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| CH622802A5 (fi) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
| IE45158B1 (en) * | 1976-08-16 | 1982-06-30 | Lilly Co Eli | 3-chloro-cephem synthesis |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| JPS62112053U (fi) * | 1985-12-27 | 1987-07-16 | ||
| IT1255458B (it) * | 1992-05-11 | 1995-11-02 | Col Marco Da | Procedimento per la preparazione di derivati beta-lattamici alogenati |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2265798C2 (de) * | 1971-06-24 | 1985-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka | Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR256545A patent/AR208068A1/es active
- 1974-02-21 AT AT142474A patent/AT333952B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 ZA ZA00741190A patent/ZA741190B/xx unknown
- 1974-02-22 DD DD176752A patent/DD110277A5/xx unknown
- 1974-02-22 CA CA193,238A patent/CA1032532A/en not_active Expired
- 1974-02-22 BR BR1385/74A patent/BR7401385D0/pt unknown
- 1974-02-22 NO NO740607A patent/NO148376C/no unknown
- 1974-02-22 FR FR7406154A patent/FR2218878B1/fr not_active Expired
- 1974-02-22 DE DE2408686A patent/DE2408686C2/de not_active Expired
- 1974-02-22 ES ES423532A patent/ES423532A1/es not_active Expired
- 1974-02-22 IL IL44263A patent/IL44263A/en unknown
- 1974-02-22 IE IE00357/74A patent/IE38916B1/xx unknown
- 1974-02-22 HU HUEI527A patent/HU167749B/hu unknown
- 1974-02-22 GT GT197432132A patent/GT197432132A/es unknown
- 1974-02-22 NL NLAANVRAGE7402486,A patent/NL181010C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 ZM ZM36/74A patent/ZM3674A1/xx unknown
- 1974-02-22 BG BG025871A patent/BG22404A3/xx unknown
- 1974-02-22 MW MW5/74*UA patent/MW574A1/xx unknown
- 1974-02-22 CY CY1042A patent/CY1042A/xx unknown
- 1974-02-22 YU YU0463/74A patent/YU36971B/xx unknown
- 1974-02-22 SE SE7402414A patent/SE411211B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 BE BE1005740A patent/BE811494A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 GB GB809674A patent/GB1458293A/en not_active Expired
- 1974-02-22 FI FI526/74A patent/FI63240C/fi active
- 1974-02-22 AR AR252494A patent/AR200908A1/es active
- 1974-02-23 PL PL1974169033A patent/PL88714B1/pl unknown
- 1974-02-23 OA OA55127A patent/OA04688A/xx unknown
- 1974-02-23 RO RO7477795A patent/RO64595A/ro unknown
- 1974-02-23 JP JP49021871A patent/JPS612677B2/ja not_active Expired
- 1974-02-25 CS CS741377A patent/CS189625B2/cs unknown
- 1974-02-25 CH CH265474A patent/CH594686A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-15 AR AR256546A patent/AR201709A1/es active
-
1977
- 1977-02-11 PH PH19444A patent/PH14014A/en unknown
-
1979
- 1979-08-10 NO NO792609A patent/NO792609L/no unknown
-
1980
- 1980-02-27 KE KE3026A patent/KE3026A/xx unknown
- 1980-04-11 YU YU0998/80A patent/YU37347B/xx unknown
- 1980-04-17 HK HK199/80A patent/HK19980A/xx unknown
-
1981
- 1981-02-20 JP JP2533381A patent/JPS56138195A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2533181A patent/JPS56138193A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2533281A patent/JPS56138194A/ja active Granted
- 1981-12-30 MY MY23/81A patent/MY8100023A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3925372A (en) | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins | |
| FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| FI59602B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar | |
| US3992377A (en) | 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics | |
| US5143910A (en) | Piperaziniocephalosporins | |
| NO318020B1 (no) | Cefemderivater, fremgangsmater for fremstilling derav, anvendelse derav for fremstilling av cefalosporiner samt fremgangsmate for fremstilling av 3-substituert-7-acylamino-cefalosporin. | |
| FI63035B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat | |
| FI56841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat | |
| US4064343A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US3674784A (en) | 3-formyl cephalosporin sulfoxides | |
| US3668201A (en) | Cepham compounds | |
| FI63240C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat | |
| US3917588A (en) | {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers | |
| FI60213B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-cefem-3-sulfonatestrar | |
| US3878204A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| IE51358B1 (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4208515A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| JPS5934197B2 (ja) | 抗バクテリア剤中間体の合成法 | |
| KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
| JPS59104390A (ja) | １−オキサ−β−ラクタムの製造法 | |
| US3929778A (en) | {8 (Acylcarbamoyl) thioacetyl{9 {0 cephalosporin derivatives | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| FI57953C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| FI75166B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. |