JPS60197693A - ３−（キヌクリジニウム）メチル−３−セフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明（１一般式　０）。

鳥 〔式中，ｎはＯまたは１，Ｒ，およびＲｔ（よ水素原子
。

ハロゲン原子または低級アルキル 子，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級アルケニル基
．カルボキシ基または　・ 低級アルキル基またはシクロアルキル基を、あるいは鳥
と鳥が合して炭化水素鎖を形成することを示す）、Ｒ４
は水素原子、ハロゲン原子、オキソ基。

カルバモイルオキシ基、水酸基、低級アルコキシ基また
はアミノ基を示す〕で表わされる新規な３−（キヌクリ
ジニウム）メチル−３−セフェム誘導体およびその非毒
性塩、製造方法およびその抗菌剤としての用途に関する
ものである。

従来、７−アミツチアゾリルアセトアミドセフエム誘導
体としては１例えば特開昭５１−１４９２９６号。

特側昭５２−１０２２９３号、特開昭５２−１１６４９
２号、特開昭５２−１２５１９０号、特開昭５４−１５
４７８６号、特開昭５７−１９２３９４号等の公報に記
載された化合物が知られているが、セフェム骨格の３位
に置換または非置換のキヌクリジニウムメチル基を有す
る化合物は知られていない。本発明者等はこれら化合物
が優れた抗菌力を有することを見い出し１本発明を完成
したものである。

前記一般式（Ｉｌの属および鳥に関し、低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基など、ハロゲン原子としては弗素原子、塩素
原子、沃素原子、臭素原子があげられる。

Ｒ３の低級アルケニル基としては、ビニル基、アリル基
など、ハロゲン原子および低級アルキル基としては前記
Ｒ１および烏で示したのと同様な基があげられる。

鴇に関し、ハロゲン原子としては前記Ｒ１および鳥で示
したのと同様な基が、低級アルコキシ基と　□してはメ
トキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポ
キシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などがあげら
れる。

鳥および鳥に関し、低級アルキル基としてはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基などがあげられる。

シクロアルキル基としては。

シクロプロピル基またはシクロブチル基などがあげられ
る。また、Ｒ，および鳥が合して形成する炭化水素鎖と
しては、炭素数４〜５のものがあげられる。

一般式（Ｉｌの化合物の非毒性塩としては、医薬上許容
される塩類９例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩；アンモニウム塩；塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、炭酸塩、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無機酸
塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機
カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩。

トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカ
イン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグル
カミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フ
ェネチルベンジルアミン塩等のアミン塩；アルギニン塩
、アスパラギン酸塩、リジン塩、グルタミン酸塩、セリ
ン塩等のアミノ酸塩等が含まれる。

一般式（Ｉｌの本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し。

鳥 シン異性体（Ｚｌとアンチ異性体（Ｅｌが存在するが９
本発明には両異性体とも含まれる。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

鳥 〔式中、ｎ、Ｒ，、Ｒ，およびＲ３は前記の定義に同じ
。

Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物。

その官能基が保護された化合物またはその塩に一般式 〔式中、Ｒ４は前記の定義に同じ〕で表わされる化合物
、その官能基が保護された化合物またはその塩を反応さ
せ、必要により保護基を脱離して前記一般式Ｉ１１で表
わされる化合物またはその非毒性塩を得ることができる
。

上記一般式ｆＩ［ｌのＸのハロゲン原子としては、沃素
原子、臭素原子、塩素原子があげられるが、特に沃素原
子、臭素原子が望ましい。

上記反応は反応温度０℃〜６０°Ｃ９好ましくは１０℃
〜４０℃で行なうことができる。また９反応溶媒として
は、無水の有機溶媒が望ましい。この使用することがで
きる有機溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニト
リル等の低級アルキルニトリル；クロルメタン、ジクロ
ルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキル
；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢酸エチル等
のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼン等の炭化
水素などがあげられる。

一般式（ｍｌおよび（ｌｕｌｌの化合物の塩、官能基に
おける保護基としては、上記反応を妨げないものであれ
ば９通常用いられているものを使用することができる。

例えば、アミノ基の保護基としてはホルミル基。

アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒド
リル基など；カルボキシ基の保護基としては、ｐ−メト
キシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｔ−ブチル基
、メチル基、２゜２．２−トリクロロエチル基、ジフェ
ニルメチル基。

ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。また、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ　−メチル−
Ｎ−（）リメチルシリル）アセトアミド。

Ｎ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）−トリフルオロ
アセトアミドなどのシリル化剤を使用すれば。

アミノ基およびカルボキシ基を同時に保護できるので便
利である。

また、一般式ｌ１１１および（２）の化合物の塩として
は。

例えば、前記一般式（Ｉｌの化合物の塩としてあげたア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機酸塩。

有機カルボン酸塩、有機スルホン酸塩、アミン塩。

アミノ酸塩の中より適宜選択して使用することができる
。

また、出発原料である一般式（ＩＩＩの化合物、その官
能基が保護された化合物、その塩は〔テトラヘドロンレ
ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）第
２２巻第４０号３９１５〜３９１８頁（１９８１））等
に示されている公知の方法に準じて製造することができ
る。

例えば、一般式 〔式中、ｎ、Ｒ１，Ｒ，およびＲ８は前記の定義に同じ
〕で表わされる化合物、その官能基が保護された化合物
またはその塩にハロゲン化剤を反応させることにより前
記一般式ｔｍの化合物、その官能基が保護された化合物
またはその塩を得ることができる。

反応溶媒、保護基、塩に関しては、前記一般弐田１の化
合物および一般式（２）の化合物の反応におけるものと
同じものを使用することができる。ハロゲン化剤として
は、ヨートドリッチルシラン等が使用される。

上記方法等で得られる一般式（Ｉｌｌの化合物、その官
能基が保護された化合物またはその塩は、精製すること
なく、続いて一般式（２）の化合物、その官能基が保護
された化合物またはその塩と反応させ。

本発明化合物を得ることができる。

本発明化合物はダラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
９強い抗菌活性を示す。また急性毒性値（ＬＤｓｏ　（
マウス、経口）〕は次の化合物ではいずれも２　ｙ　／
　ｋｙ以上であ４た。

７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（３−
メトキシキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレイト ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（キヌ
クリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイト ７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−
ヒドロキシキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレイト したがうて９本発明化合物は抗菌剤として有用である。

本発明化合物を抗菌剤として使用する際の投与量は、一
般的に２〜３００ｕ／ｋｇ／日、好ましくは１０〜１０
０１ＫＩ／＃ｇ／日である。本抗菌剤は、散剤、顆粒剤
、カプセル剤９錠剤などのかたちで経口的に。

あるいは注射剤、坐剤などのかたちで非経口的に投与さ
れる。これらの製剤は、医薬上許容される担体を用い、
常法により製造することができる。

次に噴◆姻十十發実施例を示し１本発明をさらに詳しく
説明する。

実施例１ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（キヌ
クリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイト ７β−（１ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−アセト
キシメチル−３−セフェ台−４−カルボン酸２４０■を
クロロホルム５＊Ｌに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−）リメ
チルシリルートリフルオロアセトアミド３３０μｔを加
えて室温で２時間撹拌した。

これにヨードトリメチルシラン２００μＬを加え。

１５分間撹拌後、溶媒を減圧留去し、７β−（（Ｚｌ−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸のシリル化体ヲ得た。これをアセ
トニトリル２ｍｌに溶解し、さらにテトラヒドロフラン
６０μｌを加えた。得られた溶液にキヌクリジン７０哩
を加え、室温で２時間撹拌した。次いで水２滴を加え、
さらに室温で１５分間撹拌した。生じた沈殿をＰ取し、
アセトニトリルで洗浄した。これを３０９６エタノール
に溶解し。

ＸＡＤ−４（商標、　ロームアンドハース社、スチレン
−ジビニルベンゼンの共重合体）のカラムクロマトグラ
フィー（３Ｘ２１ＣＩ＋、溶出：水、２０％エタノール
、　３０９６エタノール）で精製した。目的物を含む溶
出画分を減圧濃縮し、残渣を凍結乾燥して目的物７２＃
を得た。

実施例２ ７β−［ｔＺｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（３−
ヒドロキシキヌクリジニウム）メチル−３−七フエムー
４−カルボキシレイト 実施例１と同様にして、７β−［（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸２４０ＴＫＩトヨードトリメチルシラン２
００μｌを反応させ、ついで３−ヒドロキシキヌクリジ
ン１００Ｎを反応させて目的物６８　ｍｇを得た。

実施例３ ７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（３−
クロロキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレイト 実施例１と同様にして、７β−（（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸２４０■とヨードトリメチルシラン２００
μｔを反応させ、ついで３−クロロキヌクリジン１１５
■を反応させて目的物８■を得た。

実施例４ ７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（３−
オキソキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレイト 実施例１と同様にして、７β−（（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸２４０哩とヨードトリメチルシラン２００
μｔを反応させ、ついで３−キヌクリジン１０５■を反
応させて目的物４■を得た。

実施例５ ７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（３−
カルバモイルオキシキヌクリジニウム）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレイト実施例１と同様にして、
７β−（ｔＺｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２４０１１
１９とヨードトリメチルシラン２００μｔを反応させ、
ついで３−カルバモイルオキシキヌクリジン１０８．を
反応させて目的物１１■を得た。

実施例６ ７β−［１ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−〔（３
−アンモニウム）キヌクリジニウム〕メチルー３−セフ
ェム−４−カルボキシレイトヨウ化物実施例１と同様に
して、７β−（Ｉ２１−２−　（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２
４０■とヨードトリメチルシラン２００μｌを反応させ
、ついで３−アミノキヌクリジン１２６ｍを反応させて
目的物２２゜を得た。

実施例７ ７β−（１ｚ１−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（３−
メトキシキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレイト 実施例１と同様にして、７β−（ｔＺｌ　−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸９４Ｍトヨードトリメチルシラン８０μ
Ｌを反応させ、ついで３−メトキシキヌクリジン３５＋
ａｇを反応させて目的物１７Ｎを得た。

実施例８ ７β−（１ｚ１−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−１−＋８１
−スルホキシド−３−（キヌクリジニウム）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレイト７β−（（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド）−１−（Ｓｌ−スルホキシド−３
−アセトキシメチル−３−七フエムー４−カルボン酸２
５０　ｕをクロロホルム５落ｔに懸濁し、Ｎ−メチル−
Ｎ−）リメチルシリルートリフルオロアセトアミド４３
０μＬを加えて室温で２時間撹拌した。これにヨードト
リメチルシラン２０４μＬを加えて１５分間撹拌後、溶
媒を減圧留去し、７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−１−（Ｓｌ−スルホキシド−３−ヨードメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸のシリル化体ヲ得た。

これをアセトニトリル２ｍＬに溶解し、さらにテトラヒ
ドロフラン６５μｔを加えた。得られた溶液にキヌクリ
ジン７１■を加え、室温で１時間撹拌した。

−反応液に水２滴を加え、さらに１５分間撹拌した。

生じた沈殿をｒ取し、少量のアセトニトリルで洗浄した
。これを３０％エタノールに溶解し、　ＸＡＤ−４のカ
ラムクロマトグラフィー（３Ｘ１７ｃＩｎ、溶出：水、
２０％エタノール）で精製した。目的物を含む溶出画分
を減圧濃縮し、残渣を凍結乾燥して目的物１３．を得た
。

実施例９ ７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル’）−２−ｎ−プロポキシイミノアセトアミド〕−３
−（キヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレイト 実施例１と同様にして、７β−（（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）　−２−ｎ−プロポキシイ
ミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸２５１ＫＩとヨードトリメチルシ
ラン２００μｔを反応させ、ついでキヌクリジン６９．
を反応させて目的物１６ｍｇを得た。

実施例１０ ７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド〕−３−（
キヌクリジニウム）メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレイト 実施例１と同様にして、７β−（（Ｚｌ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−アリルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸２５０．とヨードトリメチルシラン２
００μｔを反応させ、ついでキヌクリジン６９ｍｇを反
応させて目的物１６１４ｇを得た。

実施例１１ ７β−（ＩＺｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル”）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（キヌクリジニウム）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸２１２ｕをクロロホルム５ｔ４Ｌ
に懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルートリフ
ルオロアセトアミド３３０　ｔｈｌを加えて室温で３０
分間撹拌した。これにヨードトリメチルシラン１６０μ
Ｌを加えて１５分間撹拌後、溶媒を減圧留去し、７β−
（１２１−２−（２−アミノチアゾール−４−イル”）
−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のシリル化体を得た。これをアセトニトリ
ル２耐に溶解し、さらにテトラヒドロフラン５０μＬを
加えた。

得られた溶液にキヌクリジン５４哩を加え、室温で１時
間３０分撹拌した。反応液に水２滴を加え、さらに１５
分間撹拌した。生じた沈殿をｒ取し、アセトニトリルで
洗浄した。これを３０９６エタノール化溶解し、ＸＡＤ
−４のカラムクロマトグラフィー（３Ｘ２０ｃｍ、溶出
：水、２０９６エタノール）で精製した。

目的物を含む溶出画分を減圧濃縮し、残渣を凍結乾燥し
て目的物１９哩を得た。

実施例１２ ７β−（ＩＺ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル”）−２−（２−シクロプロピルアミノ−１，１−ジ
メチル−２−オキソエトキシイミノ）アセトアミド）−
３−（キヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレイト ａ）　（Ｚｌ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキ
シイミノ）酢酸エチルエステル（中間体）（Ｚ）−２−
（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル’）−２−
（２−ベンズヒドリルオキシ−１゜１−ジメチル−２−
オキソエトキシイミノ）酢酸エチルエステル３．２ｇ４
こ冷アニソール１４．７ｍｊおよびトリフルオロ酢酸１
４．７　ｍＬを加え、水冷下３時間３０分撹拌した。溶
媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を
飽和食塩水で洗浄した後。

無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ４　（５
Ｘ２０ｃｍ、溶出：クロロホルム、１０９６メタノール
ークロロホルム）で精製した。目的物を含む溶出画分よ
り溶媒を減圧留去し、目的物２．０ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（ｃ３−１．ヌジョール）：１７
４０、１７２５ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＣＤＣｌ５）　：１．３０　
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−＄出）。

１．５６　（６Ｈ，８）。

４．３５　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−８Ｈｚ）。

６．３６　（ＩＨ，ｓ）。

７．３０　（１５Ｈ，５） ｂ）　（Ｚｌ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−シクロプロピルアミノ−１゜１
−ジメチル−２−オキソエトキシイミノ）酢酸エチルエ
ステル（中間体） 上記ａ）で得た化合物５２６■、シクロプロピルアミン
６８μｔのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５１１ＬＬ溶
液。

Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１９９Ｗ
ｔｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３０■
の混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液より不溶物
をｒ去した後、溶液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３Ｘ２
５ｃｍ、溶出：ｎ−ヘキサン。

ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：　１））で精製した。

目的物を含む溶出画分より溶媒を減圧留去し。

目的物３９ＯＮを得た。

赤外線吸収スペクトル（ＣＩｌ＋−’、ヌジョール）ニ
ア０Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＣＤＣｌ、）　：０．６０　
’（４Ｈ，ｍ）。

１．３６　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

１．５４　（６Ｈ，ｓ）。

２．６５　（ＩＨ，ｍ）。

４．３９　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

６．５０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）。

６．６８　（ＩＨ，ｓ）。

６Ｊ３２　（ＩＨ，ｓ）。

４−イル）−２−（２−シクロプロピルアミノ−１゜１
−ジメチル−２−オキソエトキシイミノ）酢酸（中間体
） 上記ｂ）で得た化合物４５０　ｍｇのエタノール２０　
ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム８６哩の５ｘｊ水溶液を加
え。

室温で６時間撹拌した。反応液より溶媒を減圧留去し、
残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し水層をさらに
酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層をあわせ、飽
和食塩水で洗浄後、乾燥し。

溶媒を減圧下に留去して目的物２５４ｍｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（ＣＩＲ’、ヌジョール）ニア１
Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＣＤ、ＯＤ）　：０．５８　
（４Ｈ，ｍ）。

１．５０　（６Ｂ、　ｓ）。

２．６４　（ＩＨ，ｍ）。

６．８６　（ＩＨ，ｓ）。

７．２８　（１５Ｈ，５） ｄ）７β−（ｔＺｌ　−２−（２−）ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−シクロプロピルアミノ
−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシイミノ）アセ
トアミドツー３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（中間体） 上記Ｃ）で得た化合物２５４ｕ、７β−アミノ−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステル１４９■のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５ｍｌ溶液、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド９４■および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６
２　ｍｇの混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液よ
り不溶物をｒ去した後、溶液を氷水中に注ぎ、酢酸エチ
ル１００　ｍＬで３回抽出した。抽出液を水洗、乾燥後
、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（３ｘ　２６ｃ＋ｎ。

溶出：ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：
　１））で精製した。目的物を含む溶出画分より溶媒を
減圧留去し、目的物２３０＃を得た。

赤外線吸収スペクトル（ＣＩＩ＋＝、ヌジョール）：１
７８０、１７４０．１７２Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＣＤＣｌ、）　：０．５７　
（４Ｈ，ｍ）。

１．５２　（６Ｈ，ｓ）。

１．５２　（９Ｈ，ｓ）。

２．０２　（３Ｈ，ｓ）。

２．６９　（ＩＨ，ｍ）。

３．１４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２１Ｈｚ）。

３．５６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２１−）。

４．７８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｉｈ）。

５．０６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５出）。

５．１１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ’１５Ｈｚ）。

５．９０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　１０Ｈｚ）
。

６．７１　（ＩＨ，ｓ）。

６．９２　（ｉＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）。

７．２８　（１５Ｈ，ｓ）。

７．８１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１ωｂ）。

ｅ）７β−（ＩＺｌ−２−（２−−ｒｉ〕ｆ−ｒゾール
−４−イル）−２−（２−シクロプロピルアミノ−１゜
１−ジメチル−２−オキソエトキシイミノ）アセトアミ
ドツー３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（中間体） 上記ｄ）で得た化合物２３０　Ｍに水冷アニソール０．
８６ｍ１および水冷トリフルオロ酢酸０．８８＋ａｔを
加え。

室温で２時間撹拌した。反応液より溶媒を減圧留去した
。残渣に酢酸エチルを加えた後、炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出した。水層に酢酸エチルを加えた後、撹拌下
、ＩＮ塩酸で溶液をｐＨ２，Ｏｊこ調整した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、溶媒を減圧留去した
。残渣に５０９６蟻酸５ｍＬを加え、　３０℃で２時間
撹拌した。これに水ＩＣｈｔｌを加え、不溶物をｒ去し
た。ｒ液を凍結乾燥して目的物１０１ｍｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（ＣＩ１１’、ヌジョール）：１
７８０、１７２Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　Ｄ、０−ＣＤ、ＯＤ）　：０
．４０　（４Ｈ，ｍ）。

１．２６　（６Ｈ，ｓ）。

１．８１　（３Ｈ，ｓ）。

２．３４　（ＩＨ，ｍ）。

３．２７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２０Ｈｚ）。

３．５４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２０七）。

５．００　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝σｂ）。

５．６２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５七）。

６．９４　（ＩＨ，ｓ） 一イル）−２−（２−シクロプロピルアミノ−１゜１−
ジメチル−２−オキソエトキシイミノ）アセトアミド）
−３−（キヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレイト 上記ｅ）で得た化合物９６＃をクロロホルム３ｒｒｔｌ
に懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−）！ｌメチルシリルートリ
フルオロアセトアミド１０８μｔを加えて室温で２時間
撹拌した。これにヨードトリメチルシラン６５μｔを加
え、１７分間撹拌後、溶媒を減圧留去し。

７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−シクロプロピルアミノ−１，１−ジメ
チル−２−オキソエトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−ヨードメチル−３−七フエムー４＝カルボン酸のシリ
ル化体を得た。これをアセトニトリル２耐に溶解し、さ
らにテトラヒドロフラン２０μｔを加えた。得られた溶
液にキヌクリジン２３Ｈを加え、室温で２時間撹拌した
。次いで水２滴を加え、さらに１５分間撹拌した後、溶
媒を減圧留去した。残渣を３０９６エタノールに溶解し
、ＸＡＤ−４のカラムクロマトグラフィー（３Ｘ２０ｃ
ｍ、溶出：水、　２０９６エタノール、３０９６エタノ
ール）で精製した。目的物を含む溶出画分を減圧濃縮し
、残渣を凍結乾燥して目的物６４■を得た。

実施例１３ ７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシイ
ミノ）アセトアミド）−３−（キヌクリジニウム）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実施例１と同様にして、７β−（ｔＺｌ　−２−（２−
アミツチアゾールー４−イル）−２−（Ｎ、Ｎ　−ジメ
チルカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１
１８ｕとヨードトリメチルシラン８６μＬを反応させ、
ついでキヌクリジン３０■を反応させて目的物２６　ｍ
ｇを得た。

実施例１４ ７β−（ＩＺｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ピロリジノカルボニルメトキシイミノ）ア
セトアミド）＝３−（キヌクリジニウム）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレイトａ）　１ｚ１−２−　
（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
ピロリジノカルボニルメトキシイミノ）酢酸エチルエス
テル（中間体）（Ｚｌ　−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミ
ノ）酢酸エチルエステル２講６ および塩化メチレン１４　ｍｌの混液に溶解した。この
溶液を一２５℃に冷却し，撹拌下，Ｎ−メチルモルホリ
ン０．５５１！Ｌついでイソブチルクロロホルメート０
６５ｍ１を加え３０分間撹拌した。ついで溶液を一３５
″Ｃに冷却してピロリジン０．４４ｇＬを加え，撹拌し
ながら，２時間３０分かけて室温にまで加温した。溶媒
を減圧留去し，残渣に酢酸エチルを加えた。これをシリ
カゲル５０，のカラムクロマトグラフィー（溶出：酢酸
エチル）で精製し，目的物２．３１，を得た。

赤外線吸収スペクトル（ＣＩｌｌ−’．ヌジョール）ニ
ア３０ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＣＤＣｌ５）　：１．３６　
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。

１．９０　（４Ｈ，ｍ）。

３．４５　（４Ｈ，ｍ）。

４Ｊ９　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−８Ｈｚ）。

４Ｊ３２　（２Ｈ，ｓ）。

６．５６　（ＩＨ，ｓ）。

６．９５　（ＩＨ，ｓ）。

７．２９　（１５Ｈ，５） ｂ）　（Ｚｌ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（ピロリジノカルボニルメトキシイミ
ノ）酢酸（中間体） 上記ａ）で得られた化合物２．１４　、をジオキサン２
０ｍ１に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．７６
　ｍｌを加えて３８時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を
加えて溶液を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。

水層をさらに酢酸エチルで抽出し、前記の酢酸エチル層
と合わせた。これを飽和食塩水で洗浄し。

無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をｎ−ヘキサン−エチルエーテル−酢酸エチル
から再結晶し、目的物１．６７ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（ＣＩｌ＋−’、ヌジョール）ニ
ア４Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＣＤＣｌ、）　：１．９０　
（４Ｈ，ｍ）。

３．４３　（４Ｈ，ｍ）。

４．９５　（２Ｈ，ｓ）。

６．９６　（ＩＨ，ｓ）。

７．３０　（１５Ｈ，ｇ） ｃ）　７β−（（Ｚｌ　−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−ピロリジノカルボニ
ルメトキシイミノ）アセトアミド）−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステ
ル（中間体） 上記ｂ）で得られた化合物７５８ｍｇ、　７β−アミノ
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｔ−ブチルエステル４５７　ｕ　、および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール１９９■をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１０耐に溶解し、これにＮ、　Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド２８９　ｍｇを加え室温で１
日撹拌した。反応液より不溶物をｒ去し。

Ｆ液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
１０９６炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。

溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（３Ｘ１８Ｃｌｌ＋、溶出：ｎ−へキサン、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製して目的物９２０　
ｍｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（ＣＩｌ＋’、ヌジョール）：１
７８０、１７４０．１７２Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＣＤＣ！１３）　：１．５３
　（９Ｈ，ｓ）。

１．８３　（４Ｈ，ｍ）。

２．０５　（３Ｈ，ｓ）。

３．４０　（４Ｈ，ｍ）。

４．８５　（２Ｈ，ｓ）。

５．００　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．８６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　５Ｈｚ）。

６．８３　（ＩＨ，ｓ）。

７．２６　（１５Ｈ，５） ｄ）　７β−（（Ｚｌ−２，−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（ピロリジノカルボニルメトキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸塩酸塩　（１ｊ＋Ｉ’ｔｆ）上
記Ｃ）で得られた化合物９１０■を蟻酸４．２ｍＬに溶
解し、濃塩酸０：３２ｍ１を加えて室温で２時間撹拌し
た。反応液より不溶物をｒ去し、Ｆ液より溶媒を減圧留
去した。残渣に水を加え、不溶物をｒ去した後、Ｆ液を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３，５Ｘ　１
０ｃｍ、溶出：アセトン、水−アセトン）で精製し、目
的物１７３■を得た。

赤外線吸収スペクトル（Ｃｌｉ−１，ヌジョール）：１
’１７０．１７２Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　Ｄ、０−ＣＤ３０Ｄ）　：１
．８５　（４Ｈ，ｍ）。

１．８５　（３Ｈ，ｓ）。

４．９８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５七）。

５．６６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

６．９０　（ＩＨ，５） ｅ）　７β−（ｔＺ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−４ル）　−２−（ピロリジノカルボニルメト−キシ
イミノ）アセトアミド）−３−（キヌクリジニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレイト上記ｄ）で
得られた化合物１２４ｍｇをクロロホルム２耐に懸濁し
、これにＮ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルートリフル
オロアセトアミド１４０μＬを加え、室温で３０分間撹
拌した。この溶液にヨードトリメチルシラン８６μｔを
加え１５分間撹拌した。反応液より溶媒を減圧留去し、
７β−（ｔＺｌ　−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（ピロリジノカルボニルメトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のシリル化体を得た。この化合物をアセト
ニトリル３ｍｌに溶解し、さらにテトラヒドロフラン２
７μｌを加えた。得られた溶液にキヌクリジン３０ｍｇ
を加え、室温で”２時間撹拌した。反応液に水２滴を加
えて１５分間撹拌した。生じた沈殿をｒ取し。

少量のアセトニトリルで洗浄した。これを３０％エタノ
ールに溶解し、　ＸＡＪ）−４のカラムクロマトグラフ
ィー（３Ｘ２０ＣＩｌ、溶出：水、２０９６エタノール
。

３０９６エタノール）で精製し、目的物２２１９を得た
。

実施例１５ ７β−（ＩＺｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ジフルオロメトキシ）イミノアセトアミド
）−３−（３−ヒドロキシキヌクリジニウム）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト７β−（ｔＺｌ−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフ
ルオロメトキシ）イミノアセトアミドツー３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１１９ｍｇを
クロロホルム３ｍｌに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメ
チルシリル−トリフルオロアセトアミド１５１μＬを加
え、室温で２時間撹拌した。これにヨードトリメチルシ
ラン９２μｔを加えて１５分間撹拌後、溶媒を減圧留去
し。

７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）、　−２−（ジフルオロメトキシ）イミノア七ドア
ミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のシリル化体を得た。これをアセトニトリル２ｔｎ
Ｌに溶解し、さらにテトラヒドロフラン４０μｔを加え
た。得られた溶液に３−ヒドロキシキヌクリジン４６■
を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水１滴を加え
、さらに１５分間撹拌した。生じた沈殿をｒ取し、少量
のアセトニトリルで洗浄した。これを３０９６エタノー
ルに溶解し、υ・Ｄ−４のカラムクロマトグラフィー（
３Ｘ２５α、溶出：水。

２０９６エタノール、　３０％エタノール）により精製
し。

目的物４５　ｍｙを得た。

ホ　β−ラクタマーゼ産生菌 ＊＊一般名：セフタシダイム 化学名＝７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボ キシ−１−メチルエトキシ）イミノ アセトアミド〕−３−ピリジニウム メチル−３−セフェム−４−カルボ キシレイト　５水和物 特許出願人 工−ザイ株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 （） 〔式中、ｎは０または１．ＲｏおよびＲ７は水素原子、
   ハロゲン原子または低級アルキル基、Ｒ１は水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、カ
   ルボキシ基または 低級アルキル基すたはシクロアルキル３ｃ本一本るいは
   Ｒ１，と鳥が合して炭化水素鎖を形成することを示す）
   、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、オキソ基、カルバモ
   イルオキシ基、水酸基、低級アルコキシ基またはアミノ
   基を示す〕で表わされる３−（キヌクリジニウム）メチ
   ル−３−セフェム誘導体 （２１Ｒ１および鳥が水素原子、弗素原子またはメチル
   基、Ｒ８が水素原子、弗素原子、エチル基。 ビニル基、カルボキシ基、Ｎ−シクロプロピルカルバモ
   イルｉ、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル基またはピロリ
   ジノカルボニル基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物 Ｒ宜 ［３３１−０−Ｃ−Ｒがメトキシ基、ｎ−プロポキシ鳥 基、アリルオキシ基、１−カルボキシ−１−メチルエト
   キシ基、２−シクロプロピルアミノ−１，１−ジメチル
   −２−オキソエトキシ基Ｉ　ＮｌＮ−ジメチルカルバモ
   イルメトキシ基、ピロリジノカルボニルメトキシ基また
   はジフルオロメトキシ基である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物 （４１Ｒ，が水素原子、水酸基、塩素原子、オキ４基、
   アミノ基またはメトキシ基である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物 （５）７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
   （３−メトキシキヌクリジニウム）メチル−３−セフェ
   ム−４−カルボキシレイトである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物 （６）７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
   （キヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
   ボキシレイトである特許請求の範囲第１項記載の化合物 （７）７β−（（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
   （３−ヒドロキシキヌクリジニウム）メチル−３−セフ
   ェム−４−カルボキシレイトである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物 （８）一般式 （） 〔式中、ｎはＯまたは１．Ｒ８および鳥は水素原子。 ハロゲン原子または低級アルキル基、Ｒ３は水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、カ
   ルボキシ基または 低級アルキル基またはシクロアルキル基を、あるいはＲ
   ５と鳥が合して炭化水素鎖を形成することを示す）ｔ　
   Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物、その官
   能基が保護された化合物またはその塩に一般式 〔式中ｅ　Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、オキソ基。 カルバモイルオキシ基、水酸基、低級アルコキシ基また
   はアミノ基を示す〕で表わされる化合。 物、その官能基が保護された化合物またはその塩を反応
   させ、必要により保護基を脱離することを特徴とする一
   般式 （０） 〔式中、ｎ、　Ｒ，、％、　＆および鳥は前記の定義に
   同じ〕で表わされる化合物またはその非毒性塩の製造方
   法 査２ 〔式中、ｎは０または１．Ｒ１および鳥は水素原子。 ハロゲン原子または低級アルキル基、Ｒ８は水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、カ
   ルボキシ基または −ＣＯＮ”’　（Ｒ，、Ｒ，Ｉｔ　ｊＥ：　ｈ！しｓ出
   立１．１　水Ｈｉ＼鳥 子、低級アルキル基またはシクロアルキルあるいは鳥と
   鳥が合して炭化水素鎖を形成することを示す）、Ｒ４は
   水素原子，ハロゲン原子。 オキソ基，カルバモイルオキシ基．水酸基，低級アルコ
   キシ基またはアミノ基を示す〕で表わされる化合物また
   はその非毒性塩力）らなる抗菌剤