PL88714B1 - 3-halo cephalosporins[au6591574a] - Google Patents

3-halo cephalosporins[au6591574a] Download PDF

Info

Publication number
PL88714B1
PL88714B1 PL1974169033A PL16903374A PL88714B1 PL 88714 B1 PL88714 B1 PL 88714B1 PL 1974169033 A PL1974169033 A PL 1974169033A PL 16903374 A PL16903374 A PL 16903374A PL 88714 B1 PL88714 B1 PL 88714B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ester
thienyl
carboxylic acid
formula
group
Prior art date
Application number
PL1974169033A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Eli Lilly And Company Te Indianapolis Indiana Ver St V Am
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company Te Indianapolis Indiana Ver St V Am filed Critical Eli Lilly And Company Te Indianapolis Indiana Ver St V Am
Publication of PL88714B1 publication Critical patent/PL88714B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-chlorowcocefalosporyn o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy kwasu pochodzacy z kwasu karboksylowego, Ri atom wo¬ doru lub grupe estrowa ochraniajaca grupe karbo¬ ksylowa, a X atom chloru lub bromu oraz farma¬ ceutycznie dopuszczalnych estrów i soli tych zwiazków.W nomenklaturze przyjmujacej za podstawe pierscien cefamowy zwiazki o wzorze 1 sa kwasa¬ mi 7-amino- lub 7-acylamido-3-chlorowcocefemo- -3-karboksylowymi-4- lub estrami lub solami tych kwasów. W sposobie wedlug wynalazku zwiazki te otrzymuje sie dzialajac czynnikiem chlorujacym Lmb bromujacym na ester kwasu 7-amino- lub 7raeylamix^3^hydroksycefemo-3-karboksylowega-4. ^wiazki o^rcym^anc $Jp£$o,bein wedlug wynalazku sa, cennymi, antybiotykami o pozadanych wlasciwo¬ sciach, leczniczych. Charakterystyczna cecha ich struktury chemicznej jest obecnosc atomu chlo¬ rowca bezposrednio zwiazanego z atomem wegla w pozycji 3 pierscienia dwuwodorotiazynowego.Zwiazkami, znanymi sa estry kwasu 3-bromo- metylocefemo-3^karboksylow.egp-4 i estry kwasu 3-)^omometylpce£emo-2-karboksylowego-4. Zwiaz¬ ki to stanowia cenne pólprodukty w syntezie anty¬ biotyków cefalosporynowych, natomiast przedsta¬ wione w niniejszym opisie kwasy 3-chlorowcocefe- mQr-3rka-r-bp&sylowe-.4 same sa cennymi antybioty¬ kami* \# sposobie wedlug wynalazku estry kwasu 7-amino- lub 7-acylamido-3-chlorowcocefemo-3- -karboksylowego-4 otrzymuje sie w wyniku chlo¬ rowcowania w lagodnych warunkach estrów kwa¬ su 7-amino- lub. 7-acylamido-3-hydroksycefemo-3- -karboksylowego-4. Stosowane w tym sposobie latwo odszczepialne ochronne grupy estrowe od- szczepia sie nastepnie znanymi w syntezie zwiaz¬ ków cefalosporynowych sposobami, otrzymujac wolne kwasy. Kwasy 7-amino-3-chlorowcoce- femo-3-karboksylowe-4 mozna nastepnie acylo- wac, otrzymujac antybiotyczne kwasy 7-acyl- amido-3-chlorowcocefemo-3-karboksylowe-4. Kwa¬ sy 7-acylamido-3-chlorowcocefemo-3-karboksyl@- we-4, otrzymane przez bezposrednie chlorowcowa¬ nie estrów kwasów 7-acylamido-3-hydroksycefemo- 3-karboksylowych-4 i nastepne odszczepienie ochronnej grupy estrowej lub tez przez acylowa- nie kwasów 7-amino-3-chlorowcocefemo-3-karbo- ksylowych-4 sa cennymi antybiotykami hamujacy¬ mi wzrost mikroorganizmów chorobotwórczych w stosunku do zwierzat i roslin.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku kwasy 7-amino- i 7-acylamido-3-chlorowcocefemo-3-kar- boksylowe-4, ich estry oraz sole, stanowia nowa klase antybiotyków cefalosporynowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy kwasu karboksylowego o wzorze R'—CO—, w którym to wzorze R' oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik chlorowcc- alkilowy o 1—3 atomach wegla, rodnik cyjanoalki- lowy o 1—3 atomach wegla, rodnik fenylo- 88 714wy, metylofenylowy, hydroksyfenylowy, chlorowco- fenylowy, nitrofenylowy;, aminofenylowy, metoksy- feflyjaowy, 5-amino-5-karboksybutylowy lub grupa o wzorze 2, w którym A oznacza rodnik dwu¬ fenylometylowy, p-nitrofenylowy, benzylowy, 2,2,2- -tl^jeriloroetylowy, Illrz. butylowy lub p-metoksy- benzylowy a A' grupe alkanoilowa o 2—4 ato¬ mach wegla, grupe chlorowcoalkanoilowa o 2—4 atomach wegla, grupe benzoilowa, chlorowco- benzoilowa, 2-4-dw7unitrofenylowa lub ftaloilowa albo R' oznacza grupe o wzorze 3, w którym a i a' oznaczaja niezaleznie atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, nizszy rodnik alko- ksylowy o' 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe wodorotlenowa, nitrowa, aminowa lub karboksylowa, Z oznacza atom tlenu liib siarki, a m liczbe calkowita 0 lub 1, albo R' oznacza gru¬ pe o wzpr-zg. 4, w .którym P oznacza rodnik 2-tieny- lowy, 3-tienylowy,. fenylowy lub podstawiony rod¬ nik fenyIowy o wzorze 5, w którym a i a' maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe .wodorotlenowa, formyloksylowa, acetoksylowa, karboksylowa lub sulfonowa, albo R' oznacza gru¬ pe o wzorze 6, w którym P ma wyzej podane zna¬ czenie, a Y oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy lub grupe acetylowa, lub R' oznacza grupe o wzorze R"—CH2—, w którym R" oznacza rodnik 2-tienylowy, 3-tienylowy, 2-furylowy, 2-oksazylo- wy, 2-tiazylowy lub 1-tetrazylowy, albo R' oznacza grupe o wzorze 7, w którym a, a', Z i m maja wy¬ zej podane znaczenie, Ri oznacza atom wodoru, rodnik benzylowy, p-metoksybenzylowy, - p-nitro- benzylowy, dwufenylometylowy, 2,2,2-trójchloro- etylowy, Illrz. butylowy lub farmaceutycznie do¬ puszczalna grupe estrowa o wzorze —CH2— —OCO(C!—C4)— niz alkil, a X oznacza atom chlo¬ ru lub bromu.Rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik weglowodorowy . taki jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopro¬ pylowy, n-butylowy, IIrz. butylowy, n-amylowy, izoamylowy lub n-heksylowy. Rodnik cyjanoalki- lowy o 2—4 atomach wegla oznacza rodnik cyjano- metylowy, 2-cyjanoetylowy, 3-cyjanopropylowy lub 2-cyjanopropylowy. Grupa alkanoilowa o 2—4 ato¬ mach wegla oznacza grupe acetylowa, propionylo- wa lub butyrylowa. Grupa chlorowcoalkanoilowa o 2—4 atomach wegla oznacza grupe chloroacety- lowa, bromoacetylowa, 2-chloroprbpionylowa lub 3-bromobutyrylowa. Rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla oznacza prosty lub rozgaleziony rod¬ nik weglowodorowy, taki jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy lub Illrz. butylowy, rodnik alkoksylowy o 1—4 atomach wegla oznacza rodnik metoksylowy, etoksylowy, izopropoksylowy lub n-butoksylowy.W znaczeniu niniejszego opisu termin „chloro¬ wiec" oznacza atom chloru lub bromu. Termin „rodnik chlorowcobenzoilowy" oznacza rodnik benzoilowy podstawiony atomem chloru lub bro¬ mu, taki jak 4-chlorobenzoilowy, 4-bromobenzoilo- wy lub 2,4-dwuchlorobenzoilowy.Przykladami grup o wzorze 9, w którym m ozna¬ cza liczbe 0 grupa fenyloacetylowa, 4-metylofenylo- acetylowa, 3-etylofenyloacetylowa, 4-izopropylofe- 1714 *; v ?; &f fc,-,. ¦;•_<;— ¦¦¦¦: i- £. -C , li,^S 4 . *•*-*' v- ^ ¦- nyloacetylowa, 2-metylofe£yloacetylawa,; 4-chlorbr fenyloacetylowa, 4-nitrofenyloacetylowa, 4-bromo- fenyloacetylowa, 2,4-dwuchloroferiylQ9cietilQwa, 3- -bromofenyloacetyIowa, -4-jodofenyloacetylowa, 2- -fluorofenyloacetylowa, 3,4-dwuhydroksyfenylcace- tylowa, 4-hydróksyfenyloacetylowa, 3-hydroksyfe- nyloacetylowa, 2,6-dwumetoksyfeiiyloaceClowa, 3- -karboksyfenyloacetylowa, 4-amitfe:fenylQacetylowa, 3-etoksyfenyloacetylowa, 4-metóksyienylcacetylo- wa, 3,4-dwumetoksyfenyloacetylowa,. ,4-HJrz. buto- ksyfenyloacetylowa, 2-karboksyfenyloacetylowa, 3- -chloro-4-metylofenyloacetylowa lub 3-nitrofenylo- acetylowa.Przykladami grup o wzorze 9, w którym m ozna- cza liczbe 1, a Z oznacza atprn tlenu s.a: grupa fenoksyacetylowa, 4-hydroksyfenoksyfccetylowa, 3- -hydroksyfenoksyacetylowa, 4-chlorpfenoksyacety- lowa, 3-bromofenoksyacetylowa, 3-etylo'inoksyace- tylowa, 4-metylofenoksyacetylowa, 3-hydroksy-3- -metylofenoksyacetylowa, " 4-aminofencksyacetylo- wa, 3-nitrofenoksyacetylowa, 2-karboksyfenoksy- acetylowa, 2-chlorofenoksyacetylowa, 4-IIIrz. bu- tylofenoksyacetylowa-4-metoksyfenoksyacetylowa, 3,4-dwumetoksyfenoksyacetylowa, 2-aminofenoksy- acetylowa-4-izopropoksyfenoksyacetylowa lub 4- -nitrofenoksyacetylowa.Przykladami grup o wzorze 9, w którym m oznacza liczbe 1, a Z oznacza atom siarki sa: gru¬ pa fenylotioacetylowa, 4-chlorofenyloacetylowa, 3- -hydroksyfenylotioacetylowa, 3,4-dwuchlorofenylo- tioacetylowa , 3,4-dwumetylofenylotioacetylowa, 4- -aminofenylotioacetylowa, 3-bromofenylotioacety- lowa, 4-fluorofenylotioacetylowa, 2,6-dwufluoro- fenylotioacetylowa, 4-nitrofenylotioacetylowa lub 3-fluorofenylotioacetylowa.Jezeli we wzorze 1 R' oznacza N-podstawion^ grupe 5-amino-5-karboksybutylowa, to R'—CO— oznacza zestryfikowana grupe aminoadipylowa z chroniona grupa aminowa, w której rodnikiem 40 estrowym jest rodnik dwufenylometylowy, p-hitro- benzyJowy, benzylowy, p-metoksybenzylowy, 2,2,2- -trójchloroetylowy lub III rz. butylowy, a podsta¬ wiona grupa aminowa jest grupa acetamidowa, propionamidowa, chloroacetamidowa, benzamidowa, 45 2,4-dwuchlorobenzamidowa, 4- bromobenzamidowa, ftalimidowa lub grupa 2,4-dwunitroanilino.Przykladami grup acylowych o wzorze R'—CO—:, w których R' oznacza grupe o wzorze 4, sa grupy mandeloilowe o wzorze 10, ich pochodne 0-formy- 50 lowe o wzorze 11, a-karboksyfenyloacetylowe o wzorze 12, a-sulfofenyloacetylowe o wzorze 13, jak równiez grupy 2-tienylo- i 3-tienyloacetylowe, w których rodnik fenylowy jest zastapiony rodni¬ kiem 2-tienylowym lub 3-iienylowym. 55 Przykladami grup acylowych o wzorze R'—CO—, w których R' jest rodnikiem o wzorze 6 sa grupy o wzorach 14—17. Grupy ,te moga wystepowac w izomerycznych postaciach syn i anty.Sposród szczególowych przykladów wyzej wy- 60 mienionych grup acylowych mozna wymienic gru¬ pe: 4-meiylomandeloilowa, 4-hydroksymandeloiló- wa, 3-hydroksymandeloilowa, 4-aminomandeloilo- wa, 3-bromomandeloilowa, 4-chloromandeloilowa, 3-metylo-4-fluoromandeloilowa, 2-fluoromandeloilo- 65 wa, 4-fluoromandeloilowa, 4-metoksymandeloilo-wa, 3,4-dwumetylo-O-formylomandeloilowa, 4- -chloro-O-formylomandeloilowa, 3-amino-0-formylo- mandeloilowa, 3-bromp-0-formylomandeloilowa, 3,4- -dwumetoksy-O-formylomandeloilowa, O-acetyloman- deloilowa O-ocetylo-4-hydroksymandeloilowa, a-kar- boksy-4-metylofenyloacetylowa, a-karboksy-3,4- dwuchlorofenyloacetylowa, a-karboksy-4-hydroksy- fenyloacetylowa, a-karboksy-2-metoksyfenyloacety- lowa, cc-karboksy-4-izopropoksyfenyloacetyIowa, a- karboksy-3-hydroksyfenyloacetylowa, a-karboksy-4- -aminofenyloacetylowa, a-sulfo-4-metylofenyloacety- lowa, a-sulfo-3,4-dwuchlorofenyloacetylowa, a-sulfo- 4-chlorofenyloacetylowa, a-sulfo-4-hydrcksyfenylo- acetylowa, a-sulfo-3-metoksyfenyloacetylowa, a- -oksimino-4-hydroksyfenyloacetylowa, aroksimino- -3-chlorofenyloacetylowa, a-oksimino-4-karboksy- fenyloacetylowa, a-metoksy-4-metylofenyloacety- lowa, a-metoksyimino-3,5-dwuchlorofenyloacety- lowa, a-metoksyimino-4-hydroksyfenyloacetylowa, a-metoksyimino-2-aminofenyloacetylowa, a-acetylo- ksyiminofenyloacetylowa, a-acetyloksyimino-2-tie- nyloacetylowa, a-acetyloksyimino-4-hydroksyfe- nyloacetylowa, a-oksimino-2-tienyloacetylowa, a- -karboksy-2-tienyloacetylowa, a-karboksy-3-tieny- loacetylowa, a-metoksyimino-2-tienyloacetylowa, a-hydroksy-2-tienyloacetylowa, a-hydróksy-3-tie- nyloacetylowa, a-sulfo-2-tienyloacetylowa, a-ior- myloksy-2-tienyloacetylowa, a-acetoksy-2-tienylo- acetylowa lub a-metoksyimino-2-tienyloacetylowa.Przykladami grup acylowych R'—CO—, w któ¬ rych R' oznacza rodniki o wzorze R" —CH2— sa grupa 2-tienyloacetylowa, 3-tienyloacetylowa, 2-fu- ryloacetylowa, oksazilo-2-acetylowa, tiazylo-2-ace- tylowa i grupa tetrazylo-1-acetylowa o wzorze 18.Przykladami grup acylowych R' —CO—, w któ¬ rych R' oznacza rodnik -o wzorze 7 sa: grupa N-(fenyloacetimidoilo) aminoacetylowa, N-(fenoksy- acetimidoilo)aminoacetylowa, N-(fenylotioacetimi- doilo)aminoacetylowa, N-(4-chlorofenylotioacetimi- doilo)aminoacetylowa, N-(4-metoksyfenyloacetimi- doilo)aminoacetylowa, N-(2,6-dwumetoksyfenylo- acetimidoilo)ammoacet^ Iowa, N-(4-hydroksyfeno- ksyacetimidoilo)aminoacetylowa, N-(4-chlorofeno- ksyacetimidoilo)aminoacetylowa, N-(4-nitrófenylo- acetimidoilo)aminoacetylowa, N-(3,4-dwumetylofe- nyloacetimidoilo)aminoacetylowa, N-(4-fluorofenó- ksyacetimidoilo)aminoacetyiowa i podobne grupy jedno- i dwupodsta wione.Korzystna grupq zwiazków 3-chlorowcocefalo- sporynowych otrzymanych sposobem wedlug wy- lazku sa zwiazki o wzorze 19, w którym a, a', Z i m maja znaczenia wyzej podane, a X oznacza atom cmorowca. Przykladami tych zwiazków sa kwas 7-fenyioacetamido-3-chlorccefemo-3-karboksylowy- -4, kwas 7-renoksyacetamido-3-chlorocefemo-3- karboksylowy-4, kwas 7-(4-hydroksyfenyloaceta- mido)-3-chlorocefemo-3-karboksy!owy-4, kwas 7- -(4-chlorofenoksyacetamido)-3-chloroceterno-3-kar- boksylowy-4, kwas 7-(4-metoksyfenoksyacetamido)- -3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4 oraz farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole i estry tych zwiazków.Inna korzystna grupa zwiazków wedlug wyna¬ lazku sa zwiazki o wzorze 20, w którym R" ozna¬ cza rodnik 2-tienylowy, 3-tienylowy, 2-furylowy lub 1-tetrazyIowy, a X oznacza atom chloru. Przy- 8714 6 kladami tych zwiazków sa: kwas; 7-(2-tienyloaeeta- mido)T3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4^ kwas 7-(2- -furyloacetamido)-3-chiorocefemo-3-karboksylowy- -4, kwas 7-(3-tienyloacetamido)-3-chlorocefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-(l-tetrazyloacetamido)-3- -chlorocefemo-3-karboksylowy-4 oraz farmaceu¬ tycznie dopuszczalne estry i sole tych zwiazków.Dalsza korzystna grupa zwiazków wedlug wyna¬ lazku sa zwiazki o wzorze 21, w którym P oznacza niepodstawiony lub podstawiony rodnik fenylowy omówiony przy wzorze I, a Q oznacza grupe wo- . dorotlenowa lub karboksylowa. Przykladami tych zwiazków sa kwas 7-D-mandel-amido-3-chlorocefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-D-(4-chloromandel- amido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- -P-(4-hydroksymandelamido)-3-chlorocefemo-3-kar^ boksylowy-4, kwas 7-D-(4-metoksymandelamido)-3- chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(a-ka*bo- ksyfenyloacetamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylo- wy-4 oraz farmaceutycznie dopuszczalne estry i sole tych zwiazków.. Opisane powyzej zwiazki 3-chlorowcocefalospo- rynowe o wzorze 1 otrzymuje sie przez bezpo¬ srednie chlorowcowanie estrów kwasu 7-acylamido- -3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4 lub przez acylowanie kwasu 7-amino-3-chlorowcocefemo-3- -karboksylowego-4 lub jego estru (wzór I, R—H).Kwas 7-amino-3-chlorowcocefemo-3-karboksylowy- -4 lub ester tego kwasu otrzymuje sie przez bez- posrednie chlorowcowanie odpowiedniego estru 7-amino-3-hydroksylowego lub przez odszczepienie bocznego lancucha z estru 7-acylamido-3-chlorow- cocefemowego. ' Zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru lub bromu otrzymuje sie dzialajac na ester zwiazku 7-acylamido-3-hydroksycefemowego-3 lub na ester zwiazku 3-hydroksycefemowego-3 wdwu- metyloformamidzie (DMF) reaktywnym zwiazkiem chloru lub bromu, który z DMF tworzy chlorek 40 lub bromek dwumetyloiminowy o wzorze 22, w ' którym X i X" oznaczaja odpowiednio atom lub jon chloru lub bromu. Reaktywny halogenek chlo- rowcoiminowy o powyzszym wzorze powstaje in situ i jest wysoce reaktywnym czynnikiem chloru- 45 jacym lub bromujacym. Do zwiazków chloru i bro¬ mu tworzacych powyzsze halogenki iminiowe na¬ leza powszechnie stosowane czynniki chlorujace, takie jak fosgen (chlorek karbonylu), chlorek oksa- lilu, chlorek tionylu i chlorki fosforu, np. trójchlo- ° rek fosforu i tlenochlorek fosforu (chlorek fosfo- rylu).Do zwiazków bromujacych, które moga byc sto¬ sowane w sposobie wedlug niniejszego wynalazku naleza: dwubromek karbonylu, bromek oksalilu, 55 bromek tionylu (tlenobromek siarkawy) i bromki fosforu, takie jak tlenobromek fosforu i trójbro- mek fosforu. Zwiazki 3-chlorocefemowe-3 wedlug wynalazku mozna otrzymywac równiez przy uzyciu, pieciochlorku fosforu, lecz zwiazek ten reaguje 60 równoczesnie z 7-acylamidowym lancuchem bocz¬ nym materialu wyjsciowego, tworzac iminochlórek, reaktywny zwiazek przejsciowy w doborze znanej reakcji odszczepienia lancucha bocznego cefalo- sporyn, tak wiec korzystniej jest stosowac inne 65 czynniki cjitorujace.7 88 714 8 Chlorowanie i bromowanie estru 3-hydroksyce- femowego korzystnie jest przeprowadzac stosujac jakp rozpuszczalnik bezwodny DMF. Korzystnie jest odwadniac DMF na sitach molekularnych, lacznie z nadmiarem DMF mozna stosowac inne rozpuszczalniki, lecz nie jest to konieczne. Rozpu¬ szczalnikami, które moga byc stosowane lacznie z DMF sa przykladowo czterowodorofuran, dioksan, chlorek metylenu, dwumetyloacetamid i dwu- metylosulfotlenek. Pozadane jest stosowanie czyn¬ nika bromujacego lub chlorujacego, takiego jak jeden z wyzej wymienionych w ilosci 2 równowaz¬ niki na równowaznik wyjsciowego estru 3-hydroksy- cefemowego. Reakcje przeprowadza sie dodajac czynnika chlorowcujacego do roztworu estru 3^hydroksycefemowego w bezwodnym DMF, utrzy¬ mywanego w temperaturze 5—15°C i nastepnie utrzymujac mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej w ciagu 4—8 godzin. Reakcja zachodzi poczatkowo z wydzieleniem ciepla, tak wiec dla utrzymania temperatury ponizej 25°C w poczatko¬ wej fazie reakcji zanurza sie naczynie reakcyjne :w Wofizie z lodem. Dalsza reakcje przeprowadza sie w temperaturze pokojowej. Jej postep mozna ozflaczac metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej.Alternatywnie chlorowanie lub bromowanie mozna przeprowadzac przygotowujac wpierw mie¬ szanine czynnika chlorowcujacego w DMF, dla otrzymania halogenku chlorowcoiminowego, a na¬ stepnie wprowadzajac te mieszanie do roztworu estru 3-hydroksycefemowego-3 w DMF, w miesza¬ ninie DMF z innym rozpuszczalnikiem lub w ta¬ kim rozpuszczalniku jak dwumetyloacetamid lub czterowodorofuran.SSstry 3-bromo- lub 3-chlorocefemowe wyodreb¬ nia sie z mieszaniny reakcyjnej wylewajac te mie¬ szanine do mieszaniny wody z octanem etylu i od¬ dzielajac zawierajaca produkt reakcji faze orga¬ niczna. Faze te przemywa sie, suszy i odparowuje, otrzymujac ester 3-chlorowcocefemowy-3 jako bez- s postaciowa pozostalosc. W wielu przypadkach daje sie go przeprowadzic w postac krystaliczna przez rozcieranie z eterem lub n-heksanem.Korzystnymi czynnikami chlorujacymi i bromuja¬ cymi^ sa trójchlorek fosforu i trój bromek fosforu.Kwasy 7-amino-3-chlorowcocefemo-3-karboksylo- we-4 korzystnie jest otrzymywac przez odszczepie- nie grupy 7-acylowej estru kwasu 7-acylamido-3- -chlorowcocefemo-3-karboksylowego-4 i nastepne odszczepienie grupy estrowej chroniacej grupe karboksylowa.Jak poprzednio wspomniano, zwiazki 3-chloro- lub 3-bromocefemowe wedlug wynalazku mozna otrzymac badz to przez chlorowcowanie estru kwasu 7-acylamido-3-hydroksycefemo-3-karboksy- lowego-4, badz tez przez acylowanie estru kwasu * 7-amino-3-chlorowcocefemo-3-karboksylowego-4. W przypadku pierwszego z tych sposobów pozadane jest, by grupa 7-acylamidowa materialu wyjscio¬ wego nie reagowala w wyzej opisanych warun¬ kach z czynnikiem chlorowcujacym. Przykladowo, jezeli podstawnik acylowy w pozycji 7 materialu wyjsciowego zawiera reaktywne grupy funkcyjne, takie jak karboksylowa, aminowa lub sulfonowa, nalezy te grupy zablokowac przez poddaniem reak¬ cji chlorowcowania., przeprowadzajac je w nie- reaktywne pochodne. Przykladami estrów kwasów 7-acylamido-3-hydroksycefemo-3-karboksylowych-4, które moga byc chlorowcowane bez równoczesne¬ go chlorowcowania lancucha bocznego sa zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza grupe alkanoilo- wa o 2—7 atomach wegla, grupe chlorowcoalka- noilowa o 2—3 atomach wegla, grupe fenoksyace- io tylowa, 2-tienyloacetylowa, 3-tienyloacetylowa lub 2-furyloacetylowa.Zwiazki 7-amino-3-chlorowcocefemowe-3 o wzo¬ rze 1, R=H najlepiej jest otrzymywac odszczepia- jac boczny lancuch 7-acylamidowy z estru kwasu 7-acylamido-3-chlorowcocefemo-3-karboksylowego- -4 w dobrze znanej reakcji z uzyciem pieciochlor- ku fosforu. Przykladowo, na ester p-nitrobenzylo- wy kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-chloroce- femo-3-karboksylowego-4 dziala sie pieciochlor- kiem fosforu w chlorku metylenu w obecnosci pi¬ rydyny, otrzymujac iminochlorek tego zwiazku. Na iminochlorek dziala sie alkoholem, np. metanolem lub izobutanolem, otrzymujac odpowiedni imino- eter. Hydroliza iminoeteru daje chlorowodorek estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-chloro- cefemo-3-karboksylowego-4.Materialy wyjsciowe do wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku otrzymuje sie dzialajac na ester kwasu 7-acylamido- lub 7-amino-3-egzo- metylenocefamokarboksylowego-4 ozonem w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, w temperaturze —80 do 0°C, otrzymujac przejsciowy ozonek, który bez wyodrebniania rozklada sie dzialajac lagodnym srodkiem redukujacym, takim jak kwasny siarczyn sodu ,lub korzystnie dwutlenek siarki, otrzymujac odpowiedni ester kwasu 3-hydroksycefemo-3- -karboksylowego-4.Ozonolize estru kwasu 7-amino- lub 7-acylamido- 40 -3-egzometylenocefamokarboksylowego-4 przepro¬ wadza sie przepuszczajac ozon przez roztwór estru 3-egzometylenocefamowego w obojetnym rozpusz¬ czalniku w temperaturze —80 do 0°C. Ozon dziala na podwójne wiazanie egzometylenowe dajac przej- 45 sciowy ozonek, który w dalej opisany sposób roz¬ klada sie, otrzymujac odpowiedni ester 3-hydroksy- cefemowy-3. Przebieg reakcji przedstawia sche¬ mat 1.We wzorach przedstawionych w tym schemacie 50 R oznacza atom wodoru lub grupe acylowa kwasu karboksylowego, nie ulegajaca utlenieniu w opi¬ sanych warunkach ozonolizy. Rx jest rodnikiem grupy estrowej, korzystnie latwo odszczepialnej wodorolitycznie lub hydrolitycznie w srodowisku 55 kwasnym lub zasadowym.Aczkolwiek utlenianie 3-egzometylenocefalospo- ryn ozonem moze prowadzic równiez do sulfotlen- ków, to w opisanych warunkach powstawanie ozonków w wyniku reakcji ozonu z podwójnym 60 wiazaniem jest reakcja uprzywilejowana. Tworze¬ nie sulfotlenków jest wynikiem nadmiernego utle¬ nienia. Reakcja podwójnego wiazania z ozonem jest szybka, natomiast reakcja na atomie siarki pierscienia dwuwodorotiazynowego z wytworzeniem 65 sulfotlenku jest znacznie wolniejsza. Produkty,9 które moga powstac w przypadku nadmiernego utlenienia* przedstawiaja wzory 23 i 24.Gazowy ozon wytwarza sie za pomoca genera¬ tora typu zwykle stosowanego w syntezie i anali¬ tyce chemicznej, w wyniku dzialania wyladowan elektrycznych na tlen. Przykladem takiego genera¬ tora ozonu jest wytwarzany przez Welsback Cor¬ poration. Ozon wytwarzarry jest w strumieniu tle¬ nu, który nastepnie skierowywany jest do naczy¬ nia reakcyjnego. Procentowa zawartosc ozonu w strumieniu tlenu mozna zmieniac, np. zmieniajac szybkosc przeplywu tlenu przez ozonator ,lub zmie¬ niajac natezenie wyladowan elektrycznych. Procen¬ towa zawartosc ozonu w strumieniu tlenu mozna oznaczyc jodometrycznie, miareczkujac tiosiarcza¬ nem sodu jod uwolniony z mianowanego roztworu jodku potasu przez ozon z generatora. Procentowa zawartosc ozonu w strumieniu tlenu nie jest war¬ toscia krytyczna, jednak oznaczenie ilosci ozonu doplywajacego do naczynia reakcyjnego pozwala okreslic czas zakonczenia pozadanej reakcji i ogra¬ niczyc ilosc produktów nadmiernego utlenienia.Alternatywnie reakcje ozonolizy mozna sledzic chromatograficznie. Przykladowo pobiera sie mala próbke mieszaniny reakcyjnej, rozklada ozonek, a ilosc nieprzereagowanego materialu wyjsciowego i zwiazku 3-hydroksycefemowego-3 okresla sie przez porównanie chromatogramu cienkowarstwo¬ wego mieszaniny z chromatogramem wzo»ców obu tych zwiazków, uzytych w znanych ilosciach.Obojetnymi rozpuszczalnikami, które mozna sto¬ sowac w ozonolizie sa takie, w których estry 3-egzometylenocefamowe sa przynajmniej czescio¬ wo rozpuszczalne w opisanych warunkach. Odpo¬ wiednie sa zwykle stosowane organiczne rozpusz¬ czalniki, takie jak metanol, etanol, octan etylu i chlorek metylu.Stezenie materialu wyjsciowego w obojetnym rozpuszczalniku nie jest wartoscia krytyczna. Ko¬ rzystnie jest operowac rozpuszczalnikiem w objeto¬ sci zapewniajacej calkowite rozpuszczenie materia¬ lu wyjsciowego. , Korzystna temperatura ozonolizy wynosi —80 do -50°C.Jezeli którakolwiek z wyzej podanych metod stwierdzi sie, ze reakcja tworzenia ozonku zostala zakonczona, strumieniem azotu lub tlenu wypiera sie z mieszaniny reakcyjnej nadmiar ozonu.Po wyparciu nadmiaru ozonu rozklada sie ozo¬ nek, wprowadzajac do mieszaniny reakcyjnej la¬ godnie dzialajacy czynnik redukujacy, taki jak kwasny siarczyn sodu, dwutlenek siarki lub fosfo¬ ryn trójmetylowy, otrzymujac w wyniku tej reak¬ cji ester kwasu 3-hydroksycefemo-3-karboksylowe- go-4. Rozkladu dokonuje sie dodajac nadmiar czyn¬ nika redukujacego i mieszajac nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna w temperaturze —80 do 0°C tak dlu¬ go, az- uzyska sie ujemny odczyn próby z jodkiem potasu i skrobia.Korzystnym czynnikiem rozkladajacym przej¬ sciowy ozonek jest gazowy dwutlenek siarki, który moze byc calkowicie wydzielony z mieszaniny reakcyjnej przy dalszym jej przerobie i dlatego nie komplikuje odzysku produktu reakcji.Estry kwasu 7-acylamido-3-hydroksycefemo-3- 8 714 karboksylowego-4 wyodrebnia sie z mieg£*fisE$r reakcyjnej przez odparowanie jej do sucha i ekstrakcje pozostalosci. Alternatywnie; N-acylo- wane estry 3-hydroksycefemowe-3 mozna wyodreb- nic z cieklej^fazy organicznej mieszaniny po rozkja- . dzie ozonku przez oddzielenie czesci nierozpusz£zo-=^ nych, przemycie i wysuszenie, a nastepnie fyl^grn w^nie.Najlepszym sposobem wyodrebnienia -estru kwa- * io su 7 nminn 7 Ti"nrn1—"rrfrmn 1 Im linii jliHWUflJ 1 jest przeprowadzenie go w sól, np? chlorowodorek lub bromowodorek.W przypadku ozonowania estru kwasu 7-amino- -3-egzometylenocefamokarboksylowego-4 (wzór w is schemacie 1, R=H) korzystnie jest stosowac ten zwiazek w postaci soli, np. chlorowodorku lub p-toluenosulfonianu.W szczególowym przykladzie wytwarzania estru 3-hydroksycefemowego-3, na ester p-metoksybenzy- Iowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzomeiyleno- cefamowego-4 rozpuszczony w octanie etylu dzia¬ la sie ozonem w temperaturze okolo 78°C. Z zim¬ nego roztworu wypiera sie nadmiar ozonu stru¬ mieniem tlenu. Ozonek rozklada sie dodajac do mieszaniny, reakcyjnej w temperaturze 0°C nad¬ miaru kwasnego siarczynu sodu. Warstwe orga¬ niczna zdekantowuje sie znad czesci nierozpuszczo- nych, przemywa, suszy i odparowuje, otrzymujac ester p-metoksybenzylowy kwasu 7-fenoksyaceta- mido-3-hydroksycefemo-3-karboksylówego-4.W innym przykladzie, przez metanolowy roz¬ twór estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3- -metylenocefamokarboksylowego-4 przepuszcza sie ozon w temperaturze okolo —78°C. Nadmiar ozonu wypiera sie azotem, a ozonek rozklada przepusz¬ czajac przez mieszanine gazowy dwutlenek siarfck Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do ^sucha, otrzymujac w pozostalosci chlorowodorek estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksyce- 40 femo-3-kafboksylowego-4.Materialy wyjsciowe do wytwarzania estrów 3-egzometylenocefamowych otrzymuje sie dziala¬ jac na kwas 7-acylamidocefalosporanowy zawiera¬ jacym siarke czynnikiem nukleofilowym, znanym, 45 sposobem, co powoduje nukleofilowe odszczepienie grupy acetoksylowej i wytworzenie kwasu 7-acyl- amido-3-tiopodstawionego metylocefemo-3-karfe©-* ksylowego-4. Produkt ten poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci niklu Raneya lub cynkiem 50 w kwasie mrówkowym w obecnosci dwumetylo- formamidu, otrzymujac kwas 3-egzometylenocefa- mowy. Przykladowo, na kwas 7-fenyloacetamido- cefalosporanowy dziala sie etyloksantogenianem potasu, otrzymujac kwas 7-fenyloacetamido-3- 55 -etoksytiokarbonylotiometylocefemo-4-karbofesylo- wy-4, który poddaje sie redukcji cynkiem w 'kwa¬ sie mrówkowym w obecnosci DMF, otrzymujac kwas 7-fenyloacetamido-3-egzometylenocefam^ajr- boksylowy-4, o wzorze 25. Kwas 7-amino-3-egzo- 60 metylenocefamokarboksylowy-4 o wzorze 26 otrzy¬ muje sie dzialajac na ester kwasu 7-acylamido-3- -egzometylenocefamokarboksylowego-4 pieciotlenr , kiem fosforu (PC15) w chlorku metylenu w obec¬ nosci pirydyny, przeprowadzajac otrzymany imino- 65 chlorek za pomoca metanu w iminoeter, któryii z kolei podaje sie hydrolizie, po czyni odszczepia sie grupe estrowa.Jak wyzej opisano, zwiazki wedlug wynalazku ó: wzorze 1 mozfna wytwarzac przez acylowanie kwa&u 7-amino-3-chlorowcccefemo-3-karboksyio- wejgo-4 lub jego estrów.Acylowanie tych zwiazków przeprowadza sie znanymi sposobami, stosowanymi do acylowania kwasu 7-aminocefalosporanowego lub 7-amino- deacetoksycefalosporanówego. Kwasy lub estry o pierscieniu 3-chlorowcocefalosporynowym (wzór 1, R=H) mozna acylowac zarówno w warunkach bezwodnych jak i w obecnosci wody. Stosowac mozna w tym celu halogenek kwasu karboksylo- vtego w uwodnionym rozpuszczalniku, np. w uwod¬ nionym acetonie, w obecnosci akceptora halogeno- wo^oru, takiego jak tlenek propylenu, pirydyna lub kwasny weglan sodu. Acylowanie mozna rów¬ niez przeprowadzic dzialajac na ester o pierscie¬ niu chlorowcocefalosporynowym kwasem karbo- ksylowym w obecnosci czynnika kcndensujacego, takiego jak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l^-dwu*- wodorochinolina (EEDQ) lub dwucykloheksylo- karbodwuimid. Acylowanie mozna równiez prze¬ prowadzic za pomoca mieszanego bezwodnika, jak równiez aktywnym estrem kwasu karboksylowego, np. estrem pieciochlorofenylowym kwasu karbo¬ ksylowego.Przykladowo^ dzialajac na ester p-nitrobenzylo- wy kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylo- wego-4 chlorkiem fenyloacetylu w zimnym uwod¬ nionym acetonie zawierajacym kwasny weglan sodu otrzymuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-chlorocefemo-3-karboksylowe- go-4.Dzialajac na ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-bromocefemo-3-karboksylowego-4 chlor¬ kiem fenoksyacetylowym w obecnosci pirydyny otrzymuje sie ester dwufenylometylowy . kwa¬ su . 7-fenoksyacetamido-3-bromocefemokarboksylo- wego-4.Dzialajac na ester p-metoksybenzylowy kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 0-kar- boksybezwodnikiem kwasu migdalowego w octanie ejylu otrzymuje sie ester p-metoksybenzylowy kwasu 7-(D-a-mandelamido)-3-chlorocefemo-3-kar- boksylowego-4.Sposród pochodnych acylowych R'—CO—, które mozna stosowac do acylowania estrów lub wolnych kwasów . o pierscieniu chlorowcocefalosporanowym przykladowo wymienia sie nastepujace: chlorek tiofeno-2-acetylu, chlorek fenoksyacetylu, chlorek fenyloacetylu, bromek oksazolo-2-acetylu, chlorek tiazolo-2^acetylu, kwas tetrazolo-1-octowy, 0-karbo- ksy-bezwodnik kwasu migdalowego, 0-karboksy- bezwodnik kwasu 4-hydroksymigdalowego, bromek 4-chlorofenoksyacetylu, chlorek benzoilu, chlorek 2,6-dwumetoksybenzoilu, chlorek tiofeno-3-acetylu, chlorek furylo-2-acetylu, ester pieciochlorofenylo- wy kwasu fenylotiooctowego i chlorek 4-chlorofe- nylotioacetylu.Przykladami antybiotyków cefalosporynowych o wzorze 1, w którym R'=R"CH2— sa nastepujace zwiazki: kwas 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-chloro- cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-(3-tienylo)ace- 1* tamidó]-^chlorócefemc-3-karboksyIowy-4, kwas 7- -[2-(2-furylo)acetamido)-3-chlorccefemo-3-karboksy-v lowy-4, kwas 7-[2-(2-furylo)acetamidó]-3-bromo- cefemd-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-(2-oksazyló) acetamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-(2-tiazylo)acetamido]-3-chlorocefemo-3-karbo- ksylowy-4, kwas 7-[2-(2-tiazylo)acetamidoJ-3-bromo- cefemo-S-karboksylowy^ kwas 7-[2-(l-tetrazylo) acetamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, estry io benzylowe, dwufenylometylowe, m-metoksybenzy- lowe, p-nitrobenzylowe, 2,2,2-trójchloroetylowe i Illrz. butylowe tych kwasów oraz ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalne estry i nietoksyczne addycyj¬ ne sole z zasadami. i5 Zwiazki o wzorze 1, w których Q oznacza grupe karboksylowa mozna otrzymac acylujac ester zwiazku o pierscieniu 3-chlorowcocefemowym chlorkiem kwasu Illrz. butylofenylomalonowego w obecnosci akceptora chlorowcowodoru, takiego jak kwasny weglan sodu. Przykladowo, dzialajac na ester Illrz. butylowy kwasu 7-amino-3-chloro- cefemo-3-karboksylowego-4 chlorkiem Illrz. buty- lofenylomalonylowym w acetonie w temperaturze okolo 5°C w obecnosci nadmiaru kwasnego wegla- nu sodu otrzymuje sie ester Illrz. butylowy kwa¬ su 7-( -chlorocefemo-3-karboksylowego-4. Usuniecie obu Illrz. butylowych grup estrowych za pomoca 90% kwasu mrówkowego daje dwukarboksylowy kwas 7-(a-karboksyfenyloacetamido)-3-chlorocefe- mo-3-karboksylowy-4.Przykladami zwiazków o wzorze 1, w których Q oznacza grupe karboksylowa sa kwas 7-(a-kar- boksyfenyloacetamido)-3-chlorocefemo-3-karboksy- wy-4, kwas 7-[2-karboksy-2-(2-tienylo) acetamido]- -3chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-( boksy-4-hydroksyfenyloacetamido)-3-chlorocefemo- -3-karboksylowy-4, kwas 7-( mido)-2-bromocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7- 4o -(a-karboksy-4-chlorofenyloacetamido)-3-chlorocefe- mo-3-karboksylowy-4, Jcwas 7-(a-karboksy- -3,4-dwumetoksyfenyloacetamido)-3-chlorocefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-[2-karboksy-2-(3-tienylo) acetamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 45 7-(-karboksy-3-hydroksyfenyloacetamido)-3-chloro- cefemo-3-karboksylowy-4, estry benzylowe, dwu¬ fenylometylowe, p-metoksybenzylowe, p-nitroben- zylowe, 2,2,2-trójchloroetylowe i Illrz. butylowe tych kwasów oraz ich farmaceutycznie dopuszczal- 50 ne estry i nietoksyczne addycyjne sole z zasadami.Zwiazki a-sulfoacylamido-3-chlorowcocefemowe o wzorze 1, w których Q jest grupa sulfonowa (—S03H) otrzymuje sie przeprowadzajac acylowa¬ nie sposobem stosowanym do otrzymywania a-sulfo- 55 benzylopenicylin opisanym w J. Med. Chem., 15 (11), 11-5 (1972), ibid, s. 1108. Przykladowo, dziala¬ jac na kwas 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylo- wy-4 chlorkiem a-sulfofenyloacetylu w mieszaninie acetonu z woda, zawierajacej nadmiar kwasnego 60 weglanu sodu otrzymuje sie kwas 7-(a-sulfofenylo- acetamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4. Przy¬ kladami zwiazków a-sulfoacylamido-3-chlórowco- cefemowych wedlug wynalazku sa: kwas 7-(a-sul- fo-3-chlorofenyloacetamido)-3-chlorocefemo-3-kar- B5 boksylowy-4, kwas 7-(a-sulfo-4-hydroksyfenyloace-13 88 714 14 tamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(a-sulfo-4-metoksyfenyloacetamido)-3-bromocefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-sulfo-2-(2-tienylo) acetamido]-3^chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[2-sulfo-2(3-tienylo)acetamido]-3-chlorocefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7^(a-sulfo-3,4-dwumetylo- fenyloacetamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, estry benzylowe, dwufenylometylowe, p-metoksy- benzylowe, p-nitrobenzylowe, 2,2,2-trójchloroetylo- we i Illrz. butylowe tyqh kwasów oraz ich farma¬ ceutycznie dopuszczalne estry i nietoksyczne addy¬ cyjne sole z zasadami.Zwiazki o wzorze 1, w których R jest rodnikiem acylowym o wzorze 27 lub 28 otrzymuje sie acylu- jac ester zwiazku 3-chlorowcocefemowego chlor¬ kiem a-metoksyimino- lub a-acetoksyiminoglioksa- moilu, w którym Y jest rodnikiem metylowym lub acetylowym. Zwiazki a-oksyiminowe, Y=H otrzy¬ muje sie w drodze zasadowej hydrolizy zwiazków a-acetoksyiminowych. Przykladowo, ester p-nitro- benzylowy kwasu 7-(a-metoksyiminofenyloglioksa- mido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 otrzymu¬ je sie acylujac ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 chlor¬ kiem a-metoksyiminofenyloglioksamoilu w miesza¬ ninie acetonu z woda, zawierajacej nadmiar kwas¬ nego weglanu sodu.Acylujac ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino- -3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 chlorkiem -acetoksyiminofenyloglioksamoilu w acetonie, w obecnosci pirydyny, otrzymuje sie ester p-nitro¬ benzylowy kwasu 7-(a-acetoksyiminofenyloglioksa- mido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4.Zwiazki a-oksiminowe, Y=H otrzymuje sie w drodze lagodnej hydrolizy zasadowej zwiazków a-acetoksyiminowych. Przykladowo, dzialajac na ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-(a-acetoksyimino- fenyloglioksamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowe- gc-1 w uwodnionym acetonie w ciagu 12 godzin, w temperaturze pokojowej, jednym molem wodoro¬ tlenku sodu otrzymuje s:e ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-(a-cksiminofenyloglioksamido)-3-chloroce- femo-3-karboksylowego-4.Przebieg powyzszych reakcji przedstawiony jest schematem 2. Arbitralnie przyjeto dla bioracych w niej udzial zwiazków postac syn. Uzyte w po¬ wyzszym schemacie symbole P, Rt i X maja zna¬ czenia wyzej podane.Przykladami 7-a-oksimino, a-acetoksyimino i a- -metoksyiminoaryloglioksamidocefalosporyn wedlug wynalazku sa: kwas 7-(a-oksiminofenyloglioksa- mido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(a- -metoksyimino)-4-chlorofenyloglioksamido)-3-chlo- rocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(a-oksimino-4- -hydroksyfenyloglioksamido)-3-chlorocefemo-3-kar- boksylowy-4, kwas 7-[a-oksimino-2-(2-tienylo)glio- ksamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-(a-metoksyiminofenyloglioksamido)-3-bromocefe- mo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[a-oksimino-2-(3-tie- nylo)glioksamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowy- -4, kwas 7-(a-acetoksyiminofenyloglioksamido)-3- -chlorocefemc-3-karboksylowy-4, kwas 7-[a-aceto- ksyimino-2-(2-tienylo)glicksyamido]-3-chlorocefemo- -3-karboksylowy-4, estry benzylowe, dwufenylo¬ metylowe, p-metoksybenzylowe, p-nitrobenzylowe, 2,2,2-trójchloroetylowe i Illrz. butylowe tych kwa¬ sów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne estry i nietoksyczne addycyjne sole z zasadami.Antybiotyki o wzorze 1, w którym R' jest pod- stawiona grupa imidoiloaminoacetamidowa otrzy¬ muje sie przez uwodornienie kwasu 7-(3-benzylo, 3-fenoksymetylo lub 3-fenylotiometylo-l,2,4-okca- diazolo-5-keto-4-acetamido)-3-chlorowcocefem<:-3- -karboksylowego-4 w obecnosci niklu Raneya, w srodowisku obojetnym. Przyklad takiej reakcji jest przedstawiony schematem 3. Uzyte w nim symbole a, a', Z, m i X maja znaczenia wyzej podane.Podstawiona oksadiazolo-3-chlorowcocefalospory- ne otrzymuje sie przez acylowanie kwasu lub estru o pierscieniu 3-chlorowcocefalosporynowym, np. kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4, chlorkiem podstawionego w pozycji 3 1,2,4-oksadia- zolo-5-keto-4-acetylu w zwyklych warunkach acy- lowania.Alternatywnie, powyzsze zwiazki przejsciowe mozna otrzymac dzialajac na kwas 7-chlorowco- acetamido-3-chlorowcocefemc-3-karboksylowy-4 lub na ester tego kwasu (wzór 1, R= chloro- lub bromoacetyl) podstawiony w pozycji 3 1,2,4-oksa- diazolonem-5 w obecnosci akceptora chlorowcowo¬ doru, takiego jak pirydyna.Przykladami 7-imidoiloaminoacetamido-3-chlo- rowcocefalosporyn o wzorze przedstawionym na schemacie 3 sa kwas 7-[N-(fenoksyacetamidoilo) aminoacetamido]-3-chlorocefemc-3-karboksylowy-4, kwas 7-[N-(fenyloacetimidoilo)aminoacetamido]-3- -chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[N- -(fenylotioacetimidoilo)aminoacetamido]-3-chloroce- femo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[N-(4-chlorofenylo- tioacetimidoilo)aminoacetamido]-3-chlorocefemo-3- -karboksylowy-4, kwas 7-[N-(fenoksyacetimidoilo) aminoacetamido]-3-bromocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[N-(4-hydroksyfenoksyacetimidoilo)amino- acetamido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[N-(4-chlorofenoksyacetimidoilo)aminoacetamido]- -3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[N-(4- -nitrofenyloacetimidoilo)aminoacetamido]-3-chloro- cefemo-3-karboksylowy-4, estry benzylowe, dwu¬ fenylometylowe, p-metoksybenzylowe, p-nitroben- zylowe, 2,2,2-trójchloroetylowe i Illrz. butylowe tych kwasów oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ ne estry i nietoksyczne addycyjne sole z kwasami.Szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rych R oznacza atom wodoru. Zwiazki te przedsta¬ wia wzór 29, w którym symbole X i R! maja wy¬ zej podane znaczenie. Jezeli Rx oznacza atom wo¬ doru, to zwiazek moze miec postac jonu dwubiegu¬ nowego o wzorze 30.Inna szczególnie cenna grupa zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza rodnik 5-amino- -5-karboksywalerylowy lub zestryfikowany rodnik -aminokarboksywalerylowy z chroniona grupa aminowa o wzorze 31, w którym symbole A i A' maja znaczenia wyzej podane. Zwiazki te przedsta¬ wia ogólny wzór 32, w którym symbole X i Ri maja znaczenia wyzej podane.Wyzej omówione zwiazki sa cennymi pólproduk¬ tami w syntezie kwasów i estrów o pierscie¬ niu 3-chlorowcocefalosporynowym. Stosujac znana 40 45 50 55 6015 88 714 16 reakcje z pieciotlenkiem fosforu i pirydyna mozna z nich odszczepic boczny lancuch 7-acyloamidowy.Reakcja jest analogiczna do stosowanej w celu otrzymania estru kwasu 7-aminocefalosporanowego z cefaiosporyny C.W-przypadku cefaiosporyny C postepuje sie w nastepujacy sposób, a mianowicie grupe aminowa w lancuchu bocznym i obie grupy karboksylowe cefaiosporyny C ochrania sie grupami takimi jak wyzej wymienione dla oznaczenia symboli A i A', a na chroniona czasteczke dziala sie zawierajacym siarke czynnikiem nukleofilowym, np. etyloksanto- genianem potasu lub tiomocznikiem, otrzymujac w wyniku nukleofilowego odszczepienia grupy aceto- ksylowej z grupy 3-acetoksymetylowej 3-tiopod- stawiona metylowa pochodna, która poddaje sie redukcji wodorem w obecnosci niklu Raneya lub cynkiem i kwasem mrówkowym w obecnosci DMF, co powoduje redukcyjne cdszczepienie podstawnika 3-tio i prowadzi do otrzymania estru 3-egzomety- lenocefamowego.Na ester 3-egzometylenocefamowy dziala sie ozo¬ nem, a ozonek rozklada, otrzymujac ester 3-hydro- ksycefemowy-3 sposobem wyzej opisanym. Ester 3-hydroksylowy chlorowcuje sie sposobem wedlug wynalazku, otrzymujac zwiazek o wzorze 32.Odszczepienie chronionego bocznego lancucha 7-acylowego w ukladzie PCl5(pirydyna)izobutanol lub metanol daje ester 3-chlorowcowy o wzorze 29.Odszczepienia grupy 7-acylowej mozna równiez do¬ konac za pomoca chlorku nitrozylu, gdy grupa aminoadipoilowa nie jest chroniona.Przykladami zwiazków o wzorze 32 sa ester dwufenylometylowy kwasu 7-[5-dwufenylometoksy- karbonylo-5-)2,4-dwuchlorobenzamido)waleroamido] -3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4, ester dwu¬ fenylometylowy kwasu 7-(5-dwufenylometylo-5- -chloroacetamidowaleramido)-3-chlorocefemo-3-kar- boksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-(5- -p-nitrobenzoksykarbonylo-5-propionamidowalera- mido-3-chlorocefemo-3-karbóksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-5-dwufenylometoksy- karbonylo-5-(4-chlorobenzamido)waleramido-3-chlo- rocefemo-3-karboksylowego-4, ester p-nitrobenzy¬ lowy kwasu 7-(5-p-nitrobenzoksykarbonylo-5-acet- amidowaleramido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowe- go-4 i ester dwufenylometylowy kwasu 7-[5- -dwufenylometoksykarbonylo-5(2,4-dwuchlorobenza- mido)waleramido]-3-bromocefemo-3-karboksylowe- go-4. i estrów 7-amino-3-chlo- kwas 7-amino-3-chloroce- kwas 7-amino-3-bromoce- ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-chloro- cefemo-3-karboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-bromocefemo-3-karboksylowego- -4, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7-amino-3- -chlorocefemo-3-karboksylowego-4, ester benzylo¬ wy kwasu 7-amino-3-bromocefemo-3-karboksylo- wego-4 itp.Termin „farmaceutycznie dopuszczalny" w zna¬ czeniu niniejszego opisu dotyczy estrów alkanolilo- ksymetylowych o prostym lub rozgalezionym lan- Przykladami kwasów rowcocefemowych-3 sa femo-3-karboksylowy-4, femo-3-karboksylowy-4, cuc1 u zawierajacym 1—4 atomów wegla, takich jak acetclrsymetylowy, propionyloksymetylowy i pi- waloiloksymetylowy. Te estry kwasów 7-acy- larnido-3-chlorowcócefemo-3-karboksylowych-4 ma- : ja aktywnosc antybiotyczna zblizona do aktywno¬ sci odpowiednich wolnych kwasów i moga byc sto¬ sowane w miejsce wolnych kwasów. Natomiast estry objete definicja podstawnika R1? takie jak : benzylowy, benzhydrylowy, p-metoksybenzylowy, p-nitrobenzylowy, 2,2,2-trójchloroetylowy i Illrz.- -butylowy nie wykazuja- znaczniejszej aktywnosci antybiotycznej.Kwasy 7-acylamido-3-chlorowcocefemo-3-karbo- ksylowe-4 (wzór 1, R=R'CO—, R^H) sa cennymi antybiotykami zwalczajacymi zakazenia gram do¬ datnimi i gram ujemnymi mikroorganizmami.Zwiazki te mozna stosowac w postaci iniekcji pod¬ skórnych lub domiesniowych, w postaci wolnych kwasów, farmaceutycznie dopuszczalnych estrów lub nietoksycznych soli addycyjnych. Sole utworzo¬ ne z wolnych kwasów i nieorganicznych zasad, takich jak kwasny weglan sodu, weglan potasu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek wapnia, a wiec sole sodowe, potasowe i wapniowe mozna przera¬ biac na postacie nadajace sie do wprowadzenia do organizmu, np. na izotoniczne roztwory lub ciekle zawiesiny.Farmaceutycznie dopuszczalne estry, np. estry acetoksymetylowe otrzymuje sie dzialajac na sól metalu alkalicznego kwasu 7-acylamido-3-chlorow- cokarboksylowego-4, taka jak sól potasowa, halo¬ genkiem alkarioiloksymetylu, takim jak chlorek acetoksymetylu w uwodnionym acetonie.Aktywnosc antybiotyczna in vitro 3-chlorowco- cefalospóryn jest zilustrowana danymi przedstawio¬ nymi w tablicy I. W tablicy tej przedstawiono aktywnosc kwasu 7- 2-(2-tienyIo)acetamido -3-chlo- rocefemo-3-karboksylówego-4 oznaczona standardo¬ wa metoda krazkowo-plytkowa.Dane liczbowe odnosza sie do przekroju, wyra¬ zonego w milimetrach, strefy zahamowania wzro¬ stu organizmów testowych.' TablicaI - Aktywnosc antybiotyczna kwasu 7-(2-)2-tienylo(ace- tamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 50 Organizm testowy Staphylococcus aureus Bacillus, subtilis Sarcina lutea Mycobacterium avium Proteus vulgaris Salmonella gallinarum Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas solanacearcum Strefa zahamowa¬ nia wzrostu (przekrój w mm) Stezenie (mg/ml) 1,0 31 48 37 14 17 32 24 36 28 0,1 29 40 28 — 12H1) 22 19 27 21 0,01 24 21 — — — Tr2) 13 — 1) H = zamglona strefa zahamowania 2) Tr = sladowa strefa zahamowania17 8*714 18 W ponizszej tablicy II przedstawiono najmniejsze stezenie hamujace (MIC) kwasu 7-(2-)2-tienylo(ace- tamido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 w sto- ,sunku do penicylinoodpornego szczepu Staphylo- coccus, zarówno w obecnosci jak i w nieobecnosci osocza. Wartosci MIC oznaczono metoda gradientu plytowego wedlug Brysona i Szybalskiego, Science, 116, 45 (1952). .Tablica II Aktywnosc antybiotyczna w stosunku do penicyli- noodpornych szczepów Staphylococcus Izolat kliniczny V 41 V 32 X 400 ^ V 84 X 1,1 Najmniejsze stezeni? (g/ml) w nieobecnosci osocza ,0 8,4 20 0,8 0,2 w hamujace obecnosci osocza 7,0 20 20 1,0 0,1 | *) Szczep Staphylococcus odporny na metycyline.Organizm testowy Shigella sp.Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella heidelberg Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Najmniejsze ste- ! zenie hamujace (g/ml) 18,5 0,6 0,8 0,8 200 200 W ponizszej tablicy IV przedstawiono aktywnosc in vitro kwasu 7-(2-)2-tienylo(acetamido)-3-bromo- cefemo-3-karboksylowego-4 w stosunku do. róznych mikroorganizmów. Oznaczenia wykonano standar¬ dowa metoda krazkowo-plytowa. Dane liczbowe oznaczaja wyrazona w mm strefe zahamowania wzrostu organizmu testowego.W ponizszej tablicy III podano wartosci MIC zwiazków testowych z tablic 1 i 2 w stosunku do reprezentatywnych mikroorganizmów gram ujem¬ nych. Oznaczenia wykonano metoda gradientu ply- 35 towego.Tablica III Aktywnosc antybiotyczr.a w stosunku do mikroor¬ ganizmów gram ujemnych 45 50 55 60 65 Tablica IV Aktywnosc antybiotyczna kwasu 7-(2-)2tienylo( ace- tamido)-3-bromocefemo-3-karboksylowego-4 Organizm testowy Staphylococcus aureus Bacillus subtilis Sarcina lutea Mycobacterium svium Saccharomyces pastorianus Neurospora sp.Candida albicans Bacillus subtilis * Trichophyton mentagrophy- tes Proteus vulgaris Salmonella gallinarum Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Serratia marcescans ' Escherchia coli * Strefa zaru,mo- wania wzrostu j (przekrój w Stezenie (m 1,0 27 37 32 23 —' — — 60 — 28 23 — 28 31 27 0,1 38 33 h42 — — — 50 — 14 — 19 h20 18 mm) i g/ml) 0,01 22 23 17 h33 • — — — 43 — hll — — — 11 — hll | * Pozywka syntetyczna, h = strefa zamglona.Kreska pozioma oznacza nia wzrostu. brak strefy zahamowa- W ponizszej tablicy V przedstawiono najmniejsze stezenie hamujace kwasu 7-(2-)2-tienylo(acetamido)- -3-bromocefemo-3-karboksylowego-4 w stosunku do penicylinoodpornych szczepów Staphylococcus w nieobecnosci osocza. Oznaczenia wykonano metoda gradientu platowego.T a b 1 i c a V Aktywnosc antybiotyczna w stosunku do penicyli¬ noodpornych szczepów Staphylococcus Izolat kliniczny V 41 V 32 X 400 i) V 84 | X 1,1 Najmniejsze stezenie hamujace (g/ml) 0,5 0,6 0,4 0,3 1) Szczep Staphylococcus odporny na metycyline.W tablicy VI przedstawiono najmniejsze stezenia hamujace kwasu 7-(2-)2-tienylo(acetamido)-3-bro- mocefemo-3-karboksylowego-4 w stosunku do re¬ prezentatywnych bakterii gram ujemnych. Ozna¬ czenia wykonano metoda gradientu plytowego. .19 Tablica VI Aktywnosc antybiotyczna kwasu 7-(2-)2-tienylo(ace- tamid#-3-bromocefemo-3-karbrksylowego-4 w sto¬ sunku do bakterii gram ujemnych Organizm testowy Shigella sp.Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella heidelberg Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Najmniejsze ste¬ zenie hamujace (g/ml) 19,8 ,8 1,0 1,0 1,0 200 200 Estry kwasów 7-acyloamidc-3-chlorowcocefemo- -3-karboksylowych-4 (wzór 1, R = R'—CO—, Rx = = rodnik estrowy) sa uzyteczne jako pólprodukty w syntezie zwiazków antybiotycznych wedlug wy¬ nalazku w postaci wolnych kwasów. Grupy estro¬ we objete definicja podstawnika Rx sa powszechnie stosowane do ochrony grupy karboksylowej cza¬ steczki cefalosporyny w reakcjach innych grup funkcyjnych. Grupy estrowe sa latwo odszczepiane w drodze redukcji lub hydrolizy znanymi sposo¬ bami, w wyniku czego otrzymuje sie wolne kwasy.Przykladowo grupe p-nitrobenzylowa odszczepia sie w drodze katalitycznej wodorolizy nad palladem osadzonym na weglu. Grupe dwufenylometylowa (benzhydrylowa) odszczepia sie kwasem trójfluoro- octowym w anizolu w temperaturze okolo 10°C, a grupe p-metoksybenzylowa kwasem trójfluoro- octowym w temperaturze okolo 10°C (J. Org. Chem., 36, 1259(1971)). Grupe 2,2,2-trójchloroetylowa od¬ szczepia sie cynkiem w kwasie octowym (J. Am.Chem. Soc. 88, 852 (1966)), grupe benzylowa w dro¬ dze katalitycznej wodorolizy nad katalizatorem pal¬ ladowym (J. Org. Chem. 27, 1381 (1962)), a grupe III rz. butylowa w sposób opisany w J. Org. Chem., 31, 444 (1966).Kwasy 7-amino-3-chlorowcocefemo-3-karboksy- lowe-4 i estry tych kwasów (wzór 1, R=H) sa cen¬ nymi pólproduktami w syntezie antybiotyków 3-chlorowcowych. Jak poprzednio opisano, 3-chlo- rowco kwasy i estry acyluje sie konwencjonalny¬ mi sposobami N-acylowania, otrzymujac kwasy 7-acyloamido-3-chlorowcocefemo-3-karboksylowe-4 lub estry tych kwasów.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynala¬ zku i wytwarzanie materialów wyjsciowych.Przyklad I. Chlorowodorek estru p-nitroben- zylowego kwasu 7-amino-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4.Do roztworu 965 mg (2 mmola) estru p-nitroben- zylowego-4 w 10 ml chlorku metylenu dodaje sie 175 mg bezwodnej pirydyny i 460 ml pieciochlorku fosforu i calosc miesza sie w ciagu 6 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 1 ml izobutanolu i mieszanine utrzymuje w ciagu nocy w temperaturze 0°C. Produkt reakcji, chlorowodo¬ rek estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-me- 1714 tylenocefamokarboksylowego-4, wytraca sie jako krystaliczny osad. Po odsaczeniu otrzymuje sie 430 mg produktu (wydajnosc 58%).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C15H16N305SC1: C 46,69 %, H 4,18%, N 10,89%, war¬ tosci znalezione: C 46,40%, H 4,20%, N 10,62%.Widmo w podczerwieni (w nujolu): absorpcja gru¬ py karbonylowej przy 5,65[ji ((3-laktam) i 5,75^ (es¬ ter). Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (DMSO d6): sygnaly przy 6,34 (2d, 2H, C2—H2), 4,98 (d, 1H, C6—H), 4,7—4,4 (m. 6H, C4—H, CH2 estrowe, C4—CH2 i C^H) oraz 2,4—1,6 (m, 4H, aromatycz¬ ne H)t.Przyklad II. p-toluenosulfonian estru p-ni- trobenzylowego kwasu 7-amino-3-metylenocefamo- karboksylowego-4.Do roztworu 965 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4 w 10 ml chlorku metylenu dodaje sije 175 mg bezwodnej pirydyny i 460 mg pieciochlorku fosforu i calosc miesza w ciaga 5 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna oziebia sie do 0°C i dodaje do niej 50 rril zimnego metanolu. Calosc miesza sie w ciagu 0^5 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnije pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje rozpusz¬ czalniki, a pozostalosc zawierajaca produkty reakcji rozpuszcza w mieszaninie octanu etylu i wody.Mieszanine doprowadza sie do pH 7, oddziela war- stwe octanu etylu, przemywa ja woda i suszy. Do bezwodnego roztworu dodaje sie jeden równowaz¬ nik kwasu p-toluenosulfonowego. Po ochlodzeniu wytraca sie 600 mg p-toluenosulfonianu estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu 7-amino-3-metylenocefamo- karboksylowego-4 w postaci krystalicznego osadu.Produkt oczyszcza sie przez rekrystalizacje z mie¬ szaniny 12 ml metanolu, 24 ml eteru i 15 ml eteru naftowego.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla 40 C22H23N308S2: C 50,66%, H 4,45%, N 8,06%, war¬ tosci znalezione: C 50,41%, H 4,51%, N 7,86%. Wid¬ mo w podczerwieni (w nujolu): absorpcja grupy karbonylowej przy 5,65m, (0-laktam) i 5,71^ (ester).Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (DMSO 45 d6): sygnaly przy 7,70 (s, 3H, p-metyl), 6,39 (s, 2H, C2—H2), 4,98 (d, 1H, C6—H), 4,7—4,3 (m, 6H C4—H, CH2 estrowe, C3—CH2 i C7—H) oraz 2,93—1,68 (m, 8H, aromatyczne H) t. Widmo w nadfiolecie (bufor pH 6): maksima przy 219 nm (8 = 19600) i 268 nm 50 (e = 9400).Przyklad III. Chlorowodorek estru p-meto- ksybenzylowego kwasu 7-amino-3-metylenocefamo- karboksylowego-4.Do roztworu 4,3 g estru p-metoksybenzylowego 55 kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokaf- boksylowego-4 w 50 ml chlorku metylenu dodaje sie 880 mg bezwodnej pirydyny i 2,3 g pieciochlor¬ ku fosforu i calosc, utrzymywana w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, miesza sie w ciagu 3 60 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie w wodzie z lodem i dodaje do niej 5 ml izobuta¬ nolu, po czym w niskiej temperaturze miesza w ciagu kilku godzin. Z mieszaniny wykrystalizowuje produkt reakcji, 2,2 g chlorowodorku estru p-nitro- 65 benzylowego kwasu 7-amino-3-metylenocefamokar-88 714 21 22 boksylowego-4. Produkt odsacza sie i przemywa zimnym chlorkiem metylenu i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C16H19N204SC1: C 51,82%, H 5,16%, N 7,5%, war- 5 tosci znalezione: C 51,65%, H 5,04%, 7,72%.Przyklad IV. p-toluenosulfonian estru p-me- toksybenzylowego kwasu 7-amino-2-metylenocefa- mokarboksylowego-4.Do roztworu 937 mg estru p-metoksybenzylowe- ™ go kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamo- karboksylowego-4 w 10 ml chlorku metylenu do¬ daje sie 0,18 ml bezwodnej pirydyny i 460 mg pie- ciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie ozie- 15 bia do 0°C. Do zimnej mieszaniny dodaje sie 50 ml zimnego metanolu i calosc doprowadza powoli do temperatury pokojowej. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie octanu ety- 20 lu i wody. Roztwór doprowadza sie do pH 7, od¬ dziela warstwe octanu etylu, przemywa ja woda i suszy. Do osuszonego roztworu dodaje sie jeden równowaznik kwasu p-toluenosulfonowego. Po ochlodzeniu wytraca sie 600 mg p-toluenosulfonia- 25 nu estru p-metoksybenzylowego kwasu 3-metyle- nocefamokarboksylowego-4 w postaci krystalicz¬ nego osadu.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C23H26N206S2: C 54,53%, H 5,17%, N 5,53%, wartosci 30 znalezione: C 54,33%, H 5,05%, N 5,47%. Widmo w podczerwieni (w nujolu): absorpcja grupy kar- bonylowej przy 5,65|.i ((3-laktam) i 5,78^i (ester).Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego DMSO d6): sygnaly przy 7,69 (s, 3H, p-metyl), 6,41 (s, 2H, 25 C2—H2), 6,23 (s, 3H, p-metoksy), 5,0 (d, 1 H, C6—H), 4,82 (s, 2H, CH2 estrowe), 4,7—4,55 (m, 4H, C4—H, C3—CH2 i Ct—H) oraz 3,2—2,0 (m, 8H, aromatycz¬ ne H) t.Przyklad V. Chlorowodorek estru p-nitro- 40 benzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3- -karboksylowego-4.Roztwór 3,85 g chlorowodorku estru p-nitroben- zylowego kwasu 7 amino-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4, otrzymanego w sposób opisany w 45 przykladzie I w 600 ml metanolu oziebia sie w mieszaninie acetonu z suchym lodem. Przez mie¬ szanine reakcyjna przepuszcza sie w ciagu okolo minut ozon, po uplywie którego to czasu mie¬ szanina przyjmuje bladoniebieskie zabarwienie. 50 Dla wyparcia nadmiaru czonu przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie strumien azotu. Przej¬ sciowy ozonek rozklada sie przepuszczajac przez mieszanine reakcyjna strumien dwutlenku siarki, az do uzyskania ujemnego wyniku próby z jodkiem 55 potasu i skrobia.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 200 ml 0,1 n roztworu chlorowedoru w chlorku metylenu. Roztwór odparowuje sie do sucha, a po- 60 zostalosc rozpuszcza w acetonie. Po oziebieniu wy¬ traca sie 3,15 g chlorowodorku estru p-nitroben- zylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3-kar- boksylowego-4 w postaci krystalicznego osadu.Widmo w podczerwieni (w nujolu): absorpcja 65 grupy karbonylowej przy 5,55^ (|3-laktam) i 5,02^ (karbonyl estrowy zwiazany mostkiem wodorowym z grupa 3-hydroksy). Miareczkowanie elektrome¬ dyczne (66% DMF): pKa 4,0 i 6,3.Przyklad VI. Chlorowodorek estru p-nitro- berizylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3- karboksylówego-4.Roztwór 4 g chlorowodorku estru p-nitrobenzy- lowego kwasu T-amino-3-metylenocefamokarboksy- lewego-4 w 620 ml metanolu oziebia sie w mie¬ szaninie acetonu z suchym lodem, a przez ochlo¬ dzony roztwór przepuszcza w ciagu okolo 20 minut ozon. Nadmiar ozonu wypiera sie strumieniem azotu, a nastepnie do roztworu dodaje 10 g kwas¬ nego siarczynu sodu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu godzi- nj' w temperaturze lazni lodowej. Po uplywie jtego czasu mieszanina daje ujemny wynik próby z jod¬ kiem potasu i skrobia.Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac bezpostaciowa pozostalosc barwy zóltej, która przekrystalizowuje sie z ace¬ tonu, otrzymujac 3,4 g chlorowodorku estru p-ni- trobenzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefcmo- -3-karboksylowego-4 w postaci krystalicznego sol- watu acetonowego.Widmo w podczerwieni (w nujolu): obsorpcja grupy karbonylowej przy 5,60 p, (|31aktam) i 6,04 \jl (karbonyl) estrowy zwiazany mostkiem wodoro¬ wym z grupa 3-hydroksy, Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (DMSO d6): sygnaly przy 7,92 (s, 3H, 1/2 mola acetonu), 6,22 (2d, 2H, C2—H2), 5,07 (d, 1H, C6H), 4,8—4,5 (m, 3H, CH2 estrowe i C7H), 2,4—1,6 (m, 4H, aromatyczne H) t.Przyklad VII. Chlorowodorek estru p-nitio- benzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3- -karboksylowego-4.W sposób przedstawiony w przykladach V i VI "przeprowadza sie ozonowanie 3,85 g chlorowodorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-mety- lenocefamokarboksylowego-4 w metanolu, a przej¬ sciowy ozonek rozklada w temperaturze 0°C za po¬ moca 3,5 ml fosforynu trójmetylu. Mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszr^* w 100 ml 0,1 n HC1 w chlorku metylenu. Roztwór odparowuje sie a pozostalosc krystalizuje z aceto¬ nu, otrzymujac 2,8 g chlorowodorku estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3- karboksvlowego-4.Przyklad VIII. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-amino-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4. 4 mmole chlorowodorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3-karboksylowe- go-4, otrzymanego sposobem opisanym w przykla¬ dzie V rozpuszcza sie w wodzie a do roztworu do¬ daje octanu etylu. Za pomoca 1 n wodorotlenku sodu doprowadza sie pH zawiesiny z 2,2 do 5.Warstwe octanu etylu oddziela sie, przemywa wo¬ da i suszy nad siarczanem magnezu. Wysuszony roztwór odparowuje sie do sucha, otrzymujac 1,2 g krystalicznego estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Ci4H13N306S: C 47,86%, H 3,73%, N 11,96%, war-88 714 23 24 tosci znalezione: C 47,87%, H 4,00%, N 12,11%.Widmo .w podczerwieni (w nujolu): absorpcja gru¬ py l karbonylowej przy 5,65 \i (szeroka, |3-laktam i ester) i 6,0 \i (pasmo amidowe). Widmo magne¬ tycznego rezonansu jadrowego (DMSO d6): sygnaly przy 6,63 (2d, 2H, C2H), 5,31 (d, 1H, C6H), 4,89 (d, 1H, C7H), 4,62 (s, 2H, CH2 estrowe), 4,30 (szeroki s, 2H, 7 N—H), 2,5—1,8 (m, 4H, aromatyczne H) oraz 1,2 (d, 1H, C3OH) r.P r z y k l ad IX. Ester metylowy kwasu 7-feno- ksyacetamido-3-hydroksycefemo-3-karboksylowe- go-4^ Roztwór 1,6 g estru metylowego kwasu 7-fenoksy- acetamido-3-metylenocefamokarboksylowego-4 w 300 ml chlorku metylenu oziebia sie w' mieszani¬ nie acetonu z suchym lodem. Przez oziebiony roz¬ twór przepuszcza sie w ciagu 3 minut ozon. Po uplywie tego czasu rcztwcr przyjmuje bladonie- bieskie zabarwienie. Nadmiar ozonu wypiera sie strumieniem tlenu, a do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie 10 g kwasnego siarczynu sodu. Calosc miesza sie, powoli podnoszac temperature do 0°C.Faze ciekla zdekantowuje sie i przemywa kolejno % kwasem solnym, woda i nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodu, nastepnie suszy i odparowuje, otrzymujac 1,5 g surowego estru metylowego kwa¬ su 7-fenoksyacetamidb-3-hydroksycefemo-3-karbo- ksylowego-4 jako bezpostaciowe cialo stale.Surowy produkt rozpuszcza sie w cctanie etylu, a roztwór ekstrahuje 5% roztworem kwasnego we¬ glanu sodu. Do ekstraktu dodaje sie octanu etylu, a nastepnie zakwasza go do pH 2 za pomoca 1 n kwasu solnego. Faze organiczna oddziela sie i prze¬ mywa nasyconym roztworem chlorku sodu, a na¬ stepnie suszy. Wysuszony ekstrakt odparowuje sie do sucha, otrzymujac 709 mg produktu reakcji .za¬ nieczyszczonego niewielka iloscia produktu nad¬ miernego utleniania — odpowiedniego sulfotlenku 3-hydroksycefemowego-3. Produkt oczyszcza sie w drodze preparatywnej chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie chloroform-metanol (9:1).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C16H16N206S-H20: C 50,26%, H 4,75%, N 7,33%, S 8,38%, wartosci znalezione: C 51,03%, H 4,62%, N 7,06%, S 8,37%. Widmo w podczerwieni (w chlo¬ roformie): pasma absorpcji przy 2,8 \i (NH amido¬ we), 5,6 [X (karbonyl (3-laktamowy), 5,85^ (szerokie, amidowe i karbonylu estrowego) i 6,6 (drugie pas¬ mo amidowe). Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13): sygnaly przy 6,65 (s, 2H, C2—H2), 6,13 (s, 3H, ester metylowy), 5,40 (s, 2H, CH2 w lancuchu bocznym), 4,93 (d, 1H, C6H), 4,32 (q, 1H, C7H), 3,15—2,38 (m, 6H, H aromatyczne i amidowe) oraz 1,60 (sze ki s, 1H, 3—OH) t. Mia¬ reczkowanie elektrometryczne (66%DMF): pKa 5.6.P rzyklad X. Ester p-metoksybenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksycefemo-3- -karboksylowego-4.Roztwór 2,5 g estru p-metoksybenzylowego kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarboksy¬ lowego-4 w 350 ml octanu etylu oziebia sie w mie¬ szaninie acetonu z suchym lodem, Przez oziebiony roztwór przepuszcza sie w ciagu 8 minut ozon.Przejsciowy ozonek rozklada sie dodajac do mie¬ szaniny reakcyjnej 25 g kwasnego siarczynu sodu i mieszajac ja w temperaturze okolo 0°C. Roztwór zdekantowuje sie i przemywa kolejno. woda, 5% kwasem solnym i nasyconym, roztworem chlorku sodu. Przemyty roztwór suszy sie i odparowuje, otrzymujac produkt reakcji — ester p-metoksy¬ benzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy- cefemo-3-karboksylowego-4 jako bezpostaciowe cialo stale.Widmo magnetycznego rezonansu, jadrowego: sygnaly przy 6,73 (s, 2H, C2H2), 6,23 (s, *3H, p-metoksy), 5,53 (s, 2H, CH2 w lancuchu bocznym), ,03 (d, 1H, C6H), 4,87 (s, 2H, CH2 estrowe), 4,47 (q, 1H, C7H), 3,40—2,50 (m, 9H, H aromatyczne), 2,33 (d, 1H, NH amidowe) oraz 1,53 (szeroki s, 1H, 3—OH) t.Przyklad XI. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(2-tienylo) acetamido]-3-hydroksycefemo-3-kar- boksylowego-4.Do roztworu 1,55 g chlorowodorku estru p-nitro- benzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3- karboksylowego-4 w 30 ml acetonu zawierajacego 364 mg (0,5 ml, 3,6 mmola) trójetyloaminy dodaje sie 962 mg mocznika. Mieszajac,- w temperaturze pokojowej, do roztworu wkrapla sie roztwór 730 mg (44 mmola) chlorku 2-tiofenoacetylu w 20 ml ace¬ tonu. Po uplywie 2,5 godziny mieszanine reakcyjna przesacza sie i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, a roztwór przemywa kolejno so woda, 5% roztworem weglanu sodu, 5% kwasem solnym i nasyconym roztworem chlorku sodu.Przemyty roztwór suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac w pozostalo¬ sci 1,2 g krystalicznego produktu reakcji. Produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac czysty ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(2-tie- nylo) acetamido]-3-hydroksycefemo-3-karboksylo- wego-4 o nastepujacych wlasciwosciach spektral¬ nych: 40 Widmo w podczerwieni (w nujolu): pasma absorpcji przy 3,0 |jl (NH amidowe), 5,68 \i (karbo¬ nyl |3-laktamowy) i 6,1 \i (amidowe i estrowe z wia¬ zaniem wodorowym do 3—OH). Widmo magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego (CDCI3/DMSO d6): sygna- 45 ly przy 6,54 (2d, 2H, C2H2), 6,16 (s, 2H, CH2 w lan¬ cuchu bocznym), 4,90 (d, 1H, C6H), 4,60 (d, 2H, CH2 estrowe), 4,43 (q, 1H, C7H), 3,1—1,6 (m, 7H, H aro¬ matyczne) oraz 1,30 (d, 1H, NH amidowe) t.Przyklad XII. Ester p-nitrobenzylowy kwa- 50 su 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hydroksycefemo-3- -karboksylowego-4.Na chlorowodorek estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-metylenocefamokarboksylowego-4 (3,85 g) dziala sie ozonem w metanolu, w sposób opisany w przykladzie 5. otrzymujac odpowiedni ozonek, który rozklada sie dwutlenkiem siarki, otrzymujac odpowiedni zwiazek 3-hydroksy, który wyodreb¬ nia sie jako surowy produkt. Surowy zwiazek 3-hydroksy rozpuszcza sie w 175.ml czterowodoro- 60 furanu i 50 ml wody. Do roztworu /wprowadza sie 2,1 g kwasnego siarczynu sodu i wkrapla roztwór 4,8 g chlorku r2-tiofenoacetylu w 200 ml cztero- wodorofuranii; , Calosc miesza sie wyciagu 2 grdzin w temperatu- 65 rze pokojowej, a nastepnie odparowuje co otrzy-88 iii 26: mania roztworu wodnego z zawiesina. Pozostalosc - wytrzasa sie z octanem etvlu, warstwe organiczna oddziela sie i przemywa 5% kwasem solnym i wo¬ da, a nastepnie suszy i odparowuje, otrzymujac w pozostalosci krystaliczny produkt reakcji. W ce¬ lu oczyszczenia od kwasu 2-tiofenooctowego trzy¬ krotnie rozciera sie go z eterem dwuetylowym.Otrzymuje sie 2,9 g oczyszczonego, krystalicznego estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(2-tienylo)- -acetamido]-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4.Miareczkowanie elektrometryczne (66% uwodnio¬ ny DMF): pKa 5,9. Widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (CDC13/D20): sygnaly przy 6,60 (s, 2H, C2H2), 6,13 (s, 2H, CH2 w lancuchu bocznym), 4,96 (d, 1H, C6H), 4,62 (d, 2H, CH2 estrowe), 4,46 (d, 1H, C7H) oraz 3,1—1,7 (m, 7H, H aromatyczne) t.Przyklad XIII. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-acetamido-3-hydroksycefemo-3-karboksylowe- go-4.Roztwór 10 mmoli chlorowodorku estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3- -karboksylowego-4 w mieszaninie 325 ml acetonu i 125 ml wody oziebia sie w mieszaninie wody z lodem. Przez oziebiony roztwór w ciagu 30 minut przepuszcza sie, mieszajac, gazowy keton. Nastep-. nie mieszanine reakcyjna odparowuje sie do wyda¬ lenia acetonu, a wodna pozostalosc wytrzasa z octa¬ nem etylu. Warstwe octanu etylu oddziela sie i przemywa 5% kwasem solnym i nasyconym roz¬ tworem chlorku sodu, a nastepnie suszy i odparo¬ wuje, otrzymujac w pozostalosci krystaliczny pro¬ dukt reakcji. Po roztarciu z eterem dwuetylowym i wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 3,55 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-acetamido-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 146—152°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C16H15N307S: C 48,85%, H 3,84%, N 10,68%, war¬ tosci znalezione: C 48,97%, H 3,96%, N 10,42%.Widmo w podczerwieni (wCHCl3): pasma absorpcji przy 2,9 i 3,0 \i (NH amidowe i OH), 5,63 \i (karbo- nyl |3-laktamowy) i 5,95 \i (szerokie amidowe i karbonyl estrowy zwiazany wiazaniem wodoro¬ wym z 3—OH). Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13): sygnaly przy 7,90 (s, 3H, 7-ace- tamido CH3), 6,55 (s, 2H, C2H2) 4,92 (d, 1H, C6H), 4,63 (m, 2H, CH2 estrowe), 4,30 (q, 1H, C7H), 2,81 (d, JH, NH amidowe), 2,5—1,8 (m, 4H, H aroma¬ tyczne) oraz 2,8 (s, 1H, C3OH). Miareczkowanie elektrometryczne (66% uwodniony DMF): pKa 5,9.Przyklad XIV. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-fenyloacetamido-3-hydroksycefemo-3-karbo- ksylowego-4.W sposób opisany w przykladzie IX przepro¬ wadza sie, w temperaturze —78°C, ozonowanie 350 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenylo- acetamido-3-metylenocefamokarboksylowego-4 w 250 ml chlorku metylenu. Przejsciowy ozonek roz¬ klada sie in situ za pomoca dwutlenku siarki, a w drodze ekstrakcji octanem etylu otrzymuje sie krystaliczny produkt reakcji.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C22H19N307S: C 56,28%, H 4,80%, N 8,95%, warto¬ sci znalezione: C 56,11%, H 4,15%, N &;74%. Wid- 55 60 65 mo n:agr.eVyczr_cgo rezonansu jadrowego (CDC13): sygnaly przy 6,C8 (2d, 2H, C2H2), 6,37 (s, 2H, CH2 w lancuchu bocznym), 5,03 (d, III, C6H), 6,66 (d, 2H, CH2 estrowe), 4,40- (q* 1H, C7H), 2,7 (m, 6H, NH amidowe i H aromatyczne), 2,53^1,70 (q, 4H, H aromatyczne) oraz singlet w niskim polu odpowia¬ dajacy 1H C3—OH t. Widmo w podczerwieni (w nujolu): pasma absorpcji przy 3,04 \i (amid), 5,6G i 6,0 [i (karbonyle P-laktamowy, estrowy i amido¬ wy). ..'.--:--¦¦:-.Przyklad XV- Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-(D-a-fenylo-a-formyloksyacetamido)-3-hydro- ksycefemo-3-karboksylowego-4-.Do roztworu 1,54 g chlorowodorku estru p-nitrb- benzylowego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo^3- karboksylowego-4 w 120 min acetonu i 40 ml wody dodaje sie 936 mg kwasnego siarczynu sodu, a na¬ stepnie wkrapla, mieszajac, roztwór: 960 mg chlor^ ku kwasu O-formylo-D-migdalowego w 20 ml bez¬ wodnego acetonu, w temperaturze pokojowej. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odpedza aceton. Wodna pozostalosc wytrzasa sie z octanem etylu, warstwe organiczna oddziela, przemywa woda i suszy. Kry¬ staliczna pozostalosc po odparowaniu rozciera sie z eterem dwuetylowym i suszy, otrzymujac 1 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-(D-a-fenylo-a- -formylGksyacetamido)-3-hydroksycefemo-3-karbo- ksylowego-4.Analiza elementarna; wartosci, obliczone dla C23H19N309S: C 53,80%, H 3,73%, N 8,18%, wartosci znalezione: 53,51%, H 3,81%, N 8,46%. Widmo w podczerwieni (w CDC13): absorpcje grupy karbony- nylowej przy 5,55, 5,73, 5,85 i 5,93 \i. Widmo magne¬ tycznego rezonansu jadrowego (CDC13): sygnaly przy 6,61 (s, 2H, C2H2), 4,95 (d, 1H, C6H) 4,61 (d, 2H, CH2 estrowe), 4,39 (q, 1H, C7H), 3,70 (s, 1H, a-CH). oraz 2,80—1,70 (m, UH, NH amidowe i H aroma¬ tyczne) T.Przyklad XVI. Ester dwufenylometylowy kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-chlorocefemo-3- -karboksylowego-4. a) Do roztworu 34 g (100 mmoli) kwasu 7-[2- -(2-tienylo)acetamido]-3-metylenocefamokarboksy- lowego-4 w 500 ml chlorku metylenu dodaje sie 21,4 g (110 mmoli) dwufenylodwuazometanu i ca¬ losc miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze po¬ kojowej.Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie roz¬ puszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór przemywa sie 5% roztworem kwas- r.ego weglanu sodu i woda i suszy nad siarczanem magnezu. Osuszony roztwór zateza sie do malej objetosci. Z roztworu wytraca sie 40 g krystalicz¬ nego estru dwufenylometylowego kwasu 7-[2-(2- -tienylo) acetamido]-3-metylenocefamokarboksylo- wego-4 o temperaturze topnienia 132—133°C.Widmo w podczerwieni: pasma absorpcji przy 2,9 |ji (NH amidowe), 5,65, 5,75 i 5,93 \l (karbonyl (3-laktamowy, estrowy i amidowy) oraz 6,62 \i (II pasmo amidowe. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13): sygnaly przy 6,72 (ABq, 2H, C2H2), 6,21 (s. 2H, a—CH2), 4,83—4,65 (m, 4H, C4H, C6H i G3—CH2), 4,39 (q, 1H, C7H), 3,4—2,65 (m, 15H, C7—NH, CH estrowe i H aromatyczne) t.27 88 714 28 b) Do roztworu 8,1 g (16 mmoli) powyzszego estru w 80 ml chlorku metylenu dodaje sie 1,57 g (1,6 ml, 19,6 mmola) bezwodnej pirydyny i 3,8 g (18,1 mmola) pieciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a na¬ stepnie oziebia w mieszaninie wody z lodem. Zim¬ na mieszanine zadaje sie, mieszajac, 8 ml izobuta- nolu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszych 2 godzin, w którym to czasie wytraca sie 3 g chlorowodorku estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-metylenocefamokarboksylcwego-4. Pro¬ dukt odsacza sie, przemywa chlorkiem metylenu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C21H21N203SC1: C 60,50%, H 5,08%, N 6,72%, Cl 8,50%, wartosci znalezione: C 60,70%, H 5,02%, N 6,71%, Cl 8,80%. Widmo magnetyczne rezonansu jadrowego (DMSO d6): sygnaly przy 6,45 (ABq, 2H, C2—H2), 5,00 (d, 1H, C6H), 4,68 (d, 1H, C7H), 4,60 (s. 2H, 3—CH2), 4,44 (s, 1H, C4H), 3,10 (s, 1H, CH estrowe) oraz 2,61 (s, 10H, H aromatyczne) x. c) 2,1 g (5 mmola) chlorowodorku estru dwu¬ fenylometylowego kwasu 7-amino-3-metylenocefa- mokarboksylowegc-4 rozpuszcza sie w 200 ml meta¬ nolu, a roztwór oziebia w**mieszaninie acetonu i su¬ chego lodu. Przez oziebiony roztwór przepuszcza sie w ciagu 7 minut ozon, a przejsciowy ozonek rozklada przepuszczajac przez roztwór w ciagu 2 minut gazowy dwutlenek siarki. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, a pozostalosc rozciera z eterem dwuetylowym, otrzymujac 1,6 g krysta¬ licznego chlorowodorku estru dwufenylometylowe¬ go kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3-karboksylo- wego-4.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (w CDC13): sygnaly przy 6,4 (ABq, 2H, C2—H2), 5,0— 4,5 (m, 2H, C6H i C7H), 3,2—2,4 (m, UH, CH estro¬ we i aromatyczne. Widmo w podczerwieni (w CHCI3) pasma absorpcji grup karbonylowych przy ,57 i 5,70 \i (p-laktamowy i estrowy). Widmo w nadfiolecie (bufor o pH 7): Xmax 275 nm, £ — 7550.Miareczkowanie elektrometryczne (60% wodny DMF): dajace sie zmiareczkowac grupy przy 4,5 i 6,5. d) Do roztworu 840 mg estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7-amino-3-hydroksycefemo-3-karbc- ksylowego-4 w 10 ml wody i 10 ml acetonu do¬ daje sie 1 g kwasnego siarczynu sodu, a nastep¬ nie, mieszajac, wkrapla 800 mg chlorku tiofeno-2- -acetylu w 10 ml acetonu. Calosc miesza sie w ciagu 4,5 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie octanu etylu i wodnego 5% roztworu kwasnego siarczynu sodu. Warstwe octanu etylu oddziela sie, przemywa woda i suszy. Osuszony roztwór odparowuje sie, a pozostalosc rozciera eterem, otrzymujac 500 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7-[2-(2-tienylo) acetamido]-3-hydroksycefemo-3-karboksylowego-4.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (w CDCI3): sygnaly przy 6,79 (s, 2H, C2—H2), 6,16 (s, 2H, a—CH2), 5,0 (d, 1H, C6H), 4,32 (q, 1H, C7H), 3,05—2,46 (m, 15H, Cy—NH, CH estrowe i H aro¬ matyczne) t. Widmo w podczerwieni (w CHCh): pasma absorpcji przy 2,9 \i (NH amidowe), 5,6, ,73 i 5,95 \i (karbonyl (3-laktamowy, estrowy i amidowy) oraz 6,65 (II pasmo amidowe), e) Do roztworu 4,2 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hydroksycefemo- -3-karboksylowego-4 w 44 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu dodaje sie 865 mg trójchlorku fosforu. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie wylewa do mieszaniny octanu etylu i 5% wodnego kwasu sol¬ nego. Warstwe octanu etylu odparowuje sie, prze¬ mywa 5% kwasem solnym i woda i suszy. Osu¬ szony roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac krystaliczna pozostalosc, która odsacza sie, przemywa zimnym octanem etylu i su¬ szy, otrzymujac 2,2 g produktu.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C26H21N204S2C1: C 59,48%, H 4,03%, N 5,34%, Cl 6,75%, wartosci znalezione: C 59,77%, H 4,25%, N 5,40%, Cl 6,91%. Widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (w CDC13): sygnaly przy 6,49 (ABq, 2H, C2—H2), 6,22 (s, 2H, a-CH2), 5.08 (d, 1H, C6H), 4,19 (q, 1H, C7H), 3,13—2,5 (m, 15H, C^—NH, CH estrowe i H aromatyczne) t. Widmo w pod- czerwieni (CHC13): pasma absorpcji przy 2,9 \i (NH amidowe), 5,55, 5,72 i 5,90 \i (karbonyl p-laktamo- wy, estrowy i amidowy) oraz 6,60 (II pasmo ami¬ dowe). Widmo w nadfiolecie (w dioksanie): .max 275 nm, e = 8700.Przyklad XVII. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-chlorocefemo-3- karboksylowego-4 (reakcja z chlorkiem tionylu).Do roztworu 1,9 g (4 mmole) estru p-nitrobenzy- lowego kwasu 7-[2-(2-tienylo) acetamido]-3-hydro- ksycefemo-3-karboksylowego-4 w 10 ml DMF (su¬ szonego nad sitami molekularnymi) dodaje sie 950 mg (0,58 ml, 8 mmoli) swiezo przedestylowane¬ go chlorku tionylu. Calosc miesza sie w tempera- 40 turze pokojowej w ciagu 6,5 godzin, a nastepnie wylewa do 100 ml octanu etylu. Mieszanine ekstra¬ huje sie trzykrotnie porcjami po 30 ml 5% kwasu solnego i nasyconym roztworem chlorku sodu.Przemyty roztwór przesacza sie i pod zmniejszo- 45 nym cisnieniem odparowuje do sucha. Pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzymujac 1,2 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetami- do]-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 w postaci krystalicznego ciala stalego barwy brazowej, 50 o temperaturze topnienia 164—166°C.Analiza elementarna; wartcsci obliczone dla C20H16N3O6S2Cl: C 48,63%, H 3,27%, N 8,51%, Cl 7,18%, wartosci znalezione: C 48,47%, H 3,29%, N 8,78%, Cl 6,96%. Widmo w podczerwieni (w 55 CHC1,): absorpcje przy 2,9 \i (NH amidowe), 5,59 \i (karbonyl (Maktamowy), 5,75 (karbonyl estrowy) i 5,92 \i (karbonyl amidowy). Widmo w nadfiolecie (w acetonitrylu): maksima przy 235 nm, £ = 12 100 i 268 nm £ =15 800. W widmie masowym obecnosc 60 jonu czasteczkowego 493 m/e. Widmo magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego (CDC13): sygnaly przy 6,39 (ABq, 2H, C2—H2), 6,17 (s, 2H, a—CH2), 4,99 (d, 1H, C8H), 4,64 (s, 2H, CH2 estrowe), 4,19 (q, 1H, C7H), 3,45 (d, 1H, C7-NH), 3,1—1,67 (m, 7H, aro- 65 matyczne H) x.29 88 714 3* Przyklad XVIII. Kwas 7-[2-(2-tienylo) aceta- mido]-3^chlorocefema-3-karboksylowy-4.Do roztworu 995 mg (3 mmole) estru p-nitroben- zylowego kwasu 7-[2-<2-tienylo)acetamido]-3-chloro- cefemo-3-karboksylowegOT4, otrzymanego w sposób 5 opisany w przykladzie XVII, w 60 ml czterowo- dorofuranu i 100 ml metanolu, zawierajacego 5 kro¬ pel In kwasu solnego dodaje sie 1 g 5e/6 palladu na weglu. Przed uzyciem katalizator redukuje sie wodorem w temperaturze pokojowej i pod cisnie- 10 niem 3,5 atmosfery, zawieszajac go w 40 ml eta¬ nolu. .Zawiesine uwodornia sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 2,5 godziny, wodorem, pod cisnie¬ niem 3,5 atmosfery. Nastepnie katalizator odsacza 15 sie i przemywa na saczku czterowodorofuranem i woda. Polaczone przesacze i popluczyny katali¬ zatora odparowuje sie do sucha, a produkt reakcji rozpuszcza w mieszaninie octanu etylu i wody. pH roztworu doprowadza sie do 2,5 i oddziela 20/ warstwe octanu etylu. Kwasny produkt reakcji ekstrahuje sie woda z roztworu w octanie etylu przy pH 2,5. Warstwe octanu etylu oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu, a na¬ stepnie pod zmniejszonym cisnieniem. Bezpostacio- 25 wa pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzymujac 165 mg krystalicznego kwasu 7-[2-(2-tienylo)acet- amido]-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 o tem¬ peraturze topnienia 114^120°C, z rozkladem, miek¬ nacego przy okolo 110°C. 30 Produkt redukcji wykazuje nastepujace wlasci¬ wosci fizyczne: Widmo w podczerwieni (w nujolu): pasma absorpcji przy 3,1 \i (NH amidowe), 5,64 i 5,75 p. (karbonyl (3-laktamowy i kwasu karboksylowego) 35 oraz 6,1 \i (II pasmo amidowe). Widmo w nadfio¬ lecie: maksima absorpcji przy 235 nm, e = 10 700 i 268 nm, 8 = 7200. Widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (w CDC13): sygnaly przy fr,38 (ABq, 2H, C2H2) 6,16 (s, 2H, a—CH2), 4.98 (d, 1H, 40 C6H), 4,20 (q, 1H, C7H) oraz 3,1—2,5 (m, 4H, H aro¬ matyczne i Ct—NH) x.Analiza #elementarna; wartosci obliczone dla CjsHuNjO^CI: C 43,52%, H 3,09%, N 7,71%, Cl 9,88%, wartosci znalezione: C 43,55%, H 3,79%, 45 7,27%, Cl 9,28%.Przyklad XIX. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7_ [2-(2-tienylo)acetamido]-3-chlorocefemo-3-kar- boksylowego-4 (reakcja z trójchlorkiem fosforu). \ Do oziebionego roztworu 439 mg (0,93 mmola) 50 estru p-ntirobenzylowego kwasu 7-[2-(2-tienylo)ace- tamid6]-3-hvdroksycefemo-3-karboksylowego-4 w 4,4 ml DMF powoli dodaje sie 85 mg (0,05 ml, 0,63 mmola) trójchlorku fosforu. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie w ciagu 4 godzin w tempera- 55 turze pokojowej, a nastepnie przerabia, w celu odzyskania produktu reakcji, w sposób opisany w przykladzie XVII, otrzymujac 274 mg estru p-nitro- benzylowego kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3- -chlorocefemo-3-karboksylowego-4, Widmo magne- 6° tycznego rezonansu jadrowego otrzymanego pro¬ duktu jest, identyczne z widmem produktu zwiazku z przykladu XVII.Przyklad XX. Kwas 7-fenoksyacetamido-3- -chlorocefemo-3-karboksylowy-4. fi5 Przeprowadzajac chlorowanie trójchlorkiem, fos¬ foru w sposób opisany w przykftdcie XIK otrzy¬ muje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-feraoksyv acetamido-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4. p- -nitrobenzylowa grupe estrowa cdszczepia sie'. w drodze katalitycznej wodorolizy, sposobem^ opisa¬ nym w przykladzie XVIII, otrzymujac antybiO- tyczny zwiazek, kwas 3-chlorocefalosporanowy.Przyklad XXI. Ester p-nitrobenzylowy kwa-' su 7-(2-)2-tienylo(acetamido)-3-chlorcceferm-3-kar- boksylowego-4 (reakcja z tlenochlorkiem fosforu).Do roztworu 325 mg (0,7 mmola) estru p-nitro- benzylowego kwasu 7-(2-)2-tienylo(acetamido)-3*hy- droksycefemo-3-karboksylowegc-4 w 3,3 ml DMF, oziebionego w wodzie z lodem, powoli dodaje sie 212 mg (0,13 ml, 1,4 mmola) tlenochlorku fosforu.Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie przerabia w spo¬ sób opisany w przykladzie XVII, otrzymujac 225 mg produktu. Widmo magnetycznego rezonansu jadro¬ wego jest identyczne z widmem uprzednio schara¬ kteryzowanego zwiazku.Przyklad XXII. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-(2)-2-tienylo(acetamido)-3-chlorocefemo-3- -karboksylowego-4 (reakcja z chlorkiem oksalilu).Do roztworu 439 mg (0,93 mmola) estru p-nitro- benzylowego kwasu 7-(2-)2-tienylo(acetamido)-3-hy- droksy-cefemo-3-karboksylowegó-4, oziebionego w mieszaninie wody z lodem, wkrapla sie 118 mg (0,07 ml, 0,93 mmola) chlorku oksalilu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie wylewa do mie¬ szaniny 5% wodnego kwasu solnego i octanu etylu.Warstwe organiczna oddziela "sie i przemywa kolej¬ no 5% kwasem solnym, woda i nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodu. Przemyty roztwór suszy sie i od¬ parowuje do sucha, otrzymujac produkt reakcji — ester p-nitrobenzylowy kwasu 7T(2-)2-tienyIb(aceta- mido)-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 jako bez¬ postaciowe cialo stale. Produkt krystalizuje przez rozcieranie z eterem. Wydajnosc 36.0 mg. Widma w podczerwieni i magetycznego rezonarisu jadrowego sa identyczne z widmami oryginalnej próbki ma¬ terialu.Przyklad XXIII. Kwas 7-(2-)2-tienylo(aceta- mido)-3-bromocefemo-3-kai/boksylowy-4.Do roztworu 19 g (40 mmoli) estru p-nitroben- zylowego kwasu 7-(2-)2-tienylo(acetamido)-3-hydro- ksycefemo-3-karboksylowego-4 w 300 ml bezwod¬ nego DMF dodaje sie 15 g (56 mmoli) trójbromku fosforu i calosc, utrzymywana w temperaturze po^ kojowej, miesza w ciagu nocy, a nastepnie wylewa do mieszaniny cctanu etylu i wody. Faze organicz¬ na oddziela sie, wielokrotnie przemywa woda i pod zmniejszonym,cisnieniem odparowuje do sucha, po wysuszeniu nad siarczanem magnezu. Surowy pro¬ dukt reakcji, którego uzyskuje sie okolo 9 g, oczyszcza sie w drodze chromatografii na 500 g zelu krzemionkowego, prowadzac elucje mieszanina octanu etylu z heksanem (55 :45). Wyciek odparo¬ wuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymany produkt doprowadza do postaci kry* stalicznej przez rozcieranie z eterem dwuetylowym.Widmo w nadfiolecie (w etanolu): Xn»x270 nm (e =s 13300) i 243 nm (e = 12700). Analiza elemen-31 88 714 32 tarna: wartosci obliczone dla C2oH16BrN3OeS2: C 44,61%, H 3,1)0%, N 7,81%, Br 14,34%, wartosci znalezione: C 44,78%, H 3,03%, N 7,65%, Br 14,91%.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (DMSO d«): sygnaly przy 6,21 /s, 2H, a—CH2), 5,98, (ABq, 2H), 4,72 (d, 1H C6H), 4,51 (s, 2H, CH2 estrowe), 4,20 (q, 1H, C7H), 3,04^1,74 (m, 7H, H aromatyczne) oraz 0,66 (d, 1H, C^-CH) t.Powyzszy 3-bromo ester deestryfikuje sie w na¬ stepujacy sposób: 545 mg (1,0 mmola) zwiazku uwodornia sie w temperaturze pokojowej w eta¬ nolu w obecnosci uprzednio zredukowanego 5% palladu na weglu. Katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuetylo- wym, otrzymujac 180 mg (wydajnosc 44%) krysta¬ licznego kwasu 7-(2-)2-tienylo(-acetamido)-3-bromo- cefemo-3-karboksylowego-4.Miareczkowanie elektrometryczne (w 66% uwod¬ nionym DMF): pKa 4,4, pozorny ciezar v cza¬ steczkowy 393. Obliczony ciezar czasteczkowy 403. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C13H11BrN204S2+1/2 czasteczki solwatowanego eteru dwuetylowego: C 40,91%, H 3,66%, N 6,36%, Br 18,15%, wartosci znalezione: C 41,29%, H 3,20%, N 6,29%, Br 18,50%. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDC13): sygnaly przy 8,8 (t, CH3 eteru dwuetylowego), 6,68—6,86 (m, C2—H2, a—CH2 i CH2 eteru dwuetylowego), 4,90 (d, 1H, C6H), 3,0—2,63 (m, 3H, H aromatyczne) oraz 1,9 (d, 1H, NH amidowe) t.Przyklad XXIV. Przeprowadzajac bromowa: nie sposobem opisanym w przykladzie XXIII, otrzy¬ muje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksy- acetamido-3-bromocefemo-3-karboksylowego-4. Bro¬ mowanie przeprowadza sie za pomoca trójbromku fosforu.Przyklad XXV. Przeprowadzajac bromowa¬ nie sposobem opisanym w przykladzie XXIII otrzy¬ muje kie ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7-ace- tamido-3-bromocefemo-3-karboksylowego-4. Bro¬ mowanie przeprowadza sie za pomoca trójbromku fosforu. *" Przyklad XXVI. Ester p-nitrobenzylowy l^wasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4.Do roztworu 500 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-(2-)2-tienylo(acetamido)-3-chlorocefemo-3- -karboksylowego-4 w 6 ml chlorku metylenu do¬ daje sie 95 mg bezwodnej pirydyny i 237 mg pie- ciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, nastepnie w wodzie z lodem oziebia do okolo 5°C i dodaje 0,6 ml izobutanolu. Kontynuujac mieszanie w nis¬ kiej temperaturze powoduje sie wykrystalizowanie produktu reakcji — chlorowodorku estru p-nitrc-* benzylowego kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-kar- boksylowego-4, który odsacza sie, przemywa zim¬ nym chlorkiem metylenu i suszy, otrzymujac 200 mg krystalicznego materialu o temperaturze topnienia okolo 168°.Analiza elementarna; % wartosci obliczone dla C1A4CINS05S.HC1: C 41,39%, H 3,20%, N 10,34%, Gl 17,45%, wartosci znalezione: C 41,14%, H 3,31%, N 10,44%, Cl 17,29%. Widmo w podczerwieni (w nu- jolu): pasma absorpcji przy 5,55^ (karbonyl |3-lak- tamowy) i 5,78f* (karbonyl estrowy). Widmo w nad¬ fiolecie (bufor pH 7: maksimum absorpcji przy 268 nm (e = 13800). Widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (DMSO ds) sygnaly przy 5,97 (s, 2H, Ca—H2), 4,8—4,5 (m, 4H, C6H, C7H i CHa estro- wej) oraz 2,35—1,6 (q, 4H, H aromatyczne) r.Przyklad XXVII. Kwas 7-amino-3-chloroce- femo-3-karboksylowy-4.Do roztworu 750 mg (1,85 mmola) chlorowodorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-chloro- cefemo-3-karboksylowego-4 w 20 ml czterowodoro- furanu i 40 ml metanolu dodaje sie zawiesine 750 mg uprzednio zredukowanego 5% palladu na weglu w 20 ml etanolu i w ciagu 45 minut uwo¬ dornia gazowym wodorem pod cisnieniem 3,5 at- mosfery w temperaturze pokojowej. Katalizator odsacza sie i przemywa czterowodorofuranem i wo¬ da. Polaczone przesacze i popluczyny katalizatora odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie wody z octanem etylu i dopro- wadza jej pH do 3. Nierozpuszczone czesci odsacza sie rozciera z acetonem i suszy, otrzymujac 115 mg kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4.Widmo w podczerwieni (w nujolu): pasma absor¬ pcji przy 5,61[i (karbonyl p-laktamowy) i 6,2 \i (kwas karboksylowy). Widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (DzO—NaHCOs): sygnaly przy 6,25 (ABq, 2H, C2—H2), 4,88 (d, 1H, C6H) oraz 4,54 (d, 1H, C7H) t. Widmo w nadfiolecie (bufor pH 7): maksimum absorpcji przy 265 nm, e = 7550.Przyklad XXVIJI. Ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4.Do roztworu 525 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7-(2-)2-tienylo(acetamido)-3-chlorocefemo-3- -karboksylowego-4 w 20 ml chlorku metylenu do¬ daje sie 0,1 ml bezwodnej pirydyny i 237 mg pie- ciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie ozie¬ bia w mieszaninie wody z lodem. Do zimnej mie- 40 szaniny reakcyjnej dodaje sie 0,6 ml izobutanolu, a po uplywie 30 minut odparowuje ja. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, a roztwór przemy¬ wa 5% kwasnym weglanem sodu i woda i suszy.Osuszony roztwór odparowuje sie do sucha, a po- 45 zostalosc rozciera z eterem, otrzymujac 190 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-chlo- rocefemo-3-karboksylowego-4.Widmo w podczerwieni (w nujolu): pasma ab- / sorpcji przy 5,7 i 5,9 \i (karbonyl p-laktamowy 50 i estrowy). Widmo magetycznego rezonansu jadro¬ wego (CDC13): sygnaly przy 6,35 (ABq, 2H, C2—H2), 4,78 (2d, 2H, C6H i C7H), 3,05 (s, 1H, CH estrowe) oraz 2,65 (s. lOH, H aromatyczne) t.Przyklad XXIX. Przeprowadzajac opisana 55 w przykladzie XXVIII reakcje odszczepienia bocz¬ nego lancucha 7-acylowego otrzymuje sie ester p- -nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-fluorocefemo-3- -karboksylowego-4. Produktem przejsciowym jest ester p-nitrobenzylowy kwas 7-(2-tienylo-(2-ace- 60 tamido-3-fluorocefemo-3-karboksylowego-4.Przyklad XXX. Przeprowadzajac opisana w przykladzie XXVIII reakcje odszczepienia bocznego lancucha 7-acetylowego, z estru dwufenylometylo¬ wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromocefemo-3- 65 ^karboksylowego-4 otrzymuje sie ester dwufenylo-88 33 metylowy kwasu 7-amino-3-bromocefemo-3-karbo- ksylowego-4.Przyklad XXXI. Kwas 7-(D-mandelamido)- -3-chlorocefemo-3-karboksylowy-4.Do zawiesiny 812 mg (2 mmole) chlorowodorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-chloro- cefemo-3-karboksylowego-4 w 40 ml octanu etylu dodaje sie roztwór 520 mg (5 mmoli) kwasnego siarczynu sodu w 40 ml wody. Energicznie miesza¬ jac dodaje sie 395 mg (2,2 mmoli) Q-karboksy- benzwodnika kwasu D-migdalowego. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, oddziela warstwe wodna od warstwy octanu etylu i przemywa ja octanem etylu. Popluczyny octanu etylu laczy sie z warstwa octanu etylu, kilkakrot¬ nie przemywa woda i suszy, a nastepnie odparo¬ wuje, otrzymujac w pozostalosci produkt reakcji, który rozciera sie z eterem, otrzymujac 685 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-(D-mandelami- do)-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4 o tempera¬ turze topnienia 158—164°C, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C22H18NsO,SCl: C 52,44%, H 3,60%, N 8,34%, Cl 7,04%, wartosci znalezione: C 52,25%, H 3,45%, N 8,58%, Cl 6,82%. Widmo magnetycznego rezonan¬ su jadrowego (CDC13): sygnaly przy 6,24 (ABq, 2H, C2—H2), 5,0—4,7 (m, 2H, C6H i a—H), 4,57 (s, 2H, CH2 estrowe), 6,23 (q, 1H, C7H) oraz 2,8—1,2 (m, lOH, H aromatyczne) r. Widmo w nadfiolecie (w acetonitrylu): \m*x 265 nm (e = 18600. 200 mg produktu reakcji poddaje sie uwodornia¬ niu gazowym wodorem w obecnosci 5% palladu na weglu, dla odszczepienia p-nitrobenzylowej gru¬ py estrowej. Otrzymuje sie 75 mg kwasu 7-(D-man- delamido-3-chlorocefemo-3-karboksylowego-4.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (D20—NaHC03): sygnaly przy 6,42 (ABq, 2H, C2_H2), 4,90 (d, 1H, C6H), 4,68 (s, 1H, a—CH), 4,37 (d, 1H, C7H) oraz 2,49 (s, 5H, H aromatyczne) x. PL

Claims (13)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-chlorowcocefalosporyn o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe acylowa, R'—CO—, w którym R' ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, chlo- rowcoalkilowa o 1—3 atomach wegla, cyjanoalkilo- wa o 1—3 atomach wegla, fenylowa, metylofeny- lowa, hydroksyfenylowa, chlorowcofenylowa, nitro- fenylowa, aminofenylowa, metoksyfenylowa, 5-ami- no-5-karboksybutylowa lub grupe estrowa N-pod- stawiono-5-amino-5-karboksybutylowa o wzorze 2, w którym A oznacza grupe dwufenylometylowa, p- nitrofenylowa, p-metoksybenzylowa, benzylowa, Illrz.-butylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa, a A' ozna¬ cza grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, chlo- rowcoalkanoilowa o 2—4 atomach wegla, benzoilo- wa, chlorowcobenzoilowa, 2,4-dwunitrofenylowa lub ftaloilowa, albo R' oznacza grupe o wzorze 3, w którym a i a' niezaleznie oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, niz¬ sza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, nitrowa, aminowa, albo karboksylowa; Z oznacza atom tlenu lub siar¬ ki, a m oznacza liczbe 0 lub 1, albo R' oznacza 714 34 grupe o wzorze 4, w którym P oznacza grupe 2-tie- nylowa, 3-tienylowa, fenylowa albo podstawiona grupe fenylowa o wzorze 5, w którym a i a' maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza grupe hydrc- 5 ksylowa;, formyloksylowa, acetoksylowa, karboksy¬ lowa albo sulfonowa albo R' oznacza grupe o wzo- , rze 6, w którym P ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub acetylowa; albo R' oznacza grupe o wzorze 10 R"—CH2—, w którym R" oznacza grupe 2-tienylo- wa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 2-oksazylowa, 2-tiazy- lowa albo 1-tetrazylowa, albo R' oznacza grupe o wzorze 7, w którym a, a', Z i m maja wyzej po¬ dane znaczenie, Rx oznacza atom wodoru, grupe 15 benzylowa, p-metoksybenzylowa, p-nitrobenzylowa, dwufenylometylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, Illrz.- -butylowa lub farmaceutycznie dopuszczalny ester o wzorze—CH2—O—CO—(C!—C4 nizszy alkil), gdzie X oznacza atom chloru lub bromu a w przypadku 20 gdy Rx oznacza atom wodoru, farmaceutycznie do¬ puszczalnych ich soli, znamienny tym, ze 3-hydro- ksycefalosporyne o wzorze 8, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza tworzaca ester grupe chroniaca grupe karboksylowa, podda- 25 je sie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym w roz¬ puszczalniku tworzacym halogenek iminiowy, po czym odrywa sie boczny lancuch 7-acyloamidowy i ewentualnie ponownie acyluje otrzymana w ten sposób 7-amino-3-chlorowcocefalosporyne, a w celu 30 otrzymania kwasu tworzaca ester grupe chroniaca grupe karboksylowa oddziela sie.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloformamid.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 jako srodek chlorowcujacy stosuje sie trójchlorek fosforu.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy stosuje sie chlorek tio- nylu. 40
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy stosuje sie trójbromek fosforu.
  6. 6. SpQsób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru dwufenylometylowego 45 kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-chloro-3-cefemo- -4-karboksylowego, ester dwufenylometylowy kwa¬ su 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hydroksy-3-cefemo- -4-karboksylowego poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorujacym. 50 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p-nitrobenzylowego kwa¬ su 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-chloro-3-cefemo-4- -karboksylowego, ester p-nitrobenzylowy kwasu
  7. 7. -[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hydroksy-3-cefemo-4- 55 -karboksylowego poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorujacym.
  8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 7-[2-(2-tienylo(acetami- do]-3-chloro-3-cefemo-4-karboksylowego, ester p-ni- 60 trobenzylowy kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido-3- -hydroksy-3-cefemo-4-karboksylowego poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorujacym i oddziela grupe tworzaca ester, zabezpieczajaca grupe karboksylo¬ wa. 65
  9. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze88 714 35 36 w celu otrzymania estru nitrobenzylowego kwa¬ su 7- [2-(2-tienylo)acetamido]-3bromo-3-cefemo-4- *karboksylowego, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hydroksy-3-cefemo-4- -karboksylowego poddaje sie reakcji ze srodkiem bromujacym.
  10. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetami- do]-3-bromo-3-cefemc-4-karboksylowego, ester p-ni¬ trobenzylowy kwasu 7-[2-(2-tienylc(acetamido]-3- -hydroksy-3-cefemo-4-karboksylowego poddaje sie reakcji ze srodkiem bromujacym i oddziela sie grupe tworzaca ester, zabezpieczajaca grupe kar¬ boksylowa. 11. •
  11. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p-nitrobenzylowego kwa¬ su 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-chloro-3-cefemo-4- karboksylowego, ester p-nitrobenz*ylowy kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hydroksy-3-cefemo-4- -karboksylowego pcddaje sie reakcji ze srodkiem chlorujacym i oddziela sie boczny lancuch 7-[2-(2- 5 -tienylo)acetamido].
  12. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 7-amino-3-chloro-3-ce- iemo-4-karboksylowego, ester p-nitrobenzylowy lub dwufenylometylowy kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetami- do]-3-hydroksy-3-cefemo-4-karboksylowego poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorujacym i oddziela boczny lancuch 7-[2-(2-tienylo)acetamidowy] i gru¬ pe tworzaca ester, zabezpieczajaca grupe karbo¬ ksylowa.
  13. 13. Sposób wefllug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 7-(D-mandelamido)-3- chloro-3-cefemo-4-karboksylowego, ester p-nitro¬ benzylowy kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hy- droksy-3-cefemo-4-karboksylowego poddaje sie re¬ akcji ze srodkiem chlorujacym, wydziela boczny lancuch 7-[2-(2-tienylo)acetamidowy] a otrzymana 7-amino-3-chlorocefalosporyne acyluje sie ponow¬ nie O-karboksybezwodnikiem kwasu D-migdalowe- go i oddziela grupe tworzaca ester, zabezpieczaja¬ ca grupe karboksylowa. 15 2088 714 H ^N^ R-N-p-] X0-R^ O N^-OH lA/zor i A-O C-CH-(CH2)9-CH 2/2 Mi2 NH CCORa Wzór 8' :; 0 CZ)m-CHL-C- , I A KVzor 2 a a1 0 CH-C i -(Z)m-CH8- Nzcr 3 OH Q€CH-C- 0x n f/ l\'zor ii U\ P-CH- I a Wzar 4 Wzor P-C II N 0 l Y KA Wzór 6 a'^\ \Z)mCH2 C-NH-CH2- NH ¦W—... 7 a a' • o c-c- l! N OH GH-C C=0 ÓH 0' CH-C- SOsH l\zor tj \Nzor 14 U-c-t- S ii Nx OH Wzór 45 a a o N P 0-C-C.H, (Vzor fff J 0 ,6 Vc-c- N 0-CH, Wzór \7 f^N-CHa-C- H !Vror ,'388 714 a'X=/ ^m O H Wm-CHz-C-N- Wzór 4$ OH S COOH COOH Wzór 20 OH P-CH-C-N a Wzdr # /-NnJ-ci COOH Wzdr a CH H 0 I S C00R< Wzór 23 H Ra-N- 0 f, . ^ Ny^-OH C00R4 ftzór 24 0 H : •¦ i II -i; CHe-C-N- 0* Wzo'r 25 WzN-p S N ^CH2 COOH U C00R< Wzdr 29 0 p-c-c- II N X Y Wzór 27 CHa COOH Wzór 26 PC-C II N o7 / Wzór 26 HsN DT Ni C00" Wzdr 50 0 0 ii A-0-C-CH-(DH&-CH2-C- NH k i'VzqV 31 AOOC-CH-pkjs-C-N NH A' Wzdr 32 / N^ COOR188 714 H R-N N^ COOR* ozonek H R-N \¥\ COORi Schemat i o p-CCCt II V CH3 HzH + 0 COOR4 Ph PC-C-N N N X C0OR< CHs 1 hydroliza zasadowa 11 n P-CC-N N ^0H° ^-x COOR4 Schemat 2 a a' -oT o obojatny t H*,(R)NI O u II H ^ (Z)mCH2-C-N-CH2-CN ^ NH COOH O Schemat 3 N^ COOH PL
PL1974169033A 1973-02-23 1974-02-23 3-halo cephalosporins[au6591574a] PL88714B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33541473A 1973-02-23 1973-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL88714B1 true PL88714B1 (en) 1976-09-30

Family

ID=23311677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974169033A PL88714B1 (en) 1973-02-23 1974-02-23 3-halo cephalosporins[au6591574a]

Country Status (34)

Country Link
JP (4) JPS612677B2 (pl)
AR (3) AR208068A1 (pl)
AT (1) AT333952B (pl)
BE (1) BE811494A (pl)
BG (1) BG22404A3 (pl)
BR (1) BR7401385D0 (pl)
CA (1) CA1032532A (pl)
CH (1) CH594686A5 (pl)
CS (1) CS189625B2 (pl)
CY (1) CY1042A (pl)
DD (1) DD110277A5 (pl)
DE (1) DE2408686C2 (pl)
ES (1) ES423532A1 (pl)
FI (1) FI63240C (pl)
FR (1) FR2218878B1 (pl)
GB (1) GB1458293A (pl)
GT (1) GT197432132A (pl)
HK (1) HK19980A (pl)
HU (1) HU167749B (pl)
IE (1) IE38916B1 (pl)
IL (1) IL44263A (pl)
KE (1) KE3026A (pl)
MW (1) MW574A1 (pl)
MY (1) MY8100023A (pl)
NL (1) NL181010C (pl)
NO (2) NO148376C (pl)
OA (1) OA04688A (pl)
PH (1) PH14014A (pl)
PL (1) PL88714B1 (pl)
RO (1) RO64595A (pl)
SE (1) SE411211B (pl)
YU (2) YU36971B (pl)
ZA (1) ZA741190B (pl)
ZM (1) ZM3674A1 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT342197B (de) * 1975-02-20 1978-03-28 Ciba Geigy Ag Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen
CH622802A5 (pl) * 1975-08-20 1981-04-30 Ciba Geigy Ag
IE45158B1 (en) * 1976-08-16 1982-06-30 Lilly Co Eli 3-chloro-cephem synthesis
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
JPS62112053U (pl) * 1985-12-27 1987-07-16
JPH0676861B2 (ja) * 1988-05-24 1994-09-28 リンナイ株式会社 温風暖房機の制御装置
IT1255458B (it) * 1992-05-11 1995-11-02 Col Marco Da Procedimento per la preparazione di derivati beta-lattamici alogenati

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2265798C2 (de) * 1971-06-24 1985-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
IE38916B1 (en) 1978-06-21
FR2218878B1 (pl) 1977-03-11
NO148376C (no) 1983-09-28
JPS56138193A (en) 1981-10-28
IL44263A (en) 1977-10-31
HK19980A (en) 1980-04-25
JPS56138194A (en) 1981-10-28
OA04688A (fr) 1980-07-31
IE38916L (en) 1974-08-23
CY1042A (en) 1980-08-01
JPS612677B2 (pl) 1986-01-27
JPS613358B2 (pl) 1986-01-31
YU46374A (en) 1982-06-18
YU99880A (en) 1983-04-27
BG22404A3 (pl) 1977-02-20
BR7401385D0 (pt) 1974-11-05
AR208068A1 (es) 1976-11-30
JPS613356B2 (pl) 1986-01-31
CA1032532A (en) 1978-06-06
SE411211B (sv) 1979-12-10
JPS613357B2 (pl) 1986-01-31
JPS56138195A (en) 1981-10-28
NL181010B (nl) 1987-01-02
AR201709A1 (es) 1975-04-08
AR200908A1 (es) 1974-12-27
DE2408686C2 (de) 1986-08-28
NL181010C (nl) 1987-06-01
FI63240B (fi) 1983-01-31
NO792609L (no) 1974-08-26
AU6591574A (en) 1975-08-28
GT197432132A (es) 1975-08-16
CH594686A5 (pl) 1978-01-31
DD110277A5 (pl) 1974-12-12
AT333952B (de) 1976-12-27
NL7402486A (pl) 1974-08-27
ZA741190B (en) 1975-09-24
ATA142474A (de) 1976-04-15
JPS49116095A (pl) 1974-11-06
DE2408686A1 (de) 1974-09-05
KE3026A (en) 1980-03-14
IL44263A0 (en) 1974-05-16
CS189625B2 (en) 1979-04-30
MY8100023A (en) 1981-12-31
ZM3674A1 (en) 1975-11-21
GB1458293A (en) 1976-12-15
FI63240C (fi) 1983-05-10
YU36971B (en) 1984-08-31
PH14014A (en) 1980-12-08
FR2218878A1 (pl) 1974-09-20
HU167749B (pl) 1975-12-25
BE811494A (fr) 1974-08-22
NO148376B (no) 1983-06-20
ES423532A1 (es) 1976-06-01
YU37347B (en) 1984-08-31
MW574A1 (en) 1975-05-13
RO64595A (ro) 1981-01-30
NO740607L (no) 1974-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2555858A1 (de) 3-thiosubstituierte cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US3962227A (en) 3-halo cephalosporins
US4065620A (en) 3-(Substituted) vinyl cephalosporins
DE2331148C2 (de) 7-Amino-cepham-3-on-4-carbonsäureverbindungen
US4115643A (en) Process for 3-chloro cephalosporins
US4064343A (en) 3-Halo cephalosporins
FI63035B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat
US3668201A (en) Cepham compounds
PL88714B1 (en) 3-halo cephalosporins[au6591574a]
DE2400067C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7&amp;beta;-Amino-3-methylen-cepham-carbonsäureverbindungen
US4122086A (en) Isopenicillins
EP0018546B1 (en) Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides
DE2223667C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-en- oder -3-en-Verbindungen
CH587268A5 (en) Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters
DE2239947A1 (de) Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung
US4208515A (en) 3-Halo cephalosporins
US4103086A (en) 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
DE2409647A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-oximino3-cephem-4-carbonsaeuren und ihren salzen, 3-oximino-3-cephem-4-carbonsaeuren, ihre salze und arzneimittel
US4252950A (en) 3-Halo cephalosporins
US4281116A (en) 3-Halo cephalosporins
DE2417987A1 (de) Cephalosporinsulfonatester und verfahren zu ihrer herstellung
US4260745A (en) 3-Halo cephalosporins
CH605998A5 (en) 3-Thio-7-amino-3- and-2-cephem-4-carboxylic acids
JPS59104392A (ja) スルホン化合物の製法
CH626091A5 (en) Process for preparing enol derivatives