DE2409647A1 - Verfahren zur herstellung von 3-oximino3-cephem-4-carbonsaeuren und ihren salzen, 3-oximino-3-cephem-4-carbonsaeuren, ihre salze und arzneimittel - Google Patents

Description

" Verfahren zur Herstellung von S-.

carbonsäuren und ihren Salzen, 3-0ximino.-3-ce phenolcarbonsäuren, ihre Salze und Arzneimittel "

Priorität: 28. Februar 1973, Japan, Nr. 24 512/1973

Die Erfindung betrifft ein. Verfahren zur Herstellung von 3-0ximino~3-cephem-47carbonsäuren der allgemeinen Formel I ;

JSL

(D

COOH

in der X==N den. üblichen Rest einer Cephalosporin-Seitenkette, Y .ein Wasserstoff atom oder eine Methoxygruppe, R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlen-Stoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff- oder Kohlenstoff-Funktion substituiert ist oder der gegebenenfalls ungesättigt ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 3-Formyl- bzw. 3-Acetyl-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel II

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COOH

in der X, Y und R die vorstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähiges Derivat an der Carbo nylgruppe mit einem Hydroxylamin der allgemeinen Formel III

R'-0-NH₂ . (III)

in der R¹ die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt.

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bedeutet der Rest X=N eine Gruppe, die aus zwei einwertigen Aminoschutzgruppen oder einer zweiwertigen Aminoschutzgruppe für den Rest X besteht. Die einwertige Aminoschutzgruppe kann eine Carbonsäureacylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sein, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff- oder Kohlenstoff-Funktion mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine Kohlensäureacylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Arylsulienylrest oder ein Wasserstoffatom. Beispiele für zweiwertige Aminoschutzgruppen X sind Diacylgruppen, die sich von zweibasischen Carbonsäuren mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen ableiten, Aryl alkyl idengruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminomethylidengruppe, oder der Rest X bildet zusammen mit dem Stickstoffatom einen Imidazolidinring, der gegebenenfalls durch einen Arylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und/oder eine Oxogruppe substituiert ist. Vorzugsweise ist X ein Wasserstoffatom, ein Al-

kanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Brom-L 409837/1061 -

• - 3 -

alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Azidoacetyl- oder Cyanacetylgruppe, eine Gruppe der allgemeinen Formel Ar-CQQ-CO-,.in der Q ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, Ar eine Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Tetrazolyl- oder eine Phenylgruppe oder eine durch mindestens ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxyl-, Cyan- oder Nitrogruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeu-

X ist
tei; oder/eine Gruppe der allgemeinen Formel Ar-X¹^CHp-CO-, in.

der Ar die vorstehende Bedeutung hat und X" ein Sauerstoffoder oder oder Schwefelatom darstellt /"eine Pyridylthioacetylgruppe./eine Gruppe der allgemeinen Formel Ar-CFIX ^!-C0-, in der Ar die vorstehende Bedeutung hat, X¹ bedeutet

(a) eine Amino-, Ammonium-, Carbobenzyloxyamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe, in der der Alkylrest-1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, eine Cyclopentyloxycarbonylamino-, Cyclohexyloxycarbonylamino-, Benzhydryloxycarbonylamino-, Tritylamino-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, Guanylcarbamoylamino-, Sulfoamino-, Phthalimido- oder eine Aminogruppen die durch die Enaminform eines niederen Acetessigsäurealkylesters oder durch Acetylaceton geschützt ist,

(b) eine Hydroxy- oder Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest,

(c) eine Carboxy- oder Carbalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen' im Alkoxyrest oder

(d) eine Azido-, Cyan- oder Carbamoylgruppe, eine Sydnon-alka-

noylgruppe mit 2 oder 3. Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest,

5-Aminö durch

eine /"ädipoylgruppe, in der die Aminogruppe einen Alkanoyl-

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oder Halogenalkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch

/einen Alkoxycarbonylrest geschützt sein kann und die Carboxylgruppe durch eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-,■ Nitrobenzyl- oder einen Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen geschützt isti / Ärylsulfenylrest oder / gegebenenfalls substituierten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder Isobornyloxycarbonylgruppe.

Die andere Gruppe der beiden einwertigen Aminoschutzgruppen, die durch den Rest X wiedergegeben werden, ist ein Wasserstoffatom oder der Acylrest. Typische Beispiele für Acylreste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl-, Önanthoyl-, Chloracetyl-, Pichloracetyl-, Bromacetyl-, Cyanacetyl-, 2-Furylacetyl-, 1-Pyrrylacetyl-, 2-Thienylacetyl-, 1-Tetrazolylacetyl-, Phenylacetyl-, 4-Hydroxy-3-chlorphenylacetyl-, 4-Nitrophenylacetyl-, 4-Trifluormethylphenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Phenylthioacetyl-, 4-Pyridylthioacetyl-, a-Phenylglycyl-, N-tert.-Butoxycarbonyl-a-phenylglycyl-, " N-(2,2,2-Trichloräthoxy)-carbonyl-a-phenylglycyl-, N-Acetyl-aphenylglycyl-, a-(2-Thienyl)-glycyl-, Mandeloyl-, O-(2-Nitrobenzoyl)-mandeloyl-, a-Phenyl-a-carboxyacetyl-, a-(2-Thienyl)-a-carboxyacetyl-, a-(3-Thienyl)-a-carboxyacetyl-, 2-Sydnon-3-acetyl-, 5-Aminoadipoyl-, 5-tert.-Butoxycarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl-, Phenylthio- und 2-Nitrophenylsulfenylgruppe.

Die zweiwertige Aminoschutzgruppe X bedeutet eine Diacylgruppe,

Carbon/

die sich von einer zweibasischen/saure mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen ableitet, einen Arylalkylidenrest mit bis zu 8 Kohlen-L

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Stoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formel

in der Z eine Methylen- oder Äthylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet oder zusammen mit dem Stickstoffatom ein Imidazolidinringsystem bildet, das gegebenenfalls durch'den Rest Ar,, wobei Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder einen Älkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Oxogruppe substituiert ist. Typische Beispiele für diese Reste sind die Succinoyl-, Glutaroyl-, Phthaloyl-, Pyrazindioyl-, Maleoyl-, Benzyliden-, Salicyliden-, 1-Piperidinylmethyliden-, N,N-Hexamethylenaminomethyliden- oder 1-Morpholinylmethylidengruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom, das am Cephemring steht, eine Gruppe, die einen 2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-oxoimidazolidin-1-yl-Rest bildet.

Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Der Rest R¹ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten Älkylrest, einen Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenyl- oder Naphthy!gruppe, eine mono- oder bicyclische heterocyclische Arylgruppe mit 1 bis 4 Stickstoff-,

Diese Reste bzw. Gruppen sind/ Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatomen. / gegebenenfalls

z.B. durch Halogenatome, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Carb-

oder
oxy-, Carbalkoxy-/ gegebenenfalls alkylierte Carbamoylgruppen

substituiert und/oder gegebenenfalls ungesättigte Reste, wie Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloal-L. -

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kenyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylreste. Die Alkylreste enthalten 1 bis 6 C-Atome. Typische Beispiele für diese Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, sek.-Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2-Chloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Chlorpropyl-, 3-Chlorpropyl-, 2,3-Dichlorpropyl-, 4-Brombutyl-, 2-Chlorhexyl-, Methoxymethyl-, Methoxyäthyl-, Methoxypropyl-, Äthoxyäthyl-, Norbonyloxymethyl-, Propoxypropyl-, Methylthiomethyl-, Methylthioäthyl-, Methylthiopropyl-, Ν,Ν-Dimethylarainoäthyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, 4-Methylcyclohexyl-, Benzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Mesityl-, 4-Äthylphenyl-,.a-Naphthyl-, ß-Naphthyl-, Vinyl-, Allyl-, Hexenyl-, Cyclohexenyl-, Äthinyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Propoxycarbonylmethyl-,Hexyloxycarbony!methyl-, Butoxycarbonylraethyl-, Carbamoylmethyl-, a-Carboxyäthyl-, a-Carbäthoxyäthyl-, a-Carbamoyläthyl- und a-(N-Methylcarbamoyl)-äthylgruppe.

Der Ausdruck Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff- und Kohlenstoff-Funktion bedeutet Gruppen, die durch die entsprechenden Atome gebunden sind. Spezielle Beispiele für Sauerstoff-Funktionen sind Hydroxylgruppen, niedere Alkoxy-, niedere Aryloxy- oder niedere Acyloxyreste oder Carbonylsauerstoffatome. Spezielle Bei-' spiele für Sclwefelfunktionen sind Mercaptogruppen, niedere Alkylthio-, niedere Arylthio-, niedere Acylthio-, Thioxo-, SuIfo-, SuIfinyl- und Alkoxysulfonylgruppen. Spezielle Beispiele für Stickstoff-Funktionen sind Amino-, Hydrazino-, Azido-, niedere Alkylamino-, niedere Arylamino-, niedere Acylamino-, Imino- und Nitrogruppen. Spezielle Beispiele für Kohlenstoff-Funktionen

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sind niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Aryl-, Carboxy-, niedere Alkoxycarbonyl- und Carbamoylgruppen. Der Ausdruck "nieder" bedeutet 1 bis 12 Kohlenstoffatome.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können zu einem reaktionsfähigen Derivat (Hemiacetallacton) der allgemeinen Formel IVa

X=N ι .S

I ^Γ I ·

CO

cyclisieren. Andere reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind O-nieder-Alkyl- und 0-nieder-Alkanoylhemiacetallactone, Di-nieder-alkyl- oder -acylacetale, die Salze der Carboxylgruppe oder der Gruppe X sowie andere reaktionsfähige Derivate, die bei dieser Umsetzung in gleicher Weise eingesetzt werden können. Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugt sind Salze mit Mineralsäuren. Reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind N-Kohlensäureacylderivate, reaktionsfähige Oxime und andere reaktionsfähige Derivate, die bei dieser Umsetzung in gleicher V/eise eingesetzt werden können. Wenn der Rest R¹ eine reaktionsfähige Gruppe trägt, so kann sie durch eine übliche Schutzgruppe geschützt sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder ihres reaktionsfähigen Derivats mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

L. ^J

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oder ihres reaktionsiähigen Derivats hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base zur Einstellung des pH- · Werts oder als Katalysator durchgeführt. Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan,

Anisol/Athylenglykoldimethyläther, Ester, wie Äthylacetat, Propylacetat und Benzoesäuremethylester, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Isobutanol, Butanol und Benzylalkohol, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, Basen, wie Trialkylamine, Pyridin und Chinolin, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und Benzonitril, Nitroalkane, wie Nitromethan und Nitroäthan, Nitrobenzol, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Diäthylsulfoxid, Thian-1,1-dioxid, Wasser, Schwefelkohlenstoff, Ammoniak, Schwefeldioxid oder andere herkömmliche Lösungsmittel oder deren Gemische. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel verwendet, das die Verbindung der allgemeinen Formel II löst, eine ausreichende Polarität besitzt und in der sich die Umsetzung rasch durchführen läßt. Spezielle Beispiele für diese Lösungsmittel sind

Äther, wie Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Athylenglykoldimethyläther und Anisol, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sek.-Butanol und Benzylalkohol, Ester, Nitrile und Nitromethan. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Athylenglykoldimethyläther, Anisol, Methanol, Äthanol, Propanol, ,

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Isopropanol, Butanol und sek.-Butanol, vorzugsweise im Gemisch mit Wasser.

Im allgemeinen werden 1 bis 5 Moläquivalente, vorzugsweise 1 bis 2 Moläquivalente der Verbindung der allgemeinen Formel III pro Moläquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt. Die Umsetzung v/ird vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 4,5 bis 7,5 durchgeführt. Um den pH-Wert in diesem Bereich zu halten, wird das Reaktionsmedium mit einer Säure, einer Base oder einer Pufferlösung versetzt. Als Säure kann z.B. eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, eine Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Phthalsäure, oder

eine Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Prooder
pansulfonsäure, Benzolsulfonsäure /Toluolsulfonsäure,oder ein Kationenharzaustauscher in der Säureform, und als Base Ammoniak, ein Mono-, Di- oder Trialkylamin, wie Methylamin, Äthylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin oder Dimethylbenzylamin, eine aromatische Base, wie Anilin, Pyridin, Collidin, Picolin oder Chinolin, oder ein basisches Salz, wie Natriumcarbonat, Natriumacetat, Natriumoxala"t oder Kaliumtar-

in der Basenform

trat, oder ein Anionenharzaustauscher/verwendet werden. Bei Verwendung eines Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel III wird manchmal zur Einstellung des Mediums auf einen schwach sauren, neutralen oder basischen pH-Wert eine Base zugesetzt.

Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -50 bis 100⁰C, insbesondere von 0 bis 5O⁰C. Die Umsetzung kann unter Rühren und/oder unter einer Schutzgasatmosphäre, wie Stick-

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- ίο -

stoff, Kohlendioxid oder Argon, durchgeführt werden. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb eines Zeitraumes von 1 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Vorzugsweise wird 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem mit Wasser mischbaren Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan (3 bis 30 Volumteile pro Gewichtsteil )_t gelöst und mit 1 bis 2 Moläquivalenten der Verbindung der allgemeinen Formel III sowie 1 bis 2 Moläquivalenten einer Mineralsäure in 2 bis 20 Volumteilen Wasser pro Gewichtsteil versetzt und 2 bis 30 Stunden bei 0 bis 50⁰C stehengelassen. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel I in 60 bis lOOprozentiger Ausbeute. Anstelle der Mineralsäure (0,5 bis 1,5 Mol) und der Verbindung der allgemeinen Formel III kann auch das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Mineralsäure verwendet werden.

Das Reaktionsprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter V/eise abgetrennt, z.B. durch Eindampfen, Extraktion, fraktionierte Extraktion, Verteilung, Ausfällung, Gegenstromverteilung, Absorption, Lyophilisation, Chromatographie oder Umkristallisation. Die Reinigung kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Extraktion, Ausfällung, Verteilung, Chromatographie, Kristallisation oder Salzbildung.

Wenn das Produkt in der Cartonsäureform vorliegt, kann es durch Umsetzung mit einer Base oder einem schwach sauren Salz in ein Salz, vorzugsweise ein pharmakologisch verträgliches Salz, überführt werden. Wenn die Verbindung in der Salzform vorliegt, kann sie durch Einwirkung einer Säure in die freie Säure umgewandelt werden. Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen Alkalime- ,

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tallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, oder Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- oder Calciumsalze, oder Salze mit organischen Basen, wie Procain oder Dimethylaminoäthanol, in Frage. Die gegebenenfalls an der Carboxylgruppe geschützten Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch nach Alternatiwerfahren hergestellt werden, beispielsweise nach folgenden herkömmlichen Verfahren:

(a) Reduktion des entsprechenden 1-Oxids z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, Zinn(Il)-, Eisen(ll)-, Kupfer(l)- oder Mangan(II)-ionen, Jodiden, Ferrocyanid oder Hypodithioniten, dreiwertigen Phosphorverbindungen, Halogensilanverbindungen oder Chlormethylenimmon-iumhalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.

(b) Abspaltung der Carboxylschutzgruppe z.B. mit einem hydrolysierenden Reagens, z.B. einer Säure, wie einer Mineralsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure in V/asser, oder mit einer Base für Ester, Amide und Anhydride; die Carboxylschutzgruppe kann auch mit einem Reduktionsmittel, wie Zink oder Zinn, abgespalten werden, wenn sie eine ß-Halogenestergruppe darstellt. Im Falle von Benzylestern kann die Carboxylschutzgruppe durch

Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators abgespalten werden. Phenacylester können mit UV-Licht abgespalten werden.

(c) Einführung einer 7-Aminoschutzgruppe X z.B. mit einem Säurehalogenid, Anhydrid, reaktionsfähigen Ester, reaktionsfähigen

Amid oder der freien Säure in Gegenwart eines Kondensationsmit-L -J

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tels, wie Dicyclohexylcarbodiimid bei Acylresten oder einer geeigneten Carbonylverbindung für Alkylidenreste.

• (d) Abspaltung der 7-Amino-Schutzgruppe X z.B. mit einem hydrolysierenden Reagens, wie Phosphorpentachlorid und Methanol und Wasser, einem Nitrosylhalogenid und einer Säure,'für Acylgruppen, mit einem Reduktionsmittel, wie Zink, für ß-Halogenalkoxycarbonylgruppen,oder einer hydrogenolytisch wirkenden Verbindung, wie Viasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, für Benzyloxycarbonylgruppen, oder einer Säure oder Base, wie Trifluoressigsäure, für empfindliche Acylgruppen, wie die Benzhydryloxycarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe.

e) Abspaltung einer Schutzgruppe im Rest X oder R¹ z.B durch Hydrogenolyse, Hydrolyse oder Reduktion, für Aminogruppen schützende Reste, wie Acyl-, Silyl-, Sulfenyl- und Alkylidenreste, Hydrolyse z.B. mit einer Säure oder Base, Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, Reduktion mit nascierendem Wasserstoff (erzeugt durch ein reduzierend wirkendes Metall),

oder ähnliche Methoden für die Hydroxylgruppe schützende Gruppen, wie Acyl-r, Äther- oder Acetalgruppen, oder Hydrolyse mit einer Säure oder Base, Hydrogenolyse und photochemische Bestrahlung für Carboxylschutzgruppen, wie sie vorstehend unter (b) bis (d) angegeben sind.

Selbst unter Berücksichtigung der vorstehend erläuterten Verfah-. ren (a) bis (e) ist das erfindungsgemäße Verfahren in Kombination mit der fermentativen Entacylierung der Cephalosporine und anschließende Oxidation zu den Verbindungen der allgemeinen

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Formel II der günstigste und kürzeste Weg zur großtechnischen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die in der Human- und Veterinärmedizin gegebenenfalls im Gemisch mit herkömmlichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen verwendet werden können. Sie werden· zur Behandlung von bakteriellen Infektionen durch grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere gegen schwach Cephalosporin resistente Stämme von Escherichia coli und Proteus mirabilis in einer Tagesdosis von 0,01 bis 1 g pro kg Körpergewicht und vorzugsweise in Dosierungseinheiten verabfolgt. Die Verbindungen können auch zur Behandlung von durch Bakterien hervorgerufenen Pflanzenkrankheiten oder als Desinfektionsmittel und Biozide eingesetzt werden. Ferner sind diese Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Antibiotika.

Die Arzneimittel können in fester oder flüssiger Form vorliegen, in der der Arzneistoff gelöst, dispergiert oder suspendiert ist. Feste Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pulvern, in Fläschchen bzw. Ampullen, als Granulat, in Kapseln oder Pillen vorliegen. Flüssige Arzneimittel können in Form von Injektionspräparaten, Salben, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, als Sirup oder Elixiere vorliegen. Die Arzneimittel können mit Geschmackskorrigentien versetzt, gefärbt oder dragiert sein. Beispiele für Trägerstoffe sind Verdünnungsmittel, wie Stärke, Rohrzucker, Lactose, Calciumcarbonat und Kaolin, Farbstoffe, Aromastoffe, Füllstoffe, wie Lactose, Natriumchlorid, Glycin, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, Bentonit und Calciumphosphat,

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Bindemittel, wie Stärke, Gummiarabicum, Gelatine, Glucose, Natriumalginat, Tragacanth und Carboxymethylcellulose, Sprengmittel, wie Stärke, Agar und Carbonate, Gleitmittel, wie Stearinsäure, Talcum, Paraffin, Borsäure, Natriumbenzoat, Carbowachs und Kakaoöl, Salbenbasen, wie Fette, Öle, Speck, Yfollfett, Vaseline, Glycerin, Harze und Glykole, Emulgatoren, Lösungsmittel, wie Wasser, Polyäthylenglykol, Olivenöl, Sesamöl, Kakaoöl, Ölsäuremethylester oder -äthylester, Verbindungen zur Verbesserung der Löslichkeit, Puffer und Stabilisatoren. Fläschchen für Injektionspräparate und Kapseln zur oralen Verabfolgung können den reinen Arzneistoff, das Lyophilisat oder Kristalle einer Verbindung der allgemeinen Formel I in Mengen von 0,05 bis 10 g zusammen mit Zusätzen, wie Stabilisatoren oder anderen Arzneistoffen enthalten. Salben und Puder können Ο,οοΐ bis 10 Gewichtsprozent der Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I befinden sich folgende Verbindungen der Formeln A bis F, die neu sind und wertvolle Arzneistoffe mit antibakterieller Aktivität darstellen:

Ar-CH₂CONH

Z-OCONH,·

0:

CR=NOR'

COOH

(c)

OCH₃ Ar-CH₂CONIL : ß.

·νΛ f^

COOH

Ar-CH=NJS

(B)

J-J I

O^—V^-CR=

COOH

(D)

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	I	. COOH	(E)	15 -	2409647	Π
Ar-CH2CONH	£—			Ar-S-NIl-J fS^[
0-				COOH (P)

in denen Ar, Y, R und R¹ die vorstehende Bedeutung haben, R" einen gegebenenfalls substituierten Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Carbamoylmethylrest bedeutet, wie er für den Rest R¹ angegeben ist, und Z einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.

Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind: (A) 3-(a-Oximinoäthyl)-cephem-4-carbonsäuren

Vorzugsweise bedeutet in den Verbindungen der allgemeinen Formel (A) Y ein Wasserstoffatom und Ar bedeutet eine Thienyl- oder Phenylgruppe. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind:

3- (ct-Methoxyiminoäthyl) -7ß- (2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carbonsäure,

3-(a-Methoxyiminoäthy1)-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-(a-Carboxymethoxyiminoäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carbonsäure und

3-(a-Carboxymethoxyiminoäthyl)-7ß-phenylacetamido-3-cephera-4-carbonsäure.

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(B) 7»Methoxv-3~oxiniinomethvl-3-cephem~4-»carbonsäuren Vorzugsweise bedeutet in den Verbindungen der allgemeinen Formel (B) R ein Y/asserstoffatom und Ar eine Thienyl- oder . Phenylgruppe. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind: 3-Methoxyiminomethyl-7a-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carbonsäure,

3-Carboxymethoxyiminomethyl-7α-lnethoxy-7ß- (2-thienylacetamido) 3-cephem-4-carbonsäure,

3-Methoxycarbonylmethoxyiminomethyl-7α-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido )-3-cephem-4-carbonsäure, .

3-Carbamoylmethoxyiminomethyl-7ct-methoxy-7ß- (2-thienylacetamido ) 3-cephem-4-carbonsaure und

3~Methoxyiminomethyl-7a-methoxy-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.

(C) 7~Kohlensäureaoylamino-3-oximinomethvl-3-cephem-4-carbonsäuren

Vorzugsweise bedeutet in den Verbindungen der allgemeinen Formel (C) der Rest Z eine 2,2,2-Trichloräthyl-, Isobornyl- oder Cyclohexylgruppe und Y ein Yfesserstoffatom. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind:

7ß-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-amino-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Isobornyloxycarbonylamino-3-πlethoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7ß-Methoxycarbonylamino-3-äthoxy.iminome-thyl-3-cephem-4-caΓbonsäure,

7ß-Cyclohexyloxycarbonylamino-3-allyloxyiminomethyl-3-cephem-4-

carbonsäure und

L -

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7ß-Cyclopentyloxycarbonylamino-3-carboxymethoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure. · ·

(D) 7·»Arvlmethvlid.enamino-3-oximinomethvl-3-cephem-^4-carbonsäuren
Vorzugsweise bedeutet In den Verbindungen der allgemeinen Formel

(D) der Rest Ar eine 2-Hydroxyphenylgruppe. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind:

7ß-Benzylidenamino-3-methoxyiminomethyl-3--cephem-4-carbonsäure und
7ß-Salicylidenamino-3-methQxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäυre.

(E) ^Alkenyl-, -Alkinyl- _r -Aralkvl- oder ffegegebenenfalls, substi-. tuierte-Carbamovlmethoxyiminomethyl^-arylacetamido^- cephem-4-carbonsäuren

Vorzugsweise bedeutet Y in den Verbindungen der allgemeinen Formel (E) ein Vasserstoffatom und der Rest R ein Wasserstoffatom und der Rest Ar eine Thienyl-, Tetrazolyl- oder Phenylgruppe. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind: 3-Allyloxyiminomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Äthinyloxyiminomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Propargyloxyiminomethyl-7ß~phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Benzyloxyiminomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-p-Methoxybenzyloxyiminomethyl-7ß-(1-tetrazolyl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure,

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3-Carbamoylmethoxyiminomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und

3-(N-Methylcarbamoyl)-raethoxyiminomethyl-7ß-furylacetaraido-3-cephem-4-carbonsäure.

(F) 7-Sulfenylamino-5--oximinomethvl-3-cephem-4-carbonsäuren Vorzugsweise bedeutet Ar in den Verbindungen der allgemeinen Formel (F) eine o-Nitrophenylgruppe. Ein spezielles Beispiel ist die 7ß-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (A), (B) und (E) sind wertvolle Arzneistoffe mit starker antibakterieller Aktivität zur Behandlung von Infektionen durch grampositive und gramnegative Bakterien.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (C), (D) und (F) sind ebenfalls Arzneistoffe mit antibakterieller Aktivität, vorwiegend gegen grampositive Bakterien. Ferner sind sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Antibiotika, z.B. der allgemeinen Formel I, insbesondere zur Herstellung der Verbindungen der Formel (B) oder (E).

Pharmakologisch verträgliche Salze sind die Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, die Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- und Calciumsalze, oder die Salze organischer Basen, wie von Procain und Dimethylaminoäthanol.

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Weitere neue Verbindungen der Erfindung haben die allgemeinen Formeln:

(A¹) COOH und

(B¹) COOH

CR=NOR¹

(C) COOH

in der Y, R, R¹ und R" die vorstehende Bedeutung haben. Ferner gehören zu diesen Verbindungen die Derivate, die an der Carboxylgruppe und/oder Aminogruppe geschützt sind. Diese Verbindungen werden zur Herstellung von T-Acylamino-jJ-oximinomethyl-S-cephem-4-carbonsäuren verwendet, die wertvolle Antibiotika darstellen, und zwar durch Einführen eines Acylrestes in die Amino gruppe in der 7-Stellung.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel (A') bedeutet Y vorzugsweise ein Wasserstoffatom und der Rest R ein Wasserstoff atom. In den Verbindungen der allgemeinen Formel (B¹) bedeu tet Y vorzugsweise ein V/asserstoffatom. In den Verbindungen der allgemeinen Formel (C) bedeutet vorzugsweise der Rest R ein Viasserstoff atom. .

Typische Beispiele für diese Verbindungen sind nachstehend aufgeführt :

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(A¹) 7ß-Amino-3-oximinomethyl-5-cephem~4-carbonsäuren

3-Allyloxyiminomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure, · ·

3-Äthinyloxyiminomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Propargyloxyiminomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Benzyloxyiminomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure,

3-(p-Methoxybenzyl)-oximinomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Carbamoylmethoxyiminomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure

3- (N-Methylcarbamoyl) -methoxyiminomethyl^ß-amino-^-cephem-^-

carbonsäure.

(B' ) 7ß-Amino-3- (oc-oximino)-äthyl-3-cephem-4-carbonsäuren 3-(a-Methoxyiminoäthyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure,. 3-(α-Äthoxyiminoäthyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 3- (a-Carboxymethoxyirainoäthyl) -7ß-amino-3-cepheni-4-carbonsäure und

3- (a-Carbamoylmethoxyiminoäthyl) -7ß-aIIlino-3-cephem-4-carbonsäure .

(C) 7ß-Amino~7a--methoxv-3-oximinomethyl-3-cephem-4-car'bonsäuren 3-Methoxyiπlinomethyl-7α-methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Carboxyraethoxyiminoraethyl-7α-methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Äthoxyiminomethyl-7a-raethoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure

3- (a-Methoxyiminomethyl) -7a-methoxy-7ß-.araino-3-cephem-4-carbon-

Bäure.

409837/1061

Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe in der 4-Stellung kommen übliche Gruppen in Frage, wie Halogenalkylester, z.B. der 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Jodäthyl- und 2-Bromäthylester, tert.-Alkylester mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie der tert.-Butylester, tert.-Alkenyl- oder tert.-Alkinylester mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Nitrobenzylester, 3,5-Di-(tert.-butyl)-4-hydroxybenzylester, Acetoxymetliylester, ' Pivaloyloxymethylester, Benzhydrylester, Phenacylester, Trimethylsilylester, Succinimidomethylester, Phthalimidomethylester oder ähnliche Ester, oder reaktionsfähige Amide, wie 1,2-Diisopropylhydrazid oder ähnliche Amide, die in an sich bekannter Weise gespalten werden, z.B. durch Einwirkung einer Säure, einer Base oder mit Viasserstoff. Diese Schutzgruppen können vor oder nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eingeführt und vor oder nach der Einführung der Acylgruppe in die Aminogruppe in der 7-Stellung abgespalten werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Elementaranalysen befinden sich in guter Übereinstimmung mit den berechneten Werten. EtOH bedeutet Äthanol/ DMSO Dimethylsulfoxid and TMF Tetrahydrofuran.

Beispiel 1

Eine Lösung von 35 mg 3-Formyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 13 mg O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 1,5 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden stehengelassen. Danach wird das - Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur abdestilliert und der gelbe ölige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es ,

409837/1061

__2Z_ 2^09647 -

hinterbleibt ein hellgelbes schaumiges Produkt, das aus einem Gemisch von Diäthyläther und Äthylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute 37 mg (nahezu theoretische Ausbeute) 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure vom P. 186 bis 189⁰C

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 werden folgende Umsetzungen unter den angegebenen Bedingungen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die physikalischen Daten für die erhaltenen Produkte sind in Tabelle II zusammengefaßt. Sämtliche Ausgangsverbindungen und Endprodukte haben eine 7ß-Stickstoff-Seitenkette.

409837/1061

Tabelle I: Reaktionen gemäß Beispiel 2

Acyl-NH .	CO-O	I	(mg)	U2NOR- (5	2H5 HG1	Lösungs mittel	Säure Zeit (Ä-quiv. )(Stdi	^CH 0OH	83	Nr.
o*^ (II)	(21) HJSfOH		(67) . HCl HJSOCH(CH-),	(ml)	it JLV/		60.3	1
W~ (II)	)H Raumtem- • peratur (	• ΤΗΡ+Η20 6+2, 5			71	2,
Acyl (mg)	[HI)	THP+H20 70+25	18		66	3
1 ΙΓΊ] (70.4) <u-S'RCH2C0-	Sal ζ	THF+H2O 12+5	-24	χ AusDeuxe ){m<A (<fo\		4
2 DPI (704)	HCl	THP+H2O 12+5	61
3 IQIc11^	(249) H2NOCH3 HCl
4 Π—Π (141) ^S^CHgCO-	(59)	112
108

5 JTT] (141) (75.4) HCl ⁴Ns^CH₀CO- H₀NOCII₀CII(CH,)

o/ _o

^l2" 24 106 63 5

12+5

6 TT-T] (141) - (91) HCl ^""^ _{21 102} 56.6 6

^S^ACH₂C0- H₂NOCH (CH₂J₅ 12+5

(141) (66). HCl

H₂NOCH₂CH=CH₂ 12+5

8 OL ^{(141) (66)} THP₊H₂O

⁰Z¹¹S^CHCO HNOCH(JSCH HCl ^

(141) (97.5) THF+H 0

C₆H₅ HCl ²

THP₊II₂O

. H-NOC,Η,- HCl 2 o 5

409837/1061

1*.

(ID

(in) Zeit

(D

Acyl · (mg) (mg) (Salz) (ml)" (äquiv) (Stty

0(4950)

(3700) 1/21IBr TlIF₊H₂O : HCl

H₂NOCH₂COOH _?5 /5

THF₊H₀O HCl 3 H₂NOCH₂COOCH₃. ^₊₁Jf" _χ

(211) (107) THF₊HO HCl
²

H₂NOCII₂COOC₂H_{5 145} 53 ₁₃

_lflU ΙΓΠ (211) (152) ll._si^_CH co _ H NO CH .0 ^TH3?+H2°- — 3 150 59 14 21+6 -

_Ίκ.ίΓΠ (352) (279) HBr THF+HO

^{15 11}S^CH₂CO- H₂NOCH(CH₃)COOH ₃₅₊₆ 2 117 27 15

(80) THF₊H₂O HCl
14+1,6 1,5

17OJ⁷⁰;⁵)

H₂NOCH₃ HCl

Tin?+H 2,8^7 — 23

60_;7

₍. H₂NOCH₃ HCl

%⁶⁾ (22,4)

H NOH HCl

C*

THF₊H₂O 2_/8+0_;7 THP+H₂0
5+1

7.5 50 65_; 3

5 28^3 54₇1 J.9

(141) (66) 20 C₆H₅CH₂CO- H₂NOCH HCl

^Ht-OCH-CO-op 2

(43,5) (I6_r7)

HCl THF₊H₂O
14+2

THF₊H₂O
4_T 4+1 j O

6 101 65 20

4.5 36 79,5

r; 21

22 (43,5) (25)

C^II₁-OCH₀CO- Jb j 2

H₀NOCII, HCl 2 J THF₊H₀O

3 39 82

A09837/1061

Γ	(ID	(mg)	(mg)	(III)	- 25 -	■	Säure	Zeit	2409647	1
Nr..	Acyl			(	•Lösungs- mittel	(Äquiv).	(Std.	(D	•
			Salz) (ml)		. ÄUSDeuxe	"Nr.

C₆H CUCO- (25) TIIF₊H O , _g

^m (6)?2^K0CH3 ^HC1 2 56

23 ^m2 (65₇8)?2^K0CH3 ^HC1 5+1

Γ **** 2^}5 12+5

_a4 °«^Ηβ AH (CH Γ ***** —"a 186 83

²⁴ tertC^ ^H2^{N0CH tCH}2^}

(184_T6)

^C6^H5K!^C0" (30,2) HCl Dioxan +HO ₃ ~₃

25 NH_{2 UN0CIi {CH} ν 2 3 .73 ob _Z3

(65j8) ² .^{2 5 1}^⁺-⁵

' 0,HcCHCO-" (106) 1/2 HBr THP+H_o0 HCl . _{R Ί}._{ο ro} „

26 ⁶%C00 HJiOCH₉COOH _ln ² . _(i , ^X>^{8 149 69}?⁷26 teri-C₄H'₉(l84_r6) ²^ ² 10+2_?4 0_f4:

teri-C₄H'₉(l84_r6)

27 C.H.CHCO- (106) THF+H_o0 „

^{6 5}te(658) H₂NOCH₂COOH ²

28 c H 9HC0- (17) . ΪΗΡ+Η

⁶⁵OH (66) H₂KOCH₃HCl ²

29 (165) (50) TIIP+H₂0 __ ₃ ^₃₃ J₅₂₂₉

KBCCHCO- H₂NOCH₃HCl ^ ^{IJr y}

(2825) .(877) y

30 Cl₃CCH₂OCO- H₂NOCH₃ HCl ₁₁₀₄.₇g

C_fiH,S- (80) (26,2) THF-UI₂O _3#5 28.6 33,2

O-4· H₂NOCH₃HCi _4r8+1 ² ₆ r

31 ' '■ - ' j (3-(a-Dxyiminoäthyl)-Derivat>-

trn (165) (41,5) THF-f-HO

₃₂ ^S^CI^CO- H₂NOCH₃ HCl J₀₊₃^

y-Derivate)—

α (38) "(U, 6) ; ΤΗΡ-«Ϊ₂Ο ■ 7 · 32 .. „ CH₂CO- H₂NOCH₃ HCl J₊₁^ . '

α- (115) (5<l) 1/2H

_β CH₂CO- H₂NOCH₂COOH

1/2HBr THP+!l₂O HCl

'⁵ 1.33

(115) (47_Λ3) Tin?+IU> HCl . ,_

™ H₀NOCH₀COOCH^ ' _Q.^ , ς

(40-5) TIIP₊H₀O HCl _{o r}

() (_Λ)
S¹^CH₂CO- H₂NOCH₂COOCH₃

I₁ 5

4Ö9837/1Ö61

Tabelle II : Physikalische Daten der Verbindungen der allgemeinen Formel I - 26 -

Oa=NOE'

COüH

Acyl

rsNOR'

*■ ■- nnvSSrto»-¹)

max

2a

^S-^CH₂CO-

ΝΟΗ I Ätherat)

=:N0CH₃ K-salt (Hydrat )

147- 3265,2590,1770, 235(12200), 151⁰C 1712,1662. 297(14600).

(Zers,¹)

186-

3260,1783,1706, 235(11SOO)₇ 1666. (ICBr) '302(1850O).

206- 3385,3265,3205, ₂37(l2300)
209°C 1772,1665,1610, ?^Κ^ηηΓ (Zers.) 1563,1542.

237(12300), 299(18600).

177- „_{7fl 17RQ 17n6} 2373(13200), 183⁰C 3270,1789,1706, ₂99(l9800).

ers.')

loö j.

9(9

(CH₃OH)

-«_.- ₁₇o, _1vn? 237(13400), 3275,1783,1707, ₂₉₉(₂₁₀00}!

.¹⁶⁶¹· (CH₃OH)

173- 3270,1778,1716, 299(215Οθ|⁷ 176°C 1667. (ICBr) . (5J^)

Tabelle II - Fortsetzung

TiTwo¹ λdn-DMSO/Hz-Werte zeigeru NMR:δ ^ö . (Kuüplungskori ) Is tan t en >

OO CaJ

3,77s2H,.5.17d(4-.8Hz)lH,5,73dd + 4.6« (4_r8;7,8Hz)lH,»l2üslH,9.ü0d 0,262EtOH (7,8Hz)IH. . ■ 23^:!C

3.79ABcl(27j18Hz)2H,3,08s2H, -171.8° · 3l88s3H,5,20a(4.8Hz)lH,5.78d 0,344GHCl (4,8Hz)IH,8_?2"6slH'_v (+D₂O) . '21⁰C-

2a ca.3_r67-'2H,3_/88s5H,5_A17d(5Hz) -23.1°

lH,5.67d(,5Hz)lH,6.92-7.5m3H,·- 1.004H₉O 8._;13slE.." .(D₂O) " ' ' ; "" '24⁰C.

1.28t('7Hz)3H,3.79ABcL2H,3.85s2H,~50,3⁰ 4i28q(7Hz)2H,5.04d(5Hz)lÄ,5.82 0^376C d(5Hz)lH,8_?46siH.(CDCl3+CD3ÖD) 21.5⁰C

^ 1.25d(6.5Hz)6H",2,12ABci.2H,2.15s·-43,6°

2H,5.O2d(5Hz)lH,5.77d(5Hz)iK, 0,273CH₃OH 6_f9-7_;3m3H,8₇4pslH.(CDCl3+CD₃OL) 2"2,5⁰C

lH,6,9-7,3m3H,8,43slH>
(CDCl₃-J-CD₃OD)

Tabelle II Fortsetzung

Γγττ ^ ¹⁶⁵" 3285,1781,1731, ^(CH2>5 5°C 171ΐ|ΐ666

2>5 175°C

(CH 0H)

«&1Τ92,17Ο5,

10

¹²

¹³¹Pc

HCO H₂CO

NOCH-CsCH
.2

¹⁸³~
185⁰C .

^9An οι ^n 238(12300), ,5200,2120, ₂98(20100). ,1702,1677* _{(CH 0H)}

=ΝΟΟΗ_οσ,Η_ς 155- 3275,1783,1712, 236(17400), ^ά ■ ⁷ 1610C 1663,1602. 300(21000).

¹⁶⁷~
«C

1725
¹⁵⁹⁰

158- 3270,1780,1725,
s=NOCH«C00H. 163⁰C 1688,1655,1600,
£ers.)l535.

227(16000). 279L5U0400 , 31L5{23100)!

237(12200), 300(19000). (CH₃OH)

-JWCH₂OOOOH₃

3500,3280,1780,
1760,1720,1660,
1530.

165- 3575,3250,1808,
„ 168⁰C 1760,1725,1668,
' ^2*5 (Zers.) 1605,1533.

=N0CH CONH ¹¹⁵~ 3300,1785,1665,
^0CH₂COMI_{2 1200C 1605>}i532.

^«700 , 235(12^00).

301(14200), 235(10900).

Tabelle II - Fortsetzvmg - 29 -

1,0-2,2ml0H_T3,82ABq2H,3.83s2H, -43,2° 4.25brlHy5,06a(4,8Hz)lH,5_/77d 0,359CH₃OH (4_; 8Kz) IH, 8,47 slH.(CDC !3+CD₃OiD) 2OS⁰C

orT λ ο ο j t ο OTT_S Ott c η nr j / Εττ _ \ -ι ττ — -^ *-< » ■»*

JH3OH

3,77AB<i2H,3,85s2H,5,O3d(5H5s)lE; -132,8 5;85ά(5Ηζ)1Η,6.9-7,4m3H,8,68s I.OOICHCI3 IH. (CDCI3+CD3OD) ' " 23,O⁰C

3_T85s2H,3_/,88ABo.2H,5,O7d(5Hz)lH,-89₇6
co

O 5.83a(5Hz)lH,6,9-7,4m3H,8,78s 0.268CH₃OH

IH. (CDCl3+CD3OD) . ' " 20_;0°C,

3.73ABq(24;18Hz)2H,4,62s2H,5,J9-47,0° d(5Hz)lH,5/r7dd(8;5Hz)lH,6_/9- 0,277CH₃OH 7_?5m3H,8_r30slH,9_/13d(8Hz)lH. 24_?0°C

3,73s3H,3,83s2H,4,73s2H,5.12d -45,8° (4Hz)lH,5.8Odd(4₅ 8Hz)IH₇O₇S-T-O^gS
7_T5m3H,8₇33slK,9_;20d(8Hz)lH, 23⁰C

-63,5° ο

^. 0,307DMSO (D

23_;0°C σ)

H,- -31.2°

_/;,,,,8.33 0_/3i4B sill. S,92cl (SHg) IH. ' 23 ₁ 0 ⁰ C

Tabelle II - Fortsetzung

15 -KOCHCOOH 120- 173η'iöto'1610' 303(15200), CH 130⁰C 1730,1670,1610, (9)

120- 173η'iöto'1610' 303(15200), 130⁰C 1730,1670,1610, ₂34(12900).

16 bNOCHCOOCJKb 100-· 3280,1785,1730', 235(23200)', CH₃ ^ά/ HO⁰C 1670,1605,1530. 302(29500).

O CO OO U)

17

18

¹⁹ =N0CH₃

188- 3585,3265,1776,

193⁰C 1742,1722,1688, 301(18100).

(Zers.) 1659,1599,1536.

170- 3525,3254,1781,

ISO⁰C 1723,1.654,1600, 301(17500).

(Zers\) 1536.

130°- ' 3245,1775,1703,

145⁰C 1660,1600,1535, 295(9900).

(Zers.)1498/

20

- =NOCH

21 C₆H₅OCH₂CO-

22 O₆H₅OCH₂CO- =NOCH₃ 158- 3400,3300,1788, 165⁰C ,1682,1603,1503;

133^0 3304,1786,1715, ₂97(l2i0OV (Zers.)¹⁶⁷⁸'¹⁵⁹⁹·'¹⁵³²' "

3400,1792,1701, 1603,1563,1512, 1493.(CKCI₃)

Tabelle II - Fortsetzung

15 16

17

18

19

l,37d(7Hz)3H,3,77s2H,5,20d(5Hz) -77,2° IH, 5,?2m2H,"6.7-7/7m3H,8.27slH, 0.315DMS0 8_;83d(8Hz)lH. ■ \ ^/ [ 23⁰C

l,20t(6Hz)3H,l_>40d(7Hz)3H,3_A78

s2H,4,15q. (6Hz) 211,4,75<i(7Hz)lH, 5,20d (5Hz) IH, 5.77dd (5; 8Hz) IH,", 6^'8753H'832lH9"08d(8H^lH

-5	3,7°	5 20 DMSO
O.	255DMS0	0C
22	,50C
-49, 1 °
.0,
23

20

3,60br-s2H,3,87s2H,4,95d(5Hz)lH,. 5_?6-5₇9mlH,7₇23s5H,8.37slH. · _mT

21

22

3.78ABq.(34;19Hz)2H,3.87s3H,4_r54 s2H,5.O2d(5Ha)lH_f5.87ABqL(9j5H»)-lH,6_;7-7_?5BiSlI₁8,4OsIH. (CDCI3)

Tabelle II - Fortsetzung

23 24

C,HbCECO-

0 5A

. bNOCH.

ca«

2 CP₃COOK

%:σοο 300(18500).

=NOCHjCH₂)₅ 233-^ 3300,1786,1665, 300.5(16700).

.(Hydrat;)

CF3COOH

26 C(JH₅ CHCO-

NKCOO

27 ;:

29

CP3COOH

C_ÄH-CHCO-^{0 5}OH sJJö CH₂CQOH

1780,1670.

f?*⁰ ,1604Jl!??:¹⁶⁷.⁸' 300(12000). (Zers.) ... ·

(Zers.)¹⁶¹⁰'¹⁵³⁰·

3320,1791,1754, 1707,1664,1600, 301(18500). ·"·■'*' ^w 1563,1533,1518,

- · 1454.

211- 3265,2270,1798, 215⁰C 1714,1665,1602, 302(17800). : (Zers, )1551,:

243⁰C _Ί ³|°0».^85,1677, ₂99.5(11500)

ionen
^{190 c}

3322,3155,1801, en 1720,1702,1609^ 300(19200).

1574,1549.

ω ω ■ρ

Φ H H Φ

	W	. I I I	1	(Q	I 1	Ir-	f	I
			I	U	I		I I
	O		I	,Q		I	I
i	W		I	>T H 1ΛΙΛ W * r-JCO , J4 ··	W U . -QW 00^-,.
	«> ο ο vO^° K-^-O .OJ *φ ·χ			£> W O 1^	·<« IN ir» W
	b- ··■*		- · ι -	t-t (O
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W^N* ω irv^-» ir»^n co ti O				• O (»-	Ο CJ*
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CM

W tr».Pl Ol -O

RH f

cn
"d«o W

os*, «.οι ·4

ίΛ »CO

CM

VD CM

C CM

CTi CM

O ΓΑ

409837/1061

Tabelle II - Fortsetzung

31

S-¹NO „ 170- 3367,3337,3302,
176 «C 3087,1790,1760,
(Zers.) 1725,1665,1591,
1565,1509.

33

34 35

36

(3-(α-Oxyiminoäthyl)-derivat)

CH₂CO-. 173-· 3530,3260,1774, oolfgfoo?^' 17b 0 1723,1055. (CH₃OH) ·

(7'a-Methoxy-Derivate)

₉ ²

3460,3280,1777, .236(10900), (Zers ) ¹⁶⁷⁹»¹⁶⁰??3.521. 303(13.800·).

99-

ICOOH 102⁰C 3260,1775,1727, 236(11100),

I₂OuOIi 102C 1679,1610,1527. 301(12700·).

. .. (Zers.) ·

80- "3480,3270,1780, «U/,.™^ C=NOCH₀COOCH, 84⁰C 1735,1678,1605 , ?;?i >77™·νΓ _ ^J(Zers.) 1520. . ". ' ^ΐ\ΐ4/ϋο;·

^χχίί₀ 3440,3280,1776, 236(11100), xxi υ 1670,1603,1521. 301.5(12400). (Zsrs.) : · -· .

OD' CJ)

Tabelle II - Fortsetzung ■ - 35 -

' ' -7,3°;

0,30 3IMSO ^: ■ 24,5⁰C

2,0 2s3H,3»57brs2H₇3,83s2H_i3_r87s H-l6,0°

3H,5;O4d(5Hz)lH,5_T77ct(5Hz)lH. 0,207CH₃OH (CDGU+CD-jQD) ' 22_; 5 ⁰C ^J

34

3_r40s3H_y3_/6853H,3,83s2H,4,,73s

2H,5_f28s3LH,6.9-7,5ra3Ei8.25slH,*0,313CH30H ~ - -" ' ■ 24₇0°C-

3,38s3H,3,82s2H,4,62s2H,5,27s J⁶Ii|n_W lH,6,8_r7_r5m3H,8,23slH,9,47slH. ^ qI§

sr,

3,42s3H,3_f82s2H,4_A47s2H_?5,27s A ^ntr _nIr

lH,6_/.°-7_r5m3H_?8₇30slH_i9_r47slH. 24 0°C ³ "⁴^

CO CD

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 1 oder 2 werden folgende Verbindungen herge-stellt:

3-Cart)oxymethoxyiminomethyl-7ß-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(6-carboxy-6-tert.-butoxycarbonylaminon-pentanoylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(o-amino-o-carboxy-n-pentanoylamino)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Methoxyiminomethyl-7ß-(1-tetrazolylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Hydroxyiminomethyl-7ß-(a-amino-a-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Methoxyiminomethyl-7ß-Zo'- (3-hydroxyphenyl) -glycylamino/-^- cephem-4-carbonsäure,

3-CarboxyInethox3'■iminomethyl-7ß-/α- (4-hydroxyphenyl )-acetamido/-3-cepheni-4-carbonsäure,

3-Phenoxyiminomethyl-7ß-/a-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-glycylamino7-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Methoxyirainomethyl-7ß-(N-methoxycarbonyl-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Methoxyiminomethyl-7ß-(N-sulfo-a-phenylglycylaraino)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Methoxyiminoraethyl-7ß-(a-guanylureido)-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Äthoxyiminomethyl-7ß-(a-carboxyphenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-(2-Chlorpropoxyiminomethyl)-7ß-(a-carboxy-3-hydroxyphenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

4098 3 7/1061 ^J

3-(4-Chlorphenoxyiminomethyl)-7ß-(2-sydnon-3-acetamido)-3-

cephem-A-carbonsäure,

3-Methoxyiminomethyl-7ß-phthalimido-3-cephem-4·-carbonsäure, 3-Hydroxyiminomethyl-7ß-phthaliInido-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Isobutoxyiminomethyl-7ß-(2-nitrophenylsulfenylaraino)-3-

cephem-4-carbonsäure,

3-Methoxyiminomethyl-7ß~isoborn3rloxycarbonylamino-3-cepheni-4-

carbonsäure (F. 170 bis 190⁰C),

3-Methoxyiminoraethyl-7ß-benzalamino-3~cephem-4-carbonsäure_i 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(3-oxopyrrolidin-2-carbonaraido)-3-cephem-

4-carbonsäure,

3-Cyclohexyloxyiminoraethyl-7ß-(1-propyl-5-oxopyrrolidin~3-

carbonamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

3-Phenoxyirainoraethyl-7ß-(1-methyl-ö-oxonicotinamido)-3-cephem-

4-carbonsäure,

3-(2-Chloräthoxyiminoraethyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-

naphthalinsulfonat,

3-Methoxymethoxyiminomethyl-7ß-araino-3-cephem-4-carbonsäure-3,4-

dichlorbenzoat,

3- (N, N-Dimethylaminomethoxyiminomethyl)-7ß-amino~3-cepheni-4-

carbonsäure-hydroChlorid,

3-(N,N-Dimethylaminoäthoxyiminomethyl)-7ß-amino-3-cephem-4-

carbonsäure-sulfat,

3--Carboxymethoxyiminoraethyl-7ß-amino-3-cephera-4-carbonsäure,

3~Methoxyiminomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure,

3-*Carbamoylπlethoxyiminomethyl-7ß-araino-3-cephem-4-carbonsäure und 3-Carbäthoxymethoxyirainomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäuΓe.

L 409837/1061 -J

1 - 38 -

Beispiel 4

Eine Lösung von 148 rag des O-Methylderivats des 3-Formyl-7ß-ⁱ(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-hemiacetallactons in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 50 mg O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, sodann eingedampft und der feste Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 110 mg (67 % d. Th.) 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 186 bis 189⁰C.

Auf die vorstehend beschriebene Weise wird die gleiche Verbindung durch Umsetzen des O-Acetylderivats des 3-Formyl-7ß-(2-thienylacetamido)^-cephem^-carbonsäure-hemiacetallactons mit O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 5

Eine Lösung von 76 mg 3-Dimethoxymethyl-7ß-(2-thienylacetainido)-3-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 23 mg O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 1 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 61 mg (80 % d. Th.) 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 186 bis 189°C.

B-e i s ρ i e 1 6

Eine Lösung von 10,1 g 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephera-4-carbonsäure in 50 ml Äthylacetat wird mit

409837/1061

Γ Π

. - 39 -

einer Lösung von 4,5 g des Kaliumsalzes der 2-Äthylhexansäure in 8,9 ml Propanol versetzt und 15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen." Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 10,5 g (91 % d. Th.) Kaliumsalz des Monohydrats der 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 7

Eine Lösung von 1 g 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 100 ml Wasser wird mit 2 η Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die Lösung wird lyophilisiert. Ausbeute 1,1 g Natriumsalz der 3-Methoxyiminomethyl-7ß-(2~thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure. Die Verbindung ist in Wasser leicht löslich.

Beispiel 8

Die in den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen

.in
werden/0,0125 molarer wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst.

Man erhält die entsprechende wäßrige Lösung des Natriumsalzes, die auf ihre antibiotische Aktivität untersucht wird.

Beispiel 9

(a) Eine Lösung von 100 mg 3-Ä'thoxyiminomethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-1-oxid in 5 ml Dimethylformamid wird bei O⁰C unter Stickstoff als Schutzgas mit 100 mg Zinndichlorid versetzt, und anschließend werden in das Gemisch unter Rühren 0,8 ml Acetylchlorid.eingetropft. Nach 90minütiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einigen Eisstücken ver-L J

4 0 9 8 3 7 / 1 0 6 *\

^Γ -40- ⁿ

setzt, 10 Minuten gerührt und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält die 3-Äthoxyiminomethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 177 bis 183°C (Zers.).

Gemäß Beispiel 9 (a) werden die Verbindungen 1 bis 36 von Beispiel 2 hergestellt.

(b) Eine Lösung von 134 mg 7-Araino-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 0,1 ml Triäthylamin in 1 ml Chloroform wird mit 2-Thienylacetylchlorid'versetzt, das durch Umsetzen von 78 mg 2-Thienylessigsäure und 0,1 ml Thionylchlorid in 1 ml Chloroform hergestellt wurde. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur, gerührt, sodann mit Y/asser verdünnt, auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit !fässer gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert. Ausbeute 161 mg (82 % d. Th.) 3-Methoxyiminomethyl-7-(2-thienylacetamido )-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 186 bis 189⁰C.

Gemäß Beispiel 9 (b) werden die Verbindungen 1 bis 36 von Beispiel 2 hergestellt.

(c) Eine Lösung von 394 mg 3-Methoxyiminomethyl-7-(2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 11 ml Methylenchlorid wird mit 1,1 ml Anisol und 1,1 ml Trifluoressigsäure

L . -1

409837/1061

bei O⁰C unter Argon als Schutzgas versetzt. Das Gemisch wird 25 Minuten bei dieser Temperatur und anschließend 25 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Äther digeriert. Ausbeute 216 mg 3-Methoxyiminomethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 186 bis 189°C

Gemäß Beispiel 9 (c) werden die Verbindungen 1 bis 36 von Beispiel 2 aus den entsprechenden Diphenylmethylestern hergestellt.

(d) Eine Lösung von 887 mg 3-Methoxyiminomethyl-7-(2-thienylacetamido )-3-cephem-4-carbonsäure-.diphenylmethylester in 48 ml Benzol wird mit 0,26 ml Pyridin sowie 676 mg Phosphorpentachlorid in 48 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten gerührt und anschließend mit 96 ml Methanol verdünnt, hierauf 21/2 Stunden gerührt, sodann mit 9,6 ml V/asser verdünnt und 20 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch bei einer Temperatur unterhalb 40⁰C eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, die Äthylacetatlösung mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 639 mg (94,2 % d. Th.) 3-Methoxyiminomethyl-7-amino^3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom F. 135 bis 145⁰C.

Gemäß Beispiel 9 (d) werden 3-0ximinomethyl-7- gegebenenfalls substituierte-alkanoylamino-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate in die entsprechenden 7-Amino-3-oximinomethyl-3-cephem-4-carbon·-

säure-Derivate überführt.

4(39837/1061

(e) Eine Lösung von 187 mg 3-(Diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminomethyl)-7-(2~thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 4 ml Methylenchlorid wird bei 0⁰C mit 0,8 ml Anisol und 0,8 ml Trifluoressigsäure unter Argon als Schutzgas versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Ausbeute 86 mg 3-(Carboxymethoxyiminomethyl)-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 158 bis 163°C (Zers.).

Eine Lösung von 64 mg 3-Methoxyiminomethyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-,a-phenylglycyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 0,6 ml eiskalter Trifluoressigsäure und 0,3 ml Anisol wird 25 Minuten bei"Raumtemperatur stehengelassen und anschließend mit 5 ml Diäthyläther und 15 ml Petroläther verdünnt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 46 mg (93,3 % d. Th.) 3-Methoxyiminomethyl-7-(a-phenylglycyl)-amino-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat vom F. 270⁰C.

409837/1061

Claims (50)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von 3-0ximino-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

   (D

   in der X=N den üblichen Rest einer Cephalosporin-Seitenkette,

   oder eine Methoxygruppe, R ein Wasserstoffatom

   Y ein Wasserstoffatom/oder eine Methylgruppe und R¹ ein Wasserstoff atom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls·durch ein Halogenatom, eine Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff- oder Kohlenstoff-Funktion substituiert ist, oder der gegebenenfalls ungesättigt I₁St, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-Fqrmyl- bzw. 3-Acetyl-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel II

   (II)

   COOH

   in der X, Y und R die vorstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähiges Derivat an der Carbcnylgruppe mit einem Hydroxylamin der allgemeinen Formel III

   R'-0-NH₂ . (in)

   in der R¹ die vorstehende Bedeutung hat-, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt.

   409837/1061
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt. ' "
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,

   daß man die Umsetzung in -Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Anisol, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sek.-Butanol oder Y/asser oder einem Gemisch aus mindestens 2 dieser Lösungsmittel durchführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einem pH-Wert von etwa 4,5 bis 7,5 durch Zusatz einer Säure oder einer Base oder einer Pufferlösung zum Reaktionsmedium durchführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von etwa O bis 5O°C durchführt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Moläquivalent der 7-geschützten Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ihres reaktionsfähigen Derivats in einem v/assermischbaren Äther als Lösungsmittel (3 bis 30 Volumteile pro Gewichtsteil) mit 1 bis 2 Moläquivalenten des Hydroxylamins oder dessen reaktionsfähigem Derivat und 1 bis 2 Moläquivalenten einer Mineralsäure in Wasser ( 2 bis 20 Volumteile pro Gewichtsteil) während 2 bis 30 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 50°C umsetzt.
7. 7. Verfahren nach· Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man

   1 Möiäquivalent der 7-geschützten Amino^-formyl^-cephem^-carbonsäure oder ihres reaktionsfähigen Derivats gelöst in einem L -J

   409837/1061

   wassermischbaren Äther als Lösungsmittel (3 bis 30 Volumteile pro Gewichtsteil) mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines Salzes des Hydroxylamins mit einer Mineralsäure oder dessen reaktionsfähigem Derivat in 2 bis 20 Volumteilen pro Gewichtsteil Wasser während 2 bis 30 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 50⁰C umsetzt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat einer 7-geschützten Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

   einsetzt, in der X, Y und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R"' ein Yfasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest darstellt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ι- als reaktionsfähiges Derivat des Hydroxylamins dessen Salz mit

   einer Mineralsäure verwendet.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 7-geschützte Amino-3-oximinor-3-cephem-4-carbonsäure· in

    ein Salz überführt.
11. 11. 3-0ximino:-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel V

    409837/1061

    "1—Γ ^ ^CII3

    COOH

    in der Y und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Ar eine Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Tetrazolyl- oder eine Phenylgruppe oder eine durch mindestens ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, eine T-rifluormethylgruppe, eine Hydroxyl-, Cyan- oder Nitrogruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet und ihre Salze.
12. 12. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel V, in der Υ ein Wasserstoff atom und Ar eine Thienyl- oder Phenylgruppe bedeutet.
13. 13. 3-(a-Methoxyiminoäthyl) ~7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.
14. 14. 3-(a-Methoxyiminoäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.
15. 15. 3-(a-Carboxymethoxyiminoäthyl)-7ß-(2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carbonsäure.
16. 16. 3-(a-Carboxymethoxyiminoäthyl)-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
17. 17. 3-Oximino-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel VI

    Ar-CH₂CONH i

    ^-^-LcRNOtt' COOII

    409837/1061

    ■- .47-

    in der R und R¹ die in Anspruch 1 und Ar die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung, haben, und ihre Salze. . .
18. 18. Verbindungen nach Anspruch 17 der allgemeinen Formel VI, dadurch gekennzeichnet, daß R ein V/asserstoffatom und Ar eine Thienyl- oder Phenylgruppe bedeutet.
19. 19· 3-Methoxyiminomethyl-7a-methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.
20. 20. ^-Carboxymethoxyiminomethyl^a-methoxy-^ß- ( 2-thienylacetamido )-3-cephem-4-carbonsäure.
21. 21. 3-Methoxycarbonylmethoxyiminomethyl~7Qi:-methoxy-7ß- (2-thien ylacetamido) -S-cephem-^-carbonsäure.
22. 22. · J-Carbamoylmethoxyiminomethyl^a-methoxy^ß- (2-thienylacetamido )-3-cephem-4-carbonsäure.
23. 23. 3-Methoxyiminome thyl-7a-niethoxy-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
24. 24. 3-Oximino-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel VII '

    Z-OCOKH

    ■»τ I

    (VII)

    COOH

    in der R, R¹ und Y die in Anspruch 1 angegebebene Bedeutung haben und Z einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 L J

    409837/1061

    bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze.
25. 25. Verbindungen nach Anspruch 24 der allgemeinen Formel VII, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine 2,2,2-Trichlorä-6hyl-, Isobornyl- oder Cyclohexylgruppe und Y ein Wasserstoffatom bedeutet.
26. 26. 7ß-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-amino-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
27. 27. 7ß-Isobornyloxycarbonylamino-3-methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
28. 28. 7ß-Methoxycarbonylamino-3-äthoxyiminoraethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
29. 29. 7ß-Cyclohexyloxycarbonylamino-3-allyloxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
30. 30. 7ß-Cyclopentyloxycarbonylamino-3-carboxymethoxyirainomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
31. 31. 3-0ximino-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII '

    ^S (VIII)

    COO]I

    in der Y, R und R¹ die in Anspruch 1 und Ar die in Anspruch 11 L J

    409837/1061

    angegebene Bedeutung haben.
32. 32. Verbindung nach Anspruch 31 der allgemeinen Formel VIII, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine 2-Hydroxyphenylgruppe "bedeutet .
33. 33. yß-Benzylidenamino^-methoxyiminomethyl^-cephem^-carbonsäure.
34. 34. yß-Salicylidenamino^-methoxyiminomethyl^-cephem^-carbonsäure.
35. 35. 3-0ximino-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

    IX Y

    Ar-CII₂CONH I S

    COOII

    in der Y und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R" einen Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylrest oder einen gegebe nenfalls alkylierten Carbamoylmethylrest bedeutet, v;ie er für R'¹ in Anspruch 1 angegeben ist und Ar die ,in Anspruch 11 angegebene Bedeutung hat, und ihre Salze.
36. 36. Verbindung nach Anspruch 35 der allgemeinen Formel IX, da durch gekennzeichnet, daß Y ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoff atom und Ar eine Thienyl-, Tetrazolyl- oder Phenylgruppe bedeutet.

    409837/10 61
37. 37. 3-Allyloximinomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.
38. 38. 3-Äthinyloximinomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.
39. 39. 3-Propargyloximinomethyl-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
40. 40. 3-Benzyloximinomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-cartonsäure.
41. 41. 3-(p-Methoxyl3enzyloxy)-iminomethyl-7ß- (i-tetrazolyl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
42. 42. 3-Carbamoylmethoxyiminomethyl-7ß-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.
43. 43. 3-(N-Methylcarbamoyl)-methoxyiminomethyl-7ß-ίurylacetamido 3-cephem-4-carbonsäure.
44. 44. 3-0ximino-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel X

    -CIi=NOIi'

    . COOH

    in der Y, R und R¹. die in Anspruch 1 und Ar die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben.

    4098 3 7/1061
45. 45. 7ß-(o-Nitrophenylsulfenylamino)-3~methoxyiminomethyl-3-cephem-4-carbonsäure. · ·
46. 46. 3-0ximino-7-amino-3-rcephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formeln

    "4VS . ...

    oder

    COOH

    OCII

    COOH

    in der Y, R und R' die in Anspruch 1

    und R'i die in Anspruch 35 " angegebene Bedeutung haben ,und ihre an der Carboxylgruppe und/oder Aminogruppe geschützten Derivate.
47. 47. 3-Allyloxyiminomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Äthinyloxyiminomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure, S-Propargyloxyiminomethyl^ß-ainino^-cephem^-carbonsäure, 3-Benzyloxyiminomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(p-Methoxybenzyloxy)-iminomethyl-7ß~amino-3-cephem-4-carbon-

    säure,

    S-Carbamoylmethoxyiminomethyl^ß-amino^-cephem^-carbonsäure, 3-(N-Methylcarbamoyl)-methoxyiminomethyl-7ß-amino-3-cephem-4-

    carbonsaure,

    3-(a-Methoxyiminoäthyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(a-Äthoxyiminoäthyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 3-(a-Carboxymethoxyiminoäthyl)-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure,

    L_ 3-(a-Carbamoylmethoxyiminoäthyl)-7ß-araino-3-cephem-4-carbon- _J

    ^09837/1061

    säure,

    3-Methoxyiminomethyl-7α-methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Carboxymethoxyiminomethyl-7α-methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure,

    3-Äthoxyiminomethyl-7a-methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure land

    3-(a-Methoxyirainoäthyl)-7a-methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure .
48. 48. Arzneimittel, enthaltend eine gemäß Anspruch 1 hergestellte Verbindung oder deren Salz und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
49. 49. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 11 bis 45.
50. 50. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 48 oder 49 in Form einer Ampulle oder einer Kapsel.

    409837/1061