HU215925B - Eljárás cefemszármazékok előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát az antibiőtikűs hatású (I) általánős képletűcefemszármazékők és ezek nemtőxikűs sói előállítási eljárása képezi. Aképletben R1 jelentése flűőratőmmal helyettesített 1–6 szénatőmősalkilcsőpőrt, és A1 jelentése (c) általánős képletű csőpőrt. ŕ

Description

A találmány tárgyát új, antibiotikus hatású cefemszármazékok előállítására szolgáló eljárás képezi.

A 3-as helyzetben ammonio-propenil-csoportot tartalmazó cefemszármazékokat ismertet a 172493/ 1984 és 5094/1986 számú japán közrebocsátási irat.

A találmányunk szerinti új cefemszármazékok a 3as helyzetben ammónio-propenil-csoportot és a 7-es helyzetű oldalláncban fluoratommal helyettesített rövid szénláncú alkoxi-imino-csoportot tartalmaznak, ezek a vegyületek kiváló antibakteriális hatásúak.

Találmányunk tárgya tehát eljárás az ilyen cefemszármazékok előállítására.

A találmányunk szerint az (I) általános képletű cefemszármazékokat - a képletben R, jelentése fluoratommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport és

A, jelentése (c) általános képletű csoport - a képletben

R₂ és R₃ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése karbamoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve és nemtoxikus sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Aj jelentése a megadott - ennek a -COO csoportnak védőcsoporttal való blokkolásával kapott származékát vagy a vegyület sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj jelentése a megadott -, ennek az aminocsoportnak védőcsoporttal való blokkolásával kapott származékával vagy a vegyület karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.

A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek erős antibakteriális hatásúak a Gram-negatív baktériumokkal és a Gram-pozitív baktériumokkal szemben, és hatásos antibakteriális szerek.

Az R, szubsztituens jelentésében a fluoratommal helyettesített alkilcsoport lehet például fluor-metil-, difluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, 2,2,2trifluor-etil-, 1-fluor-etil-, 2-fluor-propil-, l-(fluor-metil)-2-fluor-etil-, 3-fluor-propil-csoport. Különösen előnyös a fluor-metil-csoport.

Az (I) általános képletben A] jelentésében az aciklusos ammóniocsoport a (c) általános képletű csoport, ahol a képletben

R₂ és R₃ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése karbamoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve.

Az (I) általános képletben A, (R₂-K,) jelentésében az alkilcsoport például 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, ízeA-butil- vagy íerc-butil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek nemtoxikus sói lehetnek gyógyászatilag elfogadható sóik, így például alkálifémsóik, így nátriumsóik és káliumsóik; ammóniumsóik; kvatemer ammóniumsóik, így tetraetil-ammónium-sóik és betainsóik; alkáliföldfémsóik, így kalciumsóik és magnéziumsóik; szervetlen savakkal képzett sóik, így hidrokloridjaik, hidrobromidjaik, hidrojodidjaik, szulfátjaik, karbonátjaik és bikarbonátjaik; szerves karboxilátjaik, így acetátjaik, maleátjaik, laktátjaik és tartarátjaik, szerves szulfonátjaik, így metán-szulfonátjaik, hidroxi-metán-szulfonátjaik, hidroxietán-szulfonátjaik, taurinátjaik, benzol-szulfonátjaik és toluol-szulfonátjaik; aminosavakkal képzett sóik, így argininsóik, lizinsóik, szerinsóik, aszparginsavsóik, glutamátjaik és glicinsóik; aminsóik, így trimetil-aminsóik, trietil-aminsóik, piridinsóik, prokainsóik, pikolinsóik, diciklohexil-amin-sóik, A/yV-dibenzil-etilén-diamin-sóik, N-metil-glükamin-sóik, dietanol-amin-sóik, trietanol-amin-sóik, trisz(hidroxi-metil-amino)-metánsóik és fenetil-benzil-amin-sóik.

Az (I) általános képletű vegyületek a (V) csoport révén előfordulhatnak szin-izomeijeikként (Z) és antiizomeijeikként (E). Mindkét izomernek az előállítása találmányunk tárgyát képezi, az antibakteriális hatás szempontjából a szin-izomerek előnyösek.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek sóiként és védőcsoportjaiként az ismert sókat és védőcsoportokat alkalmazzuk, amennyiben nem befolyásolják hátrányosan a reakciót.

Az aminocsoport védőcsoportja lehet például a formilcsoport, az acetilcsoport, a klór-acetil-csoport, a diklór-acetil-csoport, a fenil-acetil-csoport, a tienil-acetilcsoport, a íerc-butoxi-karbonil-csoport, a benzil-karbonil-csoport, a tritilcsoport, a /7-metoxi-benzil-csoport, a difenil-metil-csoport, a benzilidén-csoport, a p-nitrobenzilidén-csoport, az m-nitro-benzilidén-csoport, a 3,4-metilén-dioxi-benzilidén-csoport, az /zi-klór-benzilidén-csoport. A -COO csoport védőcsoportjai lehetnek a szokásos karboxil-védőcsoportok, így ap-metoxibenzil-csoport, a /j-nitro-benzil-csoport, a íerc-butilcsoport, a metilcsoport, a 2,2,2-triklór-etil-csoport, a difenil-metil-csoport és a pivaloil-oxi-metil-csoport stb. Célszerűen szililezőszert, így A.O-bisz(trimetil-szilil)acetamidot, A-metil-A-(trimetil-szilil)-acetamidot, Nmetil-7V-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot vagy A-(trimetil-szilil)-acetamidot alkalmazunk, mivel a szililezőszer mind az aminocsoportot, mind a karboxilcsoportot egyidejűleg képes védeni.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek sóiként például alkálifémsókat, így nátriumsókat és káliumsókat; alkáliföldfémsókat, így kalciumsókat és magnéziumsókat; ammóniumsókat; kvatemer ammóniumsókat, így trietil-ammónium-sókat és betainsókat; szervetlen savakkal képzett sókat, így hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, karbonátokat, hidrojodidokat és bikarbónátokat; szerves karboxilátokat, így acetátokat, trifluor-acetátokat, maleátokat, laktátokat és tartarátokat; szerves szulfonátokat, így metánszulfonátokat, hidroxi-metán-szulfonátokat, hidroxi-etánszulfonátokat, taurinátokat, benzolszulfonátokat és toluolszulfonátokat; aminsókat, így trimetil-amin-sókat, trietil-amin-sókat, piridinsókat, prokainsókat, pikolinsókat, diciklohexil-amin-sókat, A/jV-dibenzil-etilén-diamin-sókat, A-metil-glükamin-sókat, dietanol-amin-sókat, trietanol-amin-sókat, trisz-(hidroxi-metil-amino)metán-sókat és fenil-metil-benzil-amin-sókat; aminosa2

HU 215 925 Β vakkal képzett sókat, így aszparginsókat, aszpartátokat, lizinsókat, glütamátokat, szerinsókat és glicinsókat alkalmazunk.

Ha a -COO- képletű csoport védőcsoporttal védett a (II) általános képletű vegyületben, az anion, így a jodidion, kloridion vagy bromidion és az A, jelentésében szereplő ammóniocsoport között ammóniumsó jön létre.

A találmány szerinti eljárást az A-acilezéssel szokásos reakciókörülmények között végezzük. így például a reakciót lefolytathatjuk inért oldószerben, bázis jelenlétében vagy bázis nélkül, -50 °C és 50 °C, előnyösen -20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Inért oldószer lehet például az aceton, a tetrahidrofurán, az A,A-dimetil-formamid, az A, A-dimetil-acetamid, a dioxán, a diklór-metán, a kloroform, a benzol, a toluol, az acetonitril és ezek elegyei. A bázis lehet például A, A-dimetil-anilin, trietil-amin, piridin, A-metil-morfolin.

Ha (ΠΙ) általános képletű karbonsavat (-COOH) alkalmazunk a találmány szerinti eljárásban, a reakciót előnyösen kondenzálószer, így például A, A-diciklohexilkarbodiimid, AA'-dietil-karbodiimid, A-ciklohexil-Amorfolino-etil-karbodiimid, trialkil-foszfit, poli(etil-foszfát) vagy p-toluol-szulfonsav-klorid jelenlétében folytatjuk le. Ha a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékát alkalmazzuk a reakcióban, alkalmazhatjuk reakcióképes származékként a savhalogenidet, így a savkloridot vagy a savbromidot; szimmetrikus savanhidridet; karbonsavval, így etil-klór-karbonáttal, trimetil-ecetsawal, tio-ecetsawal vagy difenil-ecetsavval képzett vegyes anhidridet; 2-merkapto-piridinnel, cianometanollal, p-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal és pentaklór-fenollal képzett aktív észtert; 2-merkapto-benzotiazollal képzett aktív tíoésztert; szacharinnal képzett aktív savamidot.

A védőcsoportokat ismert módon távolítjuk el, így például hidrolízissel vagy redukcióval.

A (IV) általános képletű vegyületek, az ezekből a -COO képletű csoportnak védőcsoporttal való blokkolásával kapott vegyületek és sóik új intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál. A (IV) általános képletben

R₆ jelentése aminocsoport vagy védőcsoporttal blokkolt aminocsoport és

A2 jelentése általános képletű csoport - a képletekben

R-2> R₃> Rj és R₇ jelentése a megadott A₂ példáiként a (IV) általános képletű vegyületekben megemlíthetjük a következő csoportokat: karbamoil-metil-csoport, karbamoil-etil-csoport, 1-karbamoil-2-hidroxi-etil-csoport, 1 -karbamoil-etil-csoport, 2-hidroxi-propil-csoport. R₇ jelentésében a rövid szénláncú alkilcsoport 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például. A -COO képletű csoport és az aminocsoport védőcsoportja a (II) és (III) általános képletű vegyületeknél már felsorolt védőcsoportok lehetnek. A sók lehetnek szervetlen sók, így hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, karbonátok, hidrogén-karbonátok és perklorátok, szerves karboxilátok, így acetátok, maleátok, laktátok, tartarátok és trifluor-acetátok; szerves szulfonátok, így metánszulfontátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, hidroxi-metán-szulfonátok, hidroxi-etán-szulfonátok és taurinsók, aminosavakkal képzett sók, így aszpartátok és glutamátok. Ha a -COO képletű csoport védőcsoporttal blokkolt, az (I) általános képletű vegyületben az anion, így a jodidion, kloridion és bromidion és az A₂ jelentésében lévő ammóniocsoport között ammóniumsó keletkezik.

A (IV) általános képletű vegyületek, a (IV) általános képletű vegyületek -COO képletű csoportjának védőcsoporttal való blokkolásával kapott vegyületek és ezek sói előállíthatok az (V) általános képletű vegyületekből - a képletben Rg jelentése a megadott és

X jelentése halogénatom-, az (V) általános képletű vegyületek karboxilcsoportjának védőcsoporttal való blokkolásával képzett vegyületekből vagy ezek sóiból az A₂ szubsztituensnek megfelelő aminnal vagy ennek sójával, majd kívánt esetben a védőcsoport eltávolításával.

Az előzőekben megismert reakciót lefolytathatjuk például inért oldószerben - így acetonban, tetrahidrofuránban, Α,Α-dimetil-formamidban, metilén-kloridban, kloroformban és acetonitrilben -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.

A karboxil- és az aminocsoportok védőcsoportjaként a -COO képletű csoport és az aminocsoport védelmére a (II) és (III) általános képletű vegyületeknél felsorolt csoportok alkalmasak. Az (V) általános képletű vegyületek sói és az A₂ szubsztituensnek megfelelő aminoknak a sói a (Π) és (III) általános képletű vegyületeknél már felsorolt sók lehetnek. X jelentésében a halogénatom lehet például klór-, jód- vagy brómatom.

Az A! és A₂ szubsztituensnek megfelelő aminok közül a következőkben ismertetett vegyületek és sóik új vegyületek, és alkalmazhatók a szintézisben intermedierként. Ezek a vegyületek a (VI) és (VII) képletű és (VIII) általános képletű vegyületek - a képletben R₇ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

A vegyületek sóiként a (IV) általános képletű vegyületeknél már felsorolt sók alkalmazhatók.

A (VI) képletű vegyület és ennek sói előállíthatók etil-metil-aminból cianometilezéssel, majd a kapott nitrilnek amidálásával és hidrolizálásával.

A (VII) képletű vegyület és ennek sói előállíthatók szerin-amidnak a dimetilezésével. A vegyületeket előállíthatjuk az Α,Α-dimetil-szerin metil-észterének ammonolízisével is. Ugyancsak előállíthatók a vegyületek A-benzil-A-metil-szerin amidálásával, a kapott terméknek metil-halogeniddel kvatemer formává való alakításával, majd a benzilcsoport eltávolításával.

A (VIII) általános képletű vegyületek és sóik előállíthatók dietanol-aminnak halogénezett metil-karbonil(rövid szénláncú alkil)-vegyülettel, így bróm-acetonnal való reakciójával.

Mint már említettük, a találmány szerinti vegyületek erős antibakteriális hatásúak mind a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben, és így alkalmazhatók antibakteriális szerekként.

Ha a találmány szerinti vegyületeket injekciós készítményekben alkalmazzuk, ezeket általában napi 100 mg-10 g mennyiségben adagoljuk 1-4 részletben

HU 215 925 Β intravénásán vagy intramuszkulárisan. A megadott mennyiség lehet nagyobb vagy alacsonyabb is a beteg korától és állapotától függően.

Az injekciós készítményeket ismert módon állítjuk elő. így például a vegyületet formálhatjuk injekciós készítménnyé desztillált vízben való feloldással, kívánt esetben izotóniás szer, szolubilizálószer és/vagy hasonló szerek jelenlétében. A vegyületeket por formában tölthetjük ampullába vagy egyéb megfelelő edénybe, és így olyan injekciós készítményeket állítunk elő, amelyeket felhasználás előtt fel kell oldani. Ezeket az injekciós készítményeket tehát injekciós célra szolgáló desztillált vízben, fiziológiás sóoldatban, glükóz-injekcióban, aminosav-infüzióban oldhatjuk fel.

A találmányunkat a következőkben a nem korlátozó jellegű kísérletekkel és példákkal mutatjuk be.

1. kísérlet

Etil-2-(5-/tritil-amino/-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(27-2fluor-metoxi-imino-acetát /(1) képletű vegyület/

Etil-2-(5-/tritil-amino/-1,2,4-tiadiazo 1-3-i 1 )-(Z)-2hidroxi-imino-acetátot (60,4 g) feloldunk dimetilszulfoxidban (210 ml). Az oldathoz jéghűtés közben kálium-karbonátot (96,48 g) adunk, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez brómfluor-metánt (19 g) adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (1 liter) adunk és vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A reakcióelegyhez vízmentes magnéziumszulfátot adunk szárítás céljából. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz etanolt (120 ml) adunk. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanollal mossuk, így a cím szerinti terméket (58,2 g) kapjuk. Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1735, 1530,

NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,19 (3H, t, J=7 Hz),

4,21 (2H, q, J=7 Hz), 5,79 (2H, d, J=55 Hz),

7,30 (15 H, s), 10,03 (1H, s).

2. kísérlet

2-(5-/Tritil-amino/-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluormetoxi-imino-ecetsav /(2) képletű vegyület/

Nátrium-hidroxidnak (2,04 g), etanolnak (146 ml) és víznek (29 ml) a folyékony elegyéhez hozzáadjuk az első kísérlet szerinti vegyületet (17,87 g). A kapott reakcióelegyet 20 percig keveijük visszafolyatás közben. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, hozzáadunk etil-acetátot (200 ml) és 1 n sósavoldatot (77 ml). Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk. A kapott, mosott etil-acetátos fázishoz szárítás céljából vízmentes magnézium-szulfátot adunk. Az oldószert lepároljuk, így kristályokat kapunk. A kapott kristályokhoz petrolétert adunk, az elegyet őröljük majd szüljük, így a cím szerinti terméket (16,55 g) kapjuk.

Op.: 144-146 °C.

Tömegspektrum (m/e): M+ +1... 463.

Elemalanízis a C₂₄Hi9N₄O₃SF.l/2 H₂O összegképlet alapján:

számított: C%=61,14; H%=4,28; N%=11,88; F%=4,03;

kapott: C%=61,30; H%=4,37; N%=11,61;

F%=3,91.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1720, 1585 NMR-spektrum (δ, DMSO-dJ: 5,78 (2H, d, J=55

Hz), 7,31 (15H, s), 10,06 (1H, s).

3. kísérlet

2-(5-/Tritil-amino/-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(^-2-fluormetoxi-imino-ecetsav-klorid-hidroklorid /(3) képletű vegyület/

Foszfor-pentakloridot (395 mg) feloldunk diklór-metánban (2,9 ml) és a kapott reakcióelegyet lehűtjük -5 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz hozzáadjuk a 2. kísérlet szerinti vegyületet (627 mg), majd a reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keveijük 2,5 órán át. Az így kapott reakcióelegyet hozzáadjuk keverés közben n-hexán (9,4 ml) és n-oktán (9,4 ml) elegyéhez. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és n-oktánnal mossuk, így a cím szerinti vegyületet (325 mg) kapjuk.

Op.: 139-140 °C (bomlás).

Tömegspektrum (m/e): M+ + 1... 480 (³⁵C1), 482 (³⁷C1). Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1795, 1780, 1740, 1630.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dJ: 5,79 (2H, d,

J=54 Hz), 7,31 (15H, s), 10,09 (1H, s).

4. kísérlet

Etil-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluormetoxi-imino-acetát /(4) képletű vegyület/

Az 1. kísérlet szerinti vegyületet (2,00 g) 30 percig szobahőmérsékleten keverjük trifluor-ecetsavban. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti terméket (405 mg) kapjuk.

Op.: 172-173 °C.

Infravörös spektrum (cm *, Nujol): 1730, 1615. NMR-spektrum (δ, DMSO-dJ: 1,28 (3H, t, J=7,0 Hz),

4,34 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,83 (2H, d, J=54,5 Hz),

8,27 (2H, széles).

5. kísérlet

2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-fZ)-2-fluormetoxi-imino-ecetsav /(5) képletű vegyület/

A 4. kísérlet szerinti vegyületet (200 mg) etanol (6 ml) és víz (2 ml) elegyében szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1,75 ml). A kapott reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten keveijük 1 órán át. A reakcióelegyből az etanolt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyag pH-értékét 1 n sósavoldattal 2-re állítjuk be. A visszamaradó anyagot ezután „Dia-Ion SP207” gyantával (nemionos adszorpciós gyanta, Mitsubishi Chemical Industries Ltd. terméke) tisztítjuk, így a cím szerinti terméket (30 mg) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm ¹, Nujol). 1720, 1620. NMR-spektrum (δ, DMSO-dJ: 5,76 (2H, d,

J=55,8 Hz), 8,12 (2H, széles).

HU 215 925 Β

6. kísérlet

2-Ciano-2-fluor-metoxi-imino-acetamid /(6) képletű vegyület/

2-Ciano-2-hidroxi-imino-acetamidot (22,6 g) feloldunk dimetil-szulfoxidban (100 ml). A kapott oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk kálium-karbonátot (55,2 g), majd a reakcióelegyet 20 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez fluor-bróm-metánnak (27 g) dimetil-formamidban (20 ml) készített oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hagyjuk lehűlni. A kapott reakcióelegyet hozzáadjuk jeges vízhez (1 liter), majd 2x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal kétszer mossuk. A kapott, mosott szerves fázishoz szárítás céljából vízmentes magnézium-szulfátot adunk. Az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-éterrel mossuk és szárítjuk, így a cím szerinti terméket (14,4 g) kapjuk.

Op.: 124-125 °C.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 3410, 3290, 3150, 1690, 1590.

NMR-spektrum (δ, DMSO-c^): 5,94 (2H, d,

J=54,0 Hz), 7,85-9,40 (2H, széles).

7. kísérlet

2-Fluor-metoxi-imino-propándinitril /(7) képletű vegyület/

A 6. kísérlet szerinti vegyületnek (14,0 g), acetonitrilnek (15 ml), nátrium-kloridnak (15 g) és foszforilkloridnak (14 ml) az elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez foszforilkloridot (5 ml) adunk. A reakciót további 2 órán át folytatjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet hozzáadjuk jeges vízhez (200 ml), és a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet 2x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített sóoldattal mossuk. A mosott extraktumhoz vízmentes magnézium-szulfátot adunk szárítás céljából, az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajos terméket csökkentett nyomáson desztilláljuk, így a cím szerinti terméket (9,1 g) kapjuk színtelen olajként.

Fp.: 69-70 °C/25 Hgmm.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 5,85 (2H, d,

J=52,0 Hz).

8. kísérlet

2-Ciano-2-fluor-metoxi-imino-acetamidin /(8) képletű vegyület/

28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatnak (50 ml), ammónium-kloridnak (8 g) és etanolnak (50 ml) a folyékony elegyét lehűtjük -5 °C hőmérsékletre, majd keverés közben hozzáadjuk a 7. kísérlet szerinti vegyületet (9,1 g). A kapott reakcióelegyet 3 órán át keveijük a megadott hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (100 ml) adunk, majd 3 χ metilén-kloriddal (50 ml) extraháljuk. Az extraktumhoz szárítás céljából vízmentes magnézium-szulfátot adunk, az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-éterrel mossuk és szárítjuk, így a cím szerinti terméket (3,4 g) kapjuk.

A kapott termék egy részét feloldjuk etanolban, majd cseppenként keverés közben hozzáadunk jégecetet. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk majd szárítjuk, így a cím szerinti vegyület acetátját kapjuk. Az acetátsó fizikai jellemzői a következők:

Op.: 125-127 °C (bomlás).

Infravörös spektrum (cm ·, Nujol): 3200, 1670, 1560. NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 1,90, (3H, s)

5,95 (2H, d, J=54,0 Hz), 7,40 (3H, széles).

9. kísérlet

2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(E/-2-fluormetoxi-imino-acetonitril /(9) képletű vegyület/

A 8. kísérlet szerinti terméket (3,0 g) feloldjuk metanolban (50 ml), majd hozzáadunk jéghűtés közben trietil-amint (4,2 g). A kapott oldatot lehűtjük -5 °C hőmérsékletre, hozzácsepegtetünk brómot (3,5 g). A kapott reakcióelegyhez -3 és -5 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük kálium-tiocianátnak (2,1 g) metanolban készített oldatát, és a reakcióelegyet 2 órán át keveijük ezen a hőmérsékleten. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és vízzel és metanollal mossuk. A kapott mosott csapadékot acetonból átkristályosítjuk, így a cím szerinti terméket (3,4 g) kapjuk.

Op.: 236-238 °C (bomlás).

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 3450, 3250, 3075, 1610, 1520.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 6,02 (2H, d,

J=54,0 Hz), 8,38 (2H, széles).

10. kísérlet

2-(5-Amino-1,2-4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluormetoxi-imino-acetamid /(10) képletű vegyület/

Nátrium-hidroxidnak (0,23 g) a vizes oldatához (18 ml) hozzáadunk 35%-os hidrogén-peroxid-oldatot (7,4 ml). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadjuk a 9. kísérlet szerinti vegyületet (2,0 g), majd 8 órán át 25-30 °C hőmérsékleten keveijük. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd szárítjuk, így a cím szerinti terméket (1,3 g) kapjuk.

Op.: 210-211 °C (bomlás).

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 3450, 3260, 3180, 1690, 1610.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dfQ: 5,73 (2H, d,

J=55,0 Hz), 7,69 (2H, széles), 7,98 (1H, széles),

8,10 (1H, széles).

11. kísérlet

2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z/-2-fluormetoxi-imino-ecetsav /(5) képletű vegyület/

A 10. kísérlet szerinti vegyületnek (1,1 g) és 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatnak (10 ml) az elegyét 5 órán át keveijük 50 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük, pH-értékét tömény sósavoldattal 1-re állítjuk be, majd háromszor etil-acetáttal (20 ml) extra5

HU 215 925 Β háljuk. Az extraktumhoz vízmentes magnézium-szulfátot adunk szárítás céljából, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterrel mossuk, így a nyers terméket (0,8 g) kapjuk. A kapott terméket fordított fázisú kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, így kapjuk a cím szerinti terméket (0,4 g).

A vegyület infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos az 5. kísérlet szerinti termék adataival.

12. kísérlet /V-Fluor-metoxi-ftálimid /(12) képletű vegyület/

TV-Hidroxi-ftálimidet (80 g) és bróm-fluor-metánt (63,2 g) hozzáadunk száraz dimetil-szulfoxidhoz (350 ml), amelyet előzőleg 0 °C hőmérsékletre hűtöttünk le. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk káliumkarbonátot (135 g), majd a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegybe 1 órán át nitrogéngázt vezetünk be. Az így kapott reakcióelegyet hozzáadjuk jeges vízhez (800 ml), majd háromszor etil-acetáttal (500 ml) extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd hozzáadunk szárítás céljából vízmentes magnézium-szulfátot. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kiváló kristályokat izopropil-éterrel és petroléterrel mossuk, így a cím szerinti terméket (55 g) kapjuk.

Op.: 126-127 °C.

Tömegspektrum (m/e): M⁺... 195.

Infravörös spektrum (cm ', Nujol): 1785, 1730, 1700, 1600.

NMR-spektrum (δ, CDClj): 5,64 (2H, d, J=54,0 Hz),

7,60-7,95 (4H, m).

13. kísérlet

Fluoro-metoxi-amin és hidrokloridja /(13) képletű vegyület/

a) Fluor-metoxi-amin

Etanolnak (180 ml) és víznek (5,2 ml) az elegyéhez hozzáadjuk a 12. kísérlet szerinti terméket (20 g) és hidrazin-monohidrátot (5,39 g). A kapott reakcióelegyet 1 órán át, visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, és a kiváló terméket szűrjük. A szűrletet ledesztilláljuk, így a cím szerinti terméket etanolos oldatként kapjuk, azaz a cím szerinti termék és az etanol együtt desztillál. Ennek az elegynek az NMRspektrumát adjuk meg a következőkben, amely nem tartalmazza az etanolnak megfelelő csúcsokat.

NMR-spektrum (δ, CDClj): 5,29 (2H, d, J=56,6 Hz),

5,85-6,20 (2H, széles)

b) Fluor-metoxi-amin-hidroklorid

Hidrogén-kloridnak etanolban készített 1 mólos oldatát (200 ml) hozzáadjuk fluor-metoxi-aminnak az etanolos oldatához, amelyet az előzőekben az a) lépés szerint kaptunk. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Etanolt és etil-étert adunk a visszamaradó anyaghoz, így ez kristályosodik. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk, így a cím szerinti terméket (5 g) kapjuk.

Op.: 152-154 °C.

Tömegspektrum (m/e): M+... 101 (^{13 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 35 *}C1), 103 (³⁷C1).

NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 5,73 (2H, d, J=54 Hz),

10,80-11,25 (3H, széles).

14. kísérlet

2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-/Z)-2-fluor-metoxi-imino-ecetsav /(5) képletű vegyület/

Fluor-metoxi-aminnak (0,85 g) etanolban (25 ml) és vízben (0,45 ml) készített elegyéhez hozzáadunk 2-(5amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxo-ecetsavat. A reakcióelegy pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal 4-5-re állítjuk be, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, hozzáadunk vizet (20 ml) és nátrium-kloridot (10 g), és a kapott oldat pHértékét tömény sósavoldattal 1-re állítjuk be. Az így kapott oldatot négyszer extraháljuk etil-acetáttal (30 ml). Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és szárítás céljából hozzáadunk vízmentes magnézium-szulfátot. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot aceton és izopropil-éter 1:3 arányú elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti terméket (0,38 g) kapjuk.

A tennék infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos az 5. kísérlet szerinti termék adataival.

75. kísérlet

2-(5-/Tritil-amino/-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(^-2-fluormetoxi-imino-ecetsav /(2) képletű vegyület/

Fluor-metoxi-aminnak (0,58 g) etanolban (25 ml) és vízben (0,45 ml) készített elegyéhez hozzáadunk 2-(5/tritil-amino/-l,2,4-tidiazol-3-il)-2-oxo-ecetsavat (1 g). A reakcióelegy pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4-5-re állítjuk be, majd egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó anyaghoz vizet (20 ml) és nátrium-kloridot (10 g) adunk. A kapott oldat pH-értékét tömény sósavoldattal 1-re állítjuk be. Az így kapott oldatot négyszer etil-acetáttal (30 ml) extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, majd szárítás céljából vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá. Desztillálás után a visszamaradó anyagot aceton és izopropil-éter 1:10 arányú elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti terméket (0,55 g) kapjuk.

A tennék infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos a második kísérlet szerinti termék adataival.

16. kísérlet

2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-/Z)-2-fluormetoxi-imino-ecetsav /(5) képletű vegyület/

Trifluor-ecetsavhoz (100 ml) hozzáadunk 2-(5/tritil-amino/-l,2,4-tiadiazol-3-il)-('Z)-2-fluor-metoxiimino-ecetsavat (13 g). A kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet (100 ml) adunk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk a szűrletből csökkentett nyomáson. A visszamaradó anyagot aceton és izopropil-éter 1:3 arányú elegyéből kristályosítjuk,

HU 215 925 Β így a cím szerinti terméket (2,18 g) kapjuk fehér kristályos anyagként.

A termék infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos az 5. kísérlet szerinti termék adataival.

77. kísérlet

2-(N-Klór)-amidino-2-fluor-metoxi-iminoacetonitril /(17) képletű vegyület/

2-Amidino-2-fluor-metoxi-imino-acetonitril-acetátot (2,04 g) feloldunk metanolban (30 ml), majd jéghűtést alkalmazunk. 3 n sósavoldatot (24 ml) hozzáadunk nátrium-hipoklorit 5%-os vizes oldatának (60 ml) és etil-éternek (30 ml) a folyékony elegyéhez. Az etil-éteres fázist elválasztjuk, így a hipoklóros sav etil-éteres oldatát (30 ml) kapjuk. A hipoklóros sav etil-éteres oldatát (30 ml) hozzácsepegtetjük keverés közben az előzőek szerinti oldathoz. 5 perc elteltével az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatnak (30 ml) az adagolása után a reakcióelegyet háromszor etil-acetáttal (30 ml) extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk. A kapott extraktumhoz szárítás céljából vízmentes magnézium-szulfátot adunk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így kristályokat kapunk. A kristályokat petroléterrel és izopropil-éterrel mossuk, így a cím szerinti terméket (1,72 g) kapjuk.

Op.: 97-98 °C.

Tömegspektrum (m/e): M⁺... 178 (³⁵C1), 180 (³⁷C1). Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 3470, 3330, 1630, 1570.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dö): 5,97 (2H, d, J=54 Hz),

7,69 (2H, széles).

18. kísérlet

2-(iV-Klór)-amidino-2-fluor-metoxi-imino-ecetsav /(18) képletű vegyület/

85%-os nátrium-peroxidot (1,1 g) feloldunk vízben (20 ml), majd jéghűtést alkalmazunk. A kapott oldatot a

17. kísérlet szerinti vegyülettel (1 g) elegyítjük, majd a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet további 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben nátrium-kloridot (10 g) adunk, majd a reakcióelegy pHértékét 6 n sósavoldattal 1-re állítjuk be. A reakcióelegyet ezután négyszer etil-acetáttal (20 ml) extraháljuk. Az extraktumhoz szárítás céljából vízmentes magnézium-szulfátot adunk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz (olaj) izopropil-étert és petrolétert adunk, így az megszilárdul, így a cím szerinti terméket (350 mg) kapjuk.

Op.: 112-114 °C (bomlás).

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 3300, 3150, 2650, 1720, 1590.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dé): 5,79 (2H, d, J=54 Hz).

19. kísérlet

2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluormetoxi-imino-ecetsav /(15) képletű vegyület/

Kálium-tiocianátnak (50 mg), trietil-aminnak (127 mg) és metanolnak (3 ml) a folyékony elegyét lehűtjük -10 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez hozzáadjuk a 18. kísérlet szerinti vegyületet (99 mg), majd a reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keveijük 1 órán át és szobahőmérsékleten 20 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyagot telített sóoldattal (5 ml) elegyítjük, és a kapott reakcióelegy pH-értékét 1 n sósavoldattal 1-re állítjuk be. A kapott reakcióelegyet négyszer etil-acetáttal (10 ml) extraháljuk. Az extraktumhoz szárítás céljából vízmentes magnézium-szulfátot adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz 2-butanont és izopropil-étert adunk, így az megszilárdul, így a cím szerinti terméket (56 mg) kapjuk.

A termék infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos az 5. kísérlet szerinti vegyület adataival.

20. kísérlet

2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(^-2-fluor-metoxiimino-ecetsav-klorid-hidroklorid /(20) képletű vegyület/

Foszfor-pentakloridot (500 mg) feloldunk száraz metilén-kloridban (5 ml).

A reakcióelegyet lehűtjük -10 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluormetoxi-imino-ecetsavat (325 mg), és a reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 30 percig. Az így kapott reakcióelegyhez izopropil-étert (20 ml) adunk, és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti terméket (130 mg) kapjuk.

Tömegspektrum (m/e): M+... 238 (³⁵C1, 240 (³⁷C1). Infravörös spektrum (cm *, Nujol): 1780, 1625. NMR-spektrum (δ, DMSO-d^): 5,85 (2H, d, J=55 Hz).

1. példa

2-Etil-metil-amino-acetamid /(VI) képletű vegyület/

Etil-metil-aminhoz (12,5 g) vizet (37,5 ml) adunk, majd a reakcióelegyhez hozzáadunk 35%-os vizes formaldehidoldatot (20,17 g) és nátrium-cianidot (10,98 g). A reakcióelegyet 1 órán át keveijük, és 1 óra alatt hozzácsepegtetünk tömény sósavoldatot (21,1 ml). A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és ezen a hőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Az így kapott reakcióelegyet kloroformmal (300 ml) extraháljuk, és szárítás céljából hozzáadunk vízmentes magnézium-szulfátot. Az oldószert ledesztilláljuk, így olajos anyag marad vissza, amely halványsárga színű.

A kapott olajos anyaghoz kénsavat (50 ml) adunk -20 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd két napon át keverjük. A kapott reakcióelegyet jeges vízhez (200 ml) adjuk, majd a kapott reakcióelegyet tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az így kapott reakcióelegyhez nátrium-kloridot adunk telítésig, majd kloroformmal (3 liter) extraháljuk. A reakcióelegyhez ezután szárítás céljából vízmentes magnézium-szulfátot adunk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó

HU 215 925 Β anyagot benzol/petroléter elegyéből átkristályosítjuk, így a cím szerinti terméket (12,7 g) kapjuk fehér tűkristályokként.

Op.: 71-72 °C.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1610.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 0,98 (3H, t,

J=7,2 Hz), 2,16 (3H, s), 2,38 (2H, q, J=7,2 Hz),

2,79 (2H, s), 7,03 (2H, széles).

Tömegspektrum (m/e): 116 (M⁺).

2. példa (7?)-2-(Dimetil-amino)-3-hidroxi-propionamid /(VII) képletű vegyület/

D-szerin-amid-trifluor-acetátot (9,0 g) feloldunk vízben (12,6 ml). A reakcióelegyhez jéghűtés közben nátrium-hidrogén-karbonátot (3,47 g) adunk, majd 10 percig keveijük. A kapott reakcióelegyet acetonitrillel (66,6 ml) elegyítjük, így szuszpenziót kapunk. A kapott szuszpenzióhoz -5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 37%-os vizes formaldehidoldatot (7,37 g) és nátrium-ciano-bór-hidridet (1,74 g), majd 1 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk alumínium-oxid oszlopon (450 g), így a cím szerinti terméket (3,4 g) kapjuk.

Tömegspektrum (m/e): 132(M+ + 1).

Infravörös spektrum (cm >, Nujol): 3350, 1670, 1025. NMR-spektrum (δ, DMSO-d^): 2,20 (6H, s),

2,78 (1H, t, J=9 Hz), 3,44-3,70 (2H, m), 4,46 (1H, széles), 6,96 (1H, széles), 7,14 (1H, széles).

3. példa l-Aza-5-metil-4,6-dioxabiciklo[3,3,l]-nonán /(23) képletű vegyület/

Dietanol-amint (57,4 g) feloldunk tetrahidrofuránban (400 ml). A kapott oldathoz brómacetont (41,5 g) csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 5 órán át keverjük. Az alsó fázist eltávolítjuk, és a felső fázisból az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk és a kapott olajos csapadékot eltávolítjuk. Ezután az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton vezetjük át szűrés céljából. Az oldószert a szűrletből ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot hideg helyen kristályosítjuk. Petrolétert adunk az anyaghoz, majd a kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így a cím szerinti terméket (34,2 g) kapjuk színtelen, prizmaszerű kristályok formájában.

Op.: 65-67 °C.

Tömegspektrum (m/e): 143 (M+).

NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,36 (3H, s), 2,05-2,9 (6H, m), 3,5-4,2 (4H, m).

21. kísérlet p-(Metoxi-benzil)-7P-(2-fenil-acetamido)-3trifenil-foszfonio-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodid /(24) képletű vegyület/ p-Metoxi-benzil-73-(2-fenil-acetamido)-3-(klórmetil)-3-cefem-4-karboxilátot (250 g) acetonban (1,5 liter) szuszpendálunk, majd hozzáadunk trifenilfoszfint (200 g) és nátrium-jodidot (78 g). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 1 órán át. Az oldhatatlan anyagot kiszűijük, és a szűrletet hozzácsepegtetjük etil-acetát (6 liter) és izopropil-éter (3 liter) elegyéhez keverés közben. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot izopropil-éterrel (600 ml) mossuk, majd szárítjuk, így a cím szerinti terméket (420 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1780, 1710, 1670, 1610.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dJ: 3,50 (2H, s),

3,71 (3H, s), 4,3-5,3 (5H, m), 5,56 (1H, dd,

J = 5,2 Hz, 7,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,0 Hz),

7,0-7,4 (7H, m), 7,4-8,0 (15H, m), 9,00 (1H, d,

J=7,5 Hz).

22. kísérlet p-(Metoxi-benzil)-73-(2-fenil-acetamido)-3-[(Z/-3klór-1 -propenil]-3 -cefem-4-karboxilát /(25) képletű vegyület/

A 21. kísérlet szerinti vegyületet (120 g) feloldjuk kloroformban (0,8 liter), majd hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (223 ml) és telített sóoldatot (200 ml). A kapott reakcióelegyet keveijük. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Az így kapott reakcióelegyet kálium-karbonáttal szárítjuk. A kálium-karbonátot eltávolítjuk, és jéghűtés közben hozzáadunk a reakcióelegyhez Y,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (18,4 ml). Az így kapott reakcióelegyet 5 percig keverjük, és hozzáadunk kloroformos oldatot (150 ml), amely klór-acetaldehidet (67 g) tartalmaz, és a keverést 30 percig folytatjuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti terméket (32,4 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1760, 1720, 1660, 1610.

NMR-spektrum (δ, DMSO-de): 3,55 (2H, s),

3,76 (3H, s), 3,93 (1H, dd, J=8,0 Hz, 12,0 Hz),

4,16 (1H, dd, J=8,0 Hz, 12,0 Hz), 5,14 (2H, ABq,

J= 12,0 Hz), 5,21 (1H, dd), 5,70 (1H, dt, J= 11,3 Hz,

Hz), 5,74 (1H, dd, J=5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,30 (1H, d,

J= 11,3 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (5H, s),

7,33 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,14 (1H, d, J=8,0 Hz).

23. kísérlet p-(Metoxi-benzil)-7|3-amino-3-[(Z)-3-klór-l-propenil]- 3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid /(26) képletű vegyület/

Foszfor-pentakloridnak (8,12 g) metilén-kloridban készített oldatához (100 ml) hozzáadunk piridint (3,15 ml), majd a reakcióelegyet lehűtjük -15 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk a 22. kísérlet szerinti vegyületet (10 g), és a kapott reakcióelegyet 1 és fél órán át keveijük. A reakcióelegyhez ezután 1,3-bután-diolt (20,9 ml) csepegtetünk, majd 30 percig -10 °C hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet 20%-os sóoldattal mossuk, hozzáadunk vízmentes magnézium-szulfátot és szárítjuk. A kapott oldatot bepároljuk, és hozzáadunk etil-acetátot (100 ml).

HU 215 925 Β

A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti terméket (5,0 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1785, 1720, 1610, 1585.

NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 3,75 (3H, s), 3,85-4,3 (2H, m), 5,05-5,45 (4H, m), 5,55-5,9 (1H, m),

6,35 (1H, d, J=11,5 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,5 Hz),

7,32 (2H, d, J=8,5 Hz).

24. kísérlet p-(Metoxi-benzil)-7P-(2-fenil-acetamido)-3-[(£)-3jód-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát /(27) képletű vegyület/

A 22. kísérlet szerinti vegyületet (200 g) feloldjuk száraz acetonban (2,5 ml), majd hozzáadunk nátriumjodidot (290 g). A kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kapott oldatot bepároljuk, a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és híg vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel, majd acetonnal mossuk. így a cím szerinti terméket (133,4 g) kapjuk. Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1775,1715, 1650. NMR-spektrum (δ, DMSO-c^): 3,50 (1H, d,

J= 13,8 Hz), 3,56 (1H, d, J= 13,8 Hz), 3,59 (1H, d,

J= 17,8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,90 (1H, d, J= 17,8 Hz),

4,30 (2H, d, J=7,0 Hz), 5,15 (1H, d, J=4,8 Hz),

5,19 (1H, d, J= 12,0 Hz), 5,23 (1H, d, J=12,0 Hz),

5,70 (1H, dd, J=4,8 Hz, 8,4 Hz), 6,22 (1H, dt,

J=15,4 Hz, 7 Hz), 6,79 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,2-7,35 (5H, m), 7,36 (2H, d,

J=8,4 Hz), 9,18 (1H, d, J=8,4 Hz).

4. példa μ-(ΜεΙοχί-0εηζί1)-7β-(2-ίεηί1-3εεΐ3η^ο)-3-[Υ£ί-3(1 -aza-5 -metil-4,6-dioxabiciklo [3,3,1 ]-nonán-l-io)-1 propenil]-3-cefem-4-karboxilát-jodid /(28) képletű vegyület/

A 24. kísérlet szerinti vegyületet (20 g), N,Ndimetil-formamidban (75 ml) szuszpendáljuk, majd hozzáadjuk a 3. példa szerinti vegyületet (7,07 g). A kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk izopropil-étert (400 ml) és kloroformot (100 ml). A kapott oldatot hozzáadjuk etiléter és izopropil-éter 5:1 arányú elegyéhez (1,2 liter), és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot etil-acetáttal mossuk, így a cím szerinti terméket (20,0 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm ', Nujol): 1770,1715, 1650. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,38 (3H, s), 3,1-4,4 (14H, m), 3,55 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,05-5,45 (3H, m), 5,73 (1H, dd, J=5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,1-6,45 (1H, m), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,30 (5H, s), 7,38 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,14 (1H, d, J=8,0 Hz).

5. példa

7β-(2-Fenil-acetamido)-3-[(E)-3-(l-aza-5-metil4,6-dioxabiciklo [3,3,1] nonán-l-io)-l-propenil]-3cefem-4-karboxilát-trifluor-acetát /(29) képletű vegyület/

A 4. példa szerinti vegyületet (20,0 g) anizolban (100 ml) szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 45 perc alatt jéghűtés közben hozzácsepegetünk trifluor-ecetsavat (120 ml), és a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez izopropil-étert (1 liter) adunk, és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kapott csapadékot etil-acetáttal és etil-éterrel mossuk, így a cím szerinti terméket (13,1 g) kapjuk. Infravörös spektrum (cm-¹, Nujol): 1760, 1650. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,31 (3H, s), 3,1-4,5 (16H, m), 5,13 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,69 (1H, dd,

J=5,4 Hz, 8,1 Hz), 6,07-6,40 (1H, m), 7,09 (1H, d,

J=15,3 Hz), 7,09-7,60 (5H, s), 9,15 (1H, d,

J=8,l Hz).

6. példa

7P-Amino-3-[/£')-3-(l-aza-5-metil-4,6-dioxa-biciklo-[3,3,1 ] nonán-l-io)-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxilát-perklorát /(30) képletű vegyület/

Nátrium-acetát-trihidrátot (5 g) és az 5. példa szerinti vegyületet (5 g) feloldjuk vízben (20 ml). A kapott oldathoz aktív szenet (0,3 g) adunk. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szüljük, és a szűrlet pH-értékét vizes ammónium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be. A kapott oldathoz „Carrier-Fixed Penicillin G. Amidase”-t [a penicillin G amidáz kereskedelmi neve az Escherichia coliból származik (hordozóanyag poliakril-amid); Boehringer Mannheim Yamanouchi K. K. terméke] (2 g) adunk. Az oldat pH-értékét vizes ammónium-hidroxid-oldattal 7,5-8,0 között tartjuk, a megadott hőmérsékleten keverjük 1,5 órán át. A kapott oldatot szűrjük, majd a szűrletet „Sepabeads SP207” oszlopon (sztirol/divinil-benzol kopolimer alapú abszorbens kereskedelmi neve; Mitsubishi Chemical Industries Ltd. terméke) szüljük. A releváns frakciókat 10 ml térfogatra pároljuk be. A bepárolt anyaghoz perklórsavat (70%-os) adunk és így pH-értékét 2-3-ra állítjuk be. A kapott reakcióelegyhez izopropanolt (60 ml) adunk, és a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd acetonnal mossuk. így a cím szerinti terméket (0,4 g) sárga porként kapjuk.

Infravörös spektrum (cm >, Nujol): 1760, 1680, 1610. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆+D₂O): 1,34 (3H, s),

3,22-4,36 (14H, m), 4,81 (1H, d, J=5,l Hz), 5,04 (1H, d, J=5,l Hz), 5,86-6,30 (1H, m), 7,10 (1H, 4,

J=15,3 Hz).

7. példa /?-(Metoxi-benzil)-73-(2-fenil-acetamido)-3-[(£')-3[((Rj-1 -karbamoil-2-/hidroxi-etil/)-dimetil-ammonió]1 -propenil]-3 -cefem-4-karboxilát-j odid /(32) képletű vegyület/

A 25. kísérlet szerinti vegyületet (5,0 g) N,Ndimetil-formamidban (19 ml) szuszpendáljuk, és jéghűtés közben hozzáadunk (Rj-2-(dimetil-amino)-3-hidroxi-propionamidot (1,42 g). A kapott reakcióelegyet órán át keverjük, és eközben hagyjuk hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emelkedni. A kapott reakcióelegyhez izopropil-étert (200 ml) adunk, majd keverjük. A felülúszót eltávolítjuk. A visszamaradó olajos csapadékhoz kloroformot (80 ml) adunk feloldás

HU 215 925 Β céljából. A kapott oldathoz etil-étert (300 ml) csepegtetünk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti terméket (3,89 g) kapjuk halványsárga porként.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1775,1690,1655. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 3,11 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,85-4,1 (3H, széles), 4,1-4,35 (2H, m), 5,15 (1H, d, J=4,8 Hz),

5,18 (2H, s), 5,5-5,8 (1H, széles), 5,69 (1H, dd, J=4,8 Hz, 8,0 Hz), 5,95-6,4 (1H, m), 6,90 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,23 (5H, s), 7,32 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, széles) 8,01 (1H, széles), 9,09 (2H, d, J=8,0Hz).

8. példa

7p-(2-Fenil-acetamido)-3-[(£)-3-[((/?i-1 -karbamoil2-/hidroxi-etil/)-dimetil-ammónio]-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxilát-trifluor-acetát /(32) képletü vegyület/

Az 5. példában leírtak szerint a 7. példa szerinti vegyületet (3,65 g) anizolban (22 ml) szuszpendáljuk, majd trifluor-ecetsavval (25 ml) reagáltatjuk. így a cím szerinti terméket (2,67 g) kapjuk halványsárga porként.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1770, 1680. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 3,11 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,6-4,4 (7H, m), 5,11 (1H, d,

J=5,0 Hz), 5,65 (1H, dd, J=5,0 Hz, 8,0 Hz),

5,9-6,35 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=15,3 Hz),

7,23 (5H, s), 7,77 (1H, széles), 8,09 (1H, széles),

9,09 (1H, d, J 8,0 Hz).

9. példa

73-Amino-3-{(£)-3-[((7f)-/l-karbamoil-2-hidroxietil/)-dimetil-ammónio]-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxilát-trifluor-acetát /(33) képletü vegyület/

A 6. példában leírtak szerint a 8. példa szerinti vegyületet (8,0 g) „Carrier-Fixed Penicillin G Amidase”zal (2 g) hidrolizáljuk, és így a cím szerinti terméket halványsárga kristályokként (1,485 g) kapjuk. Infravörös spektrum (cm *, Nujol): 1775, 1690, 1585. NMR-spektrum (5, DMSO-d₆): 3,11 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,4-4,1 (5H, m), 4,25 (2H, széles d,

J=6,8 Hz), 4,89 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,10 (1H, d,

J = 5,2 Hz), 5,9-6,3 (1H, m), 7,06 (1H, d,

J= 15,8 Hz), 7,78 (1H, széles), 8,15 (1H, széles).

10. példa

7P-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-(fluormetoxi-imino)-acetamido]-3-{(£)-3-[(R)-/l-karbamoil2-hidroxi-etil/-dimetil-ammónio]-1 -propenil} -3-cefem4-karboxilát /(34) képletü vegyület/

Nátrium-acetát-trihidrátnak (230 g), metanolnak (5,5 ml) és víznek (1 ml) az elegyében készített oldatához hozzáadjuk a 9. példa szerinti vegyületet (150 mg) és a 20. kísérlet szerinti vegyületet (100 mg). A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti terméket (46 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1765, 1670,1600, 1530.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 3,08 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,49 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,62 (1H, d, J= 17,2 Hz), 3,87 (1H, dd, J=5,5 Hz, 12,5 Hz), 4,06 (1H, dd, J= 5,5 Hz, 12,5 Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 4,19 (2H, d, J=7,3 Hz), 5,08 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,67 (1H, dd, J=4,8 Hz, 8,4 Hz), 5,70-5,85 (1H, m), 5,79 (2H, d, J=55,0 Hz), 7,11 (1H, d, J= 15,4 Hz), 7,76 (1H, s), 8,22 (2H, s), 8,52 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8,4 Hz).

Antibakteriális aktivitás, MIC (pg/ml):

Staphylococcus aureus 209-P 0,2

Escherichia coli NIHJ <0,025

Klebsiella pneumoniae EK-6 <0,025

Serratia marcescens ES-75 <0,025

Morganella morgani EP-14 <0,025

Pseudomonas aeruginosa EP-01 0,8

11. példa p-(Mctoxi-benzil-7p-(2-fenil-acetamido)-3-[/£')-3(karbamoil-metil-etil-metil-ammónio)-1 -propenil]-3cefem-4-karboxilát-jodid /(35) képletü vegyület/

A 4. példában leírtak szerint a 24. kísérlet szerinti vegyületet (20 g) 2-etil-metil-amino-acetamiddal (4,22 g) reagáltatjuk, és így a cím szerinti terméket (23,0 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1770, 1650. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,15-1,4 (3H, m),

3,14 (3H, s), 3,25-3,8 (4H, m), 3,55 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,0-4,2 (4H, m), 5,16 (1H, d, J=5,2 Hz),

5,23 (2H, s), 5,71 (1H, dd, J=5,2 Hz, 8,0 Hz),

5,95-6,4 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz),

7.30 (5H, s), 7,41 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,75 (1H, széles), 8,43 (1H, széles), 9,21 (1H, d, J=8,0 Hz).

12. példa

7p-(2-Fenil-acetamido)-3-[/£)-3-(karbamoil-metiletil-metil-ammónio)-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxiláttrifluor-acetát /(36) képletü vegyület/

Az 5. példában leírtak szerint all. példa szerinti vegyületet (23 g) anizolban (130 ml) szuszpendáljuk, majd hozzáadunk trifluor-ecetsavat (140 ml), és így a cím szerinti terméket (15,9 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm-¹, Nujol): 1775,1690. NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 1,26 (3H, széles t,

J=6,8 Hz), 3,10 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,90-4,15 (4H, m), 5,08 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,62 (1H, dd,

J=4,8 Hz, 8,0 Hz), 5,9-6,4 (1H, m), 6,97 (1H, d,

J=15,7 Hz), 7,20 (5H, s), 7,63 (1H, széles),

8.31 (1H, széles), 9,08 (1H, d, J=8,0 Hz).

13. példa

7p-Amino-3-[(£)-3-(karbamoil-metil-etil-metil/ ammónio)-1 -propenil] -3-cefem-4-karboxilát-p-toluolszulfonát /(37) képletü vegyület/

HU 215 925 Β

A 6. példában leírtak szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy perklórsav helyett /j-toluol-szulfonsavmonohidrátot használunk, és a 12. példa szerinti vegyületet (5,9 g) „Carrier-Fixed Penicillin G Amidase”-zal (5,9 g) hidrolizáljuk. így a cím szerinti terméket (0,85 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1770, 1690, 1590. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,25 (3H, széles t,

J=6,5 Hz), 2,26 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,3-4,05 (6H, m), 4,18 (2H, széles d, J=6,8 Hz), 4,77 (1H, d, J=5,0 Hz), 4,98 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,8-6,2 (1H, m), 6,97 (1H, d, J= 16 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,0 Hz),

7,43 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,60 (1H, széles), 7,93 (1H, széles).

14. példa

7P-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Zj-2-fluormetoxi-imino-acetamido]-3-[(E)-3-(karbamoil-metiletil-ammónio)-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxilát /(38) képletű vegyület/

A 10. példában leírtak szerint reagáltatjuk a 13. példa szerinti vegyületet (60 mg) a 20. kísérlet szerinti vegyülettel (32 mg), és így a cím szerinti terméket (18 mg) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1760, 1675, 1590, 1520.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dJ: 1,26 (3H, t,

J = 7,2 Hz), 3,08 és 3,09 (együtt, 3H, s),

3,4-3,6 (2H, m), 3,47 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,65 (1H, d, J= 16,8 Hz), 4,01 (2H, s), 4,05-4,2 (2H, m),

5,06 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,6-5,75 (2H, m),

5,79 (2H, széles d, J=55,3 Hz), 7,17 (1H, d,

J= 15,8 Hz), 7,66 (1H, s), 8,23 (2H, s), 8,33 (1H, s),

9,71 (1H, d, J=8,4Hz).

Antibakteriális aktivitás, MIC (pg/ml):

Staphylococcus aureus 209-P 0,2

Escherichia coli NIHJ <0,025

Klebsiella pneumoniae EK-6 <0,025

Serratia marcescens ES -75 0,1

Morganella morgani EP-14 <0,025

Pseudomonas aeruginosa EP-01 0,8

75. példa ρ-(ΜεΙοχϊ-Οεηζϊ1)-7β-(2-ίεη11-3οεΐ3ΐ^ο)-3-{(Ζζ)-3[((7?)-1 -karbamoil-etil)-dimetil-ammónio]-1 -propenil} 3-cefem-4-karboxilát-jodid /(39) képletű vegyület/

A 4. példában leírtak szerint reagáltatjuk a 24. példa szerinti vegyületet (7J)-2-dimetil-amino-propion-amiddal (6,33 g), és így a cím szerinti terméket (35,1 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1775, 1690, 1658.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dJ: 1,48 (3H, d,

J=6,5 Hz), 3,07 (6H, s), 3,51 (2H, s), 3,72 (3H, s),

3.9- 4,25 (3H, m), 5,13 (1H, d, J = 5,2 Hz),

5,16 (2H, széles), 5,67 (1H, dd, J=5,2 Hz, 7,2 Hz),

5.9- 6,3 (1H, m), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (5H, s), 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,69 (1H, széles), 7,87 (1H, széles), 9,04 (1H, d, J=7,8 Hz).

16. példa

73-(2-Fcnil-acetamido)-3-{(E)-3-[((R)-1 -karbamoil -etil)-dimetil-ammónio] -1 -propenil} -3-cefem-4-karboxilát-trifluor-acetát /(40) képletű vegyület/

Az 5. példában leírtak szerint a 14. példa szerinti vegyületet (34,5 g) anizolban (210 ml) szuszpendáljuk, majd hozzáadunk trifluor-ecetsavat (230 ml), és így a cím szerinti terméket (25,9 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1775, 1685. NMR-spektrum (δ, DMSO-dJ: 1,50 (3H, d,

J=6,5 Hz), 3,10 (6H, s), 3,74 (2H, s), 3,8-4,3 (3H, m), 5,15 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,70 (1H, dd, J=5,0 Hz, 7,8 Hz), 5,9-6,35 (1H, m), 7,06 (1H, d, J= 16,2 Hz), 7,28 (5H, s), 7,73 (1H, széles), 8,00 (1H, széles), 9,11 (1H, d, J=7,8Hz).

7. példa

73-Amino-3-{(£)-3-[(/7?>-l-karbamoil-etil)-dimetilammónio] -1 -propenil} -3-cefem-4-karboxilát-perklorát /(41) képletű vegyület/

A 6. példában leírtak szerint a 16. példa szerinti vegyületet (3,3 g) „Carrier-Fixed Penicillin G Amidase”-zal (0,8 g) hidrolizáljuk, és így a cím szerinti terméket (770 mg) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1795, 1680, 1630, 1575.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dJ: 1,48 (3H, d,

J=6,2 Hz), 3,24 (6H, s), 3,53 (1H, d, J=17,5 Hz),

3,90 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,76 (1H, d, J=5,2 Hz),

4,99 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,8-6,2 (1H, m), 6,98 (1H, d, J= 15,5 Hz), 7,63 (1H, széles), 8,00 (1H, széles).

18. példa

7β-[2-(5-Απύηο-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluormetoxi-imino-acetamido]-3-{(E)-3-[((7f)-l-karbamoiletil)-dimetil-ammónio]-l-propenil}-3-cefem-4karboxilát /(42) képletű vegyület/

A 10. példában leírtak szerint a 16. példa szerinti vegyületet (120 mg) a 20. kísérlet szerinti vegyülettel (75 mg) reagáltatjuk, és így a cím szerinti terméket (30 mg) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1760, 1670, 1590, 1520.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dJ: 1,46 (3H, d,

J=7,0 Hz), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,49 (1H, d,

J= 17,2 Hz), 3,64 (1H, d, J= 17,2 Hz), 4,05 (1H, m),

4,15-4,30 (2H, m), 5,09 (1H, d, J=5,0 Hz),

5,67 (1H, dd, J=5,0 Hz, 8,0 Hz), 5,5-5,8 (1H, m),

5,79 (2H, széles d, J = 55,5 Hz), 7,18 (1H, d,

J= 15,4 Hz), 7,67 (1H, s), 8,21 (2H, s), 8,64 (1H, s),

9,70 (1H, d, J=8,0 Hz).

Antibakteriális aktivitás, MIC (pg/ml):

Staphylococcus aureus 209-P 0,2

Escherichia coli NIHJ <0,025

Klebsiella pneumoniae EK-6 <0,025

Serratia marcescens ES-75 0,1

Morganella morgani EP-14 <0,025

Pseudomonas aeruginosa EP-01 1,56

HU 215 925 Β

19. példa />-(Metoxi-benzil)-7P-(2-fenil-acetamido)-3-[(2s)3-(karbamoil-metil-dietil-ammónio)-1 -propenil]-3cefem-4-karboxilát-jodid /(43) képletü vegyület/

A 4. példában leírtak szerint a 24. kísérlet szerinti vegyületet (20 g) A/V-dietil-glicin-amiddal (5,15 g) reagáltatjuk, és így a cím szerinti terméket (17,5 g) kapjuk. Infravörös spektrum (cm ¹, Nujol): 1765, 1675,1600. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,22 (6H, m),

3,24-3,62 (8H, m), 3,72 (3H, s), 3,90 (2H, m), 4,18 (2H, m), 5,08-5,28 (3H, m), 5,66 (1H, dd,

J=5,l Hz, 8,4 Hz), 5,86-6,40 (1H, m), 6,8-7,0 (3H, m), 7,20 (5H, széles), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz),

7,68 (1H, széles), 7,88 (1H, széles), 9,05 (1H, d,

J=8,4 Hz).

20. példa

7-P-(2-Fenil-acetamido)-3-[(£)-3-(karbamoil-metildietil-ammonio)-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxiláttrifluor-acetát /(44) képletü vegyület/

Az 5. példában leírtak szerint a 19. példa szerinti vegyületet (16,5 g) anizolban (82,5 ml) szuszpendáljuk, majd hozzáadunk trifluor-ecetsavat (99 ml), és így a cím szerinti terméket (11,8 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm >, Nujol): 1765, 1675. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,24 (6H, t, J=7 Hz),

3,3-3,7 (8H, m), 3,90 (2H, széles), 4,0-4,3 (2H, m), 5,08 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,63 (1H, dd, J=5,4 Hz, 7,2 Hz), 5,80-6,30 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,12-7,32 (5H, s), 7,62 (1H, s), 7,88 (1H, s), 9,02 (1H, d, J=7,2 Hz).

21. példa

7P-Amino-3-[(2T)-3-(karbamoil-metil-dietil-ammónio)-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxilát-perklorát /(45) képletü vegyület/

A 6. példában leírtak szerint a 20. példa szerinti vegyületet (5 g) „Carrier-Fixed Penicillin G Amidase”zal (2 g) hidrolizáljuk, és így a cím szerinti terméket (0,82 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm ·, Nujol): 1770,1680,1600. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆+D₂O): 1,24 (6H, m),

3,2-3,7 (6H, m), 3,86 (2H, széles), 4,0-4,3 (2H, m), 4,78 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,99 (1H, d, J=5,1 Hz), 5,78-6,28 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,64 (1H, széles), 7,90 (1H, széles).

25. kísérlet p-(Metoxi-benzil)-73-formamido-3-(trifenil-foszfonio)-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodid /(46) képletü vegyület/ p-Metoxi-benzil-7P-formamido-3-(jód-metil)-3-cefem-4-karboxilátot (50 g) feloldunk etil-acetátban (2,5 liter), majd hozzáadunk trifenil-foszfint (40,3 g). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 6 órán át. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etil-acetáttal és izopropil-éterrel mossuk, így a cím szerinti terméket (56 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1770, 1710, 1650. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 3,42 (1H, dd, J=2 Hz,

Hz), 3,55 (1H, dd, J=5 Hz, 18 Hz), 3,76 (3H, s),

4,61 (1H, d, J= 12 Hz), 4,82 (1H, d, J= 12 Hz), 4,91 (1H, dd, J= 16 Hz, 16 Hz), 5,17 (1H, dd, J= 16 Hz,

Hz), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,73 (1H, dd,

J=4,5 Hz, 8 Hz), 6,90 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,70-7,93 (15H, m), 8,13 (1H, s), 9,03 (1H, d, J=8 Hz).

26. kísérlet p-(Metoxi-benzil)-7P-formamido-3-[(Z)-3-klór-lpropenil]-3-cefem-4-karboxilát /(47) képletü vegyület/

A 25. kísérlet szerinti vegyületet (5 g) feloldjuk kloroformban (30 ml), majd hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (20 ml) és telített sóoldatot (10 ml). A kapott reakcióelegyet 5 percig keveijük. A szerves fázist elválasztjuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezután a reakcióelegyhez jéghűtés közben /V,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (1,32 ml) és 56%-os, kloroformban készített klór-acetaldehid-oldatot (1,9 g) adunk, majd 1 órán át keveijük. A kapott reakcióelegyhez szilikagélt (15 g) adunk. A reakcióelegyet 1 percig keverjük, majd a szilikagélt kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és hozzáadunk a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot (20 ml). A kapott oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük izopropiléterhez (50 ml). A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így a cím szerinti terméket (440 mg) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1780, 1725, 1655. NMR-spektrum (δ, DMSO-d^: 3,29 (1H, d,

J= 18,0 Hz), 3,54 (1H, d, J= 18,0 Hz), 3,71 (1H, dd,

J= 18,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,96 (1H, dd, J=8,0 Hz,

12,0 Hz), 5,00 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,13 (2H, s),

5,71 (1H, dt, J= 11,5 Hz, 8,0 Hz), 5,86 (1H, dd,

J = 5,0 Hz, 8,0 Hz), 6,23 (1H, d, J=ll,5 Hz),

6,44 (1H, széles d, J=8,0 Hz), 6,83 (2H, d,

J=9,0 Hz), 7,27 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,22 (1H, s).

27. kísérlet /?-(Metoxi-benzil)-7P-formamido-3-[('Z)-3-klór-1 propenil]-3-cefem-4-karboxilát /(48) képletü vegyület/

A 23. kísérlet szerinti vegyületet (50 g) feloldjuk etilacetátban (700 ml), majd jéghűtés közben hozzácsepegtetünk A,O-bisz-(trimetil-sziIil)-acetamidot. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és ezen a hőmérsékleten keveijük 2 órán át. Az oldhatatlan anyagot kiszűijük. Hangyasavat (17,5 ml) és jégecetet (44 ml) 30 percig 50 °C hőmérsékleten melegítünk. Ezután a kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Ezt az oldatot hozzáadjuk jéghűtés közben a szűrlethez, és az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével mossuk, így a cím szerinti terméket (42,9 g) kapjuk.

A termék infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos a 26. kísérlet szerinti termék adataival.

HU 215 925 Β

28. kísérlet p-(Metoxi-benzil)-73-formamido-3-[(£)-3-jód-lpropenil]-3 -cefem-4-karboxilát /(49) képletű vegyület/

A 27. kísérlet szerinti vegyületet (21 g) feloldjuk acetonban (700 ml), majd hozzáadunk jéghűtés közben nátrium-jodidot (37,2 g). A kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot (500 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet háromszor híg vizes nátium-tioszulfát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott oldatot bepároljuk, hozzáadunk etil-étert és izopropil-étert. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti terméket (12,8 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1770, 1710, 1645.

NMR-spektrum (δ, CDC1₃): 3,43 (1H, d, J= 18,0 Hz),

3,62 (1H, d, J= 18,0 Hz), 3,77 (3H, s), 3,94 (2H, d,

J=8,0 Hz), 4,93 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,17 (2H, s),

5,82 (1H, dd, J=5,0 Hz, 9,0 Hz), 6,08 (1H, dt,

J=15,8 Hz, 8,0 Hz), 6,43 (1H, d, J=9,0 Hz),

6,84 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,93 (1H, d, J=15,8 Hz),

7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,19 (1H, s).

22. példa p-(Metoxi-benzil)-73-formamido-3- {(E)-3-[((R)-1 karbamoil-etil)-dimetil-ammónio]-1 -propenil} -3cefem-4-karboxilát-jodid /(50) képletű vegyület/

A 28. kísérlet szerinti vegyületnek (3 g), N,Ndimetil-formamidnak (12 ml) és (7?)-2-(dimetil-amino)propionamidnak (900 ml) az elegyét 3 órán át jéghűtés közben keverjük. A kapott reakcióelegyhez etil-étert adunk, majd a felülúszót eltávolítjuk. A maradék anyaghoz etil-acetátot adunk, így az megszilárdul. A kapott anyaghoz etil-étert adunk, az így megszilárdult terméket szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti terméket (2,83 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm ·, Nujol): 1780, 1690. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,50 (3H, d,

J=6,5 Hz), 3,08 (6H, s), 3,73 (3H, s), 3,85-4,3 (3H, m), 5,0-5,35 (3H, m), 5,81 (1H, dd,

J=5,0 Hz, 8,0 Hz), 5,9-6,4 (1H, m), 6,89 (2H, d,

J=8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,74 (1H, széles), 7,93 (1H, széles), 8,10 (1H, s), 9,05 (1H, d, J=8,0 Hz).

23. példa

7P-Formamido-3-{(E)-[((7?)-l-karbamoil-etil)(dimetil-ammónio]-l-propenil}-3-cefem-4-karboxiláttrifluor-acetát /(51) képletű vegyület/

Az 5. példában leírtak szerint a 22. példa szerinti vegyületet (0,8 g) anizolban (5 ml) szuszpendáljuk, majd hozzáadunk trifluor-ecetsavat (6 ml), így a cím szerinti terméket (0,56 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1775, 1685.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 1,48 (3H, d,

J=6,5 Hz), 3,07 (6H, s), 3,5-4,3 (5H, m), 5,16 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,77 (1H, dd, J=5,0 Hz, 8,5 Hz),

5,9-6,35 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,70 (1H, széles), 7,96 (1H, széles), 8,09 (1H, s), 9,04 (1H, d, J=8,5 Hz).

24. példa

7β-Amino-3- {(E)-3-[((R)-1 -karbamoil-etil)dimetil-ammónio]-1 -propenil} -3-cefem-4-karboxiláthidrokiorid /(52) képletű vegyület/

A 23. példa szerinti vegyületet feloldjuk szobahőmérsékleten 4 tömeg/térfogat%-os hidrogén-klorid/metanol oldatban (5 ml), majd 1 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez acetonitrilt (50 ml) adunk, és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot acetonitrillel és acetonnal mossuk, így a cím szerinti terméket (0,31 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm ·, Nujol): 1780, 1690. NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 1,48 (3H, d,

J=6,5 Hz), 3,12 (6H, s), 3,4-4,6 (5H, m), 5,18 (1H, d, J=5,2 Hz), (5,24 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,1-6,55 (1H, m), 7,08 (1H, d, J= 15,8 Hz), 7,68 (1H, széles),

8,68 (1H, széles).

25. példa p-(Metoxi-benzil)^-formamido-3-[(2i)-3-(karbamoil-metil-/etilmetil/-ammónio)-1-propenil]-3-cefem-4-karboxilát-jodid /(53) képletű vegyület/

A 22. példában leírtak szerint a 28. kísérlet szerinti vegyületet (3 g) és 2-etil-metil-amino-acetamidot (0,9 g) reagáltatunk. így a cím szerinti terméket (3,53 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm ^l, Nujol): 1775, 1690. NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 1,25 (3H, széles t,

J=6,5 Hz), 3,09 (3H, s), 3,3-3,8 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,93 (2H, széles), 4,1-4,35 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=ll,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,24 (1H, d, J=ll,5 Hz), 5,79 (1H, dd, J=4,8 Hz, 8,5 Hz),

5,9-6,35 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz),

7,31 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,67 (1H, széles), 7,86 (1H, széles), 8,09 (1H, s), 9,03 (1H, d, J=8,5 Hz).

26. példa

7P-Formamido-3-[(2s)-3-(karbamoil-metil-/etilmetil/-ammónio)-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxiláttrifluor-acetát /(54) képletű vegyület/

Az 5. példában leírtak szerint a 25. példa szerinti vegyületet (3,4 g) anizolban (20 ml) szuszpendáljuk, majd trifluor-ecetsavat (23 ml) adunk hozzá. így a cím szerinti terméket (2,04 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1775,1680. NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 1,25 (3H, széles t,

J=6,5 Hz), 3,09 (3H, s), 3,3-3,9 (4H, m), 3,95 (2H, széles), 4,05-4,4 (2H, m), 5,15 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,74 (1H, dd, J=5,0 Hz, 8,5 Hz), 5,9-6,3 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=15,3 Hz), 7,64 (1H, széles),

HU 215 925 Β

7,91 (1H, széles), 8,09 (1H, s), 9,05 (1H, d,

J=8,5 Hz).

27. példa

7P-Amino-3-[(£j-3-(karbamoil-metil-/etilmetil/ammónio)-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid /(55) képletű vegyület/

A 24. példában leírtak szerint a 26. példa szerinti vegyületet (1,97 g) 4 tömeg/térfogat%-os hidrogén-klorid/metanol oldattal (20 ml) keverjük, így a cím szerinti terméket (1,25 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm Nujol): 1780, 1685. NMR-spektrum (δ, DMSO-d_fi): 1,28 (3H, széles),

3,13 (3H, s), 3,3-4,4 (6H, m), 4,11 (2H, széles),

5,19 (2H, széles), 6,0-6,5 (1H, m), 7,06 (1H, d,

J= 15,0 Hz), 7,68 (1H, széles), 8,37 (1H, széles).

28. példa p-(Metoxi-benzil)-7P-formamido-3- {(E)-3-[((R)-1 karbamoil-2-/hidroxi-etil/)-dimetil-ammonio]-1 propenil} -3-cefem-4-karboxilát /(56) képletű vegyület/

A 27. kísérlet szerinti vegyületet (6,01 g) feloldjuk Y,/V-dimetil-formamidban (24 ml). A kapott oldathoz hozzáadunk (S)-2-(dimetil-amino)-3-hidroxi-propionamidot (1,88 g) és a kapott reakcióelegyet 1 órán át, jéghűtés közben keveijük. A kapott reakcióelegyhez izopropil-étert (100 ml) adunk, és a felülúszót eltávolítjuk, és a kapott olajos csapadékot feloldjuk metanolnak (40 ml) és acetonnal, (20 ml) az elegyében. A kapott reakcióelegyet hozzácsepegtetjük etil-acetátnak (300 ml) és etil-éternek (150 ml) az elegyéhez. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti terméket (5,33 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm ', Nujol): 1775, 1680. NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 3,11 (3H, s),

3,16 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,00 (3H, széles),

4,25 (2H, széles d, J=6,5 Hz), 5,0-5,3 (3H, m),

5,60 (1H, széles), 5,80 (1H, dd, J=5,0 Hz, 8,5 Hz),

6,0-6,4 (1H, m), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (1H, széles), 8,00 (1H, széles), 8,10 (1H, s), 9,05 (1H, d, J=8,5 Hz).

29. példa p-Formamido-3 - {(E)-3-[((R) -1 -karbamoil-2/hidroxi-etil/)-dimetil-ammónio]-1 -propenil} -3 -cefem4-karboxilát-trifluor-acetát /(57) képletű vegyület/

Az 5. példában leírtak szerint a 28. példa szerinti vegyületet (4,98 g) anizolban (30 ml) szuszpendáljuk, majd hozzáadunk trifluor-ecetsavat (33 ml), így a cím szerinti terméket (4,03 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm , Nujol): 1780, 1685. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 3,10 (3H, s), 3,16 (3H, s,), 3,4-4,2 (5H, m), 4,25 (2H, széles d,

J=6,5 Hz), 5,15 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,77 (1H, dd,

J=5,5 Hz, 8,5 Hz), 5,9-6,35 (1H, m), 7,00 (1H, d,

J=15,5 Hz), 7,75 (1H, széles), 8,04 (1H, széles),

8,09 (1H, s), 9,03 (1H, d, J=8,5 Hz).

30. példa

7β- Amino-3- {(Ej-3-[(/7?)-/1 -karbamoil-2-hidroxietil/-dimetil-ammónio]-l-propenil}-3-cefem-4karboxilát-hidroklorid /(58) képletű vegyület/

A 24. példában leírtak szerint a 29. példa szerinti vegyületet (4 g) 4 tömeg/tömeg%-os hidrogén-klorid/metanol oldatban (40 ml) keverjük, így a cím szerinti terméket (2,57 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1780, 1690. NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 3,12 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,6-4,6 (7H, m), 5,15 (1H, d, J=5,0 Hz),

5,23 (1H, d, J=5,0 Hz), 6,1-6,65 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=15,5 Hz), 7,76 (1H, széles), 8,67 (1H, széles).

29. kísérlet jD-(Metoxi-benzil)^-(3-nitro-benzilidén)-amino-3(klór-metil)-3-cefem-4-karboxilát /(59) képletű vegyület/ p-(Metoxi-benzil)^-amino-3-(klór-metil)-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloridot (10 g) kloroformban (100 ml) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (32 ml). A kapott reakcióelegyet 30 percig keveijük a megadott hőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázishoz ezután vízmentes magnézium-szulfátot adunk és szárítjuk. A kapott oldathoz 3-nitro-benzaldehidet (4,08 g) adunk, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kapott reakcióelegyhez izopropil-étert (0,5 liter) és etil-étert (0,5 liter) adunk, és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti terméket (8,0 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1750, 1690, 1640, 1600.

NMR-spektrum (δ, CDC1₃): 3,38 (1H, d, J=18 Hz),

3,67 (1H, d, J= 18 Hz), 3,76 (3H, s), 4,34 (1H, d,

J=11,7 Hz), 4,54 (1H, d, J=11,7 Hz), 5,13 (1H, d,

J=5,4 Hz), 5,20 (2H, s), 5,42 (1H, dd, J= 1,8 Hz,

5,4 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (2H, d,

J = 8,5 Hz), 7,44-8,52 (4H, m), 8,61 (1H, d,

J=l,8Hz).

30. kísérlet p-(Metoxi-benzil)-73-(3-nitro-benzilidén)-amino-3(trifenil-foszfonio-metil)-3-cefem-4-karboxilát-jodid /(60) képletű vegyület/

A 29. kísérlet szerinti vegyületet (7,5 g) acetonban (80 ml) szuszpendáljuk, majd hozzáadunk nátrium-jodidot (2,7 g) és trifenil-foszfint (4,7 g). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 4,5 órán át. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet hozzáadjuk etil-acetátnak és izopropil-étemek a 3:1 arányú elegyéhez (800 ml). A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti terméket (12,3 g) kapjuk. Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1760, 1700, 1620, 1600.

NMR-spektrum (δ, CDC1₃): 3,06 (1H, széles), 3,28 (1H, széles), 3,76 (3H, s), 4,06-4,36 (2H, m), 4,83

HU 215 925 Β (2H, s), 5,22 (ÍH, d, J=4,5 Hz), 5,41 (ÍH, d,

J=4,5 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (2H, d,

J=8,5 Hz), 7,5- 7,9 (16H, m), 8,0-8,56 (3H, m),

8,60 (ÍH, széles).

31. kísérlet

T?-(Metoxi-benzil)-73-(3-nitro-benzilidén)-amino-3/Zj-(3-klór-propenil)-3-cefem-4-karboxilát /(61) képletű vegyület/

A 30. kísérlet szerinti vegyületet (12,3 g) feloldjuk diklór-metánban (200 ml), és az oldathoz 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (28 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és telített sóoldattal mossuk. A kapott szerves oldathoz /V,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (4,56 g) adunk 0 °C hőmérsékleten, majd 30 perc alatt hozzácsepegtetünk klór-acetaldehidet (3,3 g) kloroformos oldat formájában. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük a megadott hőmérsékleten, hozzáadunk szilikagélt (50 g). A szilikagélt kiszűrjük és a szűrletet 50 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz izopropil-étert adunk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etil-éterrel mossuk, így a cím szerinti terméket (3,3 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1760, 1700, 1630, 1600.

NMR-spektrum (δ, CDC1₃): 3,35-3,75 (2H, m),

3,76 (3H, s), 3,76-4,12 (2H, m), 5,14 (2H, s),

5,20 (ÍH, d, J=5,4 Hz), 5,45 (ÍH, dd, J= 1,8 Hz,

5,4 Hz), 5,67 (ÍH, dt, J= 11,0 Hz, 7,2 Hz), 6,22 (ÍH, d, J= 11,0 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45-8,56 (4H, m), 8,63 (ÍH, d, J=l,8 Hz).

31. példa

7?-(Metoxi-benzil)-7P-(3-nitro-benzilidén)-amino-3[('£)-(3-karbamoil-metil-/etilmetil/-ammónio)-1 propenil]-3-cefem-4-karboxilát-jodid /(62) képletű vegyület/

A 31. kísérlet szerinti vegyülethez (3 g) acetont (10 ml) adunk, majd 20 perc alatt hozzácsepegtetjük nátrium-jodidnak (2,56 g) acetonban (20 ml) készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (80 ml) adunk, majd szűrjük. A szűrletet egymás után 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és telített sóoldattal mossuk. Az így kapott mosott oldathoz aktív szenet és vízmentes magnézium-szulfátot adunk, és a reakcióelegyet keverjük. A reakcióelegyhez ezután szilikagélt (30 g) adunk, és az így kapott reakcióelegyet szüljük. A szűrletet 30 ml térfogatra pároljuk be, majd hozzácsepegtetjük Λ/Α-etil-metil-glicin-amidnak (792 mg) etil-acetátban (30 ml) készített oldatát 30 perc alatt. A reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük, majd etil-étert (50 ml) adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etil-acetáttal és etil-éterrel mossuk, így a cím szerinti terméket (2,0 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm *, Nujol): 1760, 1680, 1600. NMR-spektrum (δ, CDC1₃): 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz),

3,11 (3H, s), 3,4-3,8 (4H, m), 3,75 (3H, s),

3,96 (2H, széles), 4,25 (2H, m), 5,24-5,31 (2H, m),

5,44 (ÍH, d, J = 5,l Hz), 5,79 (ÍH, széles d,

J=5,l Hz), 6,0-6,3 (ÍH, m), 6,8-7,0 (3H, m),

7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,7-8,8 (7H, m).

32. kísérlet

7P-Amino-3-[(£)-3-(karbamoil-metil-/etilmetil/ammónio)-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxilát-perklorát /(63) képletű vegyület/

90%-os hangyasavat (2,5 ml) hozzáadunk a 31. példa szerinti vegyülethez (1 g), majd a reakcióelegyhez hozzáadunk 35%-os sósavoldatot, (0,5 ml) jéghűtés közben, 30 perc alatt. A kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez aktív szenet adunk, majd szűqük. A szűrletet hozzáadjuk acetonhoz (450 ml), és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kapott csapadékot acetonnal és etil-éterrel mossuk, így a cím szerinti termék hidrokloridsóját (0,41 g) kapjuk.

A kapott hidrokloridot feloldjuk vízben (20 ml), majd hozzáadunk kis mennyiségű aktív szenet. A reakcióelegy pH-értékét híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal 7-8-ra állítjuk be, majd szüljük. A szűrletet „Sepabeads SP207” oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A releváns frakciókat bepároljuk 5 ml térfogatra. A kapott koncéntrátum pH-értékét 70%-os perklórsavval 2-3-ra állítjuk be. A kapott reakcióelegyhez izopropanolt (80 ml) adunk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonnal és etil-éterrel mossuk, így a cím szerinti terméket (0,15 g) kapjuk.

A termék infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos a 21. példa szerinti termék adataival.

32. kísérlet p-(Metoxi-benzil)-73-(3,4-mctilén-dioxi-benzilidén)amino-3 -(klór-metil)-3 -cefem-4-karboxilát /(64) képletű vegyület/ p-(Metoxi-benzil)-7P-amino-3-(klór-metil)-3-cefem-4-karboxilát-hidrokloridot (10 g) etil-acetátban (100 ml) szuszpendálunk, majd jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (32 ml). A kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keveijük 30 percig. A szerves fázist elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyhez piperonált (8,1 g) és kloroformot (200 ml) adunk, majd egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet 50 ml térfogatra pároljuk be, majd hozzáadunk etil-étert (1 liter). A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti terméket (8,4 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1760, 1700, 1620, 1590.

NMR-spektrum (δ, CDC1₃): 3,34 (ÍH, d, J=18,0 Hz),

3,64 (ÍH, d, J=18,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,35 (ÍH, d,

J= 11,7 Hz), 4,53 (ÍH, d, J= 11,7 Hz), 5,06 (ÍH, d,

J=5,l Hz), 5,20 (2H, s), 5,29 (ÍH, széles d,

J=5,l Hz), 5,96 (2H, s), 6,70-7,40 (7H, m),

8,36 (ÍH, széles).

HU 215 925 Β

33. kísérlet p-(Metoxi-benzil)-73-(3,4-metilén-dioxi-benzilidén)-amino-3 -(trifenil-foszfonio-metil)-3 -cefem-4karboxilát-jodid /(65) képletű vegyület/

A 32. kísérlet szerinti vegyületet (8 g) acetonban (80 ml) szuszpendáljuk, majd hozzáadunk nátrium-jodidot (2,88 g), és trifenil-foszfint (5,03 g). A kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet hozzáadjuk etil-acetát és etil-éter 2:1 arányú elegyéhez (900 ml). A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti terméket (13 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1760, 1700, 1600, 1590.

NMR-spektrum (δ, CDC1₃): 2,9-3,3 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,04-4,38 (2H, m), 4,85 (2H, s), 5,13 (1H, széles d, J=4,5 Hz), 5,96 (2H, s), 6,73-7,84 (22H, m), 8,35 (1H, széles).

34. kísérlet p-(Metoxi-benzil)-7p-(3,4-metilén-dioxi-benzilidén)-amino-3-/Zj-(3-klór-propenil)-3-cefem-4karboxilát /(66) képletű vegyület/

A 33. kísérlet szerinti vegyületet (12 g) feloldjuk diklór-metánban (100 ml), majd hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (28 ml). A kapott reakcióelegyet összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk A/O-bisz(tri-metil-szilil)acetamidot (5,7 g), majd hozzáadunk klór-acetaldehidet (3,3 g) kloroformos oldat formájában, 30 perc alatt. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük a megadott hőmérsékleten, szilikagélt (75 g) adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet 30 ml térfogatúra pároljuk be, majd hozzáadunk izopropil-étert (1 liter). A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etil-éterrel mossuk, így a cím szerinti terméket (3,7 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm ·, Nujol): 1740, 1700, 1620, 1600.

NMR-spektrum (δ, CDC1₃): 3,14-3,60 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,7-4,1 (2H, m), 5,1-5,4 (4H, m),

5,5-5,8 (1H, m), 5,96 (2H, s), 6,20 (1H, d,

J= 10,8 Hz), 6,7-7,4 (7H, m), 8,37 (1H, széles).

33. példa p-(Metoxi-benzil)-7P-(3,4-metilén-dioxi-benzilidén)-amino-3- {(E)-3-[((R)-1 -karbamoil-etil)-dimetilammónio]-l-propenil}-3-cefem-4-karboxilát-jodid /(67) képletű vegyület/

A 31. példában leírtak szerint a 34. kísérlet szerinti vegyületet (3 g) nátrium-jodidban (1,28 g), majd (R)-2(dimetil-amino)-propionamiddal (661 mg) reagáltatjuk, így a cím szerinti terméket (1,75 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1760, 1680, 1620, 1590.

NMR-spektrum (δ, CDC1₃): 1,50 (3H, d, J=6,3 Hz),

3,07 (6H, széles), 3,0-4,3 (5H, m), 3,72 (3H, s),

5,18 (2H, széles), 5,35 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,63 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,8-6,3 (1H, m), 6,06 (2H, s), 6,76-7,38 (8H, m), 7,74 (1H, széles), 7,96 (1H, széles), 8,41 (1H, széles).

34. példa

7P-Amino-3-{(7?)-3-[((7?)-l-karbamoil-etil)-dimetil-ammónioj-1 -propenil} -3-cefem-4-karboxilát-perklorát /(68) képletű vegyület/

A 32. példában leírtak szerint a 33. példa szerinti vegyületböl (1,65 g) eltávolítjuk a védőcsoportot, és így a cím szerinti terméket (0,3 g) kapjuk.

A termék infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos a 17. példa szerinti termék adataival.

35. példa /?-(Metoxi-benzil)-7P-[3,4-metilén-dioxibenzilidén)-amino-3-{(Z7-3-[((7U-l-karbamoil-2/hidroxi-etil/)-dimetil-ammónio]-l-propenil}-3cefem-4-karboxilát-jodid /(69) képletű vegyület/

A 34. kísérlet szerinti vegyülethez (3 g) acetont (10 ml) adunk, majd hozzácsepegtetjük nátrium-jodidnak (1,71 g) acetonban (20 ml) készített oldatát jéghűtés közben, 45 perc alatt. A kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (50 ml) adunk, majd szűrjük. A szűrletet 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A kapott reakcióelegyhez aktív szenet és vízmentes magnézium-szulfátot adunk. A reakcióelegyet keverjük, majd hozzáadunk szilikagélt (50 g). Az így kapott reakcióelegyet szüljük, a szűrletet bepároljuk 30 ml térfogatra, majd ehhez hozzáadjuk (7?)-2-(dimetil-amino)-3 -hidroxi-propionamidnak (903 mg) acetonban (15 ml) készített oldatát 30 perc alatt cseppenként. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez izopropilétert (50 ml) adunk, ekkor félszilárd barna anyagot kapunk, amelyet összegyűjtünk és feloldunk acetonban (50 ml). A kapott oldatot hozzáadjuk etil-éterhez (1 liter), a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etilacetáttal, majd etil-éterrel mossuk. így a cím szerinti terméket (1,7 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm-·, Nujol): 1760, 1680, 1590. NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 3,16 (3H, széles),

3,20 (3H, széles), 3,0-4,4 (7H, m), 3,77 (3H, s),

5,24 (2H, széles), 5,40 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,68 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,12 (2H, s), 5,9-6,5 (1H, m), 6,8-7,5 (8H, m), 7,86 (1H, széles), 8,08 (1H, széles), 8,50 (1H, széles).

36. példa β- Amino-2- {(E)-3 - [((R)-1 -karbamoil-2-/hidroxietil/)-dimetil-ammónio]-l-propenil}-3-cefem-4-karboxilát-perklorát /(70) képletű vegyület/

90%-os hangyasavat (5 ml) hozzáadunk a 35. példa szerinti vegyülethez (1,6 g), majd a reakcióelegyhez jéghűtés közben 30 perc alatt hozzáadunk 35%-os só16

HU 215 925 Β savoldatot (1 ml). A kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keveqük 30 percig, majd 1 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez kis mennyiségű aktív szenet adunk, majd szűrjük. A szűrletet acetonhoz (800 ml) adjuk, és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kapott csapadékot acetonnal és etil-éterrel mossuk, így a cím szerinti termék hidrokloridsóját (0,71 g) kapjuk.

A kapott hidrokloridsót feloldjuk vízben (30 ml). A reakcióelegy pH-értékét híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal 7-8-ra állítjuk be, majd szűrjük. A szűrletet „Sepabeads SP207” oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A releváns frakciókat bepároljuk 5 ml térfogatra. A kapott koncentrátum pH-értékét 70%-os perklórsavval 2-3-ra állítjuk be. A kapott reakcióelegyhez izopropanolt (80 ml) adunk, és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd acetonnal és etil-éterrel mossuk. így a cím szerinti terméket (0,2 g) kapjuk. A termék infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos a 9. példa szerinti termék adataival.

35. kísérlet

Benzotiazolil-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)2-(fluor-metoxi-imino)-tioacetát /(71) képletű vegyület/

Száraz diklór-metánhoz (20 ml) hozzáadunk trifenilfoszfint (1,79 g) és 2,2’-benzotiazolil-diszulfídot (2,27 g). A kapott reakcióelegyet 30 percig keveqük szobahőmérsékleten. Jéghűtés közben hozzáadunk 2-(5amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi)-iminoecetsavat (1 g), majd 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így a cím szerinti terméket (230 g) kapjuk. Op.: 152-153 °C (bomlás).

Infravörös spektrumom ',Nujol): 1715,1625, 1530. NMR-spektrum (δ, DMSO-d^): 5,91 (2H, d,

J=54,5 Hz), 7,4-7,7 (2H, m), 7,9-8,3 (2H, m),

8,39 (2H, széles).

37. példa

7-P[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(^-2-(fluormetoxi-imino)-acetamido]-3-{('£)-3-[((7?)-/l-karbamoil-2-hidroxi-etil/)-dimetil-ammónio]-l-propenil}-3cefem-4-karboxilát /(34) képletű vegyület/

Nátrium-acetát-trihidrátot (75 mg), 7P-amino-3[((/?)-1 -karbamoil-2-hidroxi-etil)-dimetil-ammónio]l-propenil}-3-cefem-4-karboxilátot (50 mg) (30. példa) feloldunk víznek (0,5 ml) és metanolnak (3 ml) elegyében. A kapott reakcióelegyhez további benzotiazolil-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(4/-2-(fluormetoxi-imino)-tioacetátot (50 mg) (35. kísérlet) adunk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot fordított fázisú kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél-oszlopon, így a cím szerinti terméket (25 mg) kapjuk.

A termék Infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos a 10. példa szerinti termék adataival.

38. példa

7p-[2-(5-/Tritil-amino/-l,2,4-tiadiazol-3-il)-('Z)-2(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3- {(E)-3-[((R)-/l karbamoil-2-hidroxi-etil/)-dimetil-ammónio]-1 -propenil} -3-cefem-4-karboxilát /(73) képletű vegyület/

Foszfor-oxi-kloridot (0,21 ml) jéghűtés közben hozzáadunk száraz Λ/Α-dimetil-formamidnak (0,17 ml) és száraz tetrahidrofuránnak (2 ml) a folyékony elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keveqük, hozzáadjuk a második kísérlet szerinti vegyületet (568 mg), majd a reakcióelegyet egy órán át keveqük. A 30. példa szerinti vegyületet (500 mg) és nátriumacetát-trihidrátot (750 mg) feloldunk víznek (5 ml) és metanolnak (30 ml) az elegyében, majd ehhez az elegyhez jéghűtés közben hozzácsepegtetjük az előzőek szerinti reakcióelegyet. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük a megadott hőmérsékleten, a metanolt ledesztilláljuk és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A kapott csapadékot etil-éterrel elegyítjük, amely 5% etanolt tartalmaz, majd őröljük és mossuk, így a cím szerinti terméket (710 mg) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1775, 1685. NMR-spektrum (δ, DMSO-dö): 3,08 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,5-4,4 (7H, m), 5,07 (IH, d, J=5,0 Hz),

5,66 (IH, dd, J=5,5 Hz, 8,0 Hz), 5,74 (2H, d,

J = 54,5 Hz), 5,75-6,2 (IH, m), 7,05 (IH, d,

J= 15,8 Hz), 7,26 (15 H, s), 7,72 (IH, széles), 8,46 (IH, széles), 9,66 (IH, d, J=8,0 Hz), 10,04 (IH, s).

39. példa

73-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Zi-2-(fluormetoxi-imino)-acetamido]-3-{(E)-3-[((/?)-/l-karbamoil-2-hidroxi-etil/)-dimetil-ammónio]-l-propenil}-3cefem-4-karboxilát /(34) képletű vegyület/

A 38. példa szerinti vegyületet (500 mg) anizolban (3 ml) szuszpendáljuk, majd hozzáadunk jéghűtés közben trifluor-ecetsavat (3,5 ml). A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük a megadott hőmérsékleten, majd további trifluor-ecetsavat (1,5 ml) adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Etilétert adunk hozzá, és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti terméket (350 mg) kapjuk.

A termék infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos a 10. példa szerinti termék adataival.

40. példa

73-[2-(5-Tritil-amino/-l,2,4-tiadiazol-3-il)-('Z/-2(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-[(E)-3-(karbamoilmetil-/etil-metil/-ammónio)-1 -propenil] -3-cefem-4karboxilát /(75) képletű vegyület/

A 38. példában leírtak szerint a 2. kísérlet szerinti vegyületet (1,14 g) és 27. példa szerinti vegyületet (lg) reagáltatjuk, így a cím szerinti terméket (1,2 g) kapjuk.

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1770, 1675.

HU 215 925 Β

NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,24 (3H, széles),

3,06 (3H, széles), 3,2-4,3 (8H, m), 5,05 (1H, d,

J = 5,0 Hz), 5,64 (1H, dd, J=5,0 Hz, 8,0 Hz),

5,72 (2H, d, J=54 Hz), 5,7-6,2 (1H, m), 7,28 (15H, s), 7,60 (1H, széles), 8,36 (1H, széles), 9,69 (1H, d, J=8,0 Hz), 10,24 (1H, s).

41. példa

7p-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-f^)-2-fluormetoxi-imino-acetamido]-3-[(E/-(karbamoil-metil-/etilmetil/-ammónio)-1 -propenil]-3-cefem-4-karboxilát /(38) képletű vegyület/

A 39. példában leírtak szerint távolítjuk el a védőcsoportot a 40. példa szerinti vegyületből (450 mg), és így a cím szerinti terméket (300 mg) kapjuk. A termék infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos a 14. példa szerinti termék adataival.

42. példa (R/-2-(Dimetil-amino)-3-hidroxi-propionamid /(VII) képletű vegyület/

a) (7?)-2-(Dimetil-amino)-3-hidroxi-propionsav

D-szerint (20,0 g) feloldunk víz (100 ml) és ecetsav (180 ml) elegyében, majd az oldathoz hozzáadunk 37%-os vizes formaldehid-oldatot (35,5 ml) és platinaoxidot (0,45 g). A kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át rázzuk szobahőmérsékleten, hidrogéngáz-áramban (3 kg/cm²). A katalizátort kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot acetonból kristályosítjuk, így a cím szerinti terméket (23,5 g) kapjuk színtelen, prizmaszerű kristályok formájában. NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 2,68 (6H, s), 3,32 (1H, dd, J=5,0 Hz, 6,0 Hz), 3,72 (1H, dd, J=6,0 Hz,

12,0 Hz), 3,88 (1H, dd, J=5,0 Hz, 12,0 Hz).

b) Metil-(7?/-2-(dimetil-amino)-3-hidroxi-propionát

Az a) lépés szerinti terméket (10 g) feloldjuk 1,5 térfogat/térfogat%-os kénsav/metanol oldatban (800 ml). A kapott oldatot 3 napig melegítjük, és közben molekulaszita segítségével a forrásban lévő metanolból eltávolítjuk a nedvességet. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük. Ezután hozzácsepegtetünk tömény (28%-os) vizes ammónium-hidroxid-oldatot (13 ml), és a reakcióelegyet bepároljuk 100 ml térfogatra. A reakcióelegyhez híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktum szárítása után az oldószert ledesztilláljuk, így a cím szerinti terméket (9,24 g) kapjuk, színtelen olajként.

Tömegspektrum (m/e): 147 (M+).

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1735.

NMR-spektrum (δ, CDC1₃): 2,38 (6H, s), 2,68 (1H, széles), 3,33 (1H, t, J=7,5 Hz), 3,62 (1H, dd, J=7,5 Hz, 11,0 Hz), 3,70 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J=7,5 Hz, 11,0 Hz).

c) (7?/-2-(Dimetil-amino)-3-hidroxi-propionamid

A b) lépés szerinti termékhez (138 mg) 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot (1 ml) adunk, majd 4 napig 4 °C hőmérsékleten keveijük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk. Az oldószert az extraktumból ledesztilláljuk, így a cím szerinti terméket (30 mg) kapjuk. A termék tömegspektruma, infravörös spektruma és NMRspektruma azonos a 2. példa szerinti termék adataival.

43. példa ('R/-2-(Dimetil-amino)-3-hidroxi-propionamid /(VII) képletű vegyület/

a) (R)-2-(Benzil-amino)-3-hidroxi-propionsav

D-szerint (5,25 g) feloldunk 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban (25 ml) jéghűtés közben, majd hozzácsepegtetünk keverés közben benzaldehidet (5,05 ml). A kapott reakcióelegyet 40 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután a hőmérsékletnek 15 °C-on vagy ennél alacsonyabban való tartása közben hozzáadunk nátrium-bór-hidridet (0,57 g), majd 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez az előzőekben megadott módon azonos mennyiségű benzaldehidet és nátrium-bór-hidridet adunk, majd 2 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet kétszer etil-éterrel mossuk, 1 n sósavoldattal jéghűtés közben semlegesítjük. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, így a cím szerinti terméket (2,5 g) kapjuk.

Op.: 234-235 °C (bomlás).

Tömegspektrum (m/e): 196 (M+ +1).

b) (7?/-2-(Benzil-metil-amino)-3-hidroxi-propionsav

Az a) lépés szerinti terméket (2 g) feloldjuk hangyasav (1,17 ml) és 37%-os vizes formaldehidoldat (1 ml) elegyében. A kapott reakcióelegyet 20 percig vízfürdőn melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot acetonból kristályosítjuk, így a cím szerinti terméket (1,5 g) kapjuk színtelen prizmákként. Op.: 174-175 °C (bomlás).

Tömegspektrum (M/e): 210(M⁺ + l)

Infravörös spektrum (cm ¹, Nujol): 1610,

NMR-spektrum (δ, DMSO-^): 2,29 (3H, s),

3,31 (1H, t, J=6,7 Hz), 3,62 (1H, dd, J=6,7 Hz,

11,0 Hz), 3,77 (2H, s), 3,80 (1H, dd, J=6,7 Hz,

11,0 Hz), 7,30 (5H, széles).

c) (K)-2-(Benzil-metil-amino)-3-hidroxi-propion-amid

A b) lépés szerinti terméket (500 mg) tetrahidrofuránban (7,5 ml) szuszpendáljuk. -20 °C hőmérsékleten való hűtés közben hozzácsepegtetünk V-metilmorfolint (0,41 ml), majd izobutil-klór-formiátot (0,49 ml). A kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük a megadott hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük -50 °C hőmérsékletre, az oldaton ammóniagázt buborékoltatunk át addig, amíg a hőmérséklet-növekedés már nem figyelhető meg. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 1 n sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ismét etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, így a cím szerinti terméket (320 mg) kapjuk.

Op.: 87-88 °C.

Tömegspektrum (m/e): 209 (M⁺ 1).

Infravörös spektrum (cm¹, Nujol): 1665.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 2,16 (3H, s), 3,12 (1H, t, J=6,5 Hz), 3,4-3,8 (4H, m), 4,54 (1H, t,

J=5,5 Hz), 6,9-7,35 (4H, m).

HU 215 925 Β

d) Benzil-(//?)-l-karbamoil-2-/hidroxi-ctil/)-dimetil-ammónium-bromid

A c) lépés szerinti terméket (450 mg) feloldjuk acetonban (2 ml), majd hozzáadunk metil-bromidot (3,2 ml). A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Az így kapott reakcióelegyet hozzácsepegtetjük keverés közben petroléterhez, így a cím szerinti terméket (300 mg) kapjuk. Tömegspektrum (m/e): 223 (M⁺-Br).

Infravörös spektrum (cm-¹, Nujol): 1670.

NMR-spektrum (δ, DMSO-d₆): 3,10 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,9-4,4 (3H, m), 4,69 (1H, d, J= 12,5 Hz),

4,93 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,74 (1H, széles),

7,52 (5H, széles), 7,81 (1H, széles), 8,14 (1H, széles).

e) (R)-2-(Dimetil-amino)-3-hidroxi-propionamid

A d) lépés szerinti terméket (700 mg) feloldjuk metanolban (7 ml), majd hozzáadunk 10%-os Pd/C katalizátort (70 mg). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten rázzuk 2 órán át hidrogéngáz-áramban (3 kg/cm²). A katalizátort kiszűrjük. A szűrlethez jéghűtés közben 1 n vizes nátriun-hidroxid-oldatot (2,2 ml) adunk, majd kloroformmal (50 ml) extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk az extraktumból, így a cím szerinti terméket (300 mg) kapjuk. A tennék tömegspektruma, infravörös spektruma és NMR-spektruma azonos a 2. példa szerinti termék adataival.

44. példa (R)-2-(Dimetil-amino)-3-hidroxi-propionamid /(VII) képletű vegyület/

D-szerin-amid-hidrokloridot (50 g) feloldunk víz (250 ml) és ecetsav (25 ml) elegyében. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 37%-os vizes formaldehidoldatot (63,5 g), majd keveijük. A kapott reakcióelegyet azután 50 °C hőmérsékletre melegítjük, és hozzáadunk cinkport (53,5 g) és 10%-os vizes kobalt-szulfát-oldatot (5,4 ml). A kapott reakcióelegyet

1,5 órán át keveijük a megadott hőmérsékleten. A cinkport „Celite”-tel (diatomafold védjegyezett termék, Manville Corp. terméke) kiszűrjük. A szűrlethez oxálsav-dihidrátot (103,2 g) adunk, majd 5 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot alumínium-oxid oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így olajos anyagot kapunk, amely halványsárga színű (30 g). A terméket etanol/izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így a cím szerinti terméket (21,8 g) kapjuk.

Op.: 57-61 °C.

Fajlagos forgatóképesség [a]_D: +20,3 (C= 1,009, etanol). A termék tömegspektrum, infravörös spektrum és

NMR-spektrum adatai azonosak a 2. példa szerinti termékjellemzőivel.

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű cefemszármazékok - a képletben

Rj jelentése fluoratommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

Aj jelentése (c) általános képletű csoport - a képletben R₂ és R₃ jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük 1 —6 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése karbamoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkilcsoport hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve és nem toxikus sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Aj jelentése a tárgyi körben megadott -, ennek a -COO csoportnak védőcsoporttal való blokkolásával kapott származékát vagy a vegyület sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj jelentése a tárgyi körben megadott - ennek az aminocsoportnak védőcsoporttal való blokkolásával kapott származékával vagy a vegyület karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 73-[2-(5-amino1.2.4- tiadiazol-3-il)-(Z)-2-/fluor-metoxi-imino/-acetamido]-3-[(£)-3-[(7?)-(l-karbamoil-2-hidroxi-etil)-dimetil-ammónio]-l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7p-[2-(5-amino1.2.4- tiadiazol-3-il)-(^)-2-/fluor-metoxi-imino/-acetamido]-3-[(E)-3-(karbamoil-metil-etil-metil-ammónio)l-propenil]-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.