PT90022B - Processo para a preparacao de derivados cefem e dos intermediarios correspondentes - Google Patents

Description

presente invento refere-se a um processo para a preparaçao de novos derivados cefem uteis como agentes antibióticos e também a sintese dos intermediários correspondentes.

Os derivados cefem possuindo um grupo amoniopropenilo na posição 3- foram revelados ate aqui nos Pedidos de patente japoneses n^s. 172493/1984 e 5094/1986.

Os inventores do presente invento descobriram que os novos derivados cefem possuindo um grupo amoniopropenilo na sua posição 3- e um grupo alcoximino inferior fluor-substituído na sua cadeia lateral 7- possuem excelentes actividades antibacterianas, que conduziu ao estabelecimento do seu processo de preparaçao.

Um objecto do presente invento e, portanto, proporcionar um processo para a preparaçao desses derivados cefem e também a sintese dos intermediários correspondentes.

De acordo com um dos aspectos do presente invento proporciona-se um processo para a preparaçao de um derivado cefem representado pe la formula geral:

em que R·] significa um alquilo inferior fluor-substituido e Aq revela um grupo amonio cíclico ou acíclico, ou um seu sal nao toxico, que compreen de o fazer-se reagir um composto representado pela formula geral:

ch=chch₂-a, (II) em que A-| tem o significado acima definido, um composto obtido pelo bloqueio de -COO^- do outro composto referi^u com um grupo protector ou com um seu sal, com outro composto representado pela formula geral:

N——C —COOH

H₂nA_S'N n

\)-R, (III) em que R-] tem o significado acima definido, um composto obtido pelo bloqueio do grupo amino do composto primeiramente mencionado com um grupo protector, um derivado de reacção do composto primeiramente mencionado

-3no seu grupo carboxilo ou um seu sal e se remover, se necessário, os grupos protectores.

também

Segundo um composto um outro aspecto do presente invento representado pela formula geral:

proporciona-se

G >_X S

ch=chch₂-a₂

COO' em que Rg significa um grupo amino ou grupo protector, e revela um grupo um grupo amino bloqueado por um representado pela formula geral:

sendo todos os R7 iguais ou diferentes e significando individuaimente um grupo alquilo inferior e em que Rg revela um grupo alquilo inferior substituído por um grupo hidroxilo e/ou por um grupo carbamoilo, um composto obtido pelo bloqueio de -C00~ do composto primeiramente mencionado com um grupo protector, ou um seu sal.

De acordo com um outro aspecto do presente invento, proporciona-se um processo para a preparaçao do composto, do seu derivado -C00^-protegido ou sal de acordo com o outro aspecto referido do presente invento .

processo compreende o fazer-se reagir um composto representado pela fórmula geral:

X em que Rg tem o significado acima definido e X revela um atomo de halogeneo, um composto obtido pelo bloqueio do grupo carboxilo do composto mencionado em ultimo lugar com um grupo protector ou um seu sal com uma amina correspondente a ou um seu sal e remover, se necessário o grupo protector.

Os compostos de acordo com o primeiro aspecto do presente invento possuem fortes actividades antibacterianas contra bactérias gram-negativas e gram-positivas e sao uteis como agentes antibacterianos.

Como exemplos ilustrativos do grupo alquilo flúor substituido representado por R·^ na formula (I), podem mencionar-se f luorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,

1-fluoroetilo, 2-fluoropropilo, 1-(fluorometilo)-2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, etc.. Destes e especialmente preferido o fluorometilo.

Exemplos ilustrativos do grupo acidico amonio representado por A-, na fórmula (I) podem incluir os seguintes grupos:

Rz

-*n-R,

Ra em que R2, R3 θ R^ podem ser iguais ou diferentes e significam individualmente um grupo escolhido de alquilo inferior, alquilo inferior hidroxi-

-5lo-substituido, alquilo inferior carbamoilo-substituido, alquilo inferior ciano-substituido, amino, alquilo inferior (alquilo inferior)carbonilamino-substituído, alquilo inferior aminosulfonilaminocarbonilo-substituido, alquilo inferior (alquilo inferior)sulfonilaminocarbonilo-substituído, alquilo inferior (alquilo inferior)aminocarbonilo-substituido, alquilo inferior hidroxilo- e carbamoilo-substituido, alquilo inferior hidroxi- e hidroxKalquilo inferior)aminocarbonilo-substituido, alquilo inferior (alquilo inferior)aminocarbonilo-substituido, alquilo inferior hidroxiaminocarbonilo-substituido, alquilo inferior carbamoilo (alquilo inferior)aminocarbonilo-substituido, alquilo inferior hidroxKalquilo inferior)aminocarbonilo-substituído, alquilo inferior (alquilo inferior)amino-substituido, alquilo inferior / carboxilato(alquilo inferior)di(alquilo inferior)-amonio7-substituído, alquilo inferior di(alquilo inferior)amino-substituído, alquilo inferior di(alquilo inferior)amino- e hidroxilo-substituido, ureido, hidroxilo, alquilo inferior carboxilo-substituido, alquilo inferior hidroxi- e carbamoilo-substituido, alquilo inferior (alquiloxi inferior)-substituído, alquilo inferior di(alquilo inferior)aminocarbonilo-substituido, alquilo inferior dicarbamoilo-substituido, alquilo inferior bis/ hidroxi(alquilo inferior^áminocarbonilo-substituído, alquilo inferior dihidroxisubstituido, alquilo inferior trihidroxi-substituido, alquilo inferior bis/ hidroxKalquilo inferior/amino-substituido, alquilo inferior amino-substituido, alquilo inferior oxo-substituído, alquilo inferior di(alquilo inferior)amino-substituido , e alquilo inferior 5-membrado-heterociclico-anel-substituido (como o grupo 5-membrado anel heterociclico, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo ou semelhantes que podem mencionar-se a titulo de exemplo).

-6Por outro lado, os grupos que se seguem podem ser mencionados como exemplos do grupo amónio cíclico representado por Aq na formula (I).

em que R5 significa um grupo escolhido de alquilo inferior, alquilo inferior carbamoilo-substituído, alquilo inferior amino-substituido, alquilo inferior hidroxilo-substituído, alquilo inferior carboxilo-substituído, alquilo inferior ciano-substituído e grupos alquilo inferior ureido-substituido e o grupo amonio cíclico pode conter no seu anel um ou mais grupos alquilo inferior hidroxi-substituído, hidroxilo, formilo, sulfónico, alquilo inferior carboxilo substituído, carbamoilo, sulfamcilo, carboxilo, alquilo inferior hidroximino-substituído, alquilo inferior imino-substituído,

bis/'hidroxi(alquilo inferior )\aminocarbonil, hidróxi(alquilo inferior)aminocarbonilo, amino, morfolinocarbonilo, alquilo inferior carboxi(alquiloxi inferior)-substituído, carboxi(alquilo inferior)tio, alquilo inferior e grupos alquilo inferior sulfo-substituidos.

Exemplos ilustrativos dos grupos alquilo inferior na definição de A-| (R2-R5) na formula (I) podem incluir grupos alquilo posuindo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo e t-butilo.

Como sais nao toxicos dos compostos da formula (I), podem mencionar-se os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de metal alcalino tais como sais de sodio e sais de potássio; sais de amonio; amonio quaternário tal como sais de tetraetilamonio e sais de betaína; sais de metal alcalino-terrosos tais como sais de cálcio e sais de magnésio; sais de ácidos inorgânicos tais como hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, sulfatos, carbonatos e bicarbonatos; carboxilatos orgânicos tais como acetatos, maleatos, lactatos e tartratos; sulfonatos orgânicos tais como metano-sulfonatos, hidroximetanosulfonatos, hidroxieta nosulfonatos , sais de taurino, benzenosulfonatos e toluenosulfonatos; sais de aminoácidos tais como sais de arginina, sais de lisina, sais de serina, aspartatos, glutamatos e sais de glicina; sais de amina tais como sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de piridina, sais de procaina, sais de picolina, sais de diciclohexilamina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina, sais de N-metilglucamina, sais de dietanolamina, sais de trietanolamina, tris(hidroximetilamino)metano e sais de fenetilbenzilamina, etc.

Cada um dos compostos da fórmula (I) tem o seu isomero sin (Z) e o seu isomero anti (E) relativamente a sua configuração estereoscópica na seguinte metade:

— c —

II

N ^XO-R,

Embora se incluam ambos os isomeros no presente invento, os isomeros sin sao desejados do ponto de vista das actividades antibacterianas.

Quanto aos sais dos compostos das formulas gerais (II) e (III) e dos grupos protectores para os compostos, aqueles empregues de modo rotineiro podem também ser utilizados uma vez que nao prejudicam ε reacçao acima .

Exemplos de grupos protectores para o grupo amino podem incluir o grupo formilo, o grupo acetilo, o grupo cloroacetilo, o grupo dicloroacetilo, o grupo fenilacetilo, o grupo tienilacetilo, o grupo t-butoxicarbonilo, o grupo benziJoxicarbonilo, o grupo tritilo, o grupo p-metoxibenzilo, o grupo difenilmetilo, o grupo benzilideno, o grupo p-nitrobenzilideno, o grupo m-nitrobenzilideno, o grupo 3,4-metilenodioxibenzilideno, o grupo m-clorobenzilideno. Como exemplos ilustrativos dos grupos protectores para o grupo -COO^-, podem referir-se os grupos protectores habituais para um grupo carboxilo, nomeadamente, o grupo p-metoxibenzilo, o grupo p-nitrobenzilo, o grupo t-butilo, o grupo metilo, o grupo 2,2,2-tricloroetilo, o grupo difenil-metilo, o grupo pivaloiloximetilo, etc.. Neste caso e conveniente a utilização de um agente de silicificaçao tal como N,0-bis(trimetilsilil )acetamida, N-metil-fK trimetilsilil)acetamida, N-meti1-N-(trimetilsilil)-9trifluoroacetamida ou de silicifieaçao pode ao mesmo tempo.

N-(trimetilsilil)acetamida, porque um tal proteger tanto o grupo amino como o grupo agente carboxilo

Quanto aos compostos das formulas (II) e (III), pode ser feita uma selecçao apropriada dos seus sais, por exemplo, sais de metal alcalino tais como sais de sodio e de potássio; sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio e de magnésio; sais de amonio; sais de amonio quaternário tal como sais de trietilamonio e de betaina; sais de ácidos inorgânicos tais como hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, carbonatos, hidroiodetos e bicarbonatos; sais orgânicos carboxilatos tais como acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, lactatos e tartratos; sulfonatos orgânicos tais como metanosulfonatos, hidroximetanosulfonatos, hidroxietanosulfonatos, sais de taurino, benzenosulfonatos e toluenosulfonatos; sais de amino tais como sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de piridina, sais de procaina, sais de picolina, sais de diciclohexilamina, sais de N,N-dibenziletilenodiamina, sais de N-metilglucamina, sais de dietanolamina, sais de trietanolamina, sais de tris(hidroximetilamino)metano e sais de fenetilbenzilamina; sais amino-acides tais como sais de arginina, aspartatos, sais de lisina, glutaniatos, sais de serina e sais de glicina; etc.

Onde o -COO^- é blooueado por gualguer grupo protector no composto da formula (II), forma-se um sal de amonio entre os anioes tais como os ioes de iodina, os ioes de clorina ou os ioes de bromina e grupos amonio representados por Aq.

processo de preparação do presente invento pode ser levado a efeito sob condiçoes convencionais de reacçao para N-acilaçao. Por exemplo a reacçao pode ser conduzida num solvente inerte, na presença ou na ausência de uma base, a uma temperatura de -50° a 50°, de preferência de -20^a

a 30°C. Como exemplos de solventes inertes podem referir-se a acetona, tetrahidrofurano , N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dioxano, diclorometano, cloroformio, benzeno, tolueno, acetonitrilo e misturas de solventes dos mesmos. Exemplos ilustrativos da base podem abranger N,N-dimetilanilina, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, etc..

Quando um acido carboxílico (-C00H) representado pela formula (III) e utilizado no processo de acordo com o presente invento, e preferível conduzir a reacçao na presença de um agente de condensação tal como, por exemplo, N,Ν-diciclohexilcarbodiimida , N,N-dietilcarbodiimida , N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida, um fosfito de trialquilo, poli(etil fosfato) ou cloreto do acido p-toluenosulfonico. Quando se utiliza um derivado de reacçao no grupo carboxilo da formula (III), é possível utilizar comc derivado de reacçao um haleto acido tal como um cloreto ácido ou um brometo acido; um acido simétrico anidrido; uma mistura de acido anidrido com um acido carboxílico tal como clorocarbonato etilo, acido trimetilacetico, acido tioacetico ou acido difenilacetico; um ester activo com 2-mercaptopiridina, cianometanol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol ou pentaclorofenol; um estertio activo com 2-mercaptobenzotiazola ou semelhantes; uma amida acida activa com sacarina ou semelhante.

Cada grupo protector pode ser removido por um processo conhecido per se na técnica de acordo com o tipo de grupo protector utilizado, tal como hidrólise ou redução.

Os compostos representados pela fórmula geral:

-Ν ch=chch₂-a 2 coo (IV) em que R^ significa um grupo amino ou um grupo amino blogueado por um grupo protector e A₂ revela um grupo representado pela formula geral:

Rz ι

-N-R ι

Rz sendo todos os Ry iguais ou diferertes e significando individualmente um grupo alquilo inferior e em que Rg revela um grupo alquilo inferior substituído por um grupo hidroxib e/ou por um grupo carbamoilo, compostos obtidos pelo bloqueio de -COO^- dos compostos mencionados primeiramente com um grupo protector e os seus sais sao intermediários de síntese para os compostos da formula (I) e sao compostos novos.

Como exemplos específicos de Rg em A₂ que, por sua vez esta contido na formula (IV), podem mencionar-se o grupo carbamoilmetilo, o grupo carbamoiletilo, o grupo 1-carbamoil-2-hidroxietilo, o grupo 1-carbamoiletilo, o grupo 2-hidroxipropilo e semelhantes. Como grupos alquilo inferior representados por Ry θ ρθ respectivamente, podem mencionar-se a titulo de exemplo os grupos alquilo C-j-C^. Como grupos protectores para o grupo -COO e para o grupo amino, podem mencionar-se os mesmos grupos protectores tal como referido quando da descrição dos compostos das fórmulas (II) e (III). Como exemplos de sais, podem mencionar-se os sais de acido inorganico tais como hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, sulfatos, carbonatos e bicarbonatos e perclorato; carboxilatos orgânicos tais como acetatos, maleatos, lactatos, tartratos e trifluoroacetato; sulfonatos orgânicos tais como metanosulfonatos, benzenosulfonatos, toluenosulfonatos, hidroximetanosulfonatos, hidroxietanosulfonatos e sais de taurino; sais aminoacidos tais como aspartatos e çlutamatos. Sempre que -COO e bloqueado por um grupo protector no composto da formula (I), forma-se um sal de amonio entre os anioes tais como iões de iodina, ioes de clorina ou ioes de bromina e os grupos amonio representados por A2·

Os compostos de formula (IV), compostos obtidos pelo bloqueio de -COO dos compostos (IV) com um grupo protector e seus sais podem ser obtidos através da reacçao de um composto representado pela formula geral:

em que Rg tem 0 significado acima definido e X revela um atomo de halogeneo, um composto obtido pelo bloqueio do grupo carboxilo do composto (V) com um grupo protector ou um seu sal com uma amina correspondente a A2 ou a um seu sal e remover, se necessário, o grupo protector.

A reacçao atras referida pode ser conduzida, por exemplo, num solvente inerte -tal como acetona, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloreto de metileno, cloroformio ou acetonitrilo- a uma temperatura de reacçao desde -10°C a 50°C.

Como grupos protectores para os grupos carboxilo e amino, podem utilizar-se grupos protectores semelhantes aos descritos acima reiativamente ao -COO^- e ao grupo amino nos compostos de formulas (III) e (II).

sal do composto da formula (V) e o sal da amina correspondente a podem ser apropriadamente escolhidos de entre os que foram exemplificados como sais dos compostos das fórmulas (II) e (III). Exemplos ilustrativo do atomo de halogeneo representado por X podem incluir o atomo de clorina o atomo de iodina e o atomo de bromina.

Entre as aminas correspondentes a e respectivamente, os compostos seguintes e os seus sais sao compostos novos, tal como ja atras descrito e podem ser utilizados como intermediários de síntese.

CII.

I

N — CH_? —CONI-L·

I cii₂ch₃ (VI) i-í₃c^

CH_?OH

I ^à N-CH

I

CONII _o (VH)

-R-, (W) em que R-, tem c significado acima descrito.

Como sais destes compostos, podem mencionar-se os que foram exemplificados como sais dos compostos de fórmula (IV).

Os compostos da formula (VI) e os seus sais podem, cada um, ser obtidos através da sujeição de etilmetilamina a cianometilaçao e, em se-14guida, a amidaçao do nitrilo através de hidrólise.

Os compostos da formula (VII) e os seus sais podem ser obtidos pela dimetilacilação da amida de serina. Podem também ser obtidos através da sujeição do ester metilo de Ν,Ν-dimetilserina a amonolise. Como outra alternativa, podem também ser obtidos pela amidaçao de N-benzilo-N-metilserina, convertendo o produto de reacçao numa forma quaternaria com um haleto de metilo e, removendo em seguida, o grupo benzilo.

Os compostos da formula (VIII) e os seus sais podem ser obtidos fazando-se reagir dietanol amina com um metilcarbonilo (alquilo inferior) halogenado, tal como bromoacetona.

Tal como ja se referiu acima, os compostos do presente invento da formula (I) possuem importantes actividades antibacterianas tanto contra bactérias gram-positivas comc contra bactérias gram-negativas e sao, por isso, uteis como agentes antibacterianos.

Quando se utilizam os compostos do presente invento como injecçoes, os mesmos podem ser administrados geralmente em coses diarias de 100 mg a 1tl g em porçoes de 1 a 4 tanto intravenosa como intramuscularmente. É inútil dizer que a dose pode ser aumentada ou diminuída dependendo da idade do paciente e das condiçoes da doença.

As injecçoes podem ser produzidas segurdo um processo conhecido em si na técnica. Por exemplo, cada composto do presente invento pode ser formulado numa injecção através da dissolução da mesma em agua destilada, se necessário na presença de um agente isotonico, solubilizante

e/ou semelhante. Podem ser cheias como po num recipiente ou semelhante, proporcionando desse modo injecçoes que requerem a dissolução antes do uso. Estas injecçoes sao por isso dissolvidas em agua destilada para injecçoes, soro., fisiologico, injecção de glucose, infusão de amino acido ou semelhante, quando da aministraçao.

presente invento sera descrito a seguir com mais pormenor através das Experiências e Exemplos que se seguem.

Experiência 1:

Etilo 2-(5-tritilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorome-

c — COOC₂H₅ II

N ^XOCH E

Dissolveu-se etilo 2-(5-tritilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-hidroximinoacetato (60,4 g) em dimetil sulfoxido (210 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (96,48 g) sob gelo de arrefecimento, seguido de agitaçao durante 10 minutos. Adicionou-se ainda bromofluorometano (19 g), seguido de agitação à temperatura ambiente durante tres horas. A mistura de reacçao foi adicionada com acetato de etilo (1 1) e lavada com agua e, em seguida, com soro fisiologico saturado. Adicionou-se sulfato de magnésio anidro à mistura de reacçao assim lavada para secar a mesma. 0 solvente foi destilado e adicionou-se etanol (120 ml) ao resíduo. Os cristais depositados foram recolhidos por filtraçao e, em seguida, lavadcs com etancl para obter o produto desejado (58,2 g).

_1

Espectro infravermelho (cm , Nujol): 1735, 1530.

Espectro RNM ($, DMS0-d_é): 1,19(3H, t, J=7Hz),

4,21(2H, q, J=7Hz), 5,79(2H, d, J=55Hz), 7,30(15H, s), 10,03(1H, s).

Experiência 2:

Ácido 2-(5-Tritilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetico

C-COOH ll

N ^OCH₂F

A uma mistura líquida de hidroxido de sódio (2,04 g), (etanol 146 ml) e agua (29 ml) adicionou-se o composto da Experiência 1 (17,87 g). A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos sob refluxo.

Apos a concentração da mistura de reacçao sob pressão reduzida, adicionou-se acetato de etilo (200 ml) e acidoicloridrico .1N (77 ml). A camada de acetato de etilo foi separada e lavada com soro fisiológico saturado. Adicionou-se sulfato de magnésio anidro a camada de acetato de etilo assim .lavada para secar a mesma. 0 solvente foi destilado para obter os cristais. Os cristais foram adicionados com eter de petroleo, base e, em seguida, recolhidos por filtraçao, obtendo deste modo o produto desejado (16,55 g).

Ponto de fusão: 144-146-C.

Espectro de massa (m/e): M⁺ + 1 ... 463.

Analise elementar: Para C^^H^N^O^SF.^H^O

Calculado (%): 61,14 Encor.trado(%) : 61,30

4,28

4,37

11,88 ,61

4,03

3,91

Espectro infravermelho (cm , Nujol): 1720, 1585.

Espectro RNM (g, DMS0-d₆): 5,78(2H, d, J=55Hz), 7,31(15H, s), 10,06(1H, s).

Experiência 3:

Hidrocloreto do cloreto do acido 2-(5-tritilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetico

c-coci

II

N ^och₂f

HC1

Dissolveu-se pentacloreto fosforoso (395 mg) em diclorometano (2,9 ml) e a mistura resultante foi arrefecida a -5°C. 0 composto (627 mg) da Experiência 2 foi adicionado à solução, seguindo-se agitaçao a mesma temperatura durante duas horas e meia. A mistura de reacçao foi adicionada a um solvente de mistura de n-hexano (9,4 ml) e n-octano (9,4 ml). Os cristais resultantes foram recolhidos por filtraçao e, em seguida, lavados com n-octano para se obter o produto desejado (325 mg).

Ponto de fusão: 139-140° (decomposição).

Espectro de massa (m/e): M⁺ + 1 ... 480 (^^Cl), 482(^^01).

Espectro infravermelho (cm^-^, Nujol): 1795, 1780, 1740, 1630. Espectro de RNM (£ , DMSO-dg): 5,79(2H, d, J=54Hz), 7,31(15H, s), 1O,O9(1H, s).

Experiencia 4:

Acetato de etilo 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximino

N-qr-C-COOC₂H₅

-Z II /\ N M

H₂N s^z f composto (2,00 g) da Experiência 1 foi agitado a temperatura ambiente durante 10 minutos em acido trifluoroacetico. 0 solvente foi destilado e o residuo foi purificado por cromatografia numa coluna de silica gel, obtendo-se deste modo o produto desejado (405 mg).

Ponto de fusão: 172-173°C.

Espectro infravermelho (cm^_1, Nujol): 1730, 1615.

Espectro de RNM ($, DMS0-d₆): 1,28(3H, t, J=7,0Hz), 4,34(2H, q, J=7,0Hz), 5,83(2H, d, J=54,5Hz), 8,27(2H, br).

Experiência 5:

Acido 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetico

c — COOH II

N ^OCH₂F composto (200 mg) da Experiência 4 foi suspenso num solvente de mistura de etanol ( 6 ml) e água (2 ml), seguida de uma adiçao de uma solução aquosa 1N de hidróxido de sódio (1,75 ml). A mistura resultante foi

agitada a 60° durante 1 hora. Destilou-se etanol a partir da mistura de reacçao e o resíduo foi ajustado para pH 2 com acido clorídrico 1N. Em seguida o residuo foi purificado por meio de Dia-Ion SP207 (nome registado para resina de adsorçao nao-iónica, produto da Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) para se obter o produto desejado (30 mg).

Espectro infravermelho (cm \ Nujol): 1720, 1620.

Espectro de RNM (§,DMS0-d_ó): 5,76(2H, d, J=55,8Hz), 8,12(2H, br).

Experiência 6:

2-Ciano-2-fluorometoximinoacetamida

NC — C — CONH₂ ll

N ^xoch₂f

Dissolveu-se 2-ciano-2-hidroximinoacetamida (22,6) em dimetil sulfoxido (100 ml). Adicionou-se carbonato de potássio (55,2 g) sob agita çao a temperatura ambiente, seguida de agitaçao durante mais 20 minutos. Em seguida adicionou-se uma solução de fluorobromometano (27 g) em dimetilformamida (20 ml). A mistura de reacção foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente e, em seguida, deixada arrefecer. A mistura de reacção foi adiduas vezes com 150 ml cionada a agua gelada (1 1), seguida da extracçao/de acetato de etilo. A camada organica foi lavada duas vezes com soro fisiologico saturado. Adicionou-se sulfato de magnésio anidro à camada organica lavada deste modo para secar a mesma. Em seguida o solvente foi destilado. 0 residuo foi lavado com eter de etilo e seco para se obter o produto desejado (14,4 g).

Ponto de fusão: 124-125°C.

Espectro infravermelho (cm^-1, Nujol): 3410, 3290, 3150, 1690, 1590.

Espectro de Ri\M (£ , DMSO-dg): 5,94(2H, d, J=54,0Hz), 7,85-9,40(2H, br).

Experiência 7:

2-Fluorometoximinopropanodinitrilo

NC—C —CN II

N.

^OCH₂F

Eez-se reagir durante duas horas e sob refluxo uma mistura do composto (14,o g) da Experiência 6, acetonitrilo (15 ml), cloreto de sodio (15 g) e cloreto de fosforilo (14 ml). Adicionou-se depois cloreto de fosforilo (5 ml). Foram feitos reagir durante mais duas horas. Apos o arrefecimento da mistura de reacçao, foi adicionada a agua gelada (200 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. A mistura foi, em seguida, extraída duas vezes com 50 ml de cloreto de metileno. 0 extracto foi lavado com uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sodio e, em seguida, com soro fisiologico saturado. Apos a adição de sulfato de magnésio anidro ao extracto lavadc deste modo e apos a secagem do mesmo, o solvente foi destilado. Destilou-se um produto cleoso sob pressão reduzida, obtendo-se por isso o produto desejado (9,1 g) sob a forma de um produto .oleoso incolor .

Ponto de ebulição: 69-70°C/25 mmHg.

Espectro de RNM (^ , CDClj): 5,85(2H, d, J=52,0Hz).

Experiência 8:

2-Ciano-2-fluorometoximinoacetoamidina

Η₂Ν_χ

ΗΝ^

C —C —CN

Arrefeceu-se uma mistura liquida de amorua aquosa a 28?ó (50 ml), cloreto de amonio (8 g) e etanol (50 ml) ate -5°C, temperatura a qual o composto (9,1 g) da Experiência 7 foi adicionado com agitação. A mistura resultante foi agitada durante mais tres horas a mesma temperatura. Adicionou-se agua a mistura de reacçao (100 ml), seguida de extracçao tres vezes com cloreto de metileno (50 ml). Apos a adiçao ao extracto de sulfato de magnésio anidro e depois de se ter secado o mesmo, o solvente foi destilado. 0 resíduo foi lavado com eter etílico e, em seguida, seco para se obter o produto desejado (3,4 g).

Alem disso, dissolveu-se em etanol uma porção do produto de reacçao, seguindo-se urns adiçao gota a gota de acido acético glacial sob agitaçao. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtraçao, lavado com etanol e, em seguida, seco para se obter o acetato do composto do título.

Os dados físicos que se seguem sao os do acetato.

Ponto de fusão: 125-127°C (decomposição).

Espectro infravermelho (cm“\ Nujol): 3200, 1670, 1560.

Espectro de RNM (<§, DMSO-dg): 1,90(3H, s), 5,95(2H, d, J=54,0Hz),

7,40(3H, br).

Experiencia 9:

2-( 5-Amino-Ί,2,4-tiadiazol-3-il)-(E)-2-fluorome toximinoacetonitrilo

Nh₂n

C — CN II

N ^OCH₂F composto (3,0 g) da Experiencia 8 foi dissolvido em metanol (50 ml), seguido de adição de trietilamina (4,2 g) sob gelo de arrefecimento. Apos o arrefecimento da solução ate -5°C, adicionou-se, gota a gota, bromina (3,5 g). Em seguida, adicionou-se, gota a gota, a uma temperatura de -3°C a -5°C uma soluçgao de tiocianato de potássio (2,1 g) em metanol e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas a mesma temperatura. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtraçao e, em seguida lavado com agua e metanol. 0 precipitado assim lavado foi recristalizado a partir de acetona para se obter o produto desejado (3,4 g).

Ponto de fusão: 236-238°C (decomposição)^

Espectro de infravermelho (cm^_\ Nujol): 3450, 3250, 3075, 1610, 1520. Espectro de RNM (J, DMSO-d^): 6,02(2H, d, J=54,QHz), 8,38(2H, br).

Experiencia 10:

2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z) - 2-fluorometoximinoacetamida

η.₂ν c—conh₂

II

N_x ^xOCH₂F

Adicionou-se uma solução de peroxido de hidrogénio (7,4 ml) a 35% a uma solução aquosa (18 ml) de hidroxido de sodio (0,23 g). Sob agitaçao e a temperatura ambiente, foi adicionado o composto (2,0 g) da Experiência 9, seguido de agitação durante 8 horas a 25°C a 30°C. Os cristais depositados foram recolhidos por filtraçao, lavados com agua e acetona e em seguida secos, obtendo-se assim o produto desejado (1,3 g).

Ponto de fusão: 210-211°C (decomposição).

Espectro infravermelho (cm~\ Nujol): 3450, 3260, 3180, 1690, 1610. Espectro de RNM (§, DMSO-dg): 5,73(2H, d, J=55,0Hz), 7,69(2H, br),

7,98(1H, br).

Experiência 11:

Acido 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetico h₂n

c—COOH II ^X'OCH₂F

Agitou-se durante 5 horas a 50°C uma mistura do composto (1,1g) da Experiência 10 e 10 ml de uma solução aquosa 2N de hidroxido de sódio (10 ml). A mistura de reacçao foi arrefecida, o pH foi ajustado para 1,0 com acido clorídrico concentrado e, em seguida extraída tres vezes com

acetato de etilo (20 ml). Apos a adiçao de sulfato de magnésio anidro ao extracto e apos secagem do mesmo, o solvente foi destilado. 0 resíduo foi lavado com eter isopropílico para se obter um produto cru (0,8 g).

Purificou-se por cromatografia inversa em coluna de silica gel, obtendo-se assim o produto desejado (0,4 g).

Os seus espectros de infravermelho e de RNM foram consistentes com os que se obtiveram na Experiência 5.

Experiência 12:

N-Fluorometoxiftalimida

N—OCH₂F

Adieicionou-se N-hidroxiftalimida (8o g) e bromofluorometano (63,2 g)a sulfoxido de dimetilo seco (350 ml) que tinha sido arrefecido ate 0°C. Adicionou-se ainda carbonato de potássio (135 g) seguindo-se agitaçao a temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida introduziu-se gás de azoto durante 1 hora. A mistura de reacçao foi adicionada a água gelada (800 ml), seguindo-se a extracção por tres vezes com acetato de etilo (500 ml). Apos se ter lavado o extracto com soro fisiologico saturado adicionou-se sulfato de magnésio anidro ao extracto para seca-lo. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida. Os cristais depositados foram lavados com eter isopropílico e eter de petroleo para se obter o produto desejado (55 g).

Ponto de fusão: 126-127°C.

Espectro de massa (m/e): M⁺ ...195.

Espectro de infravermelho (cm^-1, Nujol): 1785, 1750, 1700, 1600. Espectro de RNM (^,CDC1^): 5,64(2H, d, J=54,0Hz), 7,60-7,95(4H, m).

Experiência 15:

Eluorometoxiamina e o seu hidrocloreto

H₂N0CH₂F( .HC1)

a) Eluorometoxiamina:

A um solvente de mistura de etanol (180 ml) e agua (5,2 ml) adicionou-se o composto (20 g) da Experiência 12 e monohidrato de hidrazina (5,59 g). A mistura resultante foi sujeita a refluxo durante 1 hora.

A mistura de reacçao foi arrefecida e o deposito foi filtrado. 0 filtrado foi destilado e o produto desejado foi obtido como uma solução de etanol, nomeadamente o produto desejado e o etanol foram destilados em conjunto.

seu espectro de RNM sera dado a seguir sem picos atribuíveis ao etanol.

Espectro de RNM ($,CDC1₃): 5,29(2H, d, J=56,6 Hz), 5,85-6,20(2H, br).

b) Hidrocloreto de fluorometoxiamina:

A uma solução (200 ml) de cloreto de hidrogénio (1 mole) em etanol adicionou-se ao etanol uma solução de fluorometoxiamina, a qual tinha sido obtida no procedimento acima a). 0 etanol foi destilado sob

-26pressao reduzida. Adicionou-se etanol e eter etílico ao residuo para cristaliza-lo. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtraçao e, em seguida, secos para se obter o produto desejado (5 g).

Ponto de fusão: 152-154°C.

Espectro de massa (m/e): M⁺ ... 101(^^01), 103(^01).

Espectro de RNM (§, DMS0-d₆): 5,73(211, d, J=54Hz), 10,80-11,25(3H, br).

Experiência 14:

Acido 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximínoacetico

N-k--c—COOH

X N h₂n s^z ^och₂p

A uma mistura de uma solução de fluorometoxiamina (0,58 g) em etanol (25 ml) e agua (o,45 ml), adicionou-se acido 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-i1)-2-oxoacetico (1 g). Apos se ter ajustado o pH da mistura resultante para 4-5 com uma solução aquosa a 10?ó de hidroxido de sodio, a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida, adicionou-se água (20 ml) e cloreto de sodio (10 g), e o pH da solução foi ajustado para 1 com acido clorídrico concentrado. A solução foi extraída quatro vezes com acetato de etilo (30 ml). Apos se lavar o extracto com soro fisiologico saturado, adicionou-se sulfato de magnésio anidro ao extracto para seca-lo. 0 solvente foi destilado e o residuo foi cristalizado a partir de uma mistura de 1:3 de acetona e eter isopropílico, obtendo-se assim o produto desejado (0,38g).

seu espectro de infravermelho e de RNM foram consistentes com os da Experiência 5.

Experiência 15:

Acido 2-(5-tritilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetico

Adicionou-se acido 2-(5-tritilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxoacetico (1 g) a uma mistura de uma solução de fluorometoxiamina (0,58 g) em etanol (25 ml) e agua (0,45 ml). Apos se ter ajustado o pH da mistura resultante para 4-5 com uma solução aquosa a 10% de hidroxido de sodio, a mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida, seguindo-se a adiçao de agua (20 ml) e cloreto de sodio (10 g) ao resíduo. 0 pH da solução resultante foi ajustado para 1 com acido clorídrico concentrado. A solução foi extraída quatro vezes com acetato de etilo (30 ml). Apos se ter lavado o extracto com soro fisiologico saturado, adicionou-se sulfato de magnésio anidro ao extracto para seca-lo. 0 produto seco foi destilado e o resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura 1:10 de acetona eter isopropílico, obtendo-se assim o produto desejado (0,55 g).

Os seus espectros de infravermelho e de RNM foram consistentes com os da Experiência 2.

-28Experiência 16:

Acido 2-(5-amino-1,2, 4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-f1uorometoximinoacético h₂n

C —COOH II ^ocíi₂f

Ao acido trifluoroacetico (100 ml) adicionou-se acido 2-(5-tritilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(z)-2-fluorometoximinoacetico (13 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas.

acido trifluoroacetico foi destilado sob pressão reduzida. Adieionou-se agua ao residuo e o produto insolúvel foi destilado. 0 solvente foi destilado a partir do filtrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi cristalizado a partir de uma mistura 1:3 de acetona e eter isopropílico, obtendo-se deste modo o produto desejado (2,18 g) na forma de cristais brancos.

Os seus espectros de infravermelho e de RNM foram consistentes com os da Experiência 5.

E<periencia 1 7:

2-(N-Cloro)amidino-2-fluorometoximinoacetonitrilo

CIN^ /C h₂n^ _C—CN II ^N^och₂f

Dissolveu-se acetato de 2-amidino-2-fluorometoximinoacetonitrilo (2,04 g) em metanol (30 ml), seguindo-se arrefecimento com gelo. Adicionou-se ácido clorídrico 3N (24 ml) a uma mistura líguida de uma solução aquosa a 5% (60 ml) de hipocloreto de sodio e eter etílico (30 ml).

A camada de eter etílico foi separada para se obter uma solução de eter

etilico (30 ml) de acido hipocloroso. A solução de eter etílico (30 ml) de acido hipocloroso foi adicionada, gota a gota, a solução acima referida, sob agitaçao. Cinco minutos depois, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Apos se ter adicionado uma solução aquosa saturada (30 ml) de bicarbonato de sodio, a mistura resultante foi extraída tres vezes com acetato de etilo (30 ml). 0 extracto foi lavado com soro fisiologico saturado. Adicionou-se sulfato de magnésio anidro ao extracto lavado para seca-lo. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida para se obterem cristais. Os cristais foram lavados com eter de petroleo e eter isopropilico para se obter o produto desejado (1,72 g).

Ponto de fusão: 97-98°C.

Espectro de massa (m/e): M⁺ ... 178 (^^Cl), 180(^^01).

Espectro infravermelho (cm“\ Nujol): 3470, 3330, 1630, 1570.

Espectro de RNM (§, DMS0-d_ó): 5,97(2H, d, J=54Hz), 7,69(2H, br).

Experiência 18:

Acido 2-(N-cloro)amidino-2-fluorornetoximinoacetico ^C1N^ /C—c — COOH H₂N^ II ^och₂f

Dissolveu-se peroxido de sodio (1,1 g) a 85% em agua (20 ml), seguindo-se arrefecimento por meio de gelo. À solução resultante adicionou-se o composto (1 g) da Experiência 17, seguindo-se uma agitaçao durante tres horas. A mistura foi agitada novamente a temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacçao foi arrefecida com gelo, adiciorou-se clore to de sodio (10 g) e, em seguida, ajustou-se o pH para 1 com acido clorídri-30-

co 6N. Seguidamente a mistura foi extraída quatro vezes com acetato de etilo (20 ml). Adicionou-se sulfato de magnésio anidro ao extracto para seca-lo. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida. Adicionou-se eter de petroleo e eter isopropílico ao residuo (oleo) para solidifica-lo, obtendo-se assim o produto desejado (350 mg).

Ponto de fusão: 112-114°C (decomposição)

Espectro de infravermelho (cm“\ Nujol): 3300, 3150, 2650, 1720, 1590 Espectro de RNM (£ , DMS0-d₆): 5,79(2H, d, J=54Hz)

Experiência 19:

Acido 2-(5-amino-1,2,4-tiodiazol-3-il)-(Z)-2-fluorornetoximinoacetico.

C —COOH

Noch₂f líquida

Uma mistura/de tiocianato de potássio (50 mg), trietilamina (127 mg) e metanol (3 ml) foi arrefecida até -10°C. 0 composto (99 mg) do

Exemplo 18 foi adicionado a mistura, seguindo-se agitaçao a mesma temperatura durante 1 hora e depois, à temperatura ambiente durante 20 horas. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida, o resíduo foi adicionado com soro fisiologico saturado (5 ml) e a mistura resultante foi ajustada para pH 1 com acido clorídrico 1N. A mistura foi extraída quatro vezes com acetato de etil (10 ml). Adicionou-se sulfato de magnésio anidro ao extracto para seca-lo, seguindo-se a extracção do solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se 2-butanona e eter isopropílico ao resíduo para solidifica-lo

obtendo-se assim o produto desejado (56 mg).

seu espectro de infravermelho e o seu espectro de RNM foram consistentes com os da Experiência 5.

Experiência 20:

Hidrocloreto de cloreto de acido 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetico

N-^-c —COC1 • HC1 ^och₂f

Dissolveu-se pentacloreto fosforoso (500 mg) em cloreto de metileno seco (5 ml). Apos arrefecimento, a solução resultante ate -10°C, adicionou-se acido 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetico (325 mg) e a mistura resultante foi agitada a mesma temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se éter isopropilico (20 ml) a mistura de reacçao e o precipitado resultante foi recolhido por filtraçao para se obter o produto desejado (130 mg).

Espectro de massa (m/e): M⁺ ... 238 (-^^01), 240(^01).

Espectro de infravermelho (cm“\ Nujol): 1780, 1625.

Espectro RNM (^,DM50-d₆): 5,85(2H, d, J=55Hz)

EXEMPLO 1

2-Etilmetilaminoacetamida

ch₃

N—CH₂ —C0NH₂

CH₂CH₃

Adicionou-se agua (37,5 ml) a etilmetilamina (12,5 g), seguindo-se a adiçao de solução aquosa a 35% de formaldeido (20,17 g) e cianeto de sodio (10,98 g). Apos agitação da mistura resultante durante 1 hora, adicionou-se, gota a gota, acido clorídrico concentrado (21,1 ml) durante cerca de 1 hora. A mistura foi então deixada arrefecer ate a temperatura ambiente a qual foi agitada durante a noite. A mistura de reacçao foi extraída com cloroformio (300 ml) e adicionou-se sulfato de magnésio anidro ao extracto para seca-lo. 0 solvente foi destilado para se obte? uma substancia oleosa com uma cor amarelo claro.

Adicionou-se acido sulfurico (50 ml) a -20°C a substancia oleor.a. A mistura resultante foi deixada arrefecer ate a temperatura ambiente e, em seguida agitada durante 2 dias. A mistura de reacçao foi adicionada a agua gelada (200 ml), seguindo-se a neutralização com amcniaro aquoso concentrado. Apos se adicionar cloreto de sódio ate à saturaçao, a mistura foi extraída com cloroformio (3 1). Adicionou-se sulfato de magnésio anidro ao extracto para seca-lo. 0 solvente foi destilado e o resíduo foi recristalizado a partir eter de benzeno/petroleo, obtendo-se deste modo o produto desejado (12,7 g) em critais brancos na forma de agulhas.

Ponto de fusão: 71-72°C.

Espectro de infravermelho (cm“1, Nujol): 1610.

Espectro RNM (£, DMSO-dg): g,98(3H, t, J=7,2Hz), 2,16(3H, s), 2,38{2H, q, J=7,2Hz), 2,79(2H, s), 7,03(2H, br).

Espectro de massa (m/e): 116(M⁺).

EXEMPLO 2:

(R)-2-Dimetilamino-3-hidroxipropionamida h₃c h₃c

Dissolveu-se trifluoroacetato de amida D-serina (9,0 g) em agua (12,6 ml). Sob gelo de arrefecimento, adicionou-se bicarbonatode sodio (3,47 g), seguido de agitaçao durante 10 minutos. A mistura resultante foi adiconada com acetonitrilo (66,6ml) para formar uma suspensão. Sob arrefecimento a -5°C., adicionou-se uma solução aquosa a 3776 (7,37 g) de formaldeido e cianoborohidreto de sodio (1,74 g), seguindo-se agitaçao durante 1 hora. Eiltrou-se um produto insolúvel depositado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna embrulhada com alumínio (450 g), obtendo-se assim o produto desejado (3,4 g).

Espectro de massa (m/e): 132(M⁺ + 1).

Espectro de infravermelho (cm^-l, Nujol): 3350, 1670, 1025.

Espectro de RNM (g, DMS0-d_ó): 2,20(6H, s), 2,78(1H, t, J=9Hz), 3,44-3,70(2H, m), 4,46(1H, br), 6,96(1H, br), 7,14(1H, br).

EXEMPLO 3:

1-Aza-5-metil-4,6-dioxabiciclo/ 3,3,/nonano

O

-CH

Dissolveu-se dietanol amina (57,4 g) em tetrahidrofurano (400 ml). Adicionou-se, gota a gota, bromoacetona (41,5 g) a solução resultante, seguindo-se agitaçao durante 5 horas. Removeu-se a camada inferior e o solvente da camada superior foi destilado. Adicionou-se acetato de etilo ao residuo e removeu-se um precipitado oleoso. Em seguida, fez-se a solução passar através de sulfato de magnésio anidro para filtra-la. 0 solvente foi destilado a partir do filtrado e o residuo foi sujeito a cristalizaçao num lugar frio. Adicionou-se eter de petroleo, seguindo-se a recolha de cristais por filtraçao. 0 produto desejado (34,2 g) foi obtido na forma de cristais prismáticos incolores.

Ponto de fusão: 65-67°C.

Espectro de massa (m/e): 143(M⁺)·

Espectro de RNM (5, DMS0-d₆): 1,36(3H, s), 2,05-2,9(6H, m), 3,5-4,2(4H, m).

Experiência 21:

Iodeto de p-metoxibenzilo 7jJ-(2-fenilacetamido)-3-trifemlf osfoniometil-3-cefem-4-carboxilato

I’ och₃

Suspendeu-se p-metoxibenzilo 7$-(2-fenilacetamido)-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato (250 g) em acetona (1,5 1), seguindo-se a adiçao de trifenilfosfina (200 g) e de iodeto de sodio (78 g). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Filtrou-se um produto insolúvel e o filtrado foi adicionado, gota a gota, a uma mistura de solvente de acetato de etilo (6 1) e eter isopropilico (3 1). Um precipitado que se formou foi recolhido por filtraçao. 0 precipitado foi lavado com eter isopropilico (600 ml) e, em seguida, seco para se obter o produto desejado (420 g).

Espectro de infravermelho (cm \ Nujol): 1780, 1710, 1670, 1610.

Espectro de ri ,\J H (£, DMSO-dg): 3,50(2H, s), 3,71(3H, s), 4,3-5,3(5H, m), 5,56(1H, dd, J=5,2Hz, 7,2Hz), 6,82(2H, d, J=8,0Hz), 7,0-7,4(7H, m), 7,4-8,0(15H, m), 9,00(1H, d, 0=7,5Hz) .

Experiência 22:

p-metoxibenzilo 7/-(2-fenilacetamido)-3-/fZ)-3-cloro-1propenil/-3-cefem-4-carboxilato

Dissolveu-se o composto da Expenencia 21 (120 g) em cloroformio (0,8 1), seguindo-se a adição de uma solução aquosa de hidroxido de sodio 1N (223 ml) e soro fisiológico saturado (200 ml). A mistura resultante foi agitada. A camada organica foi separada e lavada com agua.

Em seguida foi seca com carbonato de potássio. 0 carbonato de potássio foi removido e adicionou-se N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (18,4 ml) sob gelo de arrefecimento. A mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. Adicionou-se uma solução de cloroformio (150 ml) contendo cloroacetaldeido (67 g), seguindo-se agitaçao durante 30 minutos. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia numa coluna de silica gel para se obter o produto desejado (32,4 g).

Espectro de infravermelho (cm'\ Nujol): 1760, 1720, 1660, 1610.

Espectro de RNM (§, DMSO-dg): 3,55(2H, s), 3,76(3H, s), 3,93(1H, dd,

J=8,0Hz, 12,0Hz),

4,16(1H, dd, J=8,0Hz 12,0Hz), 5,14(2H, ABq, J=12,0Hz), 5,21(1H, d,

J=5,0Hz), 5,70(1H, dt, J=11,3Hz, 8Hz), 5,74(1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz),

6,30(1H, d, J=11,3Hz), 6,94(2H, d, J=8,5Hz), 7,28(5H, s), 7,33(2H, d,

0=8,5Hz), 9,14(1H, d, J=8,0Hz).

Experiência 23:

Hidrocloreto de p-metoxibenzilo 7^-amino-3-/(Z)-3-cloro-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

Adicionou-se piridina (3,15 ml) a uma solução (100 ml) de pentacloreto fosforoso (8,12 g) em cloreto de metileno, seguindo-se arrefecimento ate -15°C. 0 composto (10 g) da Experiência 22 foi adicionado, seguindo-se agitaçao durante hora e meia. Adicionou-se, gota a gota, 1,3-butanediol (20,9 ml) , seguindo-se agitação a -10°C durante 30 minutos.

A mistura de reacçao foi lavada com soro fisiologico a 20?ó. Adicionou-se sulfato de magnésio anidro a mistura de reacçao para seca-la. A solução foi concentrada e, em seguida, adicionou-se acetato de etilo (100 ml). Recolheu-se por filtraçao um precipitado que se formou para se obter o produto desejado (5,0 g).

Espectro de infravermelho (cm“\ Nujol): 1785, 1720, 1610, 1585.

Espectro de RNM (^^MSO-d^ ): 3,75(3H, s), 3,85-4,3(2H, m), 5,05-5,45 (4H, m), 5,55-5,9(1H, m), 6,35(1H, d, J=11,5Hz), 6,92(2H, d, J=8,5Hz), 7,32(2H, d, J=8,5Hz).

Experiência 24:

p-metoxibenzil 7^- (2-fenilacetamido)-3-/ (E)-3-iodo-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

composto (200 g) da Experiência 22 foi dissolvido em acetona seca (2,5 ml), seguindo-se uma adiçao de iodeto de sodio (290 g).

A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas.

A solução foi concentrada. Os cristais depositados foram recolhidos por filtraçao. e lavados com uma solução aquosa diluida de tiosulfato de sodio, com agua e- depois com acetona para se obter o produto desejado (133,4 g).

Espectro de infravermelho (cm^-\ Nujol): 1775, 1715, 1650

Espectro de RNM (á,DMS0-d₆): 3,50(1H, d, J=13,8Hz), 3,56(1H, d, J=13,8Hz), 3,59(1H, d, J=17,8Hz), 3,74(3H, s), 3,90(1H, d,J=17,8Hz), 4,30(2H, d, J=7,0Hz), 5,15(1H, d, J=4,8Hz), 5,19(1H, d, J=12,0Hzh 5,23(1H, d, J=12,0Hz), 5,70(1H, dd, J=4,BHz, 8,4Hz), 6,22(1H, dt, J=15,4Hz, 7Hz), 6,79(1H, d, J=15,4Hz), 6,93(2H, d, J=8,4Hz), 7,2-7,35(5H, m),

7,36(2H, d, J=8,4Hz), 9,18(1H, d, J=8,4Hz).

EXEMPLO 4:

Iodeto de p-metoxibenzil 7/?-(2-fenilacetamido)-3-/ (E)-3-(1-aza-5-metil-4,6-dioxabiciclo/ 3,3,17-nonan-1-io) -1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

composto (20 g) da Experiência 24 foi suspenso em N,N-dimetilformamida (75 ml), seguindo-se uma adiçao do composto (7,07 g) do Exemplo 3. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente, a qual se adicionou eter isopropilico (400 ml)e cloroformio (100 ml). A solução foi adicionada a uma mistura de 5:1 de eter etílico e eter isopropilico (1,2 1), e o precipitado que se formou foi recolhido por filtraçao. Em seguida foi lavado com ecetato de etilo para se obter o composto desejado (20,0 g).

Espectro de infravermelho (cm~1, Nujol): 1770, 1715, 1650.

Espectro de RNM (§, DMSO-dg): 1,38(3H, s), 3,1-4,4(140, m), 3,55(2H, s), 3,74(3H, s), 5,05-5,45(30, m), 5,73(1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,1-6,45(1H,m), 6,96(2H, d, J=8,5Hz), 7,3O(5H, s), 7,38(2H, d, J=8,5Hz), 9,14(10, d,J=8,0Hz).

EXEMPLO 5:

Trifluoroacetato de 7Λ( 2-fenilacetamidc)-3-/ (E)-3-(1-aza-5-metil-4,6-dioxabiciclo/ 3,3, l7nonan-1-io)-1-propenil7-3 -cefem-4-carboxilato

-CH₃ Ο • cf₃ cooh composto (20,0 g) do Exemplo 4 foi suspenso em anisola (100 ml). Apos adiçao gota a gota de acido trifluoroacetico (120 ml) durante cerca de 45 minutos sob gelo de arrefecimento, a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se eter isopropilico (1 1) a mistura de reacçao e o precipitado resultante foi recolhido por filtraçao.

precipitado foi lavado com acetato de etilo e eter etílico para se obter o produto desejado (13,1 g).

Espectro de infravermelho (cm^-”’, Nujol): 1760, 1650.

Espectro de RNM (§, DMS0-d₆): 1,31(3H, s), 3,1-4,5(16H, m), 5,13(1H, d, J=5,4Hz), 5,69(1H, dd, J=5,4Hz 8,1Hz), 6,07-6,40(1H, m), 7,09(1H, d, J=15,3Hz), 7,09-7,60(5H, s), 9,15(1H, d, J=8,1Hz).

EXEMPLO 6:

Perclorato de 7/ -amino-3—/ (E)—3—(1 —aza—5—metil—4,6—dιo — xabiciclo/ 3,3,l7nonan-1-io)-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

HC1O₄ de sodio

Dissolveu-se acetato trihidrato/(5 g) e o composto (5 g) do Exemplo 5 em agua (20 ml). Adicionou-se a solução carvao activado (0,3 g). Apos se agitar a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos, a mistura foi filtrada e o pH do produto filtradc ajustadc para 8 com amoníaco aquoso. À solução assim preparada adicionou-se Carrier-Eixed Penicillin G Amidase / denominação registada para penicilina G amidase derivada de Escherichia coli (portador: poliacrilamida); produto de Boehringer Mannheim Yamanouchi K.K.7 (2 g). Enquanto se manteve o pH da sdoluçao entre 7,5-8,0 com amoníaco aquoso, a solução foi agitada a mesma temperatura durante uma hora e meia. A solução foi filtrada, segujndo-se a filtraçao do filtrado por cromatografia numa coluna embalada com SEPABEADS SP207 (denominação registada para copolímero estireno-divinilbenzeno a base de adsorvente; produto de Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.). As fracções importantes foram concentradas a 10 ml. Adicionou-se acido perclorico (70%) ao concentrado para ajustar o seu pH para 2-3. Adicionou-se isopropanol (60 ml) e os cristais assim formados foram recolhidos por filtraçao e, em seguida, lavados com acetona para se obter o produto desejado (0,4 g) na forma de um po emarelo.

Espectro de infravermelho (cm'”', Nujol): 1760, 1680, 1610.

Espectro de RNM (£, DMSO-d^ + D₂0: 1,34(3H, s), 3,22-4,36( 14H, m), 4,81 (1H, d, J=5,1Hz), 5,04(1H, d, J=5,1Hz), 5,86-6,30(1H, m), 7,10(1H, d, J=15,3Hz) .

Iodeto de p-metoxibenzil Ίβ-( 2-fenilacetamido)-3-/ (E)-3-/ ( (R)-1-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato.

composto (5,0 g) da Experiencia 25 foi suspenso em N,Ndimetilformamida (19 ml) e, sob gelo de arrefecimento, adicionou-se (R)-2-dimetilamino-3-hidroxipropionamida (1,42 g). A mistura resultante foi agitada durante duas horas enquanto se deixou a sua temperatura subir gradualmente ate a temperatura ambiente. Adicionou-se eter isopropilico (200 ml), seguindo-se agitaçao. Removeu-se o produto sobrenadante. Adicionou(80 ml)

-se cloroformio/ao precipitado oleoso remanescente para dissolve-lo. Adicionou-se, gota a gota, eter etílico (300 ml) a solução assim preparada.

precipitado que assim se formou foi recolhido por filtraçao para se obter o produto desejado (3,89 g) na forma de um po amarelo claro.

Espectro de infravermelho (cm^-’, Nujol): 1775, 1690, 1655.

Espectro de RNM (§, DMSO-d^): 3,11(3H, s), 3,17(3H, s), 3,52(2H, s), 3,73(3H, s), 3,85-4,1(3H, br), 4,1-4,35(2H, m), 5,15(1H, d, J=4,8Hz), 5,18(2H, s), 5,5-5,8(1H, br), 5,69(1H, dd, J=4,8Hz, 8,0Hz), 5,95-6,4 (1H, m), 6,90(2H, d, J=8,5Hz), 7,23(5H, s), 7,32(2H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, br), 8,01(1H, br), 9,09(2H, d, J=8,0Hz).

EXEMPLO 8:

Trifluoroacetato de ^?-(2-fenilacetamido)-3-A(E>-3-/^_((R)-1carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

De um modo semelhante ao do Exemplo 5, o composto (3,65 g) do Exemplo 7 foi suspenso em anisola (22 ml) e, em seguida, feito reagir com acido trifluoroacetico (25 ml) para se obter o composto desejado (2,67 g) na forma de um po amarelo claro.

Espectro infravermelho (cm^_\ Nujol): 1770, 1680

Espectro de RNM (£, DMSO-d_ó): 3,11(3H, s), 3,17(3H, s), 3,52(2H, s), 3,6-4,4(7H, m), 5,11(1H, d, J=5,0Hz), 5,65(1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz),

5,9—6,35(1H, m), 7,02(1H, d, J=15,3Hz), 7,23(5H, s), 7,77(1H, br),

8,09(1H, br), 9,09(1H, d, J=8,0Hz).

EXEMPLO 9:

Perclorato de 7^-amino-3-/ (E )-3-/C( R)-1 -carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

HC10_a

De um modo semelhante ao do Exemplo 6, o composto (8,0 g) do Exemplo 8 foi hidrolizado utilizando Carrier-Eixed Penicillin G Amidase (2 g) para se obter o produto desejado (1,485 g) na forma de cristais amarelo claro.

Espectro de infravermelho (cm , Nujol): 1775, 1690, 1585.

Espectro RNM (5, DMSO-d.): 3,11(3H, s), 3,18(3H, s), 3,4-4,1(5H, m),

O

4,25(2H, br d, J=8£l±), 4,89(1H, d, J=5,2Hz), 5,10(1H, d, J=5,2Hz), 5,9-6,3(1H, m), 7,06(1H, d, J=15,8 Hz), 7,78(1H, br), 8,15(1H, br).

EXEMPLO 10

7/2-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetamido/-3-/ (E)-3-/ ((R)-1-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

N—C-CONH // m

A uma solução de acetato de sodio trihidrato (230 g) numa mistura de solvente de metanol (5,5 ml) e agua (1 ml), adicionaram-se o composto (150 mg) do Exemplo 9 e o composto (100 mg) da Experiência 20.

A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Destilou-se metanol e o residuo foi purificado por cromatografia numa coluna de silica gel para se obter o produto desejado (46 mg).

Espectro de infravermelho Nujol): 1765, 1670, 1600, 1530.

Espectro de RNM (£,DMS0-d₆): 3,08(3H, s), 3,14(3H, s), 3,49(1H, d, J=17,2Hz), 3,62(1H, d, J=17,2Hz), 3,87(1H, dd, J=5,5Hz, 12,5Hz), 4,O6(1H, dd, J=5,5Hz,12,5 Hz) 4,1-4,2(1H, m), 4,19(2H, d, J=7,3Hz), 5,08(1H, d, J=5,0Hz), 5,67(1H, dd,

0=4,8Hz, 8,4Hz), 5,70-5,85(1H, m), 5,79(2H, d, J=55,0Hz), 7,11 (1H, d, J=15,4 Hz), 7,76(1H, s), 8,22(2H, s), 8,52(1H, s), 9,73(1H, d, J=8,4Hz).

Actividades antibacterianas, MIC (juig/ml):

Staphylococcus aureus 209-P	0,2
Escherichia coli NIHJ	>_0,025
Klebsiella pneumoniae EK-6	>0,025
Serratia marcescens E5-75	>0,025
Morganella morgani EP-14	>0,025
Pseudomonas aeruginosa EP-01	0,8

EXEMPLO 11:

Iodeto de p-metoxibenzil 7/7? —fenilacetamido)-3-/ (E)-3- (carbamcilmetiletilmetilamonio)-1-propenil/-3-ce fem-4-carboxilato

De um modo semelhante ao do Exemplo 4, o composto (20 g) da Experiência 24 foi feito reagir com 2-etilmetilaminoacetamida (4,22 g) para se obter o produto desejado (23,0 g).

Espectro infravermelho (cm^_1, Nujol): 1770, 1650.

Espectro de RNM (£ , DMSO-d^): 1,15-1,4(3H, m), 3,14(3H, s), 3,25-3,8(4H, m), 3,55(2H, s), 3,77(3H, s), 4,0-4,2(4H, m), 5,16(1H, d, J=5,2Hz), 5,23(2H, s), 5,71(1H, dd, J=5,2Hz, 8,0Hz), 5,95-6,4(1H, m), 6,96(2H, d, J=8,8Hz), 7,30(5H, s), 7,41(2H, d, J=8,8Hz), 7,75(1H, br), 8,43(1H, br), 9,21(1H, d, J=8,0Hz).

EXEMPLO 12:

Trifluoroacetato de 7^-(2-fenilacetamido)-3-/ (E)-3-(carbamoilmetiletilmetilamónio)-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

CH₂CIi₃ n-^conh^

I ch₃ cf₃cooh

De um modo semelhante ao do Exemplo 5, suspendeu-se o composto (23 g) do Exemplo 11 em anisola (130 ml), seguindo-se uma adiçao de ácido trifluoroacetico (140 ml) para se obter o produto desejado (15,9 g).

Espectro de infravermelho (cm \ Nujol): 1775, 1690.

Espectro RNM (£,DMS0-d₆): 1,26(3H, br, t, J=6,8Hz), 3,10(3H, s), 3,52(2H, s), 3,90-4,15(4H, m), 5,08(1H, d, J=4,8Hz), 5,62(1H, dd, J=4,8Hz, 8,0Hz), 5,9-6,4(1H, m), 6,97(1H, d, J=15,7Hz), 7,20(5H, s), 7,63(1H, br), 8,31(1H, br), 9,08(1H, d, J=8,0Hz).

EXEMPLO 13:

Paratoluenosulfato de 7/-amino-3-/ (E)-3-(carbamoilmetiletilmetilamonio)-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

ch₂ch₃ t

N^^CONHj ch₃ .ch₃ so₃h

De um modo semelhante ao do Exemplo 6, excepto quanto ao uso de acido paratoluenosulforico monohidrato em vez de acido perclorico, o composto (5,9 g) do Exemplo 12 foi hidrolizado utilizando Carrier-Eixed Pemcillin G Amidase (5,9 g) para se obter o produto desejado (0,85 g).

Espectro de infravermelho (cm \ Nujol): 1770, 1690, 1590.

Espectro de RNM (£,DMS0-d_ó): 1,25(3H, br t, J=6,5Hz), 2,26(3H, s), 3,07(3H,

s), 3,3-4,05(6H, m), 4,18(2H, br d, J=6,8Hz), 4,77(1H,d, J=5,0Hz), 4,98(1H,

d, J=5,0Hz), 5,8-6,2(1H, m), 6,97(1H, d, J=16Hz), 7,05(2H, d, J=8,0Hz), 7,43(2H, d, J=8,0Hz), 7,60(1H, br), 7,93(1H, br).

EXEMPLO 14:

Ίβ-/ 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetamido7-3-/ (E)-3-(carbamoilmetiletilmetilamonio)-1-propenil7-3-cefem-carboxilato

N-t-C-CONH < N II

S^x N

CH₂CH3

N^/ CONH₂ ^xO-CH₂F COO

CI-I3

De um modo semelhante ao do Exemplo 10, 0 composto (60 mg) do Exemplo 13 foi feito reagir com o composto (32 mg) da Experiência 20 para se obter 0 produto desejado (18 mg).

Espectro infravermelho (cm\ Nujol): 1760, 1675, 1590, 1520.

Espectro de RNM (£, DMSO-d^): 1,26(3H, t, J=7,2Hz), 3,08 e 3,09(em conjunto, 3H, s), 3,4-3,6(2H, m), 3,47(1H, d, J=16,8Hz), 3,65(1H, d, J=16,8Hz), 4,01(2H, s), 4,05-4,2(2H, m), 5,O6(1H, d, J=4,8Hz), 5,6-5,75(2H, m), 5,79 (2H, br d, J=55,3Hz), 7,17(1H, d, J=15,8Hz), 7,66(1H, s), 8,23(2H, s), 8,33(1H, s), 9,71(1H, d, J=8,4Hz).

Actividades antibacterianas, MIC (/<g/ml):

Staphylococcus aureus 209-P	0,2
Escherichia coli NIHJ	>0,025
Klebsiella pneumoniae EK-6	'>0,025
Serratia marcescens ES-75	0,1
Morganella morgani EP-14	>0,025
Pseudomonas aeruginosa EP-01	0,8

EXEMPLO 15:

Iodeto de p-metoxibenzil 7/?-( 2-fenilacetamido)-3-/ (E)-3-/ ((R )-1 -carbamoiletil )dimetilamonio/^_^-'P^roP^en-‘4/^_^^_ce-

Deum modo semelhante ao do Exemplo 4, o composto (30 g) da Experiência 24 foi feito reagir com (R)-2-dimetilaminopropionamida (6,33 g) para se obter o produto desejado (35,1 g).

Espectro infravermelho (cm“\ NUjol): 1775, 1690, 1658.

Espectro de RNM (á,DMS0-d₆): 1,48(3H, d, J=6,5Hz), 3,07(6H, s), 3,51(2H, s), 3,72(3H, s), 3,9-4,25(3H, m), 5,13(1H, d, J=5,2Hz), 5,16(2H, br), 5,67(1H, dd, J=5,2Hz, 7,2Hz), 5,9-6,3(1H, m), 6,87(2H, d, J=8,5Hz), 7,20 (5H, s), 7,30(2H, d, J=8,5Hz), 7,69(1H, br), 7,87(1H, br), 9,04(1H, d, J=7,8Hz).

EXEMPLO 16:

Trifluoroacetato de 7/-(2-fenilacetamido )-3-/ (E)-3-/ ((R)— 1-carbamoiletil)dimetilamo nio /-1-propenil/-3-cefem-4carboxilato

• cf₃cooh

De um modo semelhante ao do Exemplo 5, o composto (34,5 g) do Exemplo 14 foi suspenso em anisola (210 ml), seguindo-se uma adiçao de acido trifluoroacetico (230 ml) para se obter o produto desejado (25,9 g).

Espectro infravermelho (cm~\ Nujol): 1775, 1685.

Espectro de RNM (^, DMSO-d^): 1,50(3H, d, J=6,5Hz), 3,10(6H, s), 3,74(2H, s), 3,8-4,3(3H, m), 5,15(1H, d, J=5,0Hz), 5,7O(1H, dd, J=5,0Hz, 7,8 Hz), 5,9—6,35(1H, m), 7,06(1H, d, J=16,2Hz), 7,28(5H, s), 7,73(1H, br), 8,00 (1H, br), 9,11(1H, d, J=7,8Hz).

EXEMPLO 17:

Perclorato de 7£-amino-3-/ (E)-3-/ ((R)-l-carbamoiletil)-dimetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

• hcio₄

De um modo semedhante ao do Exemplo 6, o composto (3,3 g) do Exemplo 16 foi hidrolizado utilizando Carrier-fixed Penicillin G Amidase) (0,8 g) para se obter o produto desejado (770 mg).

Espectro infravermelho (cm^_\ Nujol): 1795, 1680, 1630, 1575.

Espectro de RNM (<j , DMSO-dg): 1,48(3H, d, J=6,2Hz), 3,24(6H, s), 3,53(1H, d, 1=17,5Hz), 3,90(1H, d, 1=17,5Hz), 4,76(1H, d, J=5,2Hz), 4,99(1H, d, J=5,2Hz), 5,8-6,2(1H, m), 6,98(1H, d, J=15,5Hz), 7,63(1H, br), 8,00(1H, br).

EXEMPLO 18:

7/-/ 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetamido7-3-/ (E)-3-/ ((R)-l-carbamoiletil)dimetilamónio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

N-x;

C-CONHN C ^xo-ch₂f

cooDe um modo semelhante ao do Exemplo 10, o composto (120 mg) do Exemplo 16 foi feito reagir com o composto (75 mg) da Experiência 20 para se obter o produto desejado (30 mg).

Espectro infravermelho (cm Nujol): 1760, 1670, 1590, 1520. Espectro de RNM (£, DMSO-dg): 1,46(3H, d, J=7,0Hz), 3,04(3H, s), 3 s), 3,49(1H, d,J=17,2Hz), 3,64(1H, d, 0=17,2Hz), 4,05(1H, m), 4,15 (2H, m), 5,09(1H, d, J=5,0Hz), 5,67(1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 5,5-5 m), 5,79(2H, brd, J=55,5Hz), 7,18(1H, d, J=15,4Hz), 7,67(1H, s), 8 s), 8,64(1H, s), 9,70(1H, d, J=8,0Hz).

Actividades antibacterianas, MIC (/tg/ml):

Staphylococcus aureus 209-P	0,2
Escherichia coli NIHJ	0,025
Klebsiella pneumoniae1 EK-6	0,025
Serratia marcescens E5-75	0,1
Morganella morgani EP-14	0,025
Pseudomonas aeruginosa EP-01	1,56

EXEMPLO 19:

Iodeto de p-metoxibenzil '^$’-(2-fenilacetamido)-3-/ -(carbamcilmetildietilamó n io)-1-propenil7-3-cefem boxilato

De um modo semelhante ao do Exemplo 4, o composto (20 g)

06(3H,

4,30 8(1H, ,21(2H, (E)-34-car-53-

da Experiência 24 foi feito reagir com amida N,N-dietilglicina (5,15 g) para se obter o produto desejado (17,5 g).

_q

Espectro infravermelho (cm , Nujol): 1765, 1675, 1600.

Espectro de RNM DMS0-d₆): 1,22(6H, m), 3,24-3,62(8H, m), 3,72(3H, s), 3,90(2H, m), 4,18(2H, m), 5,08-5,28(3H, m), 5,66(1H, dd, J=5,1Hz, 8,4Hz),

5,86-6,40(1H, m), 6,8-7,0(3H, m), 7,20(5H, br), 7,29(2H, d, J=8,5 Hz), 7,68(1H, br), 7,88(1H, br), 9,05(1H, d, J=8,4Hz).

EXEMPLO 20:

Irifluoroacetato de 7^-(2-fenilacetamido)-3-/ (E)-3-(carbamoilmetildietilamonio)-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

ch₂ch₃ n^conh₂ ch₂ch₃ • cf₃cooh

De um modo semelhante ao do Exemplo 5, o composto (16,5 g) do Exemplo 19 foi suspenso em anisola (82,5 ml), seguindo-se uma adiçao de acido trifluoroacetico (99 ml) para se obter o produto desejado (11,8 g). Espectro infravermelho (cm“1, Nujol): 1765, 1675.

Espectro de RNM (5,jDMSO-d^): 1,24(6H, t, J=7Hz), 3,3-3,7(8H, m), 3,90(2H, br), 4,0-4,3(2H, m), 5,08(1H, d, J=5,4Hz), 5,63(1H, dd, J=5,4Hz, 7,2Hz), 5,80-6,30(1H, m), 6,98(1H, d, J=15,4Hz), 7,12-7,32(5H, s), 7,62(1H, s), 7,88(1H, s), 9,02(1H, d, J=7,2Hz).

EXEMPLO 21:

Perclorato de 7/?-amino-3-/ (E)-3-(carbamoilmetildietilamonio)-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

ci-l,ci-i₃ ι Λ

N^CONI-L·

I ch₂ci-i₃

I-IC1O.4

De um modo semelhante ao do Exemplo 6, 0 composto (5 g) do Exemplo 20 foi hidrolizado utilizando-se Carrier-Eixed Penicillin G Amidase (2 g) para se obter o produto desejado (0,82 g).

Espectro infravermelho (cm“\ Nujol): 1770, 1680, 1600.

Espectro de RNM (£ , DM50-d_é + D₂0): 1,24(6H, m), 3,2-3,7(6H, m), 3,86(2H, br), 4,0-4,3(2H, m), 4,78(1H, d, J=5,1Hz), 4,99(1H, d, J=5,1Hz), 5,78-6,28 (1H, m), 6,90(1H, d, J=15,4Hz), 7,64(1H, br), 7,90(10, br).

Experiência 25:

Iodeto de p-metoxibenzil 7/»’-formamido-3-( trifenilfosfonio)metil-3-cefem-4-carboxilato

OCH3

I

Dissolveu-se p-metoxibenzil ’^-formamido-3-iodometil-3-cefem-4-carboxilato (50 g) em acetato de etilo (2,5 1), seguindo-se uma adiçao de trifenilfosfina (40,3 g). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. Recolheu-se, por filtraçao, um precipitado assim formado e, em seguida lavou-se com acetato de etilo e eter isopropilico para se obter o produto desejado (56 g).

Espectro infravermelho (cnA, Nujol): 1770, 1710, 1650.

Espectro de RNM (^,DMS0-d₆): 3,42(1H, dd, J=2Hz, 18Hz), 3,55(1H, dd, J=5Hz, 18Hz), 3,76(3H, s), 4,61(1H, d, J=12Hz), 4,82(1H, d, J=12Hz), 4,91(1H, dd, J=16Hz, 16Hz), 5,17(1H, dd, J=16Hz, 16Hz), 5,23(1H, d, J=4,5Hz), 5,73(1H, dd, J=4,5Hz, 8Hz), 6,90(2H, d, J=8,8Hz), 7,17(2H, d, J=8,8Hz), 7,70-7,93 (15H, m), 8,13(1H, s), 9,03(1H, d, J=8Hz).

Experiência 26:

p-metoxibenzil formamido-3-/ (Z)-3-cloro-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

och₃ composto (5 g) da Experiência 25 foi dissolvido em cloroformio (30 ml), seguindo-se a adiçao de uma solução aquosa de hidroxido de sodio 1N (20 ml) e soro fisiológico saturado (10 ml). A mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. A camada organica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida adicionou-se, sob gelo de arrefecimento, N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (1,32 ml) e uma solução (1,9 g) de cloroacetaldeído em cloroformio a 56%, seguindo-se agitaçao durante 1 hora. Adicionou-se silica gel (15 g) a mistura de reacçao.Apos se agitar a mistura durante 1 minuto, filtrou-se a silica gel. 0 filtrado foi concentrado e adicionou-se acetato de etilo (20 ml) ao residuo.

A solução assim preparada foi adicionada, gota a gota, a eter isopropilico (50 ml) sob agitaçao. Os cristais depositados foram recolhidos por filtraçao e secos para se obter o produto desejado (440 mg).

Espectro infravermelho (cm \ Nujol): 1780, 1725, 1655.

Espectro de RNM (£,DMS0-d₆): 3,29(1H, d, 0=18,0Hz), 5,54(1H, d, J=18,0Hz), 3,71(1H, dd, J=8,0Hz, 12,0hz), 3,78(3H, s), 3,96(1H, dd, J=8,0Hz, 12,0Hz), 5,00(1H, d, J=5,0Hz), 5,13(2H, s), 5,71(1H, dt, J=11,5Hz, 8,0Hz), 5,86(1H, dd, J=5,0hz, 8,0Hz), 6,23(1H, d, J=11,5Hz), 6,44(1H, brd, J=8,0hz), 6,83(2H, d, J=9,0Hz), 7,27(2H, d, J=9,0Hz), 8,22(1H, s).

Experiência 27:

p-metoxibenzil 7Λ formamido-3-/ (Z)-3-cloro-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

composto (50 g) da Experiência 23 foi suspenso em acetato de etilo (700 ml), seguindo-se uma adição, gota a gota, de N,0-bis(trimetilsilil)acetamida sob gelo de arrefecimento. A temperatura da mistura resultante foi deixada elevar-se até à temperatura ambiente, a qual foi agitada durante 2 horas. Filtrou-se um produto insolúvel. Aqueceu-se acido formico (17,5 ml) e acido acético glacial (44 ml) a 50°C durante 30 minutos. Em seguida, a solução resultante foi deixada arrefecer ate a temperatura ambiente. A solução foi adicionada ao filtrado sob gelo de arrefecimento e a mistura resultante foi deixada a repousar durante a noite. Os cristais depositados foram recolhidos por filtraçao e, em seguida, lavadcs com uma mistura de eter isopropilico e acetato de etilo a 1:1 para se obter o produto desejado (42,9 g).

Os seus espectros de infravermelho e de RNM eram consistentes com os da Experiência 26.

Experiência 28:

p-metoxibenzil V^-formamido-}-/ (E)-3-iodo-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

composto (21 g) da Experiência 27 foi dissolvido em acetona (700 ml), seguindo-se uma adição de iodeto de sodio (37,2 g) sob gelo de arrefecimento. A mistura resultante foi agitada a mesma temperatura durante 30 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente durante 3 horas.

solvente foi destilado, seguindo-se uma adiçao de acetato de etilo (500 ml). A mistura resultante foi lavada tres vezes com uma solução aquosa diluida de tiosulfato de sodio e, em seguida, com soro fisiologico saturado, e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. Apos se ter concentado a solução, adicionou-se eter etílico e eter isopropílico. Recolheu-se por filtraçao um precipitado que se formou desse modo para se obter o produto desejado (12,8 g).

Espectro de infravermelho (cm^-\ Nujol): 1770, 1710, 1645.

Espectro de RNM (5, CDC1₃): 3,43(1H, d, J=18,0Hz), 3,62(1H, d, J=18,0Hz), 3,77(3H, s), 3,94(2H, d, J=8,0Hz), 4,93(1H, d, J=5,0Hz), 5,17(2H, s), 5,82 (1H, dd, J=5,0Hz, 9,0Hz), 6,08(1H, dt, J=15,8Hz, 8,0Hz), 6,43(1H, d, J=9,0 Hz), 6,84(2H, d, J=8,5Hz), 6,93(1H, d, J=15,8Hz), 7,29(2H, d, J=8,5Hz), 8,19(1H, s).

EXEMPLO 22:

Iodeto de p-metoxibenzil -formamido-3-/ (E)-3-/ ((R)-1-carbamoiletil)dimetilamonio/-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

Agitou-se durante 3 horas sob gelo de arrefecimento uma mistura do composto (3 g) da Experiência 28, N ,N,-dimetilformamida (12 ml) e (R)-2-dimetilaminopropionamida (900 ml). Adicionou-se eter etílico a mistura de reacçao, seguindo-se a remoção do produto sobrenadante. Adicionou-se acetato de etilo para a solidificação. Apos se ter adicionado eter etílico, o produto assim solidificado foi recolhido por filtraçao para se obter o produto desejado (2,83 g).

Espectro de infravermelho (cm“\ Nujol): 1780, 1690.

Espectro de RNM (j, DMSO-dg): 1,50(3H, d, J=6,5Hz), 3,08(6H, s), 3,73(3H, s), 3,85-4,3(3H, m), 5,0-5,35(3H, m), 5,81(1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 5,9-6,4(1H, m), 6,89(2H, d, J=8,5Hz), 7,33(2H, d, J=8,5Hz), 7,74(1H, br), 7,93(1H, br), 8,10(1H, s), 9,05(1H, d, J=8,0Hz).

EXEMPLO 23:

Trifluoroacetato de 7#-formamido-3-/ (E)-3-/ ((R)-1-carbamoiletil)dimetilamónio7-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

HCONH'

O

COO'

9¾ PR J _z ^CH3 CH, ^C0NH2 • cf₃cooh

De um modo semelhante ao do Exemplo 5, o composto (0,8 g) do Exemplo 22 foi suspenso em anisola (5 ml), seguindo-se uma adiçao de acido trifluoroacetico (6 ml) para se obter o composto desejado (0,56 g).

Espectro infravermelho (cm^-', Nujol): '1775, 1685.

Espectro de RNM (^, DMSO-dg): 1,48(3H, d, J=6,5Hz), 3,07(6H, s), 3,5-4,3 (5H, m), 5,16(1H, d, J=5,0Hz), 5,77(1H, dd, J=5,0Hz, 8,5Hz), 5,9-6,35(1Η, m), 7,02(1H, d, J=15,5Hz), 7,70(1H, br), 7,96(1Η, br), 8,09(1Η, s), 9,04(1H, d, J=8,5Hz).

EXEMPLO 24:

Hidrocloreto de -amino-3-/ (E)-3-/ ((R)-l-carbamoiletil)dimetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

composto (0,5 g) do Exemplo 23 foi dissolvido a temperatura ambiente numa solução acido clorídrico-metanol a 4% (p/v), seguindo-se agitaçao durante 1 hora. Adicionou-se acetonitrilo (50 ml) e um precipitado que assim se formou foi recolhido por filtraçao. 0 precipitado foi lavado com acetonitrilo e acetona para se obter o produto desejado (0,3 I g) .

Espectro infravermelho (cm^_\ Nujol): 1780, 1690.

Espectro de RNM (3, DMSO-d^): 1,48(3H, d, J=6,5Hz), 3,12(6H, s), 3,4-4,6 (5H, m), 5,18(1H, d, J=5,2Hz), 5,24(1H, d, J=5,2Hz), 6,1-6,55(1H, m), 7,08(1H, d, J=15,8Hz), 7,68(1H, br), 8,68(1H, br).

EXEMPLO 25:

Iodeto de p-metoxibenzil -formamido-3-/ (E)-3-(carbamoilmetiletilmetilamonio)-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

HCONH^ ο

CH.CH,

I ^J .'⁺N^/\CONH_Í

CH,

I

COOCH₂— f y—OCH

De um modo semelhante ao do Exemplo 22, o composto (3 g) da Experiencia 28 e 2-etilmetilaminoacetamida (0,9 g) foram feitos reagir para se obter o produto desejado (3,53 g).

_q

Espectro infravermelho (cm , Nujol): 1775, 1690.

Espectro de RNM , DMSO-d^): 1,25(3H, br t, J=6,5Hz), 3,09(3H, s),

3,3-3,8(4H, m), 3,73(3H, s), 3,93(2H, br), 4,1-4,35(2H, m), 5,10(1H, d, J=11,5Hz), 5,21(1H, d, J=4,8Hz), 5,24(1H, d, J=11,5Hz), 5,79(1H, dd,

J=4,8Hz, 8,5Hz), 5,9-6,35(1H, m), 6,88(2H, d, J=8,7Hz), 7,31(2H, d, J=8,7Hz), 7,67(1H, br), 7,86(1H, br), 8,09(1H, s), 9,03(1H, d, J=8,5Hz).

EXEMPLO 26:

Trifluoroacetato de 7^-formamido-3-/ (E)-3-(carbamoilmetiletilmetilamonio)-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

cf₃cooi-i

De um modo semelhante ao do Exemplo 5, o composto (3,4 g) do Exemplo 25 foi suspenso em anisola (20 ml), seguindo-se uma adiçao de ácido trifluoroacético (23 ml) para se obter o composto desejado (2,04 g).

Espectro infravermelho (cm \ Nujol): 1775, 1680.

Espectro de RNM ($, DMS0-d₆): 1,25(3H, br t, J=6,5Hz), 3,09(3H, s), 3,3-3,9(4H, m), 3,95(2H, br), 4,05-4,4(2H, m), 5,15(1H, d, J=5,0Hz), 5,74(1H, dd, J=5,0Hz, 8,5Hz), 5,9-6,3(1H, m), 7,00(1H, d, J=15,3Hz), 7,64(1H, br), 7,91(1H, br), 8,09(1H, s), 9,05(1H, d, 0=8,5Hz).

EXEMPLO 27:

Hidrocloreto de 7J-amino-3-/ (E)-3-(carbamoilmetiletilmetilamonio)-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

De um modo semelhante ao do Exemplo 24, o composto (1,97 g) do Exemplo 26 foi agitado numa solução de acido clorídrico-metanol a 4% (p/v) (20 ml) para se obter o produto desejado (1,25 g).

Espectro infravermelho (cm~\ Nujol): 1780, 1685.

Espectro de RNM (£, DMSO-dg): 1,28(3H, br), 3,13(3H, s), 3,3-4,4(6H, m) , 4,11(2H, br), 5,19(2H, br), 6,0-6,5(1H, m), 7,06(1H, d, J=15,0Hz), 7,68 (1H, br), 8,37(1H, br).

EXEMPLO 28:

p-Metoxibenzil 7/?-formamido-3-/ (E)-3—/ ((R)-1-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamónio7-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

composto (6,01 g) da Experiência 27 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (24 ml). Adicionou-se (R)-2-dimetilamino-3-hidroxipropionamida (1,88 g) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora sob gelo de arrefecimento. Adicionou-se éter isopropílico (100 ml) a mistura de reacçao, removeu-se o produto sobrenadante e um precipitado oleoso que foi obtido deste modo foi dissolvido numa mistura solvente de metanol (40 ml) e acetona (20 ml). A solução resultante foi adicionada, gota a gota, a uma mistura solvente de acetato de etilo (300 ml) e eter etílico (150 ml). 0 precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao para se obter o produto desejado (5, 33 g).

Espectro infravermelho (cm“\ Nujol): 1775, 1680.

Espectro de RNM (£ , DMSO-d^): 3,11(3H, s), 3,16(3H, s) 3,73(3H, s),

4,00(3H, br), 4,25(2H, br d, J=6,5Hz), 5,0-5,3(3H, m), 5,60(1H, br),

5,80(1H, dd, J=5,0Hz, 8,5Hz), 6,0-6,4(1H, m), 6,89(2H, d, J=8,5Hz),

7,31(2H, d, J=8,5Hz), 7,78(1H, br), 8,00(1H, br), 8,10(1H, s),

9,05(1H, d, J=8,5Hz).

EXEMPLO 29:

Trifluoroacetato de 7/-formamido-3-/ (E)-3-/ ((R)-l-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamónÍQ7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

De um modo semelhante ao do Exemplo 5, o composto (4,98 g) do Exemplo 28 foi suspenso em anisola (30 ml), seguindo-se uma adição de acido trifluoroacetico (33 ml) para se obter o composto desejado (4,03 g).

Espectro infravermelho (cm^_\ Nujol): 1780, 1685.

Espectro de RNM ($, DMSO-dg): 3,10(3H, s), 3,16(3H, s), 3,4-4,2(5H, m), 4,25(2H, br d, J=6,5Hz), 5,15(1H, d, J=5,0Hz), 5,77(1H, dd, J=5,5Hz,

8,5Hz), 5,9-6,35(1H, m), 7,00(1H, d, J=15,5Hz), 7,75(1H, br), 8,04(1H, br), 8,09(1H, «), 9,0^1. η ^Ί-8.5“Χ

EXEMPLO 30:

Hidrocloreto de 7^-amino-3-/ (E)-3-/ ((R)-1-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxílato

De um modo semelhante ao do exemplo 24, o composto (4 g) do

do Exemplo 29 foi agitado numa solução de acido cloridrico-metanol a 4?ó (p/v) (40 ml) para se o obter o produto desejado (2,57 g).

Espectro infravermelho (cm \ Nujol): 1780, 1690.

Espectro de RNM (£, DM50-d₆): 3,12(3H, s), 3,21(3H, s), 3,6-4,6(7H, m), 5,15(1H, d, J=5,0Hz), 5,23(1H, d, J=5,0Hz), 6,1-6,65(1H, m), 7,06(1H, d, J=15,5Hz), 7,76(1H, br), 8,67(1H, br).

Experiência 29:

p-Metoxibenzil 7/-(3 -nitrobenzilideno)amino-3-clorometi1-3-cefem-4-carboxilato

Suspendeu-se hidrocloreto de p-metoxibenzil 7/£-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato (10 g) em clorofórmio (100 ml), seguindo-se uma adiçao , gota a gota, de uma solução aquosa de hidroxido de sodio 1N (32 ml). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura. A camada crganica foi separada e lavada com soro fisiologico saturado. Adicionou-se, em seguida, sulfato de magnésio anidro a solução organica para seca-la. Adicionou-se 3-nitrobenzaldeído (4,08 g) à solução, seguindo-se uma sgitaçao durante 5 horas a temperatura ambiente. Adicionou-se eter isopropílico (0,5 1) e eter etílico (0,5 1) a mistura de reacçao e, o precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao para se obter o produto desejado (8,0 g).

Espectro infravermelho (cm \ Nujol): 1750, 1690, 1640, 1600.

Espectro de RNM (£ , CDClj): 3,38(1H, d, J=18Hz), 3,67(1H, d, J=18Hz), 3,76(3H, s), 4,34(1H, d, J=11,7Hz), 4,54(1H, d, J=11,7Hz), 5,13(1H, d, J=5,4Hz), 5,20(2H, s), 5,42(1H, dd, J=1,8Hz, 5,4Hz), 6,84(2H, d, J=8,5Hz), 7,31(2H, d, J=8,5Hz), 7,44-8,52(4H, m), 8,61(1H, d, J=1,8Hz).

Experiência 30:

Iodeto de p-metoxibenzi 1 7£-( 3-nitrobenzilideno)amino-3-tri fenilfosfoniometil-3-cefem-4-carboxilato

composto (7,5 g) da Experiência 29 foi suspenso em acetona (8o ml), seguindo-se uma adição de iodeto de sodio (2,7 g) e trifenilfosfina (4,7 g). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante quatro horas e meia. A mistura de reacçao foi filtrada e o filtrado foi adicionado a uma mistura 3:1 (800 ml) de acetato de etilo e eter isopropilico. 0 precipitado que se formou foi recolhido por filtraçao para se obter o produto desejado (12,3 g).

Espectro infravermelho (cm^_\ Nujol): 1760, 1700, 1620, 1600.

Espectro de RNM (£, CDClj): 3,06(1H, br), 3,28(1H, br), 3,76(3H, s),

4,06-4,36(2H, m), 4,83(2H, s), 5,22(1H, d, J=4,5Hz), 5,41(1H, d, J=4,5Hz), 6,80(2H, d, J=8,5Hz), 7,17(2H, d, J=8,5Hz), 7,5-7,9(16H, m), 8,0-8,56 (3H, m), 8,60(1H, br).

Experiência 31 :

p-Metoxibenzilo 7/?-(3-nitrobenzilideno)amino-3-(Z)-(3-cloropropenil)-3-cefem-4-carboxilato

composto (12,3 g) da Experiência 30 foi dissolvido em diclorometano (200 ml), ao qual se adicionou uma solução aquosa a 1N de hidróxido de sodio (28 ml). A mistura resultante foi agitada. A camada organica foi separada e, em seguida, lavada com soro fisiologico saturado. Adicionou-se sulfato de magnésio anidro à solução organica para seca-la. Apos se ter adicionado N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (4,56 g) a solução orgânica a 0°C, adicionou-se, gota a gota, cloroacetaldeído (3,3 g) na forma de uma solução em cloroformio, durante cerca de 30 minutos, Apos agitaçao da mistura resultante durante 2 horas a mesma temperatura, adicionou-se silica gel. A sílica gel foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado para 50 ml. 0 concentrado foi adicionado a eter isopropílico. 0 precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao e, em seguida, lavado com eter etílico para se obter o produto desejado (3,3 g).

Espectro infravermelho (cm'\ Nujol): 1760, 1700, 1630, 1600.

Espectro de RNM (£, CDClj): 3,35-3,75(2H, m), 3,76(3H, s), 3,76-4,12 (2H, m), 5,14(2H, s), 5,20(1H, d, J=5,4Hz), 5,45(1H, dd, J=1,8Hz, 5,4Hz), 5,67(1H, dt, J=11,0Hz, 7,2Hz), 6,22(1H, d, J=11,0Hz), 6,83(2H, d, J=8,5Hz),

7,28(2H, d, 0=8,5Hz), 7,45-8,56(4H, m), 8,63(1Η, d, J=1,8Hz).

EXEMPLO 31:

Iodeto de p-metoxibenzil 7/-(3-nitrobenzilideno)amino-3-/ (E)-(3-carbamoilmetiletilmetilamonio)-1-propenil)-3-cefem-4-carboxilato.

Adicionou-se acetona (10 ml) ao composto (3 g) da Experiência 31, seguindo-se uma adição, gota a gota, de uma solução de iodeto de sodio (2,56 g) em acetona (20 ml) durante cerca de 20 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas. Adicionou-se acetato de etilo (80 ml) a solução, seguida de filtração. 0 filtrado foi lavado sucessivamente com uma solução aquosa a 10% de tiosulfato de sodio e soro fisiologico saturado. Adicionou-se carvao activado e sulfato de magnésio anidro à solução lavada e a mistura resultante foi agitada. Apos se ter adicionado sílica gel (30 g), a mistura resultante foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado para 30 ml, seguindo-se uma adiçao, gota a gota, de uma solução de N,N-etilmetilglicina amida (792 mg) em acetato ce etilo (30 ml) durante 30 minutos. A mistura resultante foi depois agitada durante 2 heras. Adicionou-se éter etilico (50 ml) a mistura de reacçao.

precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao e lavado com acetato de etilo e eter etílico para se obter o produto desejado (2,0 g). Espectro infravermelho (cm^-1, Nujol): 1760, 1680, 1600.

-68Espectro de RNM (£, DMSO-d^): 1,26(3H, t, J=7,0Hz), 3,11(3H, s), 3,4-3,8 (4H, m), 3,75(3H, s), 3,96(2H, br), 4,25(2H, m), 5,24-5,31(2H, m) , 5,44 (1H, d, J=5,1Hz), 5,79(1H, br d, J=5,1Hz), 6,0-6,3(1H, m), 6,8-7,0(3H, m), 7,37(2H, d, J=8,4Hz), 7,7-B,8(7H, m).

EXEMPLO 32:

Perclorato de 7/?-amino-3-/ (E)-3-(carbamoilmetiletilmetilamonio)-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

HC1O₄

Adicionou-se acido fórmico a 90% (2,5 ml) ao composto (1 g) do Exemplo 31, seguindo-se uma adição de acido clorídrico a 35% (0,5 ml) sob gelo de arrefecimento durante cerca de 30 minutos. A mistura resultante foi agitada a mesma temperatura durante 30 minutos e, em seguida, a temperatura ambiente durante 1 hora e meia. Adicionou-se uma pequena quantidade de carvao activado e, em seguida, filtrou-se. 0 filtrado foi adicionado a acetona (450 ml) e o precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao. 0 precipitado foi lavado com acetona e eter etílico para se obter o produto desejado como seu hidrocloreto (0,41 g).

hidrocloreto foi dissolvido em agua (20 ml), a qual se adiabnou uma pequena quantidade de carvao activado. Apos se ter ajustado o pH da mistura resultante para 7-8 com amoníaco aquoso diluído, a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi purificado por cromatografia numa

-69coluna em 5EPABEADS SP207. Concentraram-se fracçoes importantes para ml. 0 pH do concentrado resultante foi ajustado para 2-3 através da adiçao de acido perclorico a 70%. Adicionou-se isopropanol (80 ml). 0 precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao e, em seguida, lavado com acetona e eter etílico para se obter o produto desejado (0,15 g).

Os seus espectros de infravermelho e de RNM foram consistentes com os do Exemplo 21 .

Experiência 32:

p-Metoxibenzil 7/-(3,4-metilenodioxibenzilideno)amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato

Suspendeu-se hidrocloreto de p-metoxibenzil 7/’-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato (10 g) em acetato de etilo (100 ml), seguindo-se uma adição gota a gota de uma solução aquosa a 1N de hidroxido de sodio (32 ml) sob gelo de arrefecimento. A mistura resultante foi agitada a mesma temperatura durante 30 minutos. A camada organica foi separada, lavada com soro fisiologico saturado e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro. Adicionou-se piperonal (8,1 g) e cloroformio (200 ml), seguindo-se uma agitaçao durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reacçao foi concentrada para 50 ml, seguindo-se uma adiçao de eter etílico (1 1).

precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao para se obter o produto desejado (8,4 g).

-69- Α

Espectro infravermelho (cm^-\ Nujol): 1760, 1700, 1620, 1590.

Espectro de RNM Çjj, CDClj): 3,34(1H, d, J=18,0Hz), 3,64(1H, d, J=18,0Hz), 3,76(3H, s), 4,35(1H, d, J=11,7Hz), 4,53(1H, d, J=11,7Hz), 5,06(1H, d, J=5,1Hz), 5,20(2H, s), 5,29(1H, br. d, J=5,1Hz), 5,96(2H, s), 6,70-7,40(7H, m) , 8,36(1H, br).

Experiência 33:

Iodeto de p-metoxibenzil 7/’-(3,4-metilenodioxibenzilideno)amino-3-tri fenilfosfoniometil-3-cefem-4-carboxilato

composto (8 g) da Experiência 32 foi suspenso em acetona (80 ml), seguindo-se uma adição de iodeto de sodio (2,88 g) e trifenilfosfina (5,03 g). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi adicionado a uma mistura 2:1 (900 ml) de acetato de etilo e éter etílico. 0 precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao para se obter o produto desejado (13 g).

Espectro infravermelho (cm“\ Nujol): 1760, 1700, 1620, 1590.

Espectro de RNM (á, CDC1₃): 2,9-3,3(2H, m), 3,77(3H, s), 4,04-4,38(2H, m), 4,85(2H, s), 5,13(1H, br d, J=4,5Hz), 5,96(2H, s), 6,73-7,84(22H, m), 8,35(1H, br).

Experiencia 34:

p-Metoxibenzil 7/J-(3,4-metilenodioxibenzilideno)amino-3-(Z)-(3-cloropropenil)-3-cefem-4-carboxilato

composto (12 g) da Experiência 33 foi dissolvido em diclorometano (100 ml), seguindo-se uma adiçao de uma solução aquosa de hidroxido de sodio 1N (28 ml). A mistura resultante foi agitada. A camada organica foi separada, lavada com soro fisiologico saturado e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro. Adicior.ou-se N,Q-bis(trimetilsilil)acetamida (5,7 g) a 0°C, temperatura à qual se adicionou, gota a gota, cloroace(3,3 g) taldeido/ na forma de uma solução em cloroformio, durante cerca de 30 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a mesma temperatura. Adicionou-se silica gel (75 g) e, em seguida, filtrou-se. 0 filtrado foi concentrado para 30 ml e, em seguida, adicionado a eter isopropílico (1 1). 0 precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao e, em seguida, lavado com eter etilico para se obter o produto desejado.(3,7 g).

Espectro infravermelho (cm~\ Nujol): 1740, 1700, 1620, 1600.

Espectro de RNM (£, CDC1₃): 3,14-3,60(2H, m), 3,77(3H, s), 3,7-4,1(2H, m), 5,1-5,4(4H, m), 5,5-5,8(1H, m), 5,96(2H, s), 6,20(1H, d, J=10,8Hz), 6,7-7,4(7H, m), 8,37(1H, br).

EXEMPLO 33:

Iodeto de p-metoxibenzil 7^-(3,4-metilenodioxibenzilideno)amino-3-/ (E)-3-/ ((R)-1-carbamoiletil)dimetilamonio7-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

De um modo semelhante ao do Exemplo 31, Experiência 34 e iodeto de sodio (1,28) foram feitos ma outra reacçao com (R)-2-dimetilaminopropionamida o produto desejado (1,75 g).

o composto (3 g) da reagir, seguindo-se u(661 mg) para se obter

Espectro infravermelho (cm \ Nujol): 1760, 1680, 1620, 1590.

Espectro de RNM (£, DMS0-d₆): 1,50(3H, d, J=6,3Hz), 3,07(6H, br), 3,0-4,3 (5H, m), 3,72(3H, s), 5,18(2H, br), 5,35(1H, d, J=5,4Hz), 5,63(1H, d, J=5,4Hz), 5,8-6,3(1H, m), 6,06(2H, s), 6,76-7,38(8H, m), 7,74(1H, br), 7,96(1H, br), 8,41(1H, br).

EXEMPLO 34:

Perclorato de 7^-amino-3-/ (E)-3-/ ((R)-1-carbamoiletij}dimetilamonio7-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

HCIO4

De um modo semelhante ao do Exemplo 32, o composto (1,65 g) do Exemplo 33 foi desprotegido para se obter o produto desejado (o,3 g).

Os seus espectros de infravermelho e de RNM foram consistentes com os do Exemplo 17.

EXEMPLO 35:

Iodeto de p-metoxibenzil Ίΰ·/ 3,4-metilenodioxibenzilideno)amino-3-/ (E)-3-/ ((R)-1-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamonio7-

Adicionou-se acetona (10 ml) ao composto (3 g) da Experiência 34, seguindo-se uma adiçao, gota a gota, de uma solução de iodeto de sodio (1,71 g) em acetona (20 ml) durante cerca de 45 minutos sob gelo de arrefecimento. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo (50 ml) a solução, seguindo-se filtraçao. 0 filtrado foi lavado com uma solução aquosa a 10% de tiosulfato de sodio e, em seguida, soro fisiológico saturado. Adicionou-se carvao activado e sulfato de magnésio anidro. Apos se ter agitado a mistura resultante, adicionou-se silica gel (50 g). A mistura resultante foi filtrada.

filtrado foi concentrado para 30 ml, ao qual se adicionou, gota a gota, uma solução de (R)-2-dimetilamino-3-hidroxipropionamida (903 mg) em acetona (15 ml) durante cerca de 30 minutos. A mistura resultante foi agitada durante mais duas horas. Adicionou-se éter isopropílico (50 ml) à mistura de reacçao. Um produto castanho, semi-solido, assim formado foi recolhido e, em seguida, dissolvido em acetona (50 ml). A solução foi adicionada a eter etílico (1 1). 0 precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao e lavado com acetato de etilo e, em seguida, com eter etílico para se obter o produto desejado (1,7 g).

Espectro infravermelho (cm^_1, Nujol): 1760, 1680, 1590.

Espectro de RNM {g, DMSO-dó): 3,16(3H, br), 3,20(3H, br), 3,0-4,4(7H, m), 3,77(3H, s), 5,24(2H, br), 5,40(1H, d, J=5,4Hz), 5,68(1H, d, J=5,4Hz), 6,12(2H, s), 5,9-6,5(1H, m), 6,8-7,5(8H, m), 7,86(1H, br), 8,08(1H, br), 8,50(1H, br).

EXEMPLO 36:

Perclorato de 7^-amino-3-/ (E)-3-/ ((R)-1-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamonio7-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato

• HCIQj

Adicionou-se ácido fórmico a 90% (5 ml) ao composto (1,6 g) do Exemplo 35, seguindo-se uma adiçao de acido clorídrico a 35% (1 ml) . sob gelo de arrefecimento durante cerca de 30 minutos. A mistura resultante foi agitada a mesma temperatura durante 30 minutos e, em seguida, a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma pequena quantidade de carvao activado e, em seguida, filtrou-se. 0 filtrado foi adicionado a acetona (800 ml), e o precipitado que assim se formou foi recolhido por filtraçao. 0 precipitado foi lavado com acetona e eter etílico para se obter o produto desejado como o seu hidrocloreto (0,71 g).

hidrocloreto (0,6 g) foi dissolvido em agua (30 ml). Apos se ter ajustadc o pH da mistura resultante para 7-8 com amoniaco aquoso diluído, a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi purificado por cromatografia de coluna em SEPABEADS SP207.

Concentraram-se fracções importantes para 5 ml. 0 pH do concentrado resultante foi ajustado para 2-3 adicionando-se acido perclorico a 70%. Adicionou-se isopropanol (80 ml). 0 precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao e, em seguida, lavado com acetona e eter etílico para se obter o produto desejado (0,2 g). Os seus espectros de infravermelho ede RNM foram consistentes com os do Exemplo 9.

EXPERIÊNCIA 35:

2-Benzotiazoliltio 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetato

A diclorometano seco (20 ml), adicionou-se trifenilfosfina (1,79 g) e disulfito de 2,2¹-benzotiazoli1 (2,27 g). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se, sob gelo de arrefecimento, acido 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluo/(1 g) rometoximinoacetico/ seguindo-se agitaçao durante 1 hora. Apos se ter concentrado a mistura de reacçao, a mesma foi purificada por cromatografia de coluna em silica gel para se obter o produto desejado (230 g).

Ponto de fusão: 152-153°C (decomposição ).

Espectro de massa (m/e): 370(M⁺ +1).

Espectro infravermelho (cm“\ Nujol): 1715, 1625, 1530.

Espectro de RNM (^,DMS0-dg): 5,91(2H, d, J=54,5Hz), 7,4-7,7(2H, m), 7,9-8,3(2H, m), 8,39(2H, br).

EXEMPLO 37:

Ί&-/ 2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-( Z)-2-fluorometoximinoacetamidç>7-3-/ (E)-3-/ ((R)-1-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamónio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

Acetato de sodio trihidrato (75 mg) e 7β -amino-3-/ ((R)-1-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato (50 mg) do Exemplo 30 foram dissolvidos num solvente de mistura de agua (0,5 ml) e metanol (3 ml). A mistura resultante foi adicionada mais uma vez com 2-benzotiazoliltio 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluoro-Ί5-

metoximinoacetato (50 mg) da Experiência 35. A mistura resultante e agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. Destilou-se metanol e o residuo foi purificado por cromatografia de fase inversa de coluna de silica gel para se obter o produto desejado (25 mg).

Os seus espectros de infravermelho e de RNM foram consistentes com os do Exemplo 10.

EXEMPLO 38:

7/-/_2-(5-tritilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetamido7 - 3 -/ (E)—3—/ ((R)-1-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

Adicionou-se oxicloreto fosforoso (0,21 ml) sob gelo de arrefecimento a uma mistura liquida de Ν,Ν-dimetilformamida seca (0,17 ml) e tetrahidrofurano seco (2 ml). Apos se agitar a mistura resultante durante uma hora, o composto (568 mg) da Experiência 2 foi adicionado, seguindO-se uma agitaçao adicional durante mais uma hora. 0 composto (500 mg) do Exemplo 30 e acetato de sodio trihidrato (750 mg) foram dissolvidos num solvente de mistura de agua (5 ml) e metanol (30 ml), ao qual se adicionou, gota a gota, sob gelo de arrefecimento, a mistura de reacçao acima indicada. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a mesma temperatura. Destilou-se metanol e o precipitado assim formado foi recolhido por filtração e lavado com agua. Ao precipitado adicionou-se eter etilico que continha 5% de etanol, seguindo-se trituração e lavagem para se obter o produto desejado (710 mg).

Espectro infravermelho (cm^-/ Nujol): 1775, 1685.

Espectro de RNM (é , DMSO-dg): 3,08(3H, s), 3,14(3H, s), 3,5-4,4(7H, m),

5,07(1Η, d, J=5,0Hz), 5,66(1H, dd, J=5,5Hz, 8,0Hz), 5,74(2H, d, J=54,5Hz),

-Ίό-

5,75-6,2(1H, m), 7,05(1Η, d, J=15,8Hz), 7,26(15H, s), 7,7Z(1H, br), 8,46 (1H, br), 9,66(1H é, J=8,OHz), 10,04(1H, s).

EXEMPLO 39:

7/-/ 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetamido7-3-/ (E)-3-/ ((R)-1-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato.

o-ch₂f

CONH,

-^C-CONHN i’ _n

K O

H_?N^Z S' composto (500 mg) do Exemplo 38 foi suspenso em anisola (3 ml), seguindo-se uma adiçao de ácido trifluoroacetico (3,5 ml) sob gelo de arrefecimento. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a mesma temperatura, seguindo-se mais uma adiçao de acido trifluoroacetico (1,5 ml). A misturar resultante foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se eter etílico e o precipitado assim formado foi recolhido por filtraçao para se obter o produto desejado (350 mg). Os seus espectros de infravermelho e de RNM foram consistentes com os do Exemplo 10.

EXEMPLO 40:

7/?-/ 2-(5-tritilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetamido7-3-/ (E)-3-(carbamoilmetiletilmetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

da Experiência 2 e o composto (1 g) do Exemplo 27 foram feitos reagir para se obter o produto desejado (1,2 g).

-77-1

Espectro infravermelho (cm , Nujol): 1770, 1675. *

Espectro de RNM (£, DM50-d_ó): 1,24(3H, br), 3,06(3H, br), 3,2-4,3(8H, m),

5,05(1H, d, J=5,0Hz), 5,64(1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 5,72(2H, d, J=54Hz), 5,7-6,2(1H, m), 7,28(15H, s), 7,60(1H, br), 8,36(1H, br), 9,69(1H, d, J=8,0Hz), 10,24(1H, s).

EXEMPLO 41:

7/-/ -(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetamido7-3-/ (E)-3-(carbamoilmetiletilmetilamonio)-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato

HoN

N-vy-C-CONH',—

Λ N oJ-N^ ^{b x}O-CH₂F

COO' ch₂ch,

I

7^conk₂ ch₃

De um modo semelhante ao do Exemplo 39, o grupo protector foi removido do composto (450 mg) do Exemplo 40 para se obter o produto desejado (300 mg). Os seus espectros de infravermelho e de RNM foram consistentes com os do Exemplo 14.

EXEMPLO 42:

(R) -2-dimet ilamino-3-hidroxipropionamida H₃C\ /-°^h n-4«h h₃c^ conh₂

a) Ácido (R)-2-Dimetilaminc-3-hidroxipropiónico:

Dissolveu-se D-serina (20,0 g) numa mistura líquida de água (100 ml) e acido acético (180 ml), seguindo-se uma adiçao de uma solução aquosa a 37% de formaldeído (35,5 ml) e oxido de platina (0,45 g). A mistura resultante foi agitada durante a noite a temperatura ambiente numa corrente de gas de azoto (3 Kg/cm ). 0 catalisador foi filtrado e o solvente foi destilado. 0 resíduo foi recristlizado a partir de acetona, obtendo-se assim o produto desejado (23,5 g) na forma de cristais prisma-78-

ticos incolores.

Espectro de RNM (£, DMS0-d₆): 2,68(6H, s), 3,32(1H, dd, J=5,0Hz, 6,0Hz), 3,72 (1H, dd, J=6,0Hz, 12,0Hz), 3,88(1H, dd, J=5,0Hz, 12,0Hz).

b) Metil (R)-2-dimetilamino-3-hidroxipropionato:

composto (10 g) do processo acima a) foi dissolvido numa solução de acido sulfurico-metanol 1,5% (v/v) (800 ml). A solução foi aquecida durante 3 dias enquanto se removeu a humidade do metanol de refluxo por meio de um crivo molecular. A mistura de reacçao foi arrefecida por meio de gelo. Apos a adiçao, gota a gota de amoníaco aquoso concentrado (28%) (13 ml), a mistura foi concentrada para 100 ml. Adicionou-se uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, seguindo-se a extracçao com cloroformio. Apos a secagem do extracto, o solvente foi destilado para se obter o produto desejado (9,24 g) na forma de um produto oleoso incolor.

Espectro de massa (m/e): 147(M⁺).

_Ί

Espectro infravermelho (cm , Nujol): 1735.

Espectro de RNM (£, CDCl^): 2,38(6H, s), 2,68(1H, br), 3,33(1H, t,

J=7,5Hz), 3,62(1H, dd, J=7,5Hz , 11,0Hz), 3,70(3H, s), 3,80(1h, dd,

J=7,5Hz, 11,0Hz).

e) (R )-2-Dimetilamino-3-hidroxipropionamida:

Adicionou-se amoníaco aquoso a 28?í (1 ml) ao composto (138 mg) do processo acima b), seguindo-se uma agitaçac· a 4°C durante 4 dias.

solvente foi destilado e o resíduo foi extraído ccm cloroformio. 0 solvente foi destilado a partir do extracto para se obter o produto desejado (30 mg). 0 seu espectro de massa, de infravermelho e de RNM foram consistentes com os do Exemplo 2.

EXEMPLO 43:

(R)-2-dimetilamj no-3-hidroxipropionamida

h₃c h₃c λ-OH «H ‘CONH₂

a) Ácido (R)-2-benzil amino-3-hidroxipropionico:

Dissolveu-se D-serina (5,25 g) em solução aquosa de hidroxido de sodio 2N (25 ml) sob gelo de arrefecimento, seguindo-se uma adiçao, gota a cota, de benzaldeído (5,05 ml) sob agitaçao. A mistura resultante foi agitada durante mais 40 minutos. Adicionou-se borohidreto de sodio (0,57 g) e enquanto se mantinha a temperatura da mistura resultante a 15°C ou menos, a mistura foi agitada durante 30 minutos. Adicionaram-se as mesmas quantidades de benzaldeído e de borohidreto de sodio, mais uma vez e do mesmo modo, seguindo-se uma agitaçao durante 2 horas. Apos se ter lavado a mistura de reacçao duas vezes com eter etílico, a mistura de reacçao foi neutralizada com acido clorídrico 1N sob gelo de arrefecimento. Os cristais depositados foram recolhidos por filtraçao e, em seguida, lavados com agua, obtendo-se assim o produto desejado (2,5 g).

Ponto de fusão: 234-235°C (decomposição).

Espectro de massa (m/e): 196(M⁺ +1).

b) Ácido (R)-2-benzilmetilamino-3-hidroxipropionico:

composto (2 g) do processo acima a) foi dissolvido numa mistura líquida de ácido fórmico (1,17 ml) e duma solução aquosa a 37% de formaldeido (1 ml). A solução resultante foi aquecida durante 20 minutos num banho de agua a ferver. 0 solvente foi destilado e o resíduo foi recristalizado a partir de acetona para se obter o produto desejado (1,5 g) na forma de cristais prismáticos incolores.

Ponto de fusão: 174-175°C (decomposição).

Espectro de massa (m/e): 210(M⁺ + 1).

Espectro infravermelho (cm , Nujol): 1610.

Espectro de RNM (δ, DMSO-d,): 2,29(3H, s), 3,31(1H, t, J=6,7Hz),

O

3,62(1H, dd, J=6,7Hz, 11,0Hz), 3,77(2H, s), 3,8O(1H, dd, J=6,7Hz, 11,0Hz), 7,30(5H, br).

c) (R)-2-benzilmetilamino-3-hidroxipropi onamida:

composto (500 mg) do processo acima b) foi suspenso em tetrahidrofurano (7,5 ml). Sob arrefecimento a -20°C, adicionou-se gota a gota N-metilmorfolina (0,41 ml) e, em seguida, cloroformato de isobutilo (0,49 ml). A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos a mesma temperatura. A solução foi, em seguida, arrefecida para -50°C e introdugas de ziu-se /amoníaco na solução ate que não se verificasse qualquer aumento de temperatura. Em seguida, adiciorou-se agua a solução, seguida de extracção com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi extraída com acido clorídrico 1N. Apos a alcalinizaçao da camada de agua com amoníaco aquoso concentrado, foi novamente extraída com acetato de etilo. Apos se secar o extracto sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado para se obter o produto desejado (320 mg).

Ponto de fusão: 87-88°C.

Espectro de massa (m/e): 209(M⁺ +1).

Espectro infravermelho (cm~\ Nujol): 1665.

Espectro de RNM (£, DMS0-d₆): 2,16(3H, s), 3,12(1H, t, J=6,5Hz),

3,4-3,8(4H, m), 4,54(1H, t, 0=5,5Hz), 6,9-7,35(7H, m).

d) Brometo de benzil((R)-1-carbamoil-2-hidroxietil)dimetilamonio.

composto (450 mg) do processo acima c) foi dissolvido em acetona (2 ml), seguindo-se uma adição de brometo de metilo (3,2 ml).

A mistura resultante foi deixada repousar durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi adicionada, gota a gota, a eter de petroleo, sob agitaçao, obtendo-se assim o produto desejado (300 mg).

Espectro de massa (m/e): 223(M⁺ -Br).

Espectro infravermelho (cm , Nujol): 1670.

Espectro de RNM (g, DMS0-d₆):3,10(3H, s), 3,18(3H, s), 3,9-4,4(3H, m), 4,69(1H, d, 0=12,5Hz), 4,93(1H, d, 0=12,5Hz), 5,74(1H, br), 7,52(5H, br), 7,81(1H, br), 8,14(1H, br).

e) (R)-2-dimetilamino-3-hidroxipropionamida:

composto (700 mg) do processo acima d) foi dissolvido em metanol (7 ml), seguindo-se uma adição de catalisador Pd-C a 10% (70 mg).

A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas numa corrente de gas de azoto (3 kg/cm²). 0 catalisador foi filtrado. Adicionou-se uma solução aquosa de hidroxido de sodio 1N (2,2 ml) ao filtrado sob gelo de arrefecimento, seguindo-se extracçao com cloroformio(50 ml). 0 solvente foi destilado a partir do extracto para se obter o produto desejado (300 mg). Os seus espectros de massa, de infravermelho e de RNM foram consistentes com os do Exemplo 2.

EXEMPLO 44:

(R)-2-dimetilamino-3-hidroxipropionamida

H₃C h₃c

Dissolveu-se hidrocloreto de amida D-serina (50 g) numa mistura líquida de agua (250 ml) e ácido acético (125 ml). Adjcionou-se, a temperatura ambiente, uma solução aquosa a 37% de formaldeido (63,5 g), seguida de agitaçao. A mistura resultante foi, em seguida, aquecida ate 50°C, seguindo-se uma adição, de zinco em póc(53,5 g) e de uma solução aquosa a 10% de sulfato de cobalto (5,4 ml). A mistura resultante foi agitada durante uma hora e meia a mesma temperatura. 0 zinco em po foi filtrado por meio de Celite (marca registada para diatomacea terrosa; produto de Manville Corp.). Adicionou-se ácido oxalico dihidrato (103,2 g) ao filtrado, seguindo-se uma agitação durante 5 minutos. Filtrou-se um produto insolúvel e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzido.

resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de alumínio. Concentraram-se fracções contendo o produto desejado para se obter uma substancia oleosa de cor amarelo claro (30 g). Recristalizou-se a partir de etanol-eter isopropilico para se obter o produto desejado (21,8 g).

Ponto de fusão: 57-61°C.

Rotação especifica / +20,3 (0=1,009, etanol).

Os seus espectros de massa, de infravermelho e de RNM foram consistentes com os do Exemplo 2.

Claims (6)

15. - Processo para a preparaçao de um derivado cefem representado pela formula ^9cral: N—,v-C-CONIÇ.S^ /}- Nx^\cil=(

Ό-lli o

CII=CIiCII₂-Ai coo em que Rq significa um alquilo inferior fluor-substituído e Aq revela um grupo amonio cíclico ou acíclico ou um seu sal nao toxico, caracterizado por se fazer reagir um cumpusLo representado pela formula geral:

CH=CtICH₂-A₁ em gue Aq tem o significado acima definido, um composto obtido pelo bloqueio de -COO^- do outro composto referido com um grupo protector ou uin seu sal, com outro compostu representado pela formula geral:

η₂ν

C — COOU II

Ν ^xO-Ri em que R-j tem □ significado acima definido, um composto obtido pelo bloqueio do grupo amino do composto primeiramente mencionado, um derivado de reacçao do composto ptimeirainente mencionado no seu grupo carboxilo, ou um seu sal e por se remover, se necessário, os grupos protectores.

25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7/3 -/

2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-

3-il)-(Z)-2-fluorornetoximinoacetamido7-3-/ÍE )-3-/((R)-1-carbanioil-2-hidroxietil)dimetilamonio7-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato.

35. -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 7 β -/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluorometoximinoacetamido?-3-/ (E)-3-carbamoilmetiletilmetilamonio)-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato.

4§. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, para a preparaçao de um composto representado pela fórmula geral:

1—^^^.ch=ciíci-i₂-a₂

COO em que R^ significa um grupo amino ou um grupo amino bloqueado por um grupo protector, e A2 revela um grupo representado pela formula geral:

-*N-R₀

R7 sendo todos os R7 iguais ou diferentes e significando individualmente um grupo alquilo inferior e em que Rg revela um grupo alquilo inferior substituído por um grupo hidróxi e/ou por um grupo carbamoilo, caracterizado por se bloquear 0 grupo -COO^- do composto primeiramente mencionado com um grupo protector, ou com um seu sal.

5-. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar -Amino -3-/{E)-3-/((R)-1-carbamoil-2-hid roxietil)dimetilamonio7-1-propenil/-3-cefem-4-carboxilato ou um seu perclorato.

6^. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar 7-Amino-3-/(E)-3-(carbamoiImetiletilmetilamonio)-1-propenil7-3-cefem-4-carboxilato ou o paratolueno-sulfonato correspondente.

75. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, para a preparaçao de um composto representado pela formula geral:

ci-i=chcii₂-a₂ em que Rg protector significa um grupo amino ou um grupo amino bloqueado por um grupo e A₂ revela um grupo representado pela formula geral:

Rv — N - R I

Ry

R· sendo todos os R7 iguais ou diferentes e significando individualmente um grupo alquilo inferior e em que Rg revela um grupo alquilo inferior substituído por um grupo hidroxilo e/ou por um grupo carbamoilo, um composto obtido pelo blogueio de -LUO^- do compsto priíneiramenle mencionado com um grupo protector, ou um seu sal, caracterizado por se fazer reagir um composto representado pela formula geral:

ein que R^ tem ^u significadu acima defenido e X revela um atonto de halogeneo, um composto obtido pelo bloqueio do grupo carboxilo do composto referido em ultimo lugar ou um seu sal com uina amina correspondente a A₂ ou um seu sal e se remover, se necessário, o grupo protector.

Lisboa, 6 de Junho de 1989

PRUCESSU PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ΟΕΓΕΜ E DOS INTERMEDIÁRIOS CORRESPONDENTES

-RESUMO

Descreve-se um processo para a preparação de um derivado ceiem representado pela formula geral:

Ií₂bí ch=chci-i₂-a₁ em que amonio reayir

R| significa um alquilo inferior fluor-substituído e A-] revela um grupo cíclico ou acíclico ou um seu sal nao toxico, caracterizado por se fazer um composLo representado pela formula geral:

gh=ci-icii₂-a₁ em que A-| tem o siyni.ficado acima definido, com outro composto representado peia formula geral:

h₂nN—rC — COOH II

N em que R] tem o significado acima definido e se remover, se necessário, os yrupos protectores.