FI57419B - Foerfarande foer framstaellning av 3-exometylencefamfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3-exometylencefamfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI57419B FI57419B FI500/72A FI50072A FI57419B FI 57419 B FI57419 B FI 57419B FI 500/72 A FI500/72 A FI 500/72A FI 50072 A FI50072 A FI 50072A FI 57419 B FI57419 B FI 57419B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- carboxylic acid
- thienyl
- acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
I55F*1 m f11xKUULUTUSJULKAISU c741o L J (11) UTLÄGGNINGSSKIUFT 0 ' * 1 * ^ (51) Kv.ik?/int.a.3 0 07 D 501/04 SUOMI —FINLAND (21) P«t*nttlh»k«nu· — PitmaiMBknInc 500/72 25-02-72 ' ' (23) AlkupUvl—GlMghttsdag 25*02.72 (41) Tullut ]ulklMksl — «Wit offMtllg 26.08.72 rrttM- ), r.kltt.Hl^llto, .
Patent· och regiltaritynlnn Amökan utltfd och utl.*krift4n publlotrtd 30.0U.o0 (32)(33)(31) Pyy*«tty etuolkeut—Begird priority 25.02.71 USA (US) 11891+1 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana, USA(US) (72) Robert Raymond Chauvette, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7I+) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä 3-eksometyleenikefaamiyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 3-exometylencefamföreningar Tämä keksintö kohdistuu menetelmään 3-eksometyleenikefaamiyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on
H
r —n—-r γ ch2 C00R1 jossa R1 on vety, C^C^-alkyyli, karboksyylihappoa suojaava ryhmä, edullisesti bentsyyli, nitrobentsyyli tai C^-C^-alkoksibentsyyli, tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi; R on vety tai kaavan a 0 R, - (Z) - (CH ) - (J - ί - *+ n 2 m j b 2 5741 9 mukainen asyyliryhmä, jossa on o^-tienyyli, ^-tienyyli tai fenyyli Z on happi tai rikki, n on 0 tai 1, m on kokonaisluku 0-3, a on vety tai C.j-C^-alkyyli, b on vety, C^C^-alkyyli tai hydroksi sillä rajoituksella, että jos n on 1, on fenyyli ja b on vety tai C^-C^-alkyyli.
Kefalosporiini-antibioottien kefemi-nimistösysteemin mukaan, Morin et ai.
O
J. Am. Chem. Soc., 81+, 3^+00 (1962), T-ADCA on merkitty 3-metyyli-7-amino-A - 3 kefemi-U-karboksyylihapoksi, jossa a tarkoittaa hiilen endosyklistä asemaa hiilen kaksoissidoksen suhteen. 7-aminodesasetoksikefalosporaanihappo on käyttökelpoinen välituote valmistettaessa desasetoksikefalosporaanihappoantibiootteja.
Esimerkiksi 7_ADCA:n asylointi seka-anhydridireaktiossa tert.-butyylioksikar-bonyylillä (t-BOC) suojatun D-fenyyliglysiinin kanssa metyylikloroforraaattia käyttäen, jota seuraa t-BOC-ryhmän poisto tuottaa 7-(eC-D-aminofenyyliasetamido)desase-toksikefalosporaanihappoa, jota tavallisesti kutsutaan kefaleksiiniksi. Tunnetaan muita käyttökelpoisia kefalosporiinivälituotteita, joissa hiili, hiilen kaksoissi-doksen suhteen, sijaitsee 2-asemassa (A ) kefemirenkaassa, esimerkiksi 7~asyyli-^ -kefemi-U-karboksyylihappoesterit, joita on esitetty U.S.-patentissa no 3 536 705 ja J. Org. Chem., 35 2^+29 (1970). Kuitenkaan kef emi-rakenteen omaavia yhdisteitä, joissa on eksosyklinen kaksoissidos, kuten seuraavassa kaavassa on esitetty, ei alalla aikaisemmin ole esitetty.
k "Karboksyylihappoa suojaava ryhmä" tarkoittaa orgaanisia estereitä tai an-hydridejä muodostavia radikaaleja, joita tavallisesti käytetään penisilliinin ja kefalosporiiniantibioottien karboksyylihapon toiminnan suojaamiseksi ja yleisemmin — aminohappojen ja peptidien karboksyylihapon toiminnan suojaamiseksi. Tällaiset suojausryhmät ovat verrattain labiileja ja ovat taipuvaisia lohkeamaan happa-missa tai emäksisissä hydrolyyttisissä tai hydrogenolyyttisissä olosuhteissa ja niihin kuuluu esimerkiksi tert.-butyyli-, bentsyyli, p-metoksibentsyyli-, 2,2,2-trikloorietyyli-, p-nitrobentsyyli, bentshydryyli-, ^-metoksibentshydryyli-, 3 5741 9 fenasyyli-, p-bromifenasyyli-, tetrahydropyranyyliesterit ja seosanhydridit, jotka on muodostettu etikka- ja propionihappojen kanssa.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi" tarkoittaa alkalimetallikationia, kuten litium-, natrium- ja kaliumkationia ja maa-alkalikationeja, kuten kalsium-ja magnesiumkationia ja sinkkikationia. Kaavan I mukainen uusi yhdiste, jossa R ja ovat molemmat vetyjä, eli 3-metyleeni-7-aminokefanmi-l*-karboksyylihappo, voi esiintyä amfoteerisessa muodossa, jonka muodon on ymmärrettävä kuuluvan esiteltävän keksinnön alueeseen.
Tämän keksinnön avulla saadut 3-metyleenikefaami-ii-karboksyylihapot ovat yleensä voimakkaasti kiteisiä yhdisteitä, joilla on useissa tapauksissa parantunut 3 liukoisuus veteen verrattuina vastaavasti substituoituihin 3-metyyli-A -kefemi-U-karboksyylihappoihin (desasetoksikefalosporaanihappoihin).
Päinvastoin kuin 3-metyyli-A -kefemi-U-karboksyylihapot, 3-metyleenikefaamiyh- disteillä ei esiinny absorptiota 26θ Ίψ:η alueella ultravioletissa spektrissä, mutta 3 ....... -1 samoin kuin 3-metyyli-& -kefemiyhdisteilla millä esiintyy absorptiota noin 1790 sm kohdalla p-laktaamikarbonyylin spektrikarasteriikan infrapuna-alueella 3-metyleeni- kefaamiyhdisteiden ydinmagneettinen resonanssispektri osoittaa allyylityyppisen vedyn läsnäolo kohdassa ja kahden vinyylisen vedyn liittyneen hiilisubstituenttiin kohdassa C^» jotka ominaisuudet ovat yhtäpitäviä tässä esitetyn 3-metyleenikefaami- l+-karboksyylihapon rakenteen kanssa.
Uudet 3-metyleenikefalosporiiniyhdisteet valmistetaan siten, että pelkiste- 3 .
taan 7-ammo- tai 7~asyyliamido 3-tiosubstituoitumetyyli-Ä -kefemiyhdiste, jonka kaava on
H Q
R -N / I 11 J-N ch2“S_R2
Q T
C00R1 jossa R1 ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja on bentsoyyli, C^Cj^-alkyyli ^ tai C^-C^g-alkoksitionokarbonyyli, tai se on amidinoryhmä, jonka kaava on
NH
tai tiokarbamoyyliryhmä, jonka kaava on S Λ
- C - N
R9 jossa Rg ja R^ yhdessä muodostavat U- tai 5~jäsenisen atsa-alkyleeniketjun, tai kaavan -S0^ M+ mukainen ryhmä, jossa M+ on alkali- tai maa-alkalimetalli- 5741 9 kationi, tai metyylitetratsoyyli tai tetratsoyyli, inertissä liuottimessa, joko (1) vedyllä metallisen hydrauskatalysaattorin läsnäollessa 2U-1+5°C lämpötilassa, tai (2) kemiallisella pelkistimellä vähintäin katalyyttisen määrän dimetyyli-formamidia läsnäollessa 0-60°C:ssä, joka kemiallinen pelkistin on (a) alumiiniamalgaami, (b) sinkki yhdessä hapon kanssa, tai (c) kromi(II)kationi yhdessä hapon kanssa, jolloin mainittu happo on karboksyylihappo, jonka pK' on vähintäin U,0, tai se
£L
on laimea mineraalihappo, jonka pitoisuus on 0,5~5 ja haluttaessa saatu yhdiste esteröidään sinänsä tunnetulla tavalla.
Esiteltävän keksinnön mukaan kaavan II mukaista yhdistettä reagoidaan vedyn kanssa pelkistävissä olosuhteissa, jotka käsittävät joko katalyyttiset hydrausolosuhteet tai kemialliset pelkistysolosuhteet kaavan I mukaisen 3-mety-leenikefalosporiinin saamiseksi. Pelkistävää korvausreaktiota esittää seuraava yleinen yhtälö: B~"-1-ΓηΙ , R~»—I- j—* y—ch2-s-r2 j.—» COOR1 C00R1
II I
jossa R:n, R^:n ja R^rn merkitys on sama kuin edellä. Reaktio luonnehditaan tässä pelkistäväksi korvausreaktioksi, jossa, käytetyissä pelkistävissä olosuhteissa, ryhmä S - korvataan muodostamalla eksosyklinen kaksoissidos kefaani-renkaan 3_ asemaan. Ryhmä SR^ voidaan luonnehtia jättäväksi ryhmäksi, joka korvautuu käytetyis- — sä pelkistävissä olosuhteissa.
Pelkistävä korvausreaktio suoritetaan molekyläärisen vedyn kanssa metallisen hydrauskatalysaattorin läsnäollessa tai syntymätilassa olevalla vedyllä, joka muodostetaan reaktiivisen metalliparin, amalgamoidun metallin tai metallin ja hapon yhdistelmän avulla DMF:n läsnäollessa. Pelkistävä korvausreaktio voidaan suorittaa myös +2-valenssitilassa olevien kromisuolojen kanssa.
Pelkistävä korvausreaktio suoritetaan katalyyttisissä hydrausolosuhteissa 1 luottamalla 3-substituoitua metyylikefalosporaanihappoa tai sen esteriä tai kationi-suolaa sopivaan liuottimien ja hydrogenoimalla liuos vetyatmosfäärissä säilyttäen puine noin 100 - 3500 kPa välillä. Hydraus voidaan tehdä noin 5 ja 65°C:n välillä 5741 9 olevassa lämpötilassa ja edullisesti noin 25 - l+5°C:ssa. Hydrauskatalysaattoreihin, jotka ovat tehokkaita reaktiossa, kuuluvat perusmetallikatalysaattorit, kuten nikkeli ja koboltti, edullisesti aktivoidut katalysaattorit Raney-tyyppiä, kuten Raney-nikkeli ja Raney-koboltti sekä jalometallikatalysaattorit kuten platina, palladium ja rodium. Suositeltava hydrau skat äly s aat to r i on Raney-nikkeli.
Katalyyttinen pelkistys voidaan suorittaa erilaisissa liuottimissa.
Yleensä mitä tahansa vesipitoista tai ei-vesipitoista liuotinta, joka ei reagoi lähtöaineiden kanssa ja edullisesti sellaista, joka ei itse pelkisty, voidaan käyttää. Esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli, dimetyyliformamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat joko yksinään tai veden kanssa sekoitettuina, ovat " sopivia liuottimia. Jos 3-substituoitua metyylikefalosporiinia käytetään suolana, vain vettä voidaan ainoastaan käyttää liuottimena.
Hydrauksen annetaan jatkua noin 2b tuntia suositeltavassa lampötila-alu-„ eessa, vaikkakin jonkin verran korkeammissa lämpötiloissa reaktio etenee nopeammin.
Kemiallinen pelkistys suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, joka sisältää dimetyyliformamidia (DMF) ja jos tarvitaan määrätyn 3-substituoidun metyylikefalospo-riinin liukoisuuden vuoksi, voidaan käyttää lisäliuottimena veteen sekoittuvaa eet-teriliuotinta. Käytettäväksi sopiviin lisäliuottimiin kuuluvat tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat.
Kemiallinen pelkistys suoritetaan 6 - 2b tunnin kuluessa noin 0 - 6o°C lämpötilassa. Reaktion suositeltava lämpötila on noin 15 - U5°C.
Kun alumiiniamalgaamia käytetään pelkistävässä korvausreaktiossa, käytetään liuotinainesysteemiä, joka sisältää vettä, alkoholista liuotinta, kuten etanolia, ja dimetyyliformamidia. Jos sinkkiä tai kromi(II)kationia käytetään, sopiva liuotin-systeemi sisältää veden, veteen sekoittuvan lisäliuottimen, kuten tetrahydrofuraanin, dimetyyliformamidin ja hapon, kuten muurahaishapon, seosta.
Esiteltävän menetelmän suositeltava kemiallinen pelkistysaine on sinkki yhdessä hapon kanssa. Sinkin kanssa käytettäviin happoihin kuuluvat laimeat vesipitoiset mineraalihapot, kuten suolahappo ja rikkihappo noin 0,5 - 5 %-n väkevyyksinä tai karboksyylihappo, jonka pKa on pienempi kuin b,0, kuten muurahaishappo, klooratut etikkahapot, kuten mono-, di- tai trikloorietikkahappo. Suositeltava happo on muurahaishappo.
Kuten edellä on mainittu, kemiallinen pelkistys suoritetaan dimetyyliformamidin läsnäollessa. Käytettävän DMF:n tai DMA:n määrä ei ole kriittinen, edellytettynä, että sitä on läsnä katalyyttinen määrä, joka vastaa vähintäin noin yhtä prosenttia käytetyn pelkistysaineen määrän painosta. On kuitenkin edullista käyttää suurempia määriä DMF:ää tai DMA:ta lähtöaineen liukoisuuden parantamiseksi 6 5741 9 määrätyissä tapauksissa.
Kemiallista pelkistysainetta käytetään edullisesti ylimäärin. Esimerkiksi suositeltavaa pelkistysainetta, sinkkiä, käytetään määrinä, jotka vastaavat noin 2 gramma-atomista 10gramma-atomiin sinkkiä grammaa kohti käytettyä 3-substituoitua metyylikefalosporiinia.
Vastaavasti yhdessä pelkistysaineen kanssa käytettävää happoa käytetään edullisesti ylimäärin.
Esiteltävän menetelmän suositeltavassa toteutuksessa kaavan II mukaista 3-substituoitua metyylikefalosporiinia, esimerkiksi 300 mg 3-etoksitionokarbo-nyylitiometyyli-7-fenoksiasetamido-4^-kefemi-U-karboksyylihappoa (0,6 millimoolia), liuotetaan liuotinseokseen, joka sisältää 5>5 ml tetrahydrofuraania, 1,5 ml vettä, 1,5 ml muurahaishappoa ja 1,5 ml DMF:ää ja lisätään 700 mg sinkkipölyä. Reaktioseos-ta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa 3-metyleeni-7-fenoksiasetamidokefaami-U-karboksyylihapon saamiseksi päätuotteena.
Pelkistävä korvausreaktio voidaan suorittaa 3~substituoidulle metyyli-kefalosporiinille sen ollessa vapaana happona tai sen suolana tai esterinä.
Kuitenkin, jos karboksyylihapon suojausryhmä on hapan labiili esterin tai anhyd-ridin muodostava ryhmä ja käytetään suositeltua kemiallista pelkistysainetta, sinkkiä, muurahaishapon läsnäollessa, labiilissa esterissä voi tapahtua huomattavaa hajoamista, jolloin muodostuu kaavan I mukaista 3-metyleenikefaamia vapaana happona.
Jos kaavassa II tarkoittaa karboksyylihappoa suojaavaa esteriryhmää, kuten bentsyyliä, bentshydryyliä tai p-metoksibentsyyliä ja hydrogenointi suoritetaan Raney-nikkelin kanssa, esteriryhmä jää oleellisesti koskemattomaksi pelkistävän korvausreaktion aikana. Vastaava tulos saadaan, jos käytetään sinkkiä muurahaishapon kanssa. Kuitenkin, jos palladiumia (tai esim. palladiumia hiilellä) käytetään hydrauskatalysaattorina bentsyylin, substituoidun bentsyylin tai bents-hydryyliesterin kanssa, voi tapahtua esteriryhmän huomattavaa hydrogenolyysiä, erikoisesti silloin, kun pelkistävä korvausreaktio suoritetaan korkeahkoissa lämpötiloissa.
Vastaavasti, kun halutaan valmistaa kaavan I mukaista 3-metyleenikefaami- “ U-karboksylaattia, jossa R^ on karboksyylihappoa suojaava ryhmä, joka on taipuvainen hajoamaan pelkistävän korvausreaktion olosuhteissa, voidaan ensiksi valmistaa suojaamatonta 3-metyleenikefaami-H-karboksyylihappoa. 3-metyleenikefaami-U-karbok-syylihapon pelkistävän korvausreaktion jälkeen pelkistystuote voidaan eristää ja suojata sitten halutulla esteriryhmällä esteröimällä tai sen seka-anhydridi etikka-tai propionihapon kanssa voidaan valmistaa hyvin tunnettujen menetelmien avulla.
Esimerkiksi 3-etoksitionokarbonyylitiometyyli-7-amino-d?-kefemi-U-karboksyylihappo, joka on saatu 7”&minokefalosporaanihapon (7ACA) reaktiosta etyyliksantaatin kanssa, 5741 9 voidaan hydrogenoida Raney-nikkelin läsnäollessa, jolloin saadaan 3-metyleeni-7-aminokefaami-U-karboksyylihappoa.
Kefaaraihappo asyloidaan sitten ja esteröidään tunnettujen menetelmien avulla kaavan I mukaisen halutun esterin saamiseksi.
Kun R^ kaavassa II tarkoittaa ryhmää -SO^ M+, täten esitetyissä yhdisteissä tapahtuu pelkistävä korvausreaktio katalyyttisissä hydrogenointiolosuhteissa, edullisesti Raney-nikkelin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukaista 3-metyleenikefaamia tyydyttävin tuotoksin. Kuitenkin, jos pelkistävä korvausreaktio suoritetaan happamissa kemiallisissa pelkistysolosuhteissa, kuten esimerkiksi sinkin kanssa muurahaishapon ja DMF:n läsnäollessa, muodostuu vain vähäisiä määriä 3-metyleenikefaami-U-karboksyylihappoa tai sen esteriä.
Kaavan I mukaisten 3-metyleeni-7-asyyliamidokefaami-l*-karboksyylihappojen, estereiden ja suolojen valmistukseen edellä esitetyn pelkistävän korvausreaktion . . ..... "ϊ avulla liittyy tavallisesti vastaavien isomeeristen 3-metyyli-7-asyyliamido-4- kefemi-i+-karboksyylihappojen, estereiden tai suolojen muodostuminen ja eräissä 2 tapauksissa on havaittu vastaava 3-metyyli-A -kefemi-isomeeri.
. 3 .
Pelkistystuoteseos, joka sisältää 3-metylee-mkefaamia ja 3-metyyli-A- ja ^-kefemihappoja, estereitä tai suoloja, voidaan jaoitella kromatografiän avulla sopivalla absorbentilla ja erillisten isomeeristen pelkistystuotteiden saamiseksi. Kromatograafisiä absorbenttejä kuten piigeeliä, alumiinia ja vastaavia voidaan käyttää erottumisen saavuttamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan pelkistystuoteseos erottaa vastaaviksi isomeereikseen fraktioivan uudelleenkiteytyksen tai preparatii-visen ohutkerroskromatografian avulla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan menetelmien mukaisesti, joita on aikaisemmin käytetty kefalosporiini-antibioottien kanssa. Yleisesti niitä valmistetaan kefalosporaanihapon nukleofiilisen korvausreaktion avulla nukleofiilillä, jota edustaa kaava H - S - Rg· Tarkemmin sanottuna kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on C^-C^-alkoksitionokarbonyyli, valmistetaan US-patentissa 3 1*1*6 303 esitetyn menettelyn avulla. Kun R^ tarkoittaa amidino- tai substituoitua amidino-ryhmää, täten esitetyt 7-&syyliamidokefalosporiini-isotiouroniumsuolat tai substi-tuoidut isotiouroniumsuolat valmistetaan US-patentissa 3 278 531 esitetyllä tavalla. Samoin kaavan II mukaisten muiden yhdisteiden valmistus ja niiden ominaisuudet on esitetty US-patentissa 3 239 516, 3 261 832 ja 3 2U3 1*35· Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla 3-metyleenikefalosporiineilla itsellään on verrattain alhainen antmikrobiologinen aktiivisuus. Ne ovat kuitenkin arvokkaita välituotteita voimakkaan aktiviteetin omaavien desasetoksikefalo-spor i ini-ant ibi oottien syntee s i s s ä.
Seuraavat esimerkit esittelevät tarkemmin tätä keksintöä.
Esimerkki 1
Liuosta, joka sisälsi 1 g:n 3-amidinotiometyyli-7-(2'-fenoksiasetamido)- 8 57419
O
A -kefemi-U-karboksyylihapon sisäistä suolaa 100 ml:ssa 50-% (tilavuuden mukaan) etanoliliuosta hydraattiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia vetykaasuatmosfäärissä 310 kPa:n paineessa 6 g:n Raney-nikkeliä ollessa läsnä katalysaattorina. Hydraus suoritettiin Parr'in matalapainehydrauslaitteessa. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä etanoliliuottimen poistamiseksi. Vesipitoiseen konsentraattiin lisättiin etyyliasetaattia, joka sitten tehtiin happameksi pH:n arvoon 2,5· Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestein vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä pieneen tilavuuteen. Jäähtyessä etyyliasetaattikonsentraatista erottui 3-metyleeni-7-(2-fenoksiasetamido) kefaami-U-karboksyylihappoa valkeana kiteisenä aineena.
Alkuaineanalyysi antoi laskettuna igN2°5^"’ teoria: C, 55,17; H, M3; N» 8,θΠ havaittu: C, 55,38; H, U,86; N, 8,09
Ydinmagneettinen resonanssispektri dimetyylisulfoksidissa, dg osoitti seuraavat signaalit indikoituina tau-arvoina: 6,50 (s, 2H, C2H2), 5,HO (s, 2H, sivuketju CH2) U,90 (s, 1H, H), U,72-1+,1+2 (m, 1+H, C^, CH2 ja Cg H ja C^H, 3,20-2,60 ( m, 5H, aromaattinen H) ja 0,92 (d, 1H, amidi NH).
Esimerkki 2
Liuosta, joka sisälsi 1 g:n 3-amidinotiometyyli-7~(2-fenyyliasetamido)- 3 A’kefemi-H-karboksyylihappoa 100 ml:ssa 50-% (tilavuuden mukaan) etanoliliuosta hydrattiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia vetykaasuatomosfäärissä 310 kPa:n paineessa 6 g:n Raney-nikkelikatalysaattorin läsnäollessa. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodosta haihdutettiin tyhjössä etanolin poistamiseksi. Vesipitoinen kon-sentraatti lietettiin etyylialkoholiin ja pH säädettiin arvoon 2,5 1-n suolahapolla. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kuivattu etyyliasetaattikerros väkevöitiin pieneen tilavuuteen tyhjössä ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 3-metyleeni-7-(fenyyliasetamido)kefaami-H-karboksyylihappoa valkeina kiteinä.
Alkuaineanalyysi laskettuna antoi C-jgH 1 gNgO^S: __ teoria: C, 57,82; H, k,85; N, 8,1+3 havaittu: C, 57,81+; H, 5,θΠ; N, 8,31 Esimerkki 3
Liuosta, joka sisälsi 1 g:n 3~amidinotiometyyli-7-(2,-(e;-tienyyli)asetamido)-A -kefemi-H-karboksyylihappoa 100 ml:ssa 50-% (tilavuuden mukaan) etanoliliuosta, hydrattiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia vetyatmosfäärissä 310 kPa:n paineessa ja 6 g:n kanssa Raney-nikkelikatalysaattoria. Katalysaattori suodatettiin pois ja pestiin vedellä. Suodos ja katalysaattorin pesuvesi yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan vettä ja lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Seos tehtiin happameksi arvoon pH 2,5 1-n suolahapolla ja etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin 9 5741 9 kuiviin. Amorfinen jäännös kiteytettiin metyleenidikloridista, jolloin saatiin 3-metyleeni-7_(2'-(o<-tienyyli)asetamido)kefaami-U-karboksyylihappoa valkoisena kiteisenä tuotteena.
Ydinmagneettinen resonanssispektri dimetyylisulfoksidissa, dg osoitti seuraavat signaalit indikoituina tau-arvoina: 6,^9 (2d, 2H, C,,, H^), &,2k (s, 2H, sivuketju CHg), fc,90 (s, 1H, H), k,72 (s, 2H, C3 CHg), Mo-M6 (m, 2H, 0, H ja C„ H, päällekkäinen C_ CH„), 3»11 —260 (m, 3H, aromaattinen H) ja 0,98 of id (d, 1H, amidi NH).
Esimerkki 1+ 1 g 3-etoksitionokarbonyylitioraetyyli-7-(2'-(o(-tienyyli)-asetamido)-^-kefemi-U-karboksyylihapon natriumsuolaa liuotettiin 100 ml:aan 50-% (tilavuuden mukaan) etanoliliuosta ja liuosta hydrattiin huoneenlämpötilassa yön yli vety-atmosfäärissä 310 kPa:n paineessa 6 g:n kanssa Raney-nikkelikatalysaattoria. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä etanolin haihduttamiseksi. Etyyliasetaattia lisättiin vesipitoiseen konsentraattiin ja seoksen pH säädettiin pH:n arvoon 2,5 lisäämällä 1-n suolahappoa. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin metyleenikloridista, jolloin saatiin 3-metyleeni-7-(2'-(e<-tienyyli)asetamido)kefaa-mi-U-karboksyylihappoa valkoisena kiteisenä yhdisteenä.
Esimerkki 5 1 g 3-bent soyylit iometyyli-7-(2'- (e(-t i enyyli)as et ami do)-4?-kefemi-U-karbok-syylihapon natriumsuolaa liuotettiin 50 ml:aan vettä, joka sisälsi 50 ml etanolia ja liuosta hydrattiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia vetyatmosfäärissä 310 kPa:n paineessa ja 6:n kanssa Raney-nikkelikatalysaattoria. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin lähtöaineen ja pelkis-tystuotteen, 3-metyleeni-7-(2,-(e\-tienyyli)asetamido)kefaami-U-karboksyylihapon natriumsuolan, seosta, joka määritettiin ohutkerroskromatografian avulla.
Esimerkki 6 770 mg 3-metyylimerkaptometyyli-7-(2'-(o^-tienyyli)asetamido)-A -kefemi-U-karboksyylihapon natriumsuolaa. liuotettiin 50 ml:aan vettä, joka sisälsi 50 ml etanolia ja liuosta hydrattiin huoneenlämpötilassa 13 tuntia vetyatmosfäärissä 310 kPa:n paineessa ja 2,3 g:n kanssa Raney-nikkelikatalysaattoria. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin noin 50-% seos lähtöainetta ja pelkistystuotetta, 3_metyleeni-7-(2'-(«t-tienyyli)asetamido) kefaami-U-karboksyylihapon natriumsuolaa, kuten ohutkerroskromatografia osoitti.
Esimerkki 7
Liuosta, joka sisälsi yhden gramman 3-sulfotiometyyli-7-(2'-(e(-tienyyli) 3 asetamido)-A-kefemi-t-karboksyylihapon dinatriumsuolaa 50-% etanolissa, hydrattiin 6 g:n kanssa Raney-nikkeliä vetyatmosfäärissä säilyttäen 310 kPa:n paine. Hydrausta jatkettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Katalysaattori suodatet- 10 5741 9 tiin pois ja pestiin etanolilla ja suodos yhdistettiin pesunesteen kanssa, jotka yhdessä haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Hydraustuotteen kiinteän jäännöksen ohutkerroskromatografia osoitti tuotteen olevan B-metyleeni^-^'-ic^-tienyyli) asetamido)kefaami-i+-karboksyylihappoa, joka sisälsi jäänteitä 3-metyyli-7-(2’-fo-tienyyli )asetamido )-^?-kefemi-l+-karboksyylihaposta.
Kiinteä jäännös liuotettiin etyyliasetaatti-vesiseokseen ja etyliasetaat-tikerros erotettiin ja pestiin 5~% suolahapolla ja vedellä. Pesty etyyliasetaatti-kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin sitten tyhjössä noin 20 ml:n tilavuuteen. Puhdistettu tuote 3-metyleeni-7-(2'-(*-tienyyli)asetamido)kefaami-!+-karboksyylihappoa kiteytyi huoneenlämpötilassa ja suli noin 178°C lämpötilassa.
Esimerkki 8
Liuokseen, joka sisälsi 1,1 g bentsyyli-3-etoksitionokarbonyylitiometyyli-7~ 3 (2'-(ofc-tienyyli)asetamido)-A-kefemi-2i-karboksylaattia 100 ml:ssa 50-# etanolia, lisättiin 10 g Raney-nikkeliä ja seosta pelkistettiin huoneenlämpötilassa Parr'in matalapainehydrauslaitteessa vetyatmosfäärissä 310 kPa paineessa 18 tuntia. Katalysaattori suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin vesipitoiseksi jäännökseksi. Vesipitoinen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja uute kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Kuivattu uute haihdutettiin kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etyyliasetaattia, jolloin saatiin valkoista kiteistä tuotetta, joka sisälsi 80 % bentsyyli-3-metyleeni-7-(2,-(ot-tienyyli)asetamido)kefa«uni-ä-karboksylaattia, kuten pelkistystuotteen NMR-spektri osoitti.
Esimerkki 9
Suspensioon, joka sisälsi 1,8 g 7-(D-«s-hydroksi-«<-fenyyliasetamido)kefalo-sporaanihappoa 7 ml:ssa vettä, lisättiin 2-n natriumhydroksidia, kunnes pH oli 7· Muodostuneeseen neutraaliin liuokseen lisättiin 600 mg tioureaa ja reaktioseosta kuumennettiin 18 tuntia vesihauteessa säilyttäen 55°C lämpötilan.
Reaktiotuote kiteytyi, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumi-desikkaattorissa, jolloin saatiin 950 mg kuivaa kiteistä isotiouroniumsuolaa, 3-ami-dinotiometyyli-7-(D-rirhydroksi-«t-fenyyli)-Z?-kefemi-U-karboksyylihappoa, sisäinen suola. -
Alkuaineanalyysi antoi laskettuna C^H^N^O^S^-H^O laskettu: C, 1*6,35; H, U,57i N 12,72 havaittu: C U6,5**; H, k,82; N, 12,67
Esimerkki 10
Liuosta, joka sisälsi 900 mg 3~amidinotiometyyli-7“(D-<-hydroksi-^-fenyy-liasetamido)-A-kefemi-l*-karboksyylihapon sisäistä suolaa 50 ml:ssa vettä, joka sisälsi 50 ml etanolia, hydrattiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa vetyatmosfäärissä 310 kPa:n paineessa 6 g:n kanssa Raney-nikkelikatalysaattoria. Katalysaattori 11 5741 9 suodatettiin pois ja suodos tehtiin happameksi pH:n arvoon 2,5· Hapan suodos haihdutettiin etanolin poistamiseksi ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja väkevöitiin pieneen tilavuuteen reaktiotuotteen, 3-nietyleeni-7“ (D-*-hydroksi-*-fenyyliasetamido )kefaami-lt-karboksyylihapon saostamiseksi valkoisena kiteisenä yhdisteenä.
Alkuaineanalyysi laskettuna antoi C^gH^N^O^S: teoria: C, 55,16; H, U,63; N, Q,0b havaittu: C, 55,29i H, 1+,91 i N, 7,75
Esimerkki 11 2 g 3~(5~(1-metyylitetratsolyyli)t iometyyli )-7-(21-(«(-tienyyli )asetamido)- ' 3> ä -kefemi-U-karboksyylihapon natriumsuolaa liuotettiin 100 ml:aan 50-% etanolia ja 10 g Raney-nikkeliä lisättiin liuokseen. Seosta pelkistettiin 280 kPa:n vety-paineessa huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Katalysaattori suodatettiin pois ja suo-^ dosta haihdutettiin etanolin poistamiseksi. Vesipitoinen jäännös tehtiin happamek si laimealla suolahapolla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Haihdutettaessa uute kuiviin saatiin seos, joka sisälsi 3-mety-leeni-7-(2-(«ί-tienyyli)asetamido)kefaami-U-karboksyylihappoa ja 3-metyyli-7_(2-(«t-tie-nyyli)asetamido)-A*-kefemi-U-karboksyylihappoa, kuten todettiin ohutkerroskromatogra-fian avulla käyttämällä myös kummankin yhdisteen alkuperäistä otosta.
Tuoteseokselle suoritettiin fraktioiva uudelleenkiteytys metyleenikloridista, jolloin saatiin 500 mg 3-metyleenituotetta valkoisena kiteisenä yhdisteenä.
Esimerkki 12 2 g 3~(5~(1-metyylitetratsolyyli)tiometyyli)-7~(2'-(oc-tienyyli)asetamido)- 3 A -kefemi-U-karboksyylihapon natriumsuolaa liuotettiin 16 ml:aan tetrahydrofuraania, joka sisälsi 5 ml sekä vettä, dimetyyliformamidia että muurahaishappoa ja 2,8 g sinkkipölyä lisättiin liuokseen. Pelkistysseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja suodatettiin. Suodosta haihdutettiin tetrahydrofuraanin poistamiseksi ja vesipitoista hapanta jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla. Uutetta pestiin 5~% suolahapolla sekä vedellä ja kuivattiin sitten. Kuivattu uute haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja laimennettaessa eetterillä saostui pelkistystuotteiden, 3-metyleeni- 7~ (2- (*.-tienyyli)asetamido)kefaami-U-karboksyylihapon ja 3-metyyli-7- (2' -(<*, -tienyyli) 3 asetamido)-Δ-kefemi-J+-karboksyylihapon, kiteinen seos.
Kiteiselle seokselle suoritettiin fraktioiva uudelleenkiteytys metyleenikloridista, jolloin saatiin 700 mg 3-metyleeni-7_(2-(«S-tienyyli)asetamido)kefaami-h-karboksyylihappoa valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.
Esimerkki 13
Liuokseen, joka sisälsi 300 mg 3-etoksitionokarbonyylitiometyyli-7-fenoksi- 3 asetamido-Ä -kefemi-U-karboksyylihapon natriumsuolaa 5,5 ml:ssa tetrahydrofuraania, 1,5 ml:ssa vettä, 1,5 ml:ssa muurahaishappoa ja 1,5 ml:ssa dimetyyliformamidia, 12 5741 9 lisättiin TOO mg sinkkipölyä ja pelkistysseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin 18 tuntia. Sinkki suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Konsent-raatti pantiin etyyliasetaatti-vesiseokseen, hapotettiin pH:n arvoon 2,5 ja etyyliasetaattikerros erotettiin ja pestiin peräkkäin 5-# suolahapolla ja vedellä sekä kuivattiin. Kuivattu etyyliasetaattikerros haihdutettiin kuiviin. NMR-spektri jäännöksestä osoitti, että jäännös sisälsi pääasiassa 3-metyleeni-7-fenoksiaset-amidokefaami-^-karboksyylihappoa ja hieman reagoimatonta lähtöainetta.
Esimerkki 1U
7 500 mg:n 3-bentsoyylitiometyyli-7-(2'-(«i-tienyyli)asetamido)-4 -kefemi-l+-karboksyylihapon liuos liuotettiin liuotinaineseokseen, joka sisälsi 5»5 ml tetra-hydrofuraania, 1,5 ml vettä, 1,5 ml muurahaishappoa ja 1,5 ml dimetyyliformamidia. Lisättiin 5 g sinkkipölyä ja reaktioseosta sekoitettiin kuumennettuna 50°C lämpötilaan 6 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Jäännös liuotettiin etyylialkoholin ja veden seokseen ja tehtiin happameksi pH:n arvoon 2,5 ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Etyyliasetaattikerros pestiin 5~% suolahapolla ja vedellä ja kuivattiin sitten. Etyyliasetaatti haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja laimennettiin eetterillä pelkistystuotteen, 3-metyleeni-7-(2'-(o(-tienyyli)asetami-do)kefaami-U-karboksyylihapon, saostamiseksi valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.
Esimerkki 15
Liuokseen, joka sisälsi 8,2 g 3-amidinotiometyyli-7-(2'-(*-tienyyli)aset-amido)-Δ -kefemi-l+-karboksyylihappoa, sisäinen suola, liuotinseoksessa, joka sisälsi 60 ml tetrahydrofuraania, 20 ml dimetyyliformamidia, 20 ml muurahaishappoa ja 25 ml vettä, lisättiin 13 g sinkkipölyä ja seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Sinkki suodatettiin pois reaktioseoksesta ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Suodos ja pesuneste yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä matalalla kiehuvan liuottimen poistamiseksi. Jäännös liuotettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen ja orgaaninen kerros erotettiin. Erotettu kerros pestiin 5~% suolahapolla ja vedellä ja kuivattiin sitten. Kuivattu liuos haihdutettiin tyhjössä pieneen tilavuuteen, jolloin saatiin k g 3-metyleeni-7“(2,-(et-tienyyli)asetamido)kefaami-U-karboksyyli-happoa.
Esimerkki 16
O
5 g 3-bentsoyylitiometyyli-7-(2'-(*c-tienyyli)asetamido)-A-kefemi-U-karbok-syylihapon natriumsuolaa liuotettiin seokseen, joka sisälsi 55 ml tetrahydrofuraania, 15 ml dimetyyliformamidia, 15 ml muurahaishappoa ja 15 ml vettä. Liuokseen lisättiin 7 g sinkkipölyä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja sinkki pestiin suodattimena tetrahydrofuraanilla. Suodos ja sinkin 13 5741 9 pesuneste yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä matalalla haihtuvien liuottimien poistamiseksi. Konsentraatti pantiin etyyliasetaattivesiseokseen ja etyyliase-taattikerros erotettiin. Etyyliasetaattiliuosta pestiin 5~% suolahapolla ja vedellä ennen kuivausta magneisumsulfaatilla. Kuivattu liuos väkevöitiin sitten tyhjössä 20 ml:n tilavuuteen, jolloin saostui 1,2 g reaktiotuotetta, 3-metyleeni-7~(2'-(e(-tienyyli)asetamido)kefaami-H-karboksyylihappoa, joka suli noin 178°C. Seuraavat fysikaaliset arvot, jotka saatiin edellämainitulle tuotteelle, ovat sopusoinnussa sen ilmoitetun rakenteen kanssa: NMR-spektri: (CDCl^-DMSO:ssa dg) tau-arvoina: 6,25 (2d, 2H, c2 H^), 6,20 (s, 2H, sivuketju CHg), U,98 (s, 1H, H), 1*,77 (s, 2H, C3 CH2), U,70-U,32 (m, 2H, Cg H ja H), 3,10-2,8 (m, 3H, aromaattinen H), ja 1,72 (d, 1H, amidi NH).
Infrapuna-absorptionspektri: (Nujol mull) mikroneina 2,95 (amidi NH), 5*7 (p-laktaamikarbonyyli), 5»75 (karboksyyli-karbonyyli), 6,1 ja 6,6 (amidikarbonyyli). - Elektrometrinen titraus 66-% vesipitoisessa dimetyyliformamidissa osoittaa yhden tiirattavan ryhmän läsnäolon, jonka pKa arvo on U.
Edelläolevaan titrausarvoon perustuva molekyylipaino oli 335 (laskettu 338).
Alkuaineanalyysi laskettuna osoitti C1UH1UN2°US: teoria: C, i+9,71; H, U,17; N, 8,28 havaittu: C, 149,58; H, U,36; N, 8,25
Suodoksen, joka saatiin reaktiotuotteen suodattamisen jälkeen etyyliase-taattikonsentraatista, osoitettiin NMR:n ja ohutkerroskromatografian avulla sisältävän lisämääriä 3-metyleeni-7-(2'-(®(-tienyyli)asetamido)kefaami-U-karboksyyli-happoa ja isomeeristä 3-metyyli-7-(2’-(«^-tienyyli)asetamido)-4k-kefemi-U-karbok-syylihappoa.
Esimerkki 17
Liuokseen, joka sisälsi 500 mg 3-bentsoyylitiometyyli-7-(2,-(«4i-tienyyli) 3 asetamido )-AT-kefemi-l4-karboksyylihapon natriumsuolaa liuotinseoksessa sisältäen 5.5 ml tetrahydrofuraania, 1,5 ml vettä, 1,5 ml muurahaishappoa ja 2 tippaa dime- ^ tyyliformamidia, lisättiin 1 g sinkkipölyä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti lassa 2k tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutetta pestiin 5~% suolahapolla ja vedellä sekä kuivattiin. Kuivattu uute haihdutettiin kuiviin pelkistystuotteen saamiseksi amorfisena jäännöksenä. Jäännös lietettiin metyleeni-kloridilla, jolloin saatiin 222 mg kiteistä tuotetta 3-metyleeni-7-(2'-(^-tienyyli) asetamido) kef aami-l4-karboksyylihappoa.
Esimerkki 18 3 1 g 3-amidinotiometyyli-7-(2'-(e(-tienyyli)asetamido)-A -kefemi-li-karboksyy-lihappoa liuotettiin liuotinaineseokseen, joka sisälsi 5,5 ml tetrahydrofuraania, 1.5 ml vettä, 1,5 ml dimetyyliformamidia ja 1,5 ml muurahaishappoa. Reaktioseos 11+ 5741 9 . . . . o . ......
jäähdytettiin 0-5 C lämpötilaan ja sekoitettiin 2h tuntia 1,4 g:n kanssa sinkki-pölyä. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Konsentraattiin lisättiin vettä, jota uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uutetta pestiin 5~% suolahapolla ja vedellä sekä kuivattiin. Kuivattu uutos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin seos 3-metyleeni-7-(2'-et-tienyyli)asetamidokefaami-l+-karboksyyli-happoa ja 3-metyyli-7-(2’-(o(-tienyyli )asetamido)-* -kefemi-l+-karboksyyli happoa vastaten suhdetta noin U: 1.
Esimerkki 19
Liuosta, joka sisälsi 11 g (31 millimoolia) 3-etoksitionokarbonyylitiometyy-3 li-7-amino-6T-kefemi-l+-karboksyylihapon natriumsuolaa 260 ml:ssa 5-% natriumbi-karbonaattiliuosta sisältäen 1+0 ml etanolia, hydrogenoitiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa 310 kPa:n vetypaineessa ja 66:n kanssa Raney-nikkelikatalysaattoria. Reaktioseos suodatettiin katalysaattorin poistamiseksi ja suodos jäähdytettiin jäähau-teessa sekä tehtiin happameksi pH:n arvoon 3,5 väkevöidyllä suolahapolla. Reagoimattoman lähtöaineen sakka (n. 2,2 g) suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä pieneen tilavuuteen. Raaka reaktiotuote saostui konsentraatista ja suodatettiin. Raaka reaktiotuote kiteytettiin vedestä, jolloin saatiin l+,5 g (85 %-n saalis) puhdasta 3-metyleeni-7-aminokefäani-l+-karboksyylihappoa.
Tuotteen ydinmagneettinen resonanssispektri DMS0:ssa dg antoi seuraavat signaalit indikoituina tau-arvoina: 6,1+9 (g, 2H, C0 H_), 5,1+6 (d, 1H, C^H), 5,07
cL d O
(s, 1H, C^H), 1+,80 (leveä s. 3H, CH2 ja C^H) ja 1+,13 (leveä s, pestiin pois D20:lla).
Massaspektrissä saatiin huippu kohdassa 21U m/e vastaten CQH,„N_0 S, jonka o 10 2 3 laskettu molekyylipaino oli 21U,2.
Infrapunaspektri osoitti nauhat kohdissa 5,65 (/&-laktasmi) ja 6,1 (karboksy-laatti) mikronia.
Alkuaineanalyysi laskettuna vastasi CqH^I^O^S: teoria: C, M,85; H, 1»,70; N, 13,08 havaittu: C, 1+5,12; H, 1+,73; N, 13,11 Esimerkki 20
O
5 g:sta 3-bentsoyylitiometyyli-7-(o(-tienyyli)asetamido-A -kefemi-U-karboksyy-lihapon natriumsuolasta liuotettiin melkein kaikki 50 ml:aan dimetyyliasetamidia ja lisättiin 2,9 g bentsyylibromidia liuokseen sekoittaen. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja pantiin suureen määrään vesi-etyyliasetaattiseosta. Etyyli- asetaattikerros erotettiin ja pestiin 5~% suolahapolla ja vedellä. Pesty etyyli-asetaattiliuos kuivattiin sitten ja haihdutettiin tyhjössä pieneen tilavuuteen. Jäähtyessä kiteytyi hitaasti l+,5 g bentsyyli-3~bentsoyylitiometyyli-7-(2’-(*-tienyy-li)asetamido)-<ö?-kefemi-l+-karboksylaattia: Sulamispiste 150-151°C.
Alkuaineanalyysi laskettuna antoi C28H2l+N2°5S3 laskettu: C, 59,56; H, U,28; N, 1+,96 havaittu: C, 59,53; H, 1»,57; N, 5,12 15 5741 9
Esimerkki 21
Liuokseen, joka sisälsi 1 g:n bentsyyli-3-bentsoyylitiometyyli-7-(2'-(el-tie-nyyli)asetamido)-A -kefemi-U-karboksylaattia liuotinseoksessa sisältäen 6 ml tetra-hydrofuraania, 1,5 ml dimetyyliformamidia, 1,5 ml vettä ja 1,5 ml muurahaishappoa, lisättiin 1,1+ g sinkkipölyä ja pelkistysseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Sinkki suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä. Konsentraatti pantiin vesi-etyyliasetaattiseokseen ja etyyliasetaattikerros erotettiin ja pestiin 5~% suolahapolla ja vedellä ennen kuivaamista magnesiumsulfaatilla. Kuivattu etyyliasetaattiliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin bent-seeni-eetteristä, jolloin saatiin 800 mg kiteistä tuotetta, joka sisälsi suhteessa
O
„ 3:2 vastaavasti bentsyyli-3-metyyli-7-(2'-(*-tienyyli)asetamido)-A -kefemi-t-karbok- sylaattia ja bentsyyli-3-metyleeni-7-(2'-(o(-tienyyli)asetamido)kefaami-U-karbok-sylaattia, kuten NMR-spektri tuoteseoksesta osoitti.
NMR (CDCl^) osoitti signaaleja seuraavilla tau-arvoilla: 7,86 (s, metyyli) 6,68 (2d, 2H, C2 vety) 6,15 (s, 2H, sivuketjumetyleeni) 5,03 (d, 1H, Cg-vety) 1+,82-1,57 (m, C^-vety, C^-metyleeni ja esteri CH2) 1+,21 (g, 1H, Cj-vety) 3,15-2,56 (m, aromaattinen vety)
Esimerkki 22
Liuos, joka sisälsi 570 mg 3-bentsoyylitiometyyli-7_ (2'-(«(-t ienyyli)aset- 3 amido)-A-kefemi-l+-karboksyylihapon natriumsuolaa 10 mlrssa tetrahydrofuraania, 10 ml:ssa vettä ja 10 mlrssa dimetyyliformamidia, lisättiin 5 g:aan kromikloridia (valmistettuna 5 g:sta kromikloridia hiilidioksidi-atmosfäärissä) ja reaktioseosta sekoi--· tettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös pantiin etyyliasetaattiin, etyyliasetaatti pestiin sitten vedellä ja kuivattiin. Kuivatun etyyliasetaattituotteen liuoksen haihduttaminen antoi reaktiotuoteseoksen, joka ^ sisälsi pääasiassa 3-metyleeni-7-(2'-(e(-tienyyli)asetamido)kefaami-l+-karboksyylihap- poa. Ohutkerroskromatografia osoitti lähtömateriaalin samoinkuin pienen määrän läs-näolon 3~metyyli-7-(2-(e<l-tienyyli)asetamido)-A -kefemi-l+-karboksyylihappoa.
Esimerkki 23
Liuokseen, joka sisälsi 2 g 3-amidinotiometyyli-7-(2,-(«t-tienyyli)asetamido)- 3 Δ -kefemi-U-karboksyylihappoa 8 mlrssa dimetyyliformamidia ja 3 mlrssa etanolia, lisättiin 1 g hienoksi leikattua alumiinifoliota ja 60 mg elohopeakloridia. Reaktioseosta sekoitettiin vesihauteessa säilyttäen 50°C lämpötila 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin vesi-etyyliasetaattiseokseen. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin peräkkäin 5~% suolahapolla ja vedellä ja kuivattiin sitten. Kuivattu orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 100 mg kiteistä seosta sisältäen pääasiassa 3-metyleeni-7~(2-(*(-tienyyli)asetamido) 16 5741 9 kefaami-l»-karboksyylihappoa, kuten sen NMR-spektri osoitti.
Esimerkki 2k
Liuokseen, joka sisälsi 700 mg 3-metyleeni-7~(2'-(*-tienyyli)asetamido)kefaa-mi-l+-karboksyylihapon natriumsuolaa 7 ml:ssa dimetyyliasetamidia, lisättiin 600 mg anisyylibromidia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ylitse. Sakka suodatettiin pois ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin p-metoksibentsyyli-3-metyleeni-7-(2'-(*<-tienyyli)asetaraido)kefaami-!+-karboksylaattia, joka suli noin 11 U°C. Alkuaineanalyysi laskettuna antoi C22^22N2°5S2: laskettuna: C, 57>6U; H, l+,81+; N, 6,11 havaittu: C, 57)76; H, l+,9l+; N, 6,02 NMR-spektri (CDCl^: ssa) osoitti signaalit seuraavilla tau-arvoilla: 6,65 (2d, 2H, Cg-H) 1+,20 (s, 5H, esteri-OCH^, ja sivuketju CH^) ^,90-1+,8 (m, 5H, C^-H, metyleeni ja esteri CH^) k,66 (d, 1H, Cg-H) k,27 (g, 1H, C -H) ja 3,3-2,66 (m, 8-H, amidi N-H ja aromaattinen vety).
Esimerkki 25
Suspensio, joka muodostui 677 mgrsta 3-metyleeni-7-(2'-(^-tienyyli)asetamido) kefaami-l+-karboksyylihappoa 30 ml:ssa vettä, muutettiin natriumsuolaksi säätämällä suspension pH arvoon 5,5 1-n natriumhydroksidillä. Suolaliuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin kuiva kiinteä natriumsuola.
Natriumsuola liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliasetamidia ja 1+75 mg p-nitrobent-syylibromidia lisättiin sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin 18 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuosta pestiin peräkkäin 5~% natriumbikarbonaatilla ja vedellä.
Liuos kuivattiin sitten ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Reaktiotuote kiteytyi ja saatiin 300 mg p-nitrobentsyyli-3-metyleeni-7-(2'-fc-tienyyli)-asetamido)kefaami-l+-karboksylaattia, joka suli noin 157°C.
Tuotteen ydinmagneettinen resonanssispektri osoitti seuraavat signaalit indikoituina tau-arvoina: 6,U6 (2d, 2H, C2 Hg) 6,21 (s, 2H, sivuketju CHg) 1+,71 (s, 1H, CUH) 5,63 (s, 2H, C3 CHg) 1+,55 (s, 2H esteri CH2) 17 5741 9 7-^,39 (m, 2H, CgH ja ΟγΗ) 3,1-1,6 (m, ΤΗ, aromaattinen H) 0,82 (d, 1H, amidi NH)
Infrapunaspektri (nujol mull) osoitti seuraavat absorptiomaksimit indikoituina aallonpituuksina mikroneissa: 5,70 (β-laktaamikarbonyyli) 5,75 (esterikarbonyyli) 6,0 ja 6,5 (amidikarbonyyli)
Ultraviolettiabsorptiospektri (etanolissa) osoitti absorptionauhat kohdissa 237 ψ (E = 10 700) ja 26h ψ (e = 9 000).
alkuaineanalyysi laskettuna antoi ^21^19^3^6^21 teoria: C, 53,28; H, k,05\ N, 8,88 havaittu: C, 53,09; H, U,32; N, 8,61
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av 3_exometylen Cefam föreningar raed formeln H /S. H __N --s' \ x y~b C00R1 där R1 är väte, C^-C^-alkyl, en karboxylsyraskyddande grupp lämpligen bensyl, nitrobensyl eller alkoxibensyl, eller en farmaceutiskt godtagbar katjon; R är väte eller en acylgrupp med formeln V (z>„ - <ch2)„ - l - * - väri R^ är c(-tienyl, je-tienyl eller fenyl, Z är syre eller svavel, n är 0 eller 1, m är ett heltal 0-3» a är väte eller C -C -alkyl, 1 3 b är väte, C^-C^-alkyl eller hydroxi, med den begränsningen, att dä n är 1, är R^ fenyl och b är väte eller C1~C -alkyl, kännetecknat därav, att man reducerar en 7-amino- eller 1 3 3 7-acylamido-3~tiosubstitueradmetyl-Δ -cefemforening med formeln B _5 -11 J-" ^-CH2 - S-R2 C00R1 där R^ och R betecknar detsamma som tidigare, och R^ är bensoyl, C^-C^-alkyl eller C^-C^g-alkoxitionokarbonyl, eller den är en amidinogrupp med formeln
/*2 X© »H2
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI783277A FI58132C (fi) | 1971-02-25 | 1978-10-27 | Foerfarande foer framstaellning av 3-metyl- 3-cefem-4-karboxylsyrafoereningar |
| FI783278A FI59104C (fi) | 1971-02-25 | 1978-10-27 | Saosom mellanprodukt vid framstaellning av 3-desacetoxi-cefalosporiner anvaendbar med 3-exometylen substituerad cefalosporinfoerening |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/118,941 US3932393A (en) | 1971-02-25 | 1971-02-25 | 3-Methylenecephalosporins and process for production thereof |
| US11894171 | 1971-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57419B true FI57419B (fi) | 1980-04-30 |
| FI57419C FI57419C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=22381674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI500/72A FI57419C (fi) | 1971-02-25 | 1972-02-25 | Foerfarande foer framstaellning av 3-exometylencefamfoereningar |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3932393A (fi) |
| JP (2) | JPS5516154B1 (fi) |
| AR (3) | AR193637A1 (fi) |
| AT (2) | AT318804B (fi) |
| BE (1) | BE779305A (fi) |
| BG (2) | BG22839A3 (fi) |
| CA (1) | CA1011731A (fi) |
| CH (2) | CH567514A5 (fi) |
| CS (2) | CS183696B2 (fi) |
| DD (1) | DD96072A5 (fi) |
| DE (1) | DE2209020C2 (fi) |
| ES (3) | ES400089A1 (fi) |
| FI (1) | FI57419C (fi) |
| FR (1) | FR2127798A5 (fi) |
| GB (1) | GB1358963A (fi) |
| HU (1) | HU163864B (fi) |
| IE (1) | IE36084B1 (fi) |
| IL (1) | IL38764A (fi) |
| LU (1) | LU64811A1 (fi) |
| MX (1) | MX4162E (fi) |
| NL (1) | NL173646C (fi) |
| NO (3) | NO147916C (fi) |
| OA (1) | OA03967A (fi) |
| PH (2) | PH9807A (fi) |
| PL (2) | PL92431B1 (fi) |
| RO (3) | RO62695A (fi) |
| SE (2) | SE417207B (fi) |
| SU (2) | SU442602A3 (fi) |
| YU (1) | YU36524B (fi) |
| ZA (1) | ZA72796B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE412238B (sv) * | 1971-05-24 | 1980-02-25 | Ciba Geigy | Forfarande for framstellning av 7 beta-amino-cefem-4-karboxylsyraforeningar genom dekarbonylering av en 3-formyl-cefem-4-karboxylsyraforening |
| US4008228A (en) * | 1971-12-06 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-methyl-3-cephem antibiotics |
| US4060688A (en) * | 1972-11-28 | 1977-11-29 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin intermediates |
| CA1022542A (en) * | 1973-01-09 | 1977-12-13 | Bruno Fechtig | Process for the manufacture of methylene compounds |
| US4031082A (en) * | 1976-01-19 | 1977-06-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-acycloxymethyl-2-cephem compounds |
| US4042472A (en) * | 1976-04-12 | 1977-08-16 | Eli Lilly And Company | Electrolytic process for 7-methoxy-3-exomethylenecepham compounds |
| US4129731A (en) * | 1976-12-08 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for converting 3-methylene cephalosporins to 3-heterothiomethyl cephalosporins |
| US4176231A (en) * | 1977-12-24 | 1979-11-27 | Lilly Industries Limited | Process for preparing 3-exomethylenecepham sulfoxides |
| US4211702A (en) * | 1979-02-01 | 1980-07-08 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides |
| US4354022A (en) * | 1981-06-05 | 1982-10-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing 3-methylenecepham compounds or a salt thereof |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| US5571910A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-05 | Schering Corporation | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins |
| KR100390549B1 (ko) * | 1996-07-22 | 2003-11-17 | 주식회사 코오롱 | 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1279402A (en) * | 1968-06-14 | 1972-06-28 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin derivatives |
| US3660396A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Cephalosporin intermediates and process therefor |
| US3660395A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Thioether cephalosporin compounds |
-
1971
- 1971-02-25 US US05/118,941 patent/US3932393A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-02-25 CS CS7600004360A patent/CS183696B2/cs unknown
-
1972
- 1972-02-07 ZA ZA720796A patent/ZA72796B/xx unknown
- 1972-02-11 BE BE779305A patent/BE779305A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-14 IE IE182/72A patent/IE36084B1/xx unknown
- 1972-02-15 IL IL38764A patent/IL38764A/xx unknown
- 1972-02-18 PH PH13277*A patent/PH9807A/en unknown
- 1972-02-18 LU LU64811A patent/LU64811A1/xx unknown
- 1972-02-21 OA OA54498A patent/OA03967A/xx unknown
- 1972-02-22 SE SE7202125-6A patent/SE417207B/xx unknown
- 1972-02-23 RO RO7200078609A patent/RO62695A/ro unknown
- 1972-02-23 PL PL1972177893A patent/PL92431B1/pl unknown
- 1972-02-23 AR AR240653A patent/AR193637A1/es active
- 1972-02-23 RO RO69875A patent/RO59021A/ro unknown
- 1972-02-23 PL PL1972153635A patent/PL88957B1/pl unknown
- 1972-02-23 RO RO7200078608A patent/RO62694A/ro unknown
- 1972-02-23 ES ES400089A patent/ES400089A1/es not_active Expired
- 1972-02-24 GB GB868372A patent/GB1358963A/en not_active Expired
- 1972-02-24 CA CA135,453A patent/CA1011731A/en not_active Expired
- 1972-02-24 NO NO570/72A patent/NO147916C/no unknown
- 1972-02-24 HU HUEI410A patent/HU163864B/hu unknown
- 1972-02-24 SU SU1752088A patent/SU442602A3/ru active
- 1972-02-24 MX MX725476U patent/MX4162E/es unknown
- 1972-02-25 DE DE2209020A patent/DE2209020C2/de not_active Expired
- 1972-02-25 FR FR7206459A patent/FR2127798A5/fr not_active Expired
- 1972-02-25 JP JP1961172A patent/JPS5516154B1/ja active Pending
- 1972-02-25 CS CS7200001236A patent/CS183654B2/cs unknown
- 1972-02-25 DD DD161129A patent/DD96072A5/xx unknown
- 1972-02-25 BG BG23678A patent/BG22839A3/xx unknown
- 1972-02-25 NL NLAANVRAGE7202531,A patent/NL173646C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-25 CH CH321675A patent/CH567514A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-25 AT AT156472A patent/AT318804B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-02-25 BG BG19815A patent/BG20116A3/xx unknown
- 1972-02-25 AT AT269773A patent/AT318809B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-02-25 CH CH274972A patent/CH574964A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-25 FI FI500/72A patent/FI57419C/fi active
- 1972-03-23 YU YU00450/72A patent/YU36524B/xx unknown
- 1972-10-30 AR AR244870A patent/AR201273A1/es active
- 1972-10-30 AR AR244869A patent/AR193670A1/es active
- 1972-12-29 NO NO4834/72A patent/NO147917C/no unknown
- 1972-12-29 NO NO4835/72A patent/NO147918C/no unknown
-
1973
- 1973-07-02 SU SU731942401A patent/SU628821A3/ru active
-
1974
- 1974-03-29 PH PH15672A patent/PH10522A/en unknown
- 1974-07-01 ES ES427863A patent/ES427863A1/es not_active Expired
- 1974-07-01 ES ES427861A patent/ES427861A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-01-28 SE SE7500871A patent/SE417969B/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-12 JP JP13169779A patent/JPS5598187A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57419B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-exometylencefamfoereningar | |
| AU686380B2 (en) | Cephalosporin synthesis | |
| JPS6133034B2 (fi) | ||
| DE2555858A1 (de) | 3-thiosubstituierte cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| NZ193317A (en) | 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1,1-dialkyl)-alkoxyimino)-acetamido)-cephem sulphoxide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP2435442B1 (de) | Verfahren zur herstellung von ceftobiprol medocaril | |
| FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| JPS6113477B2 (fi) | ||
| EP0392796A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DE2431484C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7 beta- Amino-7 alpha-methoxy-3-cephemestern | |
| DE2451931C2 (de) | 7&beta;-Acylamido-7&alpha;-methoxycephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes antibiotisches Mittel | |
| HU184882B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| FI63240C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat | |
| FI56535C (fi) | Vid framstaellning av 3-cefalosporinantibiotika saosom mellanprodukter anvaendbara 7-skyddad-amino- 2-cefalosporansyraestrar | |
| US4501741A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| JPS59104390A (ja) | １−オキサ−β−ラクタムの製造法 | |
| FI59104B (fi) | Saosom mellanprodukt vid framstaellning av 3-desacetoxi-cefalosporiner anvaendbar med 3-exometylen substituerad cefalosporinfoerening | |
| US3853861A (en) | Cephalexin intermediate | |
| JPS6123198B2 (fi) | ||
| SU1308198A3 (ru) | Способ получени 7-амино-3-замещенной метил- @ -цефем-4-карбоновой кислоты или ее кислотно-аддитивных солей | |
| JP2661810B2 (ja) | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法 | |
| FI75166B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. | |
| SU550983A3 (ru) | Способ получени производных галофенилтиоацетамидоцефалоспорина | |
| FI59415B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalexin | |
| US3943126A (en) | Process for acylating a 7-aminocephalosporin |