FI58132C - Foerfarande foer framstaellning av 3-metyl- 3-cefem-4-karboxylsyrafoereningar - Google Patents

Description

R5E71 M „„ KUULUTUSJULKAISU C61 71

j»· W (11>UTLÄCONINe$*IC*lfT iö1 iZ

4¾¾¾ ^ ^ Patent fi:C-(!dclat ^ (51) Kv.ik.3/tot.a.3 c 07 D 501/0* SUOMI—FINLAND 01) **«**»>»"»»-pnwwwekunt T83277 (22) Hakemhpihri—AmeknlRpdag 27.10.78 ' ' (23) Alkepliv·—GIMgh«tada| 25.02.72 (41) Tulkit Julklaaksl — Bllvtt off«nt)l| 27.10.78

Patentti- ia rekisterihallitus ________ .__ .

Patent· och regietaretyreleen ^ Aurtku utkjd och utUdcriftan pubUoirad 29 · 08.80 " (32)(33)(31) tyydyty mtolkmu-Begird priorttet 25.02.71 USA(US) 1189^1 ^ (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana U6206, USA (US) (72) Robert Raymond Chauvette, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5M Menetelmä 3“metyyli-^-kefeemi-^-karboksyylihappoyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 3-metyl-^3-cefem-U-karboxylsyraföreningar (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 500/72 (kuulutusjulkaisu 57^19) -Avdelad fr&n ansokan 500/72 (utlaggningsskrift 57^19) 3 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään kaavan II mukaisten 3-metyyli- -kefeemi-l+-karboksyylihappoyhdisteiden valmistamiseksi

H

R - N-^ ^

^ — CH0 II

^3 C00R1 jossa kaavassa R on vety, C^C^ -alkyyli, karboksyylihappoa suojaava ryhmä, edullisesti bentsyyli, nitrobentsyyli tai C^-C^ -alkoksibentsyyli tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi ja R on vety tai oC-tienyyliasetyyli.

2 531 32

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 3-metyleeni-kefaamiyhdiste, jonka kaava on

H

R - N -|-^ S'X· #- IL CH2 o coor1 jossa R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tertiäärisen amiinin kanssa, jonka pK'a-arvo on ainakin 9>5 aproottisen liuottimen läsnäollessa, jonka dielektrisyysvakio on suuri. ~

Kefalosporiini-antibioottien kefeemi-nimistösysteemin mukaan, Morin et ai.

J. Am. Chem. Soc. 8U, 3^00 (1962) 7-ADCA:ta nimitetään 3-metyyli~7-amino-kefeemi-A-karboksyylihapoksi, jossa & merkitsee hiili-hiili-kaksoissidoksen endo- - syklistä asemaa. 7-aminodesasetoksikefalosporaanihappo on käyttökelpoinen välituote valmistettasessa desasetoksikefalosporaanihappoantibiootteja. Esimerkiksi asyloi-malla 7-ADCA seka-anhydridireaktiossa tert.-butyylioksikarbonyylillä (t-BOC) suojatulla D-fenyyliglysiinillä metyylikloori formiaattia käyttäen ja sen jälkeen poistamalla t-BOC -ryhmä saadaan 7~( oC-D-aminofenyyliasetamido) desasetoksi-kefalosporaanihappoa, jota tavallisesti nimitetään kefaleksiiniksi. Tunnetaan myös muita käyttökelpoisia kefalosporiinivälituotteita, joissa hiili-hiili-kaksois-sidos sijaitsee 2-asemassa ( Δ ) kefeemirenkaassa, esimerkiksi 7-asyyli- ,Δ -kefeemi-l+-karboksyylihappoestereitä, joita on esitetty US-patentissa 3 536 705 ja J. Org.

Chem., 35 2U29 (1970). Kuitenkaan kefaami-rakenteisia yhdisteitä, joissa on seu-raavassa kaavassa esitetty eksosyklinen kaksoissidos, ei alalla aikaisemmin ole esitetty.

6\ ΓΠ I2 CHa

Termi "C^-C^ -alkyyli" merkitsee metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, iso-propyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä tai tert.-butyyliä.

"Karboksyylihappoa suojaava ryhmä" merkitsee orgaanista esteriä tai anhyd-ridiä, jotka muodostavat radikaaleja, joita tavallisesti käytetään penisilliinin ja kefalosporiiniantibioottien karboksyylihapporyhmän suojaamiseen ja yleisemmin aminohappojen ja peptidien karboksyylihapporyhmän suojaamiseen. Tällaiset suoja-ryhmät ovat verrattain labiileja ja lohkeavat helposti happamassa tai emäksisessä hydrolyysissä tai hydrogenolyysissä, näitä ryhmiä ovat esimerkiksi tert,-butyyli-, bentsyyli, p-metoksibentsyyli-, 2,2,2-trikloorietyyli-, p-nitrobentsyyli, bents-hydryyli-, ^-metoksibentshydryyli-, fenasyyli-, p-bromifenasyyli-, tetrahydropyra- 3 58132 nyyliesterit ja etikka- ja propionihapoista muodostuneet seka-anhydridit.

’’Farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi" tarkoittaa alkalimetallikationia, kuten litium-, natrium- ja kaliumkationia ja maa-alkalikationeja, kuten kalsium-ja magnesiumkationia ja sinkkikationia.

Esimerkkejä keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävistä lähtöaineyhdis-teistä ovat seuraavat: B-metyleeni-T-aminokefaami-it-karboksyylihappo 3-metyleeni-7(2'-(cC-tienyyli)asetamido)kefaami-U-karboksyylihappo p-nitrobentsyyli-3-metyleeni-7-(2'-( oC-tienyyli)asetamido)kefaami-k-karboksylaatti Mainitut 3-metyleenikefaami-U-karboksyylihapot ovat yleensä voimakkaasti ~ kiteisiä yhdisteitä, jotka useissa tapauksissa liukenevat paremmin veteen kuin vastaavasti substituoidut 3rmetyyli- 22?kefeemi-U-karboksyylihapot (desasetoksi-

O

kefalosporaani hapot). Päinvastoin kuin 3-metyyli A^kefeemi-k-karboksyylihapot, 3-metyleenikefaamiyhdisteillä ei esiinny absorptiota 260 m,u:n alueella ultra- . . . ~ . 3 violettispektnssa, mutta kuten 3-metyyli- Δ -kefeemiyhdisteillä, niillä esiintyy absorptiota infrapuna-alueella noin 1790 cm ^ kohdalla /3-laktaamikarbonyyli-ryhmälle tyypillisellä alueella. 3-metyleenikefaamiyhdisteiden ydinmagneettinen n resonanssispektri osoittaa allyylityyppisen vedyn liittyneen ^-hiileen ja kahden vinyylisen vedyn liittyneen hiilisubstituenttiin C^-hiilessä nämä ominaisuudet ovat yhtäpitäviä tässä esitetyn 3-metyleenikefaami-U-karboksyylihapon rakenteen kanssa.

Mainitut 3-metyleenikefalosporiiniyhdisteet valmistetaan pelkistämällä 7- 3 amino- tai 7-asyyliamido- Zr-kefeemi-l-karboksyylihappo tai esteri, jonka kefeemi-ytimen 3-hiili on substituoitu ryhmällä -CH^-S-R^, jossa merkitsee mm. hiili-vetyryhmää tai SO^M^ryhmää, jossa M+ on metallikationi (ks. kantahakemus).

Isomerointi suoritetaan sekoittamalla 3-metyleenikefaamihappoa tai sen esteriä, joka on valmistettu 3-substituoidusta metyylikefalosporiinihaposta tai esteristä pelkistävällä korvausreaktiolla aproottiseen liuottimeen, jolla on suuri dielektrisyysvakio, ja voimakkaasti emäksiseen tertiääriseen orgaaniseen amiiniin. Aproottisilla liuottimilla, joita voidaan käyttää isomerointiprosessissa on suuri dielektrisyysvakio, tällaisia ovat esimerkiksi dimetyylisulfoksidi, dimetyyliasetami-di, ja dimetyyliformamidi. Edullisesti käytetään dimetyyliasetamidia (DMA).

Tertiäärisiin orgaanisiin amiineihin, joita voidaan käyttää isomerointiprosessissa yhdessä aproottisen liuottimen kanssa, kuuluvat amiinit, joiden pK'a on noin 9»5 tai suurempi, kuten C^-C^Q-alkyyliryhmiä sisältävät tertiääriset alkyy-liamiinit. Esimerkkejä tällaisista amiineista ovat trimetyyliamiini , trietyyli-amiini, tri-n-propvyliamiini, metyylidietyyliamiini, tri-n-butyyliamiini, tri-n-oktyyliamiini ja tri-n-desyyliamiini. Edullisesti käytetään trietyyliamiinia.

Amiinia käytetään edullisesti ylimäärin 3-metyleenikefaamiyhdisteen määrään verrattuna, mutta pienempikin määrä amiinia riittää tarvittavaan isomeroitumiseen.

k 58132

Useissa tapauksissa isomerointi etenee tyydyttävästi lisättäessä muutamia tippoja amiinia katalysaattoriksi.

Isomerointi suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa ja sen on havaittu etenevän nopeasti noin 20 °C:n ja 35 °C:n välisellä lämpötila-alueella. Isome-rointiseosta sekoitetaan kuitenkin tavallisesti huoneen lämpötilassa noin 12 tuntia, jotta kaksoissidos isomeroituisi täydellisesti ekso-asemasta endo-asemaan.

Käsillä oleva keksintö kohdistuu täten menetelmään desasetoksikefalosporaa-nihappojen tai estereiden valmistamiseksi 3-metyleenikefaamihapoista tai estereistä. Kuten kantahakemuksessa on mainittu, 3-substituoitujen metyylikefalosporiinien pelkistyksessä syntyy useissa tapauksissa isomeerinen seos, joka sisältää sekä 3~ „ . ... 3 . .

metyleemkefaamiyhdistetta että isomeeristä Δ -kefeemiyhdistetta. Isomeerien seos — voidaan fraktioida tunnettujen kromatografisten tai kiteytysmenetelmien avulla erillisiksi isomeereiksi. 3-metyleenikefaami-isomeerille voidaan sitten suorittaa 3 ....

isomerointi edellä esitettyyn tapaan halutun ä -kefeemi-antibiootm saamiseksi. „

Vaihtoehtoisesti voidaan pelkistystuoteseokselle, joka sisältää 3-ekso- ja . ...... 3 ....

3-endoisomeereja, suorittaa isomerointi paaasiassa halutun -kefeemi-antibiootm saamiseksi, joka on yleisesti erotettavissa jako kiteytyksen avulla.

Jälkimmäinen vaihtoehtoinen menetelmä on suositeltavampi kuin aikaisempi, koska siinä ei tarvita välivaiheena hidasta kromatografointia eikä jakokiteytystä.

Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: 3-metyleeni-7-aminokefaami-l+-kar'boksyylihappo

Erikoisen käyttökelpoinen kaavan I mukainen yhdiste valmistettaessa 7-amino-desasetoksikefalosporaanihapporunkoa on 3-metyleeni-7-aminokefaami-U-karboksyyli-hapon trimetyylisilyyliesteri (R = trimetyylisilyyli). Tällöin 3-metyleeni-7-amino-kefaami-lj-karboksyylihapon ja asetonitriilin suspensioon lisätään sekoittaen tri-metyylisilyloivaa ainetta, kuten N-(trimetyylisilyyli) asetamidia tai bis-trime-tyylisilyyliasetamidia trimetyylisilyyliesterin muodostamiseksi. Esterin muodos- ~ tuessa saadaan liuos. Tämän jälkeen lisätään tertiääristä orgaanista amiinia, kuten trietyyliamiinia hiili-hiili-kaksoissidOksen isomeroimiseksi ekso-asemasta endo-asemaan, jolloin muodostuu 7~ADCA:n trimetyylisilyyliesteriliuos. Liuos laimenne- - taan vedellä, ja sen pH säädetään arvoon noin 3,5 7-ADCA:n trimetyylisilyyliesterin hydrolysoimiseksi, jolloin muodostuu 7~ADCA:n kiteinen sakka.

7-ADCA suodatetaan erilleen, ja se voidaan sitten asyloida halutulla asyyli-ryhmällä, esimerkiksi aminosuojätulia fenyyliglysiiniasyyliryhmällä antibiottisen k<--f‘aleksii nin saarni seksi .

Vaihtoehtoisesti asylointi voidaan suorittaa 7~ADCA:n trimetyylisilyyli-esterille in situ, minkä jälkeen kefaleksiinin trimetyylisilyyliesteri otetaan talteen. Esteri hydrolysoidaan vedellä, jolloin saadaan kefaleksiiniä. 7-ADCA:n asylointi aminosuojatulla fenyyliglysiinillä, esimerkiksi N-(t-butyylioksi-karbo- r.yyli)-ryhmällä suojatulla fenyyliglysiinillä voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen 5 581 32 asylointimenetelmien mukaisesti. Vastaavasti 7_ADCA:n trimetyylisilyyliesterien ja kefaleksiinin hydrolyysi suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Seuraavat esimerkit kuvaavat tarkemmin tätä keksintö.

Esimerkki 1 5 ml:aan dimetyyliasetamidia, joka sisälsi U tippaa trietyyliamiinia, lisättiin 100 mg p-nitrobentsyyli-3-metyleeni-7-(2'-(oi-tienyyli)asetamido)kefaami-li-karboksylaattia, ja täten saatua liuosta pidettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin vesi-etyyliasetaattiseokseen, etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin 5~$:isella suolahapolla ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kuivattu etyyliasetaattikerros haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin p-nitro-

O

bentsyyli-3-metyyli-7-( 21-(cC-tienyyli)asetamido)- A -kefeemi-U-karboksylaattia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.

Esimerkki 2 " 5 ml:aan dimetyyliasetamidia, joka sisälsi 15 tippaa trietyyliamiinia, lisättiin 100 mg 3-metyleeni-7-(2'-(oC'-tienyyli)-asetamido)kefaami-li-karboksyyli-happoa, ja liuosta pidettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos kaadettiin vesi-etyyliasetaattiseokseen, ja seoksen pH säädettiin välittömästi arvoon 2 5-$:isella suolahapolla. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja pestiin 5-#:isella suolahapolla ja vedellä ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla. Kuivattu etyyliasetaattikerros haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka NMR-spektrin ja ohutkerroskromatografisen tutkimuksen absorbentti-piihappo-geeli perusteella sisälsi 70 % isomeeristä tuotetta, 3-metyyli-7-(2'-(οζ-tienyyli)-

O

asetamido))- A -kefeemi-lj-karboksyylihappoa.

Esimerkki 3

Suspensioon, joka muodostui 1 g:sta 3-metyleeni-7-aminokefaami-k-karbok-syylihappoa ja 20 ml:sta asetonitriiliä, lisättiin hyvin sekoittaen 3 g N-(trime-tyylisilyyli)asetamidia. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin 3 tippaa trietyyliamiinia, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Reaktio-liuos laimennettiin vedellä, ja liuoksen pH säädettiin arvoon 3,5 suolahapolla. Reaktiotuote, 3-metyyli-7-amino-A -kefeemi-l-karboksyylihappo (7-ADCA) muodostui kiteisenä sakkana happamesta reaktioliuoksesta.

Claims (2)

6 58132

1. Menetelmä 3-metyyli- ^-kefeemi-U-karboksyylihappoyhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on H ! q II R — N--^ N 0y—ny^-ch3 C00R1 jossa R^ on vety, G^-C^-alkyyli, karboksyylihappoa suojaava ryhmä, edullisesti bentsyyli, nitrobentsyyli tai C^-C^ -alkoksibentsyyli, tai farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi; R on vety, tai ^-tienyyliasetyyli, tunnettu siitä, että 3-metyleenikefaamiyhdiste, jonka kaava on H R— N--p* S "N. ^1 COOR1 jossa R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tertiääri sen amiinin kanssa, jonka pK'a-arvo on ainakin 9,5, aproottisen liuottimen läsnäollessa, jonka dielektrisyysvakio on suuri.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tertiäärinen amiini on trietyyliamiini ja aproottinen liuotin on dimetyyliasetamidi.