FI85489B - Foerfarande foer framstaellning av en cefemfoerening och dess farmaceutiskt acceptable salt. - Google Patents

Description

1 85439

Menetelmä kefeemiyhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu uusien antibakteerisina aineina 5 arvokkaiden kefeemijohdannaisten valmistusmenetelmään.

Tähän mennessä on tullut tunnetuksi useita yhdisteitä, joissa on substituoitu tiadiatsolyyliasetamido-ryhmä tai substituoitu tiatsolyyliasetamidoryhmä kefeemi-rungon 7-asemassa. Näitä yhdisteitä on kuvattu esimerkiksi seuraavissa 10 julkaisuissa: japanilaiset patenttihakemusjulkaisut 11600/1980, 105689/1980, 24389/1982, 81493/1982,4789/1983, 41887/1983, 59992/1983, 149296/1981, 102293/1977, 116492/1977, 125190/1977, 154786/1979, 192394/1982, 219292/1984, 97982/1985, 197693/1985, 231683/85, jne.

15 Erityisesti 7B[(Z)-2fc(2-aminotiatsol-4-yyli)--2-metoksi- iminoasetamido]-3-(l-kinuklidino)metyyli-3-kefeemi-4-karbo-ksylaatti on kuvattu japanilaisissa patenttihakemusjul-kaisuissa 219292/1984, 197693/1985 ja 231683/85 sekä EP-hakemusjulkaisussa 121244. Tätä yhdistettä ei kuitenkaan 20 kliinisten näkökohtien vuoksi voida käytännössä hyödyntää, koska sen akuuttinen toksisuusarvo [LD50 (hiiri, intravenööri injektio)] on jopa noin 100 mg/kg tai vähemmän, ja yhdiste on niinmuodoin hyvin myrkyllinen.

Edellä viitattujen tunnettujen yhdisteiden heikkoutena on 25 ollut myös niiden huono teho Pseudonomas aeruainosaa vastaan.

Tämän keksinnön tekijät ovat havainneet, että kefeemi-johdannaisilla, joilla on jäljempänä kuvattu ryhmä kefeemi-renkaan 3-asemassa, on erinomainen antibakteerinen aktiivisuus, mikä havainto johti tämän keksinnön tekemiseen. Tätä 30 ryhmää esittää seuraava kaava _CH2_+frO-R2 \oy£ : 35 jossa n on 1 tai 2 ja R2 on hydroksyyliryhmä, pienehkö alkyy- li, hydroksilla substiuoitu pienehkö alkyyliryhmä tai karba-myyliryhmä.

Tämän keksinnön tarkoituksena onkin aikaansaada uusia antibakteerisina aineina hyödyllisiä yhdisteitä, niiden S 85489 valmistusmenetelmä sekä niiden käyttö antibakteerisissa koostumuksissa.

Tämän keksinnön tarkoituksena on myös aikaansaada edellämainittujen kefeemiyhdisteiden välituotteita sekä väli-5 tuotteiden valmistusmenetelmä.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet määritellään seuraavasti :

Kefeemijohdannainen, jonka kaava on 10 ?"T?_C0NVi'8'i r~\ * O-R, 6 Joo_ + \CH,)n (I) 15 jossa: n on 1 tai 2; Y on CH tai typpiatomi; on pieneh kö hiilivetyryhmä tai karboksilla, karbamoyylillä tai syk-lopropyyIillä substituoitu pienehkö alkyyliryhmä; ja on hydroksyyliryhmä, pienehkö alkyyliryhmä, hydroksilla substituoitu pienehkö alkyyliryhmä tai karbanoyyliryhmä; 20 tai tämän kefeemijohdannaisen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

Yleisen kaavan I esittäminä pienehköinä hiilivetyryhmi-nä voidaan mainita: pienehköt alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, t-butyyli 25 ja sec-butyyli; pienehköt alkenyyliryhmät, kuten vinyyli ja allyyli; pienehköt alkynyyliryhmät, kuten propargyyli; ja • » ·.· : niiden tapaiset. Karboksi-substituoiduista pienehköistä alkyyliryhmistä taas voidaan mainita karboksimetyyli, : : 2-karboksietyyli, 3~karboksipropyyli, 1-karboksietyyli, 1- ; 30 karboksi- 1-metyy 1 ietyyli ja niiden tapaiset. Karbamoyyli- substituoituna pienehkönä alkyyliryhmänä R1 voi olla esimerkiksi karbamoyylimetyyli, 2-karbamoyylietyyli, 3-karba-moyylipropyyli , 1-karbamoyyli-l-inetyylietyyli, 1-karbamo-yylietyyli ja niiden tapaiset. Esimerkkeinä syklopropyy- 35 lilla substituoiduista pienehköistä alkyyliryhmistä voivat olla syklopropyylimetyyli, 2-syklopropyylietyyli ja niiden *:**: tapaiset.

m · • ♦ · * ·· « · · « · 3 85439

Esimerkkeinä hydroksisubstituoiduista pienehköistä al-kyyliryhmistä R2 voidaan mainita hydroksimetyyli, 2-hydrok-sietyyli, 1-hydroksietyyli, 3-hydroksipropyyli ja niiden tapaiset. Pienehkönä alkyyliryhmänä voi olla esimerkik- 5 si metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, t-butyyli ja niiden tapaiset.

Yleisen kaavan I yhdisteiden myrkyttöminä suoloina voidaan mainita niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esimerkiksi: alkalimetallisuolat, kuten natrium- tai ka-10 liumsuola; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- tai mag-nesiumsuola; epäorgaaniset happosuolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, karbonaatti tai bi-karbonaatti; orgaaniset karboksylaatit, kuten maleaatti, laktaatti tai tartraatti; orgaaniset sulfonaatit, kuten me-15 taanii-, bentseeni- tai tolueenisulfonaatti; aminohapposuo-lat, kuten arginiinisuola, lysiinisuola, seriinisuola, as-partaatti tai glutamaatti; amiinisuolat, kuten trimetyyli- amiini-, trietyyliamiini-, pyridiini-, prokaiini-, pikolii- ni-, disykloheksyvliamiini-, N,N -cibentsyylietyleenidi-20 amiini-, N-metyyliglukamiini-, dietanolamiini-, trietanol-amiini-, tris(hydroksimetyyliamino)metaani- tai fenetyyli-bentsyyliamiinisuola ja niiden tapaiset.

Jokaisella keksintöön liittyvällä yleisen kaavan I yhdisteellä on syn-isomeerinsä (Z) ja anti-isomeerinsä (E), 25 riippuen seuraavan ryhmän konfiguraatiosta: —c- : n H, >0-Ri : 30 Vaikka molemmat isomeerit kuuluvatkin tähän keksintöön, syn-isomeerit ovat antibakteerisuutensa vuoksi halutumpia.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraa-____. vassa kuvattavilla menetelmillä. 1 35

Yleisen kaavan I yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti *:**: hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa antamalla yleisen • · • · · ί 85489 kaavan Ν-ηΓ0-00ΝΗ-τγ8', h/^H. /-Ny~CH2-X (Π)

5 1 COOH

jossa T: llä ja R-^llä on sama merkitys kuin edellä ja X on halogeeniatomi, mukaisen yhdisteen, tai vastaavan yhdisteen, jossa aminoryhmä ja/tai karboksyyliryhmä on suojattu suojaryhmällä tai vastaavan suolan, reagoida kaavan 10 / \ (DI) jossa n:llä ja F^rlla on sama merkitys kuin edellä, mukaisen yhdisteen, tai vastaavan suolan, kanssa, minkä jälkeen 15 poistetaan mahdollisesti suojaryhmä.

Edellä olevan yleisen kaavan II mukaisina halogeeniato-meina voidaan mainita jodi-, bromi- tai klooriatomi. Näistä jodiatomi ja bromiatomi ovat erityisen suositeltavia.

Edellä mainittu reaktio voidaan suorittaa reaktiolämpö-20 tilassa -10...60 °C, parhaiten lämpötilassa 0...^0 °C.

Reaktioliuoksena on vedetön orgaaninen liuotin suositeltava. Käyttökelpoisina orgaanisina liuottimina voidaan mainita: pienalkylonitriilit, kuten asetonitriili tai propio-nitriili; halogenoidut pienalkaanit, kuten kloorimetaani, 25 metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten tetrahyd-rofuraani tai dioksaani; amidit, kuten N,N-dimetyyliforma-::: midi; esterit, kuten etyyliasetaatti; ketonit, kuten aseto- ni; hiilivedyt, kuten bentseeni; sekä näiden seokset. Yleisten kaavojen II ja III yhdisteiden suoloina ja - 30 kaavan II yhdisteen aminoryhmän tai karboksyyliryhmän suo- jaryhminä voidaan käyttää tavanomaisia suoloja tai suoja-ryhmiä, kunhan ne eivät osallistu reaktioon.

Esimerkkeinä voidaan mainita formyyli-, asetyyli-, klooriasetyyli-, diklooriasetyyli-, t-butoksikarbonyyli-, * 35 bentsyylioksikarbonyyli-, trityyli-, p-metoksibentsyyli-, :/·· difenyylimetyyliryhmä tai niiden tapaiset aminoryhmän suo- *:**: jaryhmät sekä p-metoksibentsyyli-, p-nitrobentyysli-, • · » • 1 1 • · • · · .5 85489 t-butyyli-, metyyli-, 2,2,2-trikloorietyyliryhmä, difenyy-limetyyli-, pivaloyylioksimetyyliryhmä ja niiden tapaiset karboksyyliryhmän suojaryhmät. Silyloivien ryhmien, kuten bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, N-metyyli-N-(trimetyyli-5 silyyli)asetamidin, N-metyyli-N-trimetyylisilyylifluor- asetamidin tai niiden tapaisten käyttö on käytännöllistä, sillä tämmöinen silyloiva agenssi voi suojata samanaikaisesti sekä amino- että karboksyyliryhmän.

Yleisten kaavojen II ja III yhdisteiden suoloiksi voi-10 daan sopivasti valita esimerkiksi: alkalimetallisuolat, kuten natrium- tai kaliumsuola; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- tai magnesiumsuola; ammoniumsuolat; epäorgaaniset happosuolat, kuten hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, karbonaatit, hydrojodidit tai bikarbonaatit; orgaa-15 niset karboksylaatit, kuten asetaatit, maleaatit, laktaatit tai tartraatit; orgaaniset sulfonaatit, kuten metaani-, bentseeni- tai tolueenisulfonaatit; amiinisuolat, kuten trimetyyliamiini-, trietyyliamiini-, pyridiini-, prokaii-ni-, pikoliini-, disykloheksyyliamiini-, Ν,Ν'-dibentsyyli-20 etyleenidiamiini-, N-metyyliglukamiini-, dietanolamiini-, trietanolamiini-, tris(hydroksimetyyliamino)metaani- tai fenetyylibentsyyliamiinisuolat; aminohapposuolat, kuten arginiinisuolat, aspartaatit, lysiinisuolat, glutamaatit tai seriinisuolat; ja niiden tapaiset.

25 Suojaryhmän poisto voidaan suorittaa jollakin tavan- omaisella menetelmällä, kuten hydrolyysillä, pelkistyksellä ·.: : tai vastaavalla aina kulloinkin käytetystä suojaryhmästä riippuen.

30

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa anta-. maila yleisen kaavan H,Nwsv.

35 ]-ν^-°η.-+ν5^-η. <iv) H 0 ioo- VW· ♦ » • · · • · · 6 85489 jossa n:llä ja R2:lla on edellä esitetyt merkitykset mukaisen yhdisteen, tai vastaavan yhdisteen, jossa rymä -C00- on suojattu suojaryhmällä tai vastaavan suolan, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava

5 M-n—C-COOH

| 1 * (v) h,nAS'Y Vh.

jossa Y:llä ja R-^rllä on edellä esitetyt merkitykset, tai 10 vastaavan yhdisteen kanssa, jossa aminoryhmä on suojattu suojaryhmällä tai vastaavan reaktiivisen karboksyyliyhdis-teen kanssa tai vastaavan suolan kanssa, minkä jälkeen haluttaessa poistetaan suojaryhmä.

Menetelmä voidaan suorittaa tavanomaisesti joissain so-15 pivissa N-asylointireaktion olosuhteissa. Niinpä reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa -50...50 °C, parhaiten -20...30 °C, lämpötilassa ja ilman emästä tai emäksen kanssa. Esimerkkeinä inerteistä liuottimista mainittakoon asetoni, tetrahydrofuraani, N,N-dimetyyliformamidi, 20 Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, dioksaani, dikloorimetaani, kloroformi, bentseeni, tolueeni, asetonitriili tai niiden seokset. Esimerkkeinä emäksistä mainittakoon N,N-dimetyyliani-liini, trietyyliamiini, pyridiini, N-metyylimorfoliini ja niiden tapaiset.

25 Siinä tapauksessa, että keksinnön mukaisessa menetel- • · · ·♦·: mässä käytetään yleisen kaavan V mukaisia karboksyylihappo- : ja (-C00H), reaktio suoritetaan parhaiten käyttäen lisäksi kondensoivaa agenssia, kuten Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, N,N'-dietyylikarbodi-imidiä, N-sykloheksyyli-N'-: 30 -morfolinoetyylikarbodi-imidiä, trialkyylifosfiittia, etyy- lipolyfosfaattia, p-tolueenisulfonihappokloridia tai niiden tapaista. Jos taas käytetään yleisen kaavan V mukaisen yh-disteen reaktiivista karboksyylijohdannaista, reaktiivinen johdannainen on esimerkiksi: happohalogenidi, kuten happo- 35 kloridi, happobromidi tai niiden tapainen; symmetrinen hap-poanhydridi; sellaisten happojen kuten etyylikloorikarbo-naatin, trimetyylietikkahapon, tioetikkahapon, difenyyli- » · » « • m · • · ··· « · 7 85489 etikkahapon tai vastaavien sekahappoanhydridi; 2-merkapto-pyridiinin, syanometanolin, p-nitrofenolin, 2,^-dinitro-fenolin, pentakloorifenolin tai niiden tapaisen aktiivinen esteri; tai sakariinin tai sen tapaisen aktiivinen amidi.

5 Yleisen kaavan IV yhdisteen ryhmän -C00 suojaryhminä voidaan käyttää samanlaisia ryhmiä kuin edellä mainittiin yleisen kaavan II yhdisteiden karboksyyliryhmän suojaryhminä.

Yleisen kaavan V yhdisteen aminoryhmän suojaryhmänä 10 taas voidaan käyttää ryhmiä, joita edellä lueteltiin esimerkkeinä yleisen kaavan II yhdisteen aminoryhmän suojaryb-mistä.

Nämä suojaryhmät voidaan poistaa millä tahansa tavanomaisella tavalla, kuten hydrolyysillä, pelkistyksellä tai 15 vastaavalla tavalla aina suojaryhmän tyypin mukaan.

Kaavojen IV ha V yhdisteiden suoloina voidaan myös sopivasti käyttää esimerkiksi niitä suoloja, jotka mainittiin esimerkkeinä yleisten kaavojen II ja III yhdisteiden suoloista.

20 Uudet yhdisteet, joita esittää yleinen kaava VI

(0,a I a R3HN>^_ 25 ^i <VI) ° ] Nchj)' R< <*>b jossa n:llä ja I^lla on sama merkitys kuin edellä, a on 0 30 tai 1, Rj on vetyatomi tai aminoryhmän suojaryhmä, A tar-- koittaa anionia ja b on 0, kun on ryhmä -C00 ja b on 1, kun Rjj on ryhmä -COOR^ (jossa R^ on karboksyyliryhmän suo-jaryhmä), tai niiden suolat, mukaanluettuna yleisen kaavan IV yhdisteet, ovat keksinnön mukaisia välituotteita yleisen 35 kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä * * käytetään keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa edellä kuvatussa valmistusmenetelmässä.

• · * · · • ·· • * • · » * · 8 85489

Esimerkkejä mainitun yleisen kaavan VI aminoryhmän suo-jaryhmistä ovat tavanomaiset tällä alalla käytetyt ryhmät, kuten: substituoidut tai substituoimattomat pienehköt alkanoyyliryhmät, kuten formyyli, asetyyli, klooriasetyyli, 5 diklooriasetyyli , propionyyli, fenyyliasetyyli, 2-tionyyli-asetyyli, 2-furyyliasetyyli, fenoksiasetyyli tai niiden tapaiset; substituoidut tai substituoimattomat pienehköt al-koksikarbonyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli tai nii-10 den tapaiset; substituoidut pienehköt alkyyliryhmät, kuten trityyli, p-metoksibentsyyli, difenyylimetyyli tai niiden tapaiset; ja substituoidut silyyliryhmät, kuten trimetyyli-silyyli, t-butyylidimetyylisilyyli tai niiden tapaiset.

Sopivia karboksyyliryhmän suojaryhmiä R,. ovat tavalli- 5 15 sesti alalla käytetyt, esimerkiksi: substituoidut tai substituoimattomat pienehköt alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, propyyli, t-butyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, vale-ryylioksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli, difenyylimetyyli tai niiden tapaiset; 20 sekä substituoidut silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli, t-butyylidimetyylisilyyli tai niiden tapaiset.

Esimerkkinä anionista A mainittakoon: halogeeni-ionit, kuten kloori-, bromi-, iodi-ioni tai niiden tapaiset; sekä epäorgaaniset happoionit, kuten rikkihappoioni, typpihappo-25 ioni tai niiden tapaiset.

• * * ···· Esimerkkejä yleisen kaavan VI yhdisteiden suloista : ovat: epäorgaaniset happosuolat, kuten hydrokloridi, hyd- : robromidi, hydrojodidi, sulfaatti, karbonaatti, bikarbo- naatti tai niiden tapaiset; orgaaniset karboksylaatit, ku-30 ten asetaatti, maleaatti, laktaatti, tartraatti, trifluori-asetaatti tai niiden tapaiset; orgaaniset sulfonaatit, kuten metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisul-fonaatti tai niiden tapaiset; sekä aminohapposuolat, kuten aspartaatti, glutamaatti tai niiden tapaiset.

35 Yleisen kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa • · *. ·: seuraavan menetelmän mukaisesti: f • · f * · * i * ** ϊ • · ··· • · 9 85489

Yleisen kaavan VII

loK

R,HN » a >—Τ' > I (VII) o y ch2z COORg

jossa a:11a ja R^:lla on saraa merkitys kuin edellä, Rg tarkoittaa vetyatomia tai karboksyyliryhmän suojaryhmää ja Z 10 on halogeeniatomi tai pienehkö alkanoyylioksiryhmä, mukaisen yhdisteen tai sen suolan annetaan reagoida kaavan III

- R2 (III)

X(CHA

15 2 n jossa n:llä ja R2:lla on edellä annetut merkitykset, mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaryhmä ja/tai pelkistetään sulfoksi-di, jolloin saadaan edellä mainitun yleisen kaavan VI mu-20 kainen yhdiste tai sen suola.

Siinä tapauksessa, että yleisessä kaavassa VII Z tarkoittaa halogeeniatomia, edellä mainittu reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, tetra-hydrofuraanissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, metyleeniklori-. 25 dissa, kloroformissa, asetonitriilissä tai niiden tapaises- ;·1; sa, lämpötilassa -10...50 °C.

s 1 m : Jos taas Z yleisessä kaavassa VII tarkoittaa pienehköä ' ' alkanoyylioksiryhmää, edellä mainittu reaktio voidaan suo- rittaa inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa, mety-30 leenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, N,N-dimetyyliforma- : : : midissä, dioksaanissa, asetonissa tai niiden tapaisessa, joditrimetyylisilaanin läsnäollessa ja -20...60 °C lämpöti-lassa.

Suojarytimän poisto voidaan aikaansaada tavanomaisella ’· ^ 35 menetelmällä, kuten hydrolyysillä, pelkistyksellä tai nii-* · · " den tapaisella, aina käytetyn suojaryhmän tyypin mukaan.

• 1 Sulfoksiryhmä taas voidaan pelkistää käyttäen tavanomaista • Λ · »« • · · » • · . ίο 8 5 489 pelkistintä, esimerkiksi fosforitrikloridia tai sen tapaista.

Esimerkkejä halogeeniatomista Z yleisen kaavan VII mukaisissa yhdisteissä ovat kloori-, bromi- tai jodiatomi.

5 Esimerkkejä pienehköstä alkanoyylioksiryhmästä Z ovat asetyylioksi, propionyylioksi tai niiden tapaiset.

Esimerkkejä karboksyyliryhmän suojaryhmistä Rg ovat ne, jotka lueteltiin ryhmän R^ yhteydessä. Yleisten kaavojen VII ja III mukaisten yhdisteiden suoloina taas voidaan 10 käyttää mitä tahansa suoloja, jotka eivät ehkäise mainittua reaktiota, ja näiksi suoloiksi voidaan valita esimerkiksi: alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium- tai niiden tapainen suola; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium-, magnesium- tai vastaavat suolat; ammoniumsuolat; epäorgaaniset 15 happosuolat, kuten hydrokloridit, sulfaatit, karbonaatit, bikarbonaatit, hydrobromidit, hydrojodidi tai niiden tapaiset; orgaaniset karboksylaatit, kuten asetaatit, maleaatit, laktaatit, tartraatit, trifluoriasetaatit tai vastaavat; orgaaniset sulfonaatit, kuten metaanisulfonaa-20 tit, bentseenisulfonaatit, tolueenisulfonaatit tai vastaavat; amiinisuolat, kuten trimetyyliamiini-, trietyyliamii-ni-, pyridiini-, prokaiini-, pikoliini-, disykloheksyyli-amiini, Ν,Ν’-dibentsyylietyleenidiamiini-, N-metyyligluka-miini-, dietanolamiini-, trietanolamiini- tai tris(hydrok-25 simetyyliamino)metaanisuolat tai niiden tapaiset; sekä ami-***' nohapposuolat, kuten alginaatit, aspartaatit, glutamaatit, : lysiinisuolat, seriinisuolat tai vastaavat.

Tämän keksinnön yhdisteillä oli voimakas antibakteeri-nen vaikutus sekä gram-positiivisia että gram-negatiivisia : 30 bakteereja vastaan. Lisäksi kaikkien seuraavien yhdistei--V: den akuutin toksisuuden [LD^q (hiirellä, intravenöösiannos- telu)J havaittiin olevan yli 3 g/kg tasolla: 7B~ Qz)-2-(2-aminotiatsol-il-yyli)-2-metoksi-imino-35 asetamidoJ-3_( ^-hydroksi-ljil-metyleeni-l-piperidino)

« M

\ 1: metyyli-3-kefeemi-il-karboksylaatti; ·»1♦· • m • · 1 • · r * · • · 11 85489 73- L( Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3~yyli )-2-metoksi-iminoasetamido]] -3- (4-hydroksi-l,4-metyleeni--l-piperidino)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti ; 5 73- C(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino- asetamido]-3-(4-hydroksi-l-kinuklidino)metyyli-3-kefemi-4-karboksylaatti; 73- [(Z )-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-4-yyli)-2-10 metoksi-iminoasetamido[] ~3~( 4-hydroksi-l-kinukli- dino)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti; 73- [(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido] -3- (4-karbamoyyli-l-kinuklidino)-metyyli-3-15 kefeemi-4-karboksylaatti; ja 7B-[/Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-(4-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti.

20 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä antibakteerisissa kompositioissa käytettäessä on niiden annos 2...300 mg/kg/ päivä, sopivimman 10...100 mg/kg/päivä.

• · ♦ *·*: Antibakteerinen kompositio voidaan annostella oraali- : 25 sesti jauheena, rakeina, kapseleina, tabletteina tai vas-taavina, tai parenteraalisesti parenteraalisina liuoksina, suppoina tai vastaavina. Näitä kompositioita voidaan val-: : mistaa tavanomaiseen tapaan käyttäen tehokasta pitoisuutta keksinnön mukaista yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväk-30 syttäviä apuaineita.

Huomautettakoon vielä, että tämän keksinnön yhteydessä käytetään seuraavia nimityksiä: « * · - * · is 85489 -CHj-.N-' 7 (1, 4-mety leeni-1- \_J piperidino)metyyli ^ QH g_(l-kinuklidino)metyyli Tätä keksintöä kuvataan vielä lähemmin seuraavien kokeiden ja esimerkkien avulla.

10 Koe 1: *)-Hydroksi-l,^-metyleenipiperidiinin valmistus nQm>h 15 1) l-Bentsyyli-iJ-etoksikarbonyyli-4-hydroksipiperidiini: l-Bentyysli-4-syano-4-hydroksipiperidiinihydrokloridin (10 g) etanoliliuokseen (50 ml) lisättiin konsentroitua rikkihappoa (12 ml), ja saatua seosta lämmitettiin sulje-20 tussa putkessa 130 °C:ssa 2k h. Kun reatioseos oli konsentroitu, lisättiin konsentraattiin jäävettä. Saatuun seokseen lisättiin natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Näin . saadun liuoksen pH säädettiin 7,0:ksi, ja sen jälkeen liuos ;-·· uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin suolaliuoksel- · 25 la ja siihen lisättiin sen kuivattamiseksi vedetöntä nat-: *: riumsulfaattia. Liuotin tislattiin pois, ja saatiin halut- tua tuotetta (9,7 g)· V: 2) l-Bentsyyli-4-hydroksimetyyli-^-hydroksipiperidiini: 30 Litiumalumiinihydridin (19»** g) diet-ylieetterisuspen- sioon (0,5 1) lisättiin tipoittain ja jäällä jäähdyttäen edellä esitetyllä tavalla 1 saadun yhdisteen (M,6 g) di-etyylieetteriliuosta (0,5 D· Kun koko määrä oli lisätty, '* " saatua seosta sekoitettiin 1,5 h. Sen jälkeen kun reaktio- : 35 seokseen oli lisätty etyyliasetaattia (100 ml) ja kylläste-tyn natriumsulfaatin vesiliuosta (100 ml), saatu seos suo-datettiin Celiten (tavaramerkki) läpi. Jäännös pestiin i3 85489 tetrahydrofuraanilla. Suodos ja pesuliuos yhdistettiin, minkä jälkeen ne väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä (eluentti: kloroformi, 5 £:nen metanoli-kloroformi ja 5 20 %:nen metanoli-kloroformi), jolloin saatiin haluttua tuotetta (31,5 g).

3) 1-Bentsyyli-^-hydroksi-l,4-metyleenipiperidiini-p-tolu-eenisulfonaatti : 10 Edellä kuvatulla tavalla 2 saadun yhdisteen (11,3 g) pyridiiniliuokseen lisättiin p-tolueenisulfonyylikloridia (10,7 g) “30 °C:ssa. Saatu seos lämmitettiin 4 °C:een, jossa lämpötilassa sitä sekoitettiin 15 h. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, ja näin saatu jäännös 15 liuotettiin pieneen määrään jäävettä. Kun edellä valmistettuun liuokseen oli lisätty 2N-kaliumhydroksidiliuosta (82 ml), liuos uutettiin bentseenillä. Uutteeseen lisättiin sen kuivaamiseksi anhydridistä kaliumkarbonaattia. Kun liuosta oli refluksoitu 9 h, se jäähdytettiin huoneen läm-20 pötilaan. Saatu jäännös erotettiin suodattamalla ja pestiin absoluuttisella bentseenillä, jolloin saatiin haluttua tuotetta (16,5 g).

M) 4-Hydroksi-l,4-metyleenipiperidiini: : 25 Edellä kuvatulla tavalla 3 saadun yhdisteen (16,5 g) metanoliliuokseen (300 ml) lisättiin 10-prosenttista pal-ladium-hiiltä (3,3 g, vesipit. 50 30, minkä jälkeen sekoi-: tettiin 3 h vetyatmosfäärissä. Reaktioseos suodatettiin, :Y- ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännökseen 30 lisättiin kyllästettyä kaliumkarbonaattiliuosta, minkä jäl-keen uutettiin kloroformilla. Kun uutteeseen oli sen kui-vaamiseksi lisätty kaliumkarbonaattia, kuivattu uute väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin haluttua tuotetta (4,0 g).

35 Sul.piste: 124,0 - 124,5 °C.

: Massaspektri (M+): 113.

,···. NMR-spektri (CDCi,^: 6): .m 85489 l,70(^H,m), 2,lll(2H,s), 2,75(2H,m), 3,l6(2H,m). Esimerkki 1: 73- £(Z)-2-(2-Aminotiatsol-^-yyli)-2-metoksi-imino-5 asetamido]-3-(4-hydroksi-l,^-metyleeni-1- piperidino) metyyli-3-kef eemi-i(-karboksylaatti

jp-C-CONH. .S

10 VoH, COO" 73- Qz)-2-(2-Aminotiatsol-il-yyli)-2-nietoksi-imino-asetamido] -3-asetoksime tyyli-3-kef eemi-i|-karboksyylihappoa (2^0 mg) suspendoitiin metyleenikloridiin ml), minkä 15 jälkeen lisättiin N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluori-asetamidia (330 vil). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 min. Kun oli jäähdytetty jäällä, lisättiin liuokseen joditrimetyylisilaania (200 yl), ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa 20 paineessa, jolloin saatiin 73- [(Z )-2-( 2-aminotiatsol-4- yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]] -3-j odimetyyli-3-kefeemi-l4-karboksyylihapon silyloitua johdannaista.

Silyloitu johdannainen liuotettiin asetonitriiliin * 1 · ·**: (3 ml), minkä jälkeen lisättiin tetrahydrofuraania (60 pl).

• » : 25 Näin saatuun liuokseen lisättiin 4-hydroksi-l,Jl-metyleeni-piperidiiniä (72 mg), ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h. Sitten reaktioseokseen lisättiin metano-: : : lia (0,3 ml), ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla ja pestiin aseto-30 nitriilillä. Saostuma liuotettiin 30 $:seen etanoliin. Kun se oli väkevöity alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli asetonia ja vettä suhteessa 7:1. Saatu liuos puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväällä .**: (eluentti: seokset, joissa oli asetonia ja vettä suhteissa 35 9:1 ja 7:1), jolloin saatiin haluttua tuotetta (39 mg).

*· m • m · • · 1 1 . i5 85489

Esimerkki 2: 78- Qz)-2-(5~Amino-l,2,1l-tiadiatsol-3-yyli-2-metoksi-iminoasetamidcT] -3-(1l-hydroksi-l,^-metyleeni-l-piperidinojmetyyli-j-kefeemi-il-karboksylaatti ^ M-IT~C—CONHa /Sv, .

coo 10 78- Q Z )-2- (5"Amino-l,2,il-tiadiatsol-3-yyli )-2-metoksi- iminoasetamidcf] -3-asetoksimetyyli-3~kefeemi-ii-karboksyyli-happoa suspendoitiin metyleenikloridiin (4 ml), minkä jälkeen lisättiin N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriase-tamidia (877 yl). Saatua seosta sekoitettiin huoneen läm-15 pötilassa 1 h. Kun oli jäähdytetty jäällä, lisättiin liuokseen joditrimetyylisilaania (268 yl), ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 78- 5(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadi-atsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -3~jodimetyyli-3-20 kefeemi-^-karboksyylihapon silyloitua johdannaista.

Silyloitu johdannainen liuotettiin asetonitriiliin (3,6 ml). Näin saatuun liuokseen lisättiin 4-hydroksi-l,4-metyleenipiperid.iiniä (71 mg), ja saatua seosta sekoitet- ..I: tiin 2 h jäillä jäähdyttäen. Sitten reakticseokseen lisät- « · : 25 tiin metanolia (0,3 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla ja pes-: tiin asetonitriilillä. Saostuma liuotettiin 30-$:seen eta noliin. Kun se oli väkevöity alennetussa paineessa, jään- • nös liuotettiin seokseen, jossa oli asetonia ja vettä suh-30 teessä 7:1. Saatu liuos puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväällä (eluentti: seokset, joissa oli aseto- ... nia ja vettä suhteissa 7:1 ja 5:1, jolloin saatiin haluttua tuotetta (29 mg).

* 1 35 « · 1 • · · · i6 85439

Esimerkki 3: 73-11( Z)-2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido] -3-( ^hydroksi-l-kinuklidinoJ-metyyli^-kefeemi-^J-karboksylaatti 5 N—jp-C—OON” k - s v.

HjN^8· VcH3

COCT

10 7B- Q Z )-2- (2-Aminotiatsol-4-yyli )-2-metoksi-imino- asetamido3-3-asetoksimetyyli-3"kefeemi-4-karboksyylihappoa (977 mg) suspendoitiin metyleenikloridiin (16 ml), minkä jälkeen lisättiin N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluori-asetamidia (1350 yl). Saatua seosta sekoitettiin huoneen 15 lämpötilassa 1 h. Kun oli jäähdytetty jäällä, lisättiin liuokseen joditrimetyylisilaania (810 yl), ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7B-E(Z)“2-(2-aminotiatsol-4-yyli )-2-metoksi-iminoasetamidoi] -3-jodimetyyli-3~kefeemi-Jj-20 karboksyylihapon silyloitua johdannaista.

Silyloitu johdannainen liuotettiin asetonitriiliin (12 ml), minkä jälkeen lisättiin tetrahydrofuraania (240 yl). Näin saatuun liuokseen lisättiin 4-hydroksikinukli-;*'* diiniä (300 mg), ja saatua seosta sekoitettiin huoneen läm- j 25 pötilassa 1,5 h. Sitten reaktioseokseen lisättiin metano- ' * lia (1,2 ml), ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla ja pestiin aseto-nitriilillä. Saostuma liuotettiin 30-JK:seen etanoliin. Kun - ; se oli väkevöity alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin 30 seokseen, jossa oli asetonia ja vettä suhteessa 7:1. Saatu liuos puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväällä (eluentti: seos, jossa oli asetonia ja vettä suhteessa 7:1)» .· „ jolloin saatiin haluttua tuotetta (38 mg).

« Λ • · » 17 85489

Esimerkki 4: 7S-L(Z)-2-(5-Ainino-l>2Jl(.tiadiatsol_J_yyli)_2_metoksi_ iminoasetamido]-3-(l|-hyc!roksi.1.kinuklidino)lnetyyli.3_ kefeemi-4-karboksylaatti N—jpC—CONHa^^s w

VcH3

COCT

73“ Qz)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-asetoksimetyyii-3-kefeemi-il-karboksyyli-happoa (^486 mg) suspendoitiin metyleenikloridiin (9 ml), minkä jälkeen lisättiin N-metyyii-N-(trimetyylisilyyli)tri-fluoriasetamidia (9Ö0 yl). Saatua seosta sekoitettiin huo-15 neen lämpötilassa 1 h. Kun oli jäähdytetty jäällä, lisättiin liuokseen joditrimetyylisiiaania (410 yl), ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 76-Q(Z )-2-(5-amino- 1,2,4-tiadiatsol-3~yyli)-2-metoksi-iminoasetamido3-3~j odi-20 metyyli-3“kefeemi-4-karboksyylihapon silyloitua johdannaista.

Silyloitu johdannainen liuotettiin asetonitriiliin . (6 ml), minkä jälkeen lisättiin tetrahydrofuraania (130 yl).

“1· Näin saatuun liuokseen lieättiin 4-hydroksikinuklidiiniä -2· : 25 (150 mg), ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilas- sa 1 h. Sitten reaktioseokseen lisättiin metanolia (0,6 : ml) ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Saatu saostuma - otettiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonitriilillä.

Saostuma liuotettiin 30-?:seen etanoliin. Kun se oli väke-30 vöity alennetussa paineessa, jäännös puhdistettiin kromato------ grafisesti silikogeelipylväällä (eluentti: seos, jossa oli asetonia ja vettä suhteessa 9^1» jolloin saatiin haluttua tuotetta (13 mg).

· A Ä » « • · ft A · 2 • · ie 85489

Esimerkki 5: 76-Qz)-2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido] -3- (^-karbamoyyli-l-kinuklidino)-metyyli-3_ kefeemi-4-karboksylaatti N —ir~C—CONH^x Sv

3 COCT

10 76“Qz)-2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino- asetamido} -3-asetoksimetyy li-3-kefeemi-l|-karboksyylihappoa (2^0 mg) suspendoitiin metyleenikloridiin (4 ml), minkä jälkeen lisättiin N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluori-asetamidia (330 yl). Saatua seosta sekoitettiin huoneen 15 lämpötilassa 30 min. Kun oli jäähdytetty jäällä, lisättiin liuokseen joditrimetyylisilaania (200 yl), ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Reaktioseos väkevoitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 76- Q(Z)-2-(2-aminotiatsol-^-yy-li )-2-metoksi-iminoasetamido3 -3"jodimetyyli-3~kefeemi-iJ-20 karboksyylihapon silyloitua johdannaista.

Silyloitu johdannainen liuotettiin asetonitriiliin (3 ml), minkä jälkeen lisättiin tetrahydrofuraania (60 yl). Näin saatuun liuokseen lisättiin 4-karbamoyylikinuklidiiniä (98 mg), ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa « 1 2 3 : 25 2 h. Sitten reaktioseokseen lisättiin metanolia (0,3 ml), *ϊ“ί ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Saatu saostuma otet- tiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonitriilillä.

: Saostuma liuotettiin 30-i:seen etanoliin. Kun se oli väke- vöity alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin seokseen, 30 jossa oli asetonia ja vettä suhteessa 7:1. Saatu liuos puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväällä ... (eluentti: seos, jossa oli asetonia ja vettä suhteessa 7:1), jolloin saatiin haluttua tuotetta (53 mg).

*· · ·» m 1 • m : \ 35 *· · * 1 1 * ·· » » » m 2 * · 3 « 85489

Esimerkki 6: 73“ OZ)-2 -(5“Amino-l,2,iJ-tiadiatsol-3“yyli)“2-metoksi-iminoasetamidcT] -3- (iJ-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli--3~kefeemi-i|-karboksy laatti 5 N—irC—conh< -S ^

HjN S \-c1 fhfai®***”1 3 cocr 10 7 3“QZ)-2-(5-Amino-l,2,^-tiadiatsol-3“yyli)”2-metoksi- iminoasetamido^-3~asetoksimetyyli-3-kefeemi-^-karboksyyli-happoa (790 mg) suspendoitiin metyleenikloridiin (10 ml), minkä jälkeen lisättiin N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)tri-fluoriasetamidia (2,1 ml). Saatua seosta sekoitettiin huo-15 neen lämpötilassa 1 h. Kun oli jäähdytetty jäällä, lisättiin liuokseen joditrimetyylisilaania (660 yl), ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 73-[_(Z)-2-(5-amino- l,2,il-tiadiatsol-3“yyli)“2-metoksi-iminoasetamido]]-3-jodi-20 metyyli-3~kefeemi-^-karboksyylihapon silyloitua johdannaista.

Silyloitu johdannainen liuotettiin asetonitriiliin (9 ml), minkä jälkeen lisättiin 4-karbamoyylikinuklidiiniä ...: (21J0 mg). Saatua seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen ·.: : 25 1 h. Sitten reaktioseokseen lisättiin metanolia (0,6 ml), ja saatua seosta sekoitettiin 15 min. Saatu saostuma otet-tiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonitriilillä.

: Saostuma liuotettiin 30-5&:seen etanoliin. Kun se oli väke- vöity alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin seokseen, 30 jossa oli asetonia ja vettä suhteessa 7:1. Saatu liuos puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväällä (eluentti: seokset, joissa oli asetonia ja vettä suhteissa 7:1 ja 5:1), jolloin saajiin haluttua tuotetta (326 mg).

* 1 m ·> 1 · » 0 * • # • · * · · * · 1 » · 20 85489

Esimerkki 7: 70- Qz)-2-(5-Amino-l,2,i|-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksi-metoksi-iminoasetamido]^-(^-hydroksi-l^-metyleeni-l-piperidino)metyyli-3“kefeemi-iJ-karboksylaatti 5 N—rC - CONHa.

»>^At«»,ccoH<P'r34-*,ö-OH

COCT

10 Samoin kuin esimerkeissä 1...6, saatiin 7S-[(Z)-2-(5- amino-l,2,i4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-imino-asetamido3-3-jodimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapon sily-loitua johdannaista 7B“Qz)-2-(5-amino-l,2,ll-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido3-3_asetoksimetyyli- 15 -3~kefeemi-il-karboksyylihaposta (500 mg), N-metyyli-N-(tri-metyylisilyyli)trifluoriasetamidista (1,23 ml) ja joditri-metyylisilaanista (780 yl). Silyloitu johdannainen reagoi-tettiin 4-hydroksi-l, JJ-metyleenipiperidiinin (90 mg) kanssa, jolloin saatiin haluttua tuotetta (113 mg).

20

Esimerkki 8: 70-Qz)-2-(2-Aminotiatsol-Jj-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]]-3“( ^-hydroksimetyyli-l-kinuklidino)metyyli- ··* •••i -3~kefeemi-iJ-karboksy laatti • * • · · Ϊ 25 N—ipC—CONHv— g ^ VCH, f • ·.

30 Samoin kuin esimerkeissä 1...6, saatiin 76-Qz)-2-(2- aminotiatsol-if-yyli )-2-metoksi-iminoasetamido] -3-jodimetyy- li-3-kefeemi-iJ-karboksyylihapon silyloitua johdannaista 78“ Q(Z)-2-(2-aminotiätsoi-h-yyli)-2-raetoksi-iminoasetami-*· '· do3-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-iJ-karboksyylihaposta ***: 35 (2*10 mg), N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetami- dista (330 yl) ja joditrimetyylisilaanista (300 yl). Sily- * · .*·. loitu johdannainen reagoitettiin *l-hydroksimetyylikinukli- *» · 21 85489 diinin (89 mg) kanssa, jolloin saatiin haluttua tuotetta (6 mg).

Esimerkki 9‘.

5 73“ Q(Z )-2- (2-Aminotiatsol-fJ-yyli )-2-propargyylioksi- iminoasetamidoj -3-(JJ-karbamoyyli-l-kinuklidino)-metyyli^-kefeemi-il-karboksylaatti

10 h^vL° N

O-CHpCH );00-

Samoin kuin esimerkeissä 1...6, saatiin 73-C(Z)-2-(2-aminotiatsol-^-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamido] -3-15 jodimetyyli^-kefeemi-^-karboksyylihapon silyloitua johdannaista 73-C(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoasetamido]-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-^-karboksyyli-haposta (290 mg), N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluori-asetamidista (380 yl) ja joditrimetyylisilaanista (230 yl). 20 Silyloitu johdannainen reagoitettiin ^-karbamoyylikinukli-diinin (112 mg) kanssa, jolloin saatiin haluttua tuotetta (10 mg).

Esimerkki 10: * * 1 : 25 7B-]jZ)-2-(2-Aminotiatsol-il-yyli)-2-karbamoyylimetoksi- iminoasetamido] -3-(^-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli--3-kefeemi-^-karboksylaatti N—jj-C-CONHw^S^ 30 Ä O-CHpONHj COO"

Samoin kuin esimerkeissä 1...6, saatiin 73-QZ)-2-(2-*: aminotiatsol-iJ-yyli)-2-karbamoyylimetoksi-iminoasetamidq]- ·:*·: 35 3-jodimetyyli-3-kefeemi-i<-karboksyylihapon silyloitua johdannaista 73-Jjz)-2-(2-aminotiatsol-^-yyli)-2-karbamoyyli- . —, metoksi-iminoasetamido] -3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-il-kar- * * 22 85489 boksyylihaposta (110 mg), N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)-trifluoriasetamidista (140 yl) ja joditrimetyylisilaanista (180 yl). Silyloitu johdannainen reagoitettiin 4-karbamo-yylikinuklidiinin (41 mg) kanssa, jolloin saatiin haluttua 5 tuotetta (5 mg).

Esimerkki 11: 73- E(Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-etoksi-iminoasetamido] -3~(4-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli-10 -3-kefeemi-4-karboksylaatti m—jpC-CONH*. v 25 coar 15 Samoin kuin esimerkeissä 1...6, saatiin 73-E(Z)-2-(5“ amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-etoksi-iminoaset.amidq]-3“ jodimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapon silyloitua johdannaista 73-Qz)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)“2-etoksi-iminoasetamidoj]-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-kar-20 boksyylihaposta (300 mg), N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)-trifluoriasetamidista (600 yl) ja joditrimetyylisilaanista (500 yl). Silyloitu johdannainen reagoitettiin 4-karbamo-yylikinuklidiinin (118 mg) kanssa, jolloin saatiin haluttua « tuotetta (62 mg) 25

Esimerkki 12: 73- Rz)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(l-kar-: boksi-l-metyylioksi)iminoasetamido3-3-(4-karbamoyyli-l- kinuklidino)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti

30 H—Τ°-f-sS

| coo vi *:**: 35 Samoin kuin esimerkeissä 1...6, saatiin 73-^2)-2-(5- amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietok- • * si)iminoasetamido] -3-jodimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyyliha- M» 23 85489 pon silyloitua johdannaista 76"*Rz)-2-(5“amino-l,2,lJ-tiadiatsol-3-yyli)-2-(l-karboksi-l-metoksioksiHminoaset-amido]] -3-aset oksimetyyli-3-kef eemi-lj-karboksyylihaposta (530 mg), N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetami-5 dista (820 yl) ja joditrimetyylisilaanista (390 yl). Sily-loitu johdannainen reagoitettiin l<-karbamoyylikinuklidiinin (186 mg) kanssa, jolloin saatiin haluttua tuotetta (100 mg).

Esimerkki 13: 10 73- [jz)-2-(5-Amino-l,2,1l-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksi- metoksi-iminoasetamido]-3~(^-karbamoyyli-l-kinuklidino) -metyyli-3-kefeemi-il-karboksylaatti N—TJ—C - C O N Hv_.S.

(XSljOOOH COO-

Samoin kuin esimerkeissä 1...6, saatiin 76*- [(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iraino-20 asetamidoQ-3-jodimetyyli-3“kefeemi-4-karboksyylihapon sily loitua johdannaista 76“C(2)_2-(5~amino-l,2,1l-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamidoQ~3~asetoksimetyyli--3“kefeemi-il-karboksyylihaposta (500 mg), N-metyyli-N-(tri-metyylisilyyli)trifluoriasetamidista (1,23 yl) ja joditri-* 25 metyylisilaanista (780 yl). Silyloitu johdannainen reagoi- **.**: tettiin ^-karbamoyylikinuklidiinin (1^2 mg) kanssa, jolloin saatiin haluttua tuotetta (36 mg).

• · · • · · :V: Esimerkki 1*1: 30 76- £(Z)-2-(5-Amino-l,2,1t-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi- iminoasetamidoi] ~3“( *J-hydroksimetyyli-l-kinuklidino)-... metyyli-3-kefeemi-^-karboksylaatti - V·! tf-irS—-

35 ,|2N^kS'N N\0 c N cn2-CH2OH

/.: ° COO" * · » · · 21) 85489

Samoin kuin esimerkeissä 1..,6, saatiin 7β-[_(Ζ)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3~yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] --3-jodimetyyli-3“kefeemi-4-karboksyylihapon silyloitua johdannaista 76“ Qz)-2-(5-amino'-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-5 metoksi-iminoasetamido]] -3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-kar- boksyylihaposta (1|60 mg), N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli) trifluoriasetamidista (640 yl) ja joditrimetyylisilaanista (390 yl). Silyloitu johdannainen reagoitettiin 4-hydroksi-metyylikinuklidiinin (142 mg) kanssa, jolloin saatiin ha-10 luttua tuotetta (8 mg).

Esimerkki 15: 76-0 Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3~(4-metyyli-l-kinuklidino)metyyli-3-15 kefeemi-4-karboksylaatti N jj—C— Sv h2n^S'N n ^P,v/'CH2-,N^-CH3 O-CHj COO" 20 p-Metoksibentsyyli-76-C(Z)"2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol- 3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-jodimetyyli-3-kefeemi--4-karboksylaattia (700 mg) liuotettiin etyyliasetaatin (50 ml) ja metanolin (1 ml) seokseen. Kun koko seos oli jääh-..I:* dytetty jäillä, siihen lisättiin 4-metyylikinuklidiinia I.: · 25 (114 mg) liuotettuna etyyliasetaattiin (2,8 ml), ja sekoi- *:*: tettiin 15 min. Saatu saostuma otettiin talteen suodatta- ·/“: maila, ja pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin : p-metoksibentsyyli-7B-Qz)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3_ yyli)-2-metoksi-iminoasetamidoQ -3-( 4-metyyli-l-kinuklidino) 30 -metyyli-3~kefeemi-4-karboksylaattijodidia (770 mg).

_ Tätä yhdistettä (770 mg) suspendoitiin metyleeniklori- diin (8 ml). Kun oli jäähdytetty jäällä, lisättiin aniso-lia (510 yl) ja trifluorietikkahappoa (730 yl). Seosta se- v *: koitettiin 4 h, minkä jälkeen sekoitettiin vielä 2,5 h huo- *:**: 35 neen lämpötilassa. Saatu liuos tiputettiin di-isopropyyli- . eetteriin (30 ml), ja muodostunut saostuma otettiin talteen » ·· suodattamalla. Saostuma liuotettiin veteen (5 ml). Liuok- * m » * *·* 25 85489 sen pH säädettiin 5,0:ksi lisäämällä natriumvetykarbonaat-tia. Seokselle suoritettiin kromatografinen puhdistus käyttäen käänteisfaasista silikageelipylvästä (eluentti: vesi -+ 5~%:nen metanoliliuos), jolloin saatiin haluttua 5 tuotetta (27 mg).

Esimerkki 16: 76- [jZ)-2-(5-Amino-l,2,i)-tiadiatsol-3-yyli)-2-syklo-propyylimetoksi-iminoasetamido3_3_(^-karbamoyyli-Ι-ΙΟ kinuklidino)metyyli-3-kefeemi-ij-karboksylaatti N-jj—Γ- — CQNHfc^ H nAS-N K J-NyJ-C^-^r^-CONHi 2 \)_CH2-/1 COO' 15 ^ p-Metoksibentsyyli-76-*C(Z)-2-(5-t-butoksikarboksiamido-l,2,1<-tiadiatsol-3-yyli)-2-syklopropyylimetoksi-imino-asetamido] ~3~j odimetyyli-3~kefeemi-i<-karboksylaattia (^50 mg) liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml). Kun oli jäähdy-20 tetty jäillä, lisättiin 4-karbamoyylikinuklidiinia (80 mg) liuotettuna metanolin (1 ml) ja etyyliasetaatin (5 ml) seokseen, ja koko seosta sekoitettiin 30 min. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, ja pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin p-metoksibentsyyli-73~£(Z)-2-25 (5-t-butoksikarboksiamido-l,2,ii-tiadiatsol-3_yyli)-2-syklo- * propyylimetoksi-iminoasetamido] -3- (^-karbamoyyli-l-kinukli- dino)metyyli-3~kefeemi-iJ-karboksylaattijodidia (290 mg).

: : Tätä yhdistettä (290 mg) liuotettiin muurahaishappoon : (6 ml), ja saatua liuosta sekoitettiin päivä huoneen lämpö- 30 tilassa. Reaktioliuokseen lisättiin asetonia (10 ml), di-isopropyylieetteriä (30 ml) ja n-heksaania (50 ml). Muodos-tunut saostuma suodatettiin, ja suodos väkevöitiin alenne-tussa paineessa. Jäännös liuotettiin vesi-metaiioliliuok-seen (10 ml), ja liuoksen pH säädettiin 5»5:ksi lisäämällä 35 natriumvetykarbonaattia. Saatu liuos väkevöitiin, minkä jälkeen suoritettiin kromatografinen puhdistus käyttäen : käänteisfaasista silikageelipylvästä (eluentti: vesi -* 26 85489 5_>i:nen metanoliliuos), jolloin saatiin haluttua tuotetta (19 mg).

Esimerkki 17: 5 73“Qz)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-syklo- propyy limetoksi-iminoasetamido] -J>- (Jj-hydroksimetyyli--l-kinuklidino)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti

M-fp C— CONH.^^. S

10 H/A S' ^ N'^^v‘CH2-+N^^-“CH2OH

o-ch2-<(J COO"

Esimerkkiä 16 vastaavalla tavalla p-metoksibentsyyli-73- Jl(Z)-2- (5-t-butoksikarboksiamido-l ,2 ,i4-tiadiatsol-3“ 15 yyli)-2-syklopropyylimetoksi-iminoasetamido] -3-jodimetyyli- 3-kefeemi-14-karboksylaattia (^450 mg) reagoitettiin iJ-hyd-roksimetyylikinuklidiinin kanssa (73 mg), jolloin saatiin p-metoksibentsyyli-73“£(Z)-2-(5“t-butoksikarboksiamido-l,2,i|-tiadiatsol-3“yyli)“2-syklopropyylimetoksi-imino-20 asetamido]“3“(^“hydroksimetyyli-l-kinuklidino)metyyli-3“ kefeemi-iJ-karboksylaattia (310 mg), minkä jälkeen poistamalla suojaryhmä muurahaishapon avulla saatiin haluttua tuotetta (23 mg).

»··· • · • ·

• «M

« * «»· 27 85 489 • · * » ιο tn tn ft ft » « te ac

#-l r-4 «H

w w

0> O (N

O r4 *A

#» ·«» ** ftfft * ftf*» ft · Γ“ ^ * a λ **% ^ *» ^ ^ n» o oi » n· n - n* n·

X N X H X H X H X N X H XN

rt Ϊ m X n X mx mx mx rs X

^ w vD *-» Vi> w»\0 w yo *— VO w> \0 w \0 o co n ra s oa ro b o ti vo ϊ ρ^ιι rs o *"j r-l *1 rSPj H ^ >-< *~3 «-S Pj f' *~i Q k * «.k k » «.« «k % k.» e Ό «» O k»*0 ^ *0 *» Ό ^ Ό 'Ρ Ό •k. ft ft ft ft . ft ft *

kd *. tn ft CC ft JQ ft CC * CC * X * CC

^ <-* H ^ H ^ H Λ H ^ H ^ H Λ H

E- E - E- E- e- E- E~ ^ w co w \Q k» p« ^ r> «r* «»»cv ocv o o ocv oov o cv ocv ocv •h kr *- o*- o» Ok o» Ok m ·-

J-l k m »ιΠ · ιΛ k ΙΛ ·.»/) krt ·« UV

Ai I k I k I k I k I k I · I k (1) o »k o η O»"* O »k O »k» ΙΛ »^ O Λ

iti O. rs H m N «TN rt N m N »-SH OH

•m en k.x *»x ».te ktu · x »-a «a 0 rt vo n vd rt vo m vo mvo m to m vo

+1 ^ B B B B B B B

QJ K k (-J kPj k pj k Pj k pj k Pj k Pj •H S »kk »k k »kk »kk »kk »kk »»k +* z g Ό E *0 E Ό ΕΌ ΕΌ B*D ΕΌ ^ ft ft ft ft ft % ft ft ft ft ·» * *

2 XX XX XX XX xx XX XX

•H *r »S «* »S vo »s vdh vo«—I »H ^ —· W k»k» k» k» k» k» k»k» k» k» «— «»· k» k» 'j om rs m o s o m o in o m o rs 'j m ^ rt ^ rs v» ps «o rt « mv» m ^ 2 k k k k kk kk kk kk k k J“ rs m rs vrt rs m rs »n rs in rs m rs m

•H

m >1 tn--------

•pH

• »—l

rH O

•ΓΊ O I 3

M O C

M -H

0 -P -

.:. rH ClrH

•••: S^Uininininoino > .·. 2 SnVO f- »o VO f" P* vo

Si p p· r· r- r- r r rt rS pS r-S »-S -« ·-1 *-» -:·-: i -h X u H +>

M

o ... a .: . tn

•H

A! a: ..: t-t o a) M »-s rs m ^ . m vo r- E ·· ·η e . ' tn

W

28 85 439 —1 I 1 I---1-t-1-1-;—1-1 _· _ · Λ 1 ^ ^ h * e n e **

Β -* ,^1 w X

to η 0m ο ό R * ' CM u Ή * . *3 X J-> κ.*·3 -* * n ^ * M' *0 - I Ό I Ό *. · O o * O *

a * k k B CM (m X CM X

H » ·* «rt ·. ,,Η ·. ·“* *- N N 0 »- v frf'-' ro *- in X M o cm en .H tO 10 O O * -0*0 - B I rM k — - ~

-to % to E ΕΌ E tO

*-k % % nf **· * · · % io^o *0 ι*ε· . x —· o x * x * * - O'" -* n N CM — VO ^ tD " ‘"i, X N X X CM N ON N— X ·* N '— N Ci

O CO B -C —« -K N I S CT. VO M1 x O X V X

1-1 vo *- *- ro to * vo m -« li .to mm o vo „. γμ a r- oo 8 ^ 1 K -^ I * *-Μ cc r-i l~3 «*· » · k f» I *"3 ►o 'f 1 *"3 CM*-J fM·^ .,__ «h % ·*Λ Λ k O * fc Ό O * · *

«TO »nm mm 0*0 m ό Ό · * ^ Ό * Ό *O

<· k k fc k k k ' k —* X ·'* " ' •h - x »a -k k x «x *a e ^ co x ex ex μ ^ r-i -* .-< -* r-4 tO .H r-< -* r-C — —< *—· * -1 ij G —· G w β <- «w fi w O 9v *w Iw * w e*· w>n *^ cm ovo -* r-c o m σι — —< ή e** ^ ® φ o eri o ή o cm m*» E o oo * ·* Eo «r “ ^ n. o ► n · n ·· *. »* * * n ► < m * - *" * „ / m *m ^ «.r» cm m χνο · vo , x ό ό m ό1/1 •f'*’* to «e i _ ® I»· I* I*· » * " * I» m"* •“»•'-“V _ X o -* o ~* o -* --tn-* o -* © I! ^* S CM N CM N m H NN CM N CM N N ,“ ΟΓ' N ·~Γ N ·— " z ·- x *x »-a x a *»a * a * 'r - x ex e χ m vo m vo m »o coco cm id m m m J -«to *eo - ® 8 I 8 18 8 I ^ Λ Ξ Λ Ξ 4 **-j *►? * C-3 *-3 n -»o * - * ^ ** \

te «« te k % Λ te Λ te Λ ^ W

H Ό 0Ό 0Ό σ W*D G Ό G . «Ό O<o ΟΌ * « k» kk kk kk kk ·_ ** aa xx xx xx xx xx =5 == * * *5 VO -M VO H VO -M m CM VDH VO -« tf ” ^ ^ |2i l'-' g tor* ^ «λ oo into tn r* o ^ to tt omi o tn $ <yv *e- cm ov n o vo m· m «r ov«r -> τ ^ v •Ά h m cm m n to «-»«ο ·-< m oim <-* m —(m o«r o «e η

•q H

H 0 a ·γι a i s H 0 e

•H

-P * CV4 vei o tn o o o m o m o o — 0 E j*. to r* r* r* to r* ό ·** r* - wO j^ i" i*. r* Γ" r* r- ^ ^ ^

•9 w rM «H r-i r-t rH r-i -« -· -* -C

ro

» -H X M

H +J . .

‘ - .¾

... <U

a : · ro •Hl x 9 P eo ot o —« cm m m· tn to r* M r-Cr-C-M -M -« ·"* <-* E ·· ' i "H β ro _W__[ _ J_I l _______ 29 8 5 4 89

Koe 2: 7B-Forinamido-3~(4-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli-3~ kefeemi-^-karboksylaatti

HCONHa_S

1ch2-^CONH2 coo" 73-Formamido-3~asetoksimetyyli-3-kefeemi-ii-karboksyyli-10 happoa (1,2 g) ouspendoitiin metyleenikloriidiin (12 ml), minkä jälkeen lisättiin N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)tri-fluoriasetamidia (815 yl) ja sekoitettiin 30 min. Kun oli jäähdytetty jäillä, lisättiin joditrimetyylisilaania (1,25 ml) ja sekoitettiin 5 min. Sen jälkeen seoksen lämpötilan 15 annettiin palata huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitettiin vielä 15 min. Liuotin tislattiin saadusta liuoksesta pois alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin asetonitrii-liin (12 ml). Liuokseen lisättiin ^-karbamoyylikinuklidii-nia (6l6 mg) jäähdyttäen samalla jäillä, minkä jälkeen se-20 koitettiin 1 h. Reaktioliuokseen lisättiin metanolia (3 ml) ja edelleen dietyylieetteriä (300 ml), ja muodostunut saostuma suodatettiin.

Saostuma puhdistettiin kromatografisesta silikageeli-pylväällä (eluentti: asetoni-vesi suhteessa 7=1 ja 5:1), 25 jolloin saatiin haluttua tuotetta (140 mg).

Koe 3: : 70-Trityyliamino-3“(4-karbamoyyli-l-kinuklidini)metyy- - : - li-3-kefeemi-il-karboksylaatti o :M 35 o^NN=:i^1CH2 -i^^-CONH2 COO" 30 85489 7 -Trityy li amino-3-asetoks ime tyyli- 3~kef eemi-l4-karbok-syylihappoa (2,^ g) suspendoitiin metyleenikloridiin (2*1 ml), minkä jälkeen lisättiin N-metyyli-N-(trimetyylisilyy-li)trifluoriasetamidia (960 yl) ja sekoitettiin 30 min. Kun 5 oli jäähdytetty jäillä, lisättiin joditrimetyylisilaania (720 μΐ) ja sekoitettiin 5 min. Sen jälkeen seoksen lämpötilan annettiin palata huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitettiin vielä 15 min. Liuotin tislattiin saadusta liuoksesta pois alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin 10 asetonitriiliin (12 ml). Liuokseen lisättiin *l-karbamoyy-likinuklidiinia (756 mg) jäähdyttäen samalla jäillä, ja sekoitettiin 1 h. Reaktioliuokseen lisättiin metanolia (3,2 ml) ja edelleen dietyylieetteriä (2*J0 ml). Muodostunut saostuma suodatettiin.

15 Saostuma puhdistettiin kromatografisesta silikageeli- pylväällä (eluentti: asetoni-vesi suhteissa 7:1, 5:1 ja 3:1), jolloin saatiin haluttua tuotetta (207 mg).

Koe : 20 7B-(2-Tienyyliasetamido)-3-(1J-karbamoyyli-l-kinuklidi- no)metyyli-3“kefeemi-*J-karboksylaatti

nL

^ch2conh ^ :*!·’; 25 pj— Nvn^CH2 conh2 : - : coo" ... 7β-(2-Tienyyliaset amido)-3-aset oksime tyyli-3-kef eemi- -*J-karboksyylihappoa (6,0 g) suspendoitiin metyleeniklori-• : ·· 30 diin (60 ml), minkä jälkeen lisättiin N-metyyli-N-(trimet-yylisilyyli)trifluoriasetamidia (3,08 ml) ja sekoitettiin 30 min. Kun oli jäähdytetty jäillä, lisättiin joditri-metyylisilaania (*l,73 ml) ja sekoitettiin 5 min. Sen jälkeen seosta sekoitettiin vielä toiset 15 min. huoneen läm-” 35 pötilassa. Saatu liuos väkevöitiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin asetonitriiliin (60 ml). Kun oli jäähdytetty jäillä, liuokseen lisättiin ll-karbamoyyli- 3! 85489 kinuklidiinia (2,3 g), ja seosta sekoitettiin 1 h. Reak-tioliuokseen lisättiin metanolia (6 ml) ja sitten tiputtaen dietyylieetteriä (600 ml), ja 1 h sekoituksen jälkeen muodostunut saostuma suodatettiin.

5 Saostuma puhdistettiin kromatografisesti silikageeli- pylväällä (eluentti: asetoni-vesi suhteissa 7:1 ja 5:1), jolloin saatiin haluttua tuotetta (700 mg).

Koe 5: 10 7B-Amino-3“(^-karbamoyyli-l-kinuklidino )metyyli-3~ kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridi Η!Ν|γν CH}-*l^^-CONH2 · »Cl coo"

Kokeessa 2 valmistettua yhdistettä (130 mg) suspendoi-tiin metanoliin (5 ml), ja suspensioon lisättiin väkevää suolahappoa (0,52 ml) huoneen lämpötilassa, ja sekoitettiin 20 4 h. Feaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa ja ki teytettiin etyylieetteri-metanolin avulla, jolloin saatiin haluttua tuotetta (115 mg).

·:· Koe 6: ···» " : 25 78-Amino-3-( 1<-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli-3- kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridi

H2NWS

^ ^U-^^-conh, . hc/ COO" " : Kokeessa 3 valmistettua yhdistettä (100 mg) suspendoi- : tiin 50-?:seen muurahaishappoon (5 ml), ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 h. Suspensioon lisättiin vettä • - 35 (20 ml), ja liukenematon aines suodatettiin pois, ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 1-N suolahappoon (1 ml), ja siihen lisättiin propanolia (5 ml) 32 85489 ja dietyylieetteriä (10 ml). Saostuma suodatettiin, pestiin n-heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttua tuotetta (45 mg).

5 Koe 7: 7(3-Amino-3- (4-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli-3“ kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridi

H2N\ s Λ_s' S

10 J— . H Cl coo"

Kokeessa 4 valmistettua yhdistettä (600 mg) liuotettiin metyleenikloridiin (30 ml), siihen lisättiin N,N-dimetyyli-15 aniliinia (1,24 ml) ja klooritrimetyylisilaania (465 yl), ja sekoitettiin 30 °C:ssa 3 h. Sitten reaktioseos jäähdytettiin -25 °C:een, siihen lisättiin fosforipentakloridia (1,27 g), ja seosta sekoitettiin 1 h. Liuokseen lisättiin jäillä jäähdytettyä 1,3-butaanidiolia (1,3 ml) metyleeni-20 kloridiin (25 ml) liuotettuna, ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 min. Reaktioseos lämmitettiin 0 °C:een ja sitä sekoitettiin vielä 40 min, minkä jälkeen muodostunut saostuma suodatettiin. Saostuma liuotettiin metanoliin (7 ml), ja liukenematon aines suodatettiin pois. 25 Sen jälkeen suodokseen lisättiin metyleenikloridia (20 ml) - ja dietyylieetteriä (20 ml). Saostuma suodatettiin ja saa- ’ " : tiin haluttua tuotetta (30 mg).

Koe 8: W 30 t-Butyyli-7B-amino-3-(4-karbamoyyli-l-kinuklidino) metyyli-3_kefeemi-4-karboksylaatti-l-oksidibromidi

O

;Ί 35 , \—-3ν-λΛ-οονη2 /. : COOC(CHj)3 * * * « * m » • * f* * 33 85489 t-Butyy li-78-amino-3-bromimetyyli-3-kefeemi-J|-karboksy-laatti-l-oksidihydrobromidia (600 mg) liuotettiin N,N-di-metyyliformamidiin (6 ml), lisättiin ^-karbamoyylikinukli-diinia (^56 mg), ja seosta sekoitettiin argonkaasuvirrassa 5 huoneen lämpötilassa 14 h. Reaktioseokseen lisättiin di-etyylieetteriä (120 ml), muodostunut saostuma suodatettiin ja pestiin n-heksaanilla, jolloin saatiin haluttua tuotetta (580 mg).

10 Koe 9: t-Butyyli-73-amino-3-(^-karbamoyyli-l-kinuklidino)- metyy li-3-kefeemi-iJ-karboksy laattibromidihydrokloridi H*Y_^N B,- 15 J_'NN>CH2^r^-CONH2 . HC* cooc(ch3)3

Kokeessa 8 valmistettua yhdistettä (570 mg) liuotettiin 20 Ν,Ν-dimetyyliformamidiin (10 ml). Liuokseen lisättiin fos- foritrikloridia (500 yl) -25 °C:ssa, ja sekoitettiin 30 min. Reaktioliuokseen lisättiin dietyylieetteriä (50 ml), siten että muodostunut öljy saatiin erotetuksi ja pestyksi di-etyylieetterillä. Sen jälkeen saatu kiinteä aine kuivat-25 tiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin haluttua tuo- * r» : tetta (164 mg).

Koe 10: 76-Amino-3“(^-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli-3-30 kefeemi-4-karboksylaatti

H2N^_ S

V': J— 35 COO"

Kokeen 9 mukaisesti valmistettuun tuotteeseen (150 mg) lisättiin muurahaishappoa (1,5 ml) ja väkevää suolahappoa 3H 85489 (0,15 ml) jäillä jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin 4 h ja sen jälkeen se väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin jääveteen (5 ml) ja neutraloitiin natriumbikarbonaatilla. Saatu tuote puhdistettiin kromatografisesti 5 käyttäen käänteisfaasista silikageelipylvästä (eluentti: vesi), jolloin saatiin haluttua tuotetta (60 mg).

Koe 11: p-Metoksibentsyyli-76_f‘enyyliasetamido-3- (4-karbamo-10 yyli-l-kinuklidino)metyyli-3-kefeemi-iJ-karboksylaatti- j odidi Q-ch2conh1 2 3^ cooch2 -o- OCH3 p-Metoksibentsyyli-7$"fenyyliasetamido-3-kloorimetyyli-20 -3-kefeemi-i|-karboksylaattia (980 mg) suspendoitiin aseto- niiniin (20 ml), suspensioon lisättiin natriumjodidia (362 mg) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h. Saatuun suspensioon lisättiin 4-karbamoyylikinuklidiiniä (313 mg) jäillä jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin 2 h. Reaktio-**-♦ 25 seos suodatettiin, ja suodokseen lisättiin dietyylieetteriä ’··: i (70 ml). Laskeutunut kiinteä aine suodatettiin, jolloin : saatiin haluttua tuotetta (500 mg).

* 1 • · 1 f • 1 1 t» 1 * 1 • · · * · 1 · · 2 * 1 * · 3 35 85489 - * • o . *"

S3 3 I

8 2 S . ? f “ . Λ a» -S "l ·» ~ ’-jaos 3“ 3 af 2 § . S | . i ai

-» 3b-. *» j 3 "» = ” S

t» 3 *} ® 3 -o . 3 -o* s « 5 a -> « af a » -* a J2^.

ΰ j s ϊ S a- j; 4 a « b g S 2 ® ai Λ 2 j J "f 5« o ~ S a wr S ». u>- S 3 « 3 « ? « S o S ' -jj <£ a ^ »M *1 12- M 3 * 5 » s 3 * a 3 r 10 * K» -j x 'j » 3 ’ * r,' 9 ö H f »5 ^ 3 _r . 5 2 H κί o 5 -«f 3 "° *«f s 3 ^ o S ·Ί * ai v T Ϊ f ai V· * f af S»*· O.S 3 -i 5 j 7 3 5 m"5 “ ~ -- s. ” j 5 » *3 sf * af * 1 af ??J 3 3 5 “o s ♦ s “ ® J£ j10 o. 3- . .

i T 2 £ 2 3 t 2 J S | t n 3 3

n « a « 3 « N » 5 * 1 z S

o r* ·· Ϊ ·· ® " " 7 « i " ·· i i i H . H ►» - ^ *> · 'i *» £ ? .*> -rf *> -*T B -o 3 -ö a £ -4 * Φ s! J ai ] i M A ai g ai g A =i g j s g s S =. a g s a o a g s s g rf l·.·!.· 3 < V - » P | -f *

» "Il ”1 " ’ I

3 QQQ S S 3 S S

3 Q Q Q Q Q Q Q ö ra ______—— cd

C

.:. ·η i -..: a o

. . O -H

: : : -p ^ C ^ 'H O O »O o o o o o (L> f-i H __ *:**: p> o o »» «d t— co co co u> ® ^ '5 i*. t- t- t- t- r- ►- »· H tö C —« ^ ·-* VC —* »M —

cd I

- - cd cd H

-: x Ci

- · ·Η C ·Η H

: ra tx u o >> cd p> ^

fc U X

<M Φ c O.

..: Hra -------------- “~

-' ' O

* Λί ts .'.: ra o __ _,.. - co o» o — : =1 o c ^ ^ ♦ 'o Ξ — h te; ·· w> —: 2S e cd E-* 36 85489

Koe 12: p-Metoksibentsyyli-73-formamido-3-(4-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattijodidi HCONK s ,- ff" N 2 —V^ONH 2 COOCH2 — o- och3 p-Metoksibentsyyli-76-i'ormamido-3-jodimetyyli-3~kefee-10 mi-4-karboksylaatin (9,3 g) etyyliasetaattiliuokseen (465 ml) lisättiin 1 h aikana samalla sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen tiputtamalla liuosta, jossa oli 4-karbamoyyli-kinuklidiiniä (2,94 g) metanolin ja etyyliasetaatin (tilavuussuhde 1:4) seokseen (176 ml) liuotettuna. Kun oli se-15 koitettu 30 min, saatu saostuma otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla ja sitten di-isopropyy-lieetterillä, saatiin haluttua tuotetta (12,0 g). Infrapuna-absorptiospektri (cm \ nujoli): 1780 NMR-spektri (6, D20-asetoni-dg): 20 1,9 - 2,4(m), 3,50(8H, m), 3,70(3H, s), 4,16(1H, d, J=15 Hz), 4,54(1H, d, J = 15 Hz), 5,24(2H, m), 5,78(1H, d, J=5 Hz), 6,87(2H, d, J=10 Hz), 7,33(2H, d, J=10Hz).

*.**: 25 Koe 13: :*· : 73~Formamido-3“(4-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli-3- -kefeemi-4-karboksylaatti HCONhL s :λ 30 J-N>>kcH2 ~ C0NH2 COO" ;··* Edellä esitetyssä kokeessa 12 saatua yhdistettä (11,8 g) liuotettiin jääkylmään muurahaishappoon (50 ml), minkä jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 h. Reak- f « · *· 35 tioliuos suodatettiin, ja suodos lisättiin tipoittain ase- : : toniin (100 ml). Saatuun liuokseen lisättiin tipoittain vielä di-isopropyylieetteriä (200 ml). Muodostunut saostu- • m 0m· • · 4 · • · » 37 85439 ma otettiin talteen suodattamalla, minkä jälkeen se pestiin asetonilla. Saostuma liuotettiin dimetyyliformamidiin (30 ml). Liuos tiputettiin asetoniin (150 ml). Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla ja pestiin ase-5 tonilla ja di-isopropyylieetterillä tässä järjestyksessä. Sen jälkeen saatu kiinteä aine kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin haluttua tuotetta (6,66 g). Infrapuna-absorptiospekti (cm nujoli): 1770 NMR-spektri (6, D2O): 10 2,30(6H, m), 3,2 - 5,0(m), 5,39(1H, d, J=6 Hz), 5,89(1H, d, J=6Hz), 8,35(1H, s).

Esimerkki 18: 73 - [(Z)-2-(5-Amino-l,2,i4-tiadiatsol-3"yyli)“2-metoksi-15 iminoasetamido}-3“(i<-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli- -3-kefeemi-4-karboksylaatti K^C-CON^_ c h/s* n rf Ί + r-γ 20 2 OCH3 J— Ny^CHj-VO-CONH, coo~

Seosta, jossa oli 2-(5~amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)--(Z)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (46 mg), 1-hydroksi-lH-25 -bentsotriatsolihydraattia (35 mg), Ν,Ν'-disykloheksyyli- : karbodi-imidiä (52 mg) ja N,N’-dimetyyliformamidia (1 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h. Sitten seos suoda-tettiin, ja suodos jäähdytettiin 0 °C:een. Saatu liuos li-: sättiin jääkylmään liuokseen, jossa oli 73-amino-3-(4-kar- 30 bamoyyli-l-kinuklidino)metyyli-3“kefeemi-4-karboksyylihap- pohydrokloridia (100 mg), N,N-dimetyyliformamidia (2 ml) ja Ν,Ν-dimetyylianiliinia (72 yl). Kun liuosseosta oli sekoi-tettu huoneen lämpötilassa 14 h, reaktioseos suodatettiin ja suodos tiputettiin dietyylieetteriin (100 ml) samalla ·. ·: 35 sekoittaen. Laskeutunut saostuma suodatettiin pois ja pes-tiin dietyylieetterillä. Pestyyn saostumaan lisättiin vet- .·. : tä (10 ml), ja liukenematon aines suodatettiin pois. Saatu • · * 38 85489 suodos puhdistettiin kromatografisesti käyttäen käänteis-faasista silikageelipylvästä, jolloin saatiin haluttua tuotetta (3 mg).

Infrapuna-absorptiospektri (cm \ nujoli): 1775 5 NMR-spektri (6, D^O): 2,30(6η, m), 3,1 - M(m), ^,16(3H, s), 5,43(1Η, d, J = 6Hz), 5,97(1H, d, J = 6Hz).

Esimerkki 19: 10 73-Qz)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi- iminoasetamido3-3-(4-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli--3_kefeemi-i|-karboksylaatti 0 cocr 73-Amino-3-(A-karbamoyyli-l-kinuklidino)metyyli-3-ke-feemi-il-karboksyylihappohydrokloridia (2 g) liuotettiin 20 asetonitriilin ja veden (1:1) seokseen (JJO ml), ja liuokseen lisättiin trietyyliamiinia (2,08 ml). Saatu liuos jäähdytettiin jäillä, siihen lisättiin 2-(5~amino-l,2,1l-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-metoksi-iminoasetyylikloridia (2,55 g) ja seosta sekoitettiin 50 min. Reaktioliuos li-...: 25 sättiin etanoliin (200 ml), laskeutunut saostuma suodatet- : tiin ja saatu kiinteä aine pestiin etanolilla ja isopropyy- lieetterillä, jolloin saatiin haluttua tuotetta (i*50 mg). Tuotteen infrapuna-absorptiospektri sekä NMR-spektri : : . ovat samat kuin esimerkissä 18.

30 Seuraavien esimerkkien 20-28 yhdisteet syntetisoitiin samoilla tavoilla kuin esimerkkien 18 ja 19 yhdisteet.

* · · * * • * « • m * · ► · * 4 i |“ 39 85489 ^ :3 ^ - · ® νί · ai a - ~ - Λ 5 a! C C 3 3 β * δ 5

2 3 ? f ? si 4 S

. ►· *» ** η. ^ -β ^ ^ 5* • , · . ^ -ο I ο ϊ * _ - ai .a = .3 ai -3 5 ai g ω ~ 5-353

O n 3 n 3 - ·< S *1 - n a " I

fM w U> «D w O ·> ti 2 ® ^ O

Qo>co>e«l»- β X^· «o * ® < S·*-.·* -a *» «* 5 ^3» ~ °. -> ^ ^ ^ -rf S ς * f i a-aCflCB-eCSa.-e £ w a - ÖS°SÖBo2öag=g g S s s ΐ 5 5 j :· j .· J ►' J 3 ϊ Ϊ 5- ·» > » g. ί J s 3 « j s. j s J j 5 5 j J j » j (/) ΙΊφίΟφΛοΛοΛΟφΧ^ίΟΛο^ς)

S B ti . fl -rf M M s li -· ] fl af fl ^ B

a ai f s ai si si sf « ί a j s s s ^ ai φΗβΗΟ'Ββ^'β-^Λϊβ'^^-^^ιΗ o«»o*iet»yeop>o«)ooiJ2S2 n tr n 5 o» ¥ h e n o *a «a w o n t» n if u ci u h u tl ia d e h tr n e « »o ·ί e i — 0 Ή.

•H r-i · 0,11-¾ o«>0»000»ea0«e ^•P3-h.ot»or-r»«ofr-«o SqJC t.t~t-».t>.»~r.»-»- n a v ,~t ·* ·< ·< —« ·* ·*

(0 UliH

1 I .

« ε·

(0 H O J

•n w O__________ tl c*t ———— r* ra tf in « a s a a a; a H«n2 % z z z z .* -« :.«o a ao o o o a a . coK o o o o o ϋ o o o • -h | i i i i i i i i i : : ω ______

3j —— N

-"·; m aa a m o z o

: X Hl O O

a · sssssS'oSS

I I I I I I I I I

m^QzjjjjJjjjZZ a o o ^cnnnnmnn-^ λ;_____________ :: 5 · a 3 I Λ! 0 _ ΓΊ rr, M- w-i Ό r» ®

(0 -f-t V-l <s «s fN| «S «N «N *N N M

E-< Cfl 0) w e ____ κο 85489 v· ΟΙ t· ·

Uh» m

Q Η Γ1ΐ H H H H rt H H O

jQ Ό | » t> » Λ H ·· r i 1 O c u oooooooo tn 3 ω ti oi η t, υ t.

n >0 (0 -H C Ή

θ·Η ^ mm m 1»» \D

§.e o m <n rvi m rH m

Cl q 1.·.1»·»»>1> T3 O v mism^OfNnn^rt 3 u o (N rt “·

φ r-l (J

V) <0

o. E

n c ro O _ rt u m m

U) f" rrtfS-rtiNOCMOICM

M Q) I ». ·.'·»1·» 1 ·» 1

u ϋ (Λ OOOOOOOO

U tH U

O <0

W E

N

ε 3 ro C 0> «rt O ° °

^ E C I vO «3 vD

q rt Cl mcomcom^cocD

O' 3 3 -HO-HOrHOOO

& ei u ' m 0) — Du ro u •rt Ό -rt X £ »0 υ X mmm m

O H O »H O H H O

2 1· ·>··1 i· 1l ·· 1>

φ OOOOOOOO

£ Hl υ -u _ «0 Oi « ω υ| « «-- 3 « ®

3 ® K

^ 3 AI

“ υ 5 : > o ♦ 2 .... -rt u vO ~5 . . < oo ooomomoo ΐ ‘J rH .rt omocMorMmm ·1-1 "S >. m rt «rt «rt rt ^ £ 3 m ..... α o» ω >

S

- m 2 3 tl V) ____ , tl »H U 2 0 3 3 O u -¾ ° a .2 ο υ , „ •5 O «Λ vO VO m VO (0 ^ o oaotnm«rtma> m ti ϊ«β<Ν «>·>·«»·>·>»·' g

5 £ a ooo«rtrtim^rto S

n ^ S ® ti . J3 t» - ·5ί 2 . «e 1 - c ^ J —7- λ :o o m / C Ai o /o ..

- : c o A ti 1 « ,3 i S /1“ rt.<NmvmvD-»m .. .1 JC 3 O <0 / >.T3 O Π) ΟΛ/ :<fl Ä ^ H >6 / Z >v · 2 “ ·

Claims (10)

1. Menetelmä kaavan 5 h/8'* Vr, jossa: n on 1 tai 2; Y on CH tai typpiatomi; Rx on pienehkö hiilivetyryhmä tai karboksyyIillä, karbamoyy-10 Iillä tai syklopropyylillä substituoitu pienehkö alkyy- liryhmä; ja R2 on hydroksyyliryhmä, pienehkö alkyyliryh-mä, hydroksilla substituoitu pienehkö alkyyliryhmä tai karbamoyyliryhmä; mukaisen antibakteerisena aineena arvokkaan kefeemiyhdisteen tai sen farmaseuttisesti 15 hyväksyttävän suolan valmistamiseksi tunnettu siitä, että joko a) kaavan ^ jpC—CONH ^ 20 Η,ΐΛ*' J_NnJ-C«j-X °-R* XoH jossa Y:llä ja R1:llä on edellä esitetty merkitys ja X on halogeeniatomi, mukaisen yhdisteen, tai vastaavan 25 yhdisteen, jossa aminoryhmä tai karboksyyliryhmä on suojattu suojaryhmällä tai vastaavan yhdisteen suolan, annetaan reagoida kaavan 30 \cH2)n jossa n:llä ja R2:lla on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, ja haluttaessa poistetaan suojaryhmä, tai 35 b) kaavan ΐ 42 8 5 439 VW* Ί j ch2-n/\^-R2 '

5 Too- (CH>>" I jossa n:llä ja R2:lla on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen, tai vastaavan yhdisteen, jossa ryhmä -COO" on suojattu suojaryhmällä tai vastaavan yhdisteen 1 10 suolan, annetaan reagoida kaavan N-1Γ C “ COOH n II il HjN X S N^°- «1 15 jossa Y:llä ja R^llä on edellä esitetty merkitys, mukaisen yhdisteen kanssa tai vastaavan yhdisteen kanssa, i jossa aminoryhmä on suojattu suojaryhmällä tai vastaavan j reaktiivisen karboksyyliyhdisteen kanssa tai vastaavan 20 suolan kanssa, ja haluttaessa poistetaan suojaryhmä.

2. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa Y pon typpiatomi.

3. Vaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, jossa RA on pienehkö alkyyliryhmä.

4. Vaatimuksen 3 mukainen menetelmä, jossa R1 on metyyli- tai etyyliryhmä ja R2 on hydroksyyli- tai karbamoyy1iryhmä.

5. Vaatimuksen 4 mukainen menetelmä, jossa kefeemiyhdiste on 7B-[(2)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-30 metoksi-iminoasetamido]-3-(4-hydroksi-l,4-metyleeni-l- piperidino)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti, jonka kaava on COO" 43 85 489 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

6. Vaatimuksen 4 mukainen menetelmä, jossa kefeemiyhdiste on 7B-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-3-(4-hydroksi-l,4-mety- 5 leeni-l-piperidino)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti, jonka kaava on tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

7. Vaatimuksen 4 mukainen menetelmä, jossa kefeemiyhdiste on 7B-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- 15 metoksi-iminoasetamido]-3-(4-hydroksi-l-kinuklidino)me- tyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti, jonka kaava on N—i|-C-CONHV__^Sn. 20 j~ n-/ch2-^>h COO“ tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

8. Vaatimuksen 4 mukainen menetelmä, jossa kefeemiyhdiste on 7β-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol*-3— *25 yyli) -2-metoksi-iminoasetamido]-3-(4-hydroksi-l-kinukli- dino)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti, jonka kaava on Ν-τ9-°'ΟΝΗντ8Ί /-λ h/sJ1 Vc», ί-Ι*'Γα,··<Θ-0"

30 C00" tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 9. vaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa kefeemiyhdiste on 7β-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- - - 35 metoksi-iminoasetamido]-3-(4-karbamoyyli-l-kinuklidi- no)metyy1i-3-kefeemi-4-karboksylaatti, jonka kaava on ί« 85489 COO" tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

10. Vaatimuksen 4 mukainen menetelmä, jossa kefeemiyhdiste on 7B-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-10 yyli) -2-metoksi-iminoasetamido]-3-(4-karbarooyyli-l- kinuklidino)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti, jonka kaava on

3 COO" tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 45 85489