AT412214B - Verfahren zur herstellung des dinatrium-hemiheptahydratsalzes von ceftriaxon - Google Patents
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
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Zur Herstellung des Cephalosporinantibiotikums 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)- (methoxyimino)acetamido]-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3- cephem-4-carbonsäure. Dinatriumsalz (Ceftriaxon-Dinatrium) der Formel
EMI1.1
sind zahlreiche Verfahren beschrieben. Die Einführung des 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2(Z)- (methoxyimino)acetylrestes in Position 7 kann beispielsweise durch Reaktion eines aktivierten Derivates der 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoessigsäure mit dem entsprechenden #-Lactamnucleus erfolgen. Ein anderes Syntheseprinzip beruht auf der Einführung eines 4-Halogen-3-oxo-butyrylrestes an der 7-Aminofunktion des entsprechenden #-Lactam- Zwischenproduktes und nachfolgendem Ringschluss zum Aminothiazolderivat der Formel I mit Thioharnstoff (EP 49 855 oder EP 30 294).
Eine weitere Möglichkeit stellt eine in USP 4 266 049 offengelegte Technologie dar. Hierbei wird ein 7-Acyl-3-acetoxymethyl-cephalosporinderivat mit Hilfe eines Jodtrialkylsilans in die entsprechende (persilylierte) 3-Jodmethylverbindung überführt und diese dann in 3'-Position nucleophil substituiert.
Ausgehend von Cefotaxim-Säure oder Natri- umsalz lässt sich nach der beschriebenen Technologie demnach mit 3-Mercapto-2-methyl-(2,5- dihydro-6-hydroxy-5-oxo-as) -triazin die Verbindung der Formel I nach folgendem Syntheseschema herstellen :
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EMI2.1
Für eine glatte Überführung von Cefotaxim der Formel ll, in der R Wasserstoff oder Natrium bedeutet, in ein silyliertes, reaktives Derivat der Formel lll, wobei R' Wasserstoff oder eine Tri- methylsilylgruppe bedeutet, bzw. für die Silylierung zum Nucleophil der Formel IV, und damit für eine hohe Ausbeute und gute Qualität der Zielverbindung der Formel I, ist die Wahl der Silylie- rungsmittel entscheidend. Mit Silylierung und Desilylierung sind hier und im folgenden die Einfüh- rung bzw. Abspaltung eines Trimethylsilylrestes gemeint.
Das Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-Dinatriumsalz in Form des Hemiheptahydrates der Formel
EMI2.2
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gemäss der vorliegenden Erfindung umfasst folgende Schritte a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
EMI3.1
wobei R für Wasserstoff oder Natrium steht, mit einem Silylierungsmittel und mit Hilfe eines Jodtrimethylsilans in eine Verbindung der Formel
EMI3.2
wobei R' Wasserstoff oder eine Trimethylsilylgruppe sein kann, b) Umsetzen der Verbindung der Formel lll mit silyliertem 3-Mercapto-2-methyl-(2,5-dihydro-6- hydroxy-5-oxo-as) -triazin der Formel
EMI3.3
in der R' oben genannte Bedeutung hat, c) Desilylieren der in Stufe b) erhaltenen Verbindung, d) Überführen der in Stufe c) erhaltenen Verbindung in das Natriumsalz, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung nach Stufe c)
mit einem Gemisch bestehend aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt, das 2-phasige Ge- misch neutralisiert, die organische Phase abtrennt, und nach Fällung bei einem pH Wert zwi- schen 2. 0 bis 3. 5, vorzugsweise 3.0, anschliessend eine Verbindung der Formel
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
aus dem Reaktionsgemisch isoliert und diese dann mit dem Natriumsalz einer schwachen Säu- re in die Verbindung der Formel überführt.
Als Silylierungsmittel für Verbindungen der Formel ll sind Jodtrimethylsilan (TMSI) in Gegen- wart einer nichtnucleophilen Base, N,O-Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (BSTFA) (beispielsweise USP 4 336 253), N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid (MSTFA) (beispielsweise EP 74 268), gegebenenfalls in Kombination mit 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS) oder eine Kombinati- on aller genannten Silylierungsmittel geeignet. Je nach erreichtem Silylierungsgrad der 7-Amidfunktion der Verbindung der Formel lll, wobei R' für Wasserstoff steht, wird dann mit einem entsprechenden Überschuss eines Jodtrimethylsilans die Verbindung der Formel lll erzeugt, bei der R' eine Trimethylsilylgruppe bedeutet.
Hat man die Wahl, entweder Cefotaxim-Säure oder das Natriumsalz einzusetzen, ist das Natri- umsalz eindeutig vorzuziehen. Cefotaxim-Säure ist ein stark solvatisierendes Molekül. Beispiels- weise sind in der Literatur ein Ethanolsolvat (BE-PS 850 662) oder das Acetonsolvat (WO 96/20198) beschrieben. Zusätzlich kann es beträchtliche Mengen an Wasser enthalten.
Cefotaxim-Natrium hingegen ist arm an Restlösungsmittel und besitzt einen relativ niedrigen Was- serwert, verbraucht also weniger Silylierungsmittel, die einen erheblichen Kostenfaktor darstellen.
Aceton als Restlösungsmittel reagiert zudem mit Jodtrimethylsilanen und stört somit die Herstel- lung des reaktiven Derivates der Formel lll. Im Prinzip sind jedoch beide Formen von Cefotaxim geeignet.
Es ist selbstverständlich, dass aus Gründen der besseren Löslichkeit aber auch aus Reaktivi- tätsgründen wegen der leichten Silylierbarkeit der funktionellen Sauerstoffatome von 3-Mercapto-2- methyl-(2,5-dihydro-6-hydroxy-5-oxo-as)-triazin dieses vor der nucleophilen Substitution der 3-Jodmethylverbindung der Formel lll silyliert werden muss. Am besten geignet dafür ist das kos- tengünstige N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (BSA), jedoch kommen auch silylierte Amide wie N-Trimethylsilylacetamid N-Methyl-N-trimethylsilyl-acetamid (MSA), N,N-Bis(trimethylsilylharnstoff (BSU), oder eines der oben erwähnten Silylierungsmittel in Frage. Als Lösungsmittel wird vorzugs- weise Dichlormethan verwendet. Es kommen jedoch auch andere inerte Lösungsmittel wie Nitrile, beispielsweise Acetonitril, Dialkylamide, z. B.
Dimethylacetamid, Ester, z.B. Ethylacetat oder Ether, z. B. Tetrahydrofuran in Frage. Das System BSA/Dichlormethan ist deshalb besonders gut geeig- net, da es neben einer raschen Silylierung eine einfache Lösungsmittelregenerierung gewährleis- tet.
Nach dem gegenständlichen Verfahren wird demnach vorzugsweise Cefotaxim-Natrium wie folgt silyliert. Eine Suspension der Ausgangsverbindung der Formel ll, bei der R für Natrium steht, wird in Dichlormethan mit 1-1.5 Molequivalenten BSTFA oder HMDS und anschliessend mit 1 bis 1.2 Molequivalenten TMSI zur Silylierung des Carboxylatanions umgesetzt. Danach wird mit 1.5 bis 2. 5 Molequivalenten Jodtrimethylsilan in destillierter Form oder mit einer in situ aus Jod und Hexa- methyldisilan in Dichlormethan hergestellten Lösung von Jodtrimethylsilan bei einer Temperatur von-20 bis 20 C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 10 C, die Verbindung der Formel lll erzeugt.
Die Reaktion der Verbindung der Formel lll mit der aus 3-Mercapto-2-methyl- (2,5-dihydro-6-hydroxy-5-oxo-as)-triazin und 1-1.2 Molequivalenten BSA in Dichlormethan herge- stellten Verbindung der Formel IV gestaltet sich denkbar einfach. Man lässt die vereinigten Lösun- gen der Reaktionspartner bei ambienter Temperatur für etwa eine Stunde reagieren. Die Verbin- dung der Formel I wird üblicherweise direkt aus den Reaktionslösungen in Form ihres Dinatrium- salzes isoliert (beispielsweise WO 96/20198) oder man isoliert beispielsweise das Dibenzylethy- lendiaminsalz des Cephalosporinantibiotikums Ceftriaxon, welches anschliessend in das Dinatrium- salz umgearbeitet werden muss (beispielsweise EP 842 973 oder USP 5 026 843).
Versucht man nach oben beschriebener Technologie Ceftriaxon direkt als Dinatriumsalz zu iso- lieren, erhält man das Produkt trotz Reinigungsoperationen, beispielsweise Kohlebehandlung, nicht in erforderlicher Qualität und Ausbeute, was Nebenprodukte, Gehalt und Farbe betrifft. Zudem ist das Kristallisationsverhalten nicht robust genug für einen verlässlichen Kristallisationsprozess.
Überraschenderweise minimiert sich der Gehalt an Nebenprodukten, wenn man das Reakti- onsgemisch folgender Weise aufarbeitet. Man isoliert zunächst Ceftriaxon-Säure der Formel
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EMI5.1
und überführt diese Verbindung dann in Ceftriaxon-Dinatrium der Formel
Das Reaktionsprodukt wird dabei zunächst aus dem Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert von 5. 5 bis 7, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6 bis 6. 5, gegen ein geeignetes organisches Lö- sungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, in Wasser extrahiert. Dies geschieht bevorzugt nach einem Desilylierungsschritt mit einer methanolischen Lösung von Natriumacetat in Gegenwart von wenig Wasser und durch anschliessende Zugabe von organischem Lösungsmittel und Wasser.
Zur Entfernung reduzierbarer Spezies, beispielsweise Jod, wird gegebenenfalls im Verlauf der Aufar- beitung mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Thiosulfat, Bisulfit oder Ascorbinsäure, ver- setzt, gegebenenfalls mit Kohle oder Adsorberharz entfärbt und anschliessend die Verbindung der Formel V bei einem pH-Wert zwischen 2. 0 und 3. 5, vorzugsweise 3.0, gefällt.
Die Verbindung der Formel V wird dann nach bekannten Methoden direkt in die Verbindung der Formel I umgearbeitet, indem man durch pH-Korrektur mit dem Natriumsalz einer schwachen Säure, beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Natrium- acetat, Ceftriaxon-Dinatrium der Formel I erzeugt und aus Wasser/Aceton kristallisiert. Gegebe- nenfalls wird auf der Stufe der Ceftriaxon-Säure eine Reinigungsoperation durchgeführt. Dazu wird die Verbindung der Formel V in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, gelöst, die alkoholische Lösung mit Aktivkohle behandelt und nach Abdampfen des grössten Teils des Alkohols die Verbin- dung mit der Formel I wie oben beschrieben, gegebenenfalls in Gegenwart von wenig Alkohol durch Kristallisation aus Wasser/Aceton isoliert. Dabei wird Ceftriaxon-Dinatrium der Formel I in hervorragender Qualität erhalten.
Das bevorzugte erfindungsgemässe Verfahren lässt sich wie folgt zusammenfassen: a) Silylierung von Cefotaxim-Natrium mit N,O-Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid oder
1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und Jodtrimethylsilan im Molverhältnis 1 bis 1. 5 für
BSTFA oder HMDS und 1 bis 1,2 für TMIS bezogen auf eingesetztes Cefotaxim oder Sily- lierung von Cefotaxim-Säure mit HMDS gegebenenfalls in Gegenwart eines Silylie- rungskatalysators im Molverhältnis 1.5-2.5 bezogen auf eingesetztes Cefotaxim im Lö- sungsmittel Dichlormethan. b) Herstellung der reaktiven Zwischenstufe der Formel lll mit TMIS im Molverhältnis 1,5 bis
2,5 bezogen auf eingesetztes Cefotaxim. c) Reaktion der Verbindung der Formel lll mit silyliertem 3-Mercapto-2-methyl-(2,5-dihydro-
6-hydroxy-5-oxo-as) -triazin im Molverhältnis 0,9 bis 1,1 bezogen auf eingesetztes Cefota- xim.
d) Isolierung von Ceftriaxon-Säure der Formel V nach wässriger Aufarbeitung und gegebe- nenfalls Behandlung der Verbindung der Formel V mit Aktivkohle in einem Alkohol oder in einem Wasser/Alkohol-Gemisch. e) Überführung von Ceftriaxon-Säure der Formel V in Ceftriaxon-Dinatrium der Formel I und
Kristallisation der Verbindung der Formel I aus Aceton und Wasser, gegebenenfalls in
Gegenwart von wenig Alkohol.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern sollen, ohne jedoch den Umfang ein- zuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
BEISPIELE
Darstellung von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoximino)acetamido]-3-{[(2,5-dihydro-
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6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-carbonsäure
Beispiel 1:
Lösung A : 23. 87 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3- (acetyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Natriumsalz (Cefotaxim-Natrium) werden in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und unter Schutzgas und Lichtausschluss mit 19. 31 g N,O-Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid (BSTFA) versetzt. Nach 90 Minuten Rühren bei Raumtem- peratur entsteht eine gelbliche Suspension, zu der unter Lichtausschluss 10. 01 g Jodtrimethylsilan (TMIS) getropft werden.
Das Reaktionsgemisch wird nach 15 Minuten auf 0 abgekühlt und mit weiteren 20. 02 g TMIS versetzt, worauf man nach Entfernen des Eisbades 60 Minuten weiterrührt.
Lösung B : 7. 95 g 3-Mercapto-2-methyl-(2,5-dihydro-6-hydroxy-5-oxo-as)-triazin werden in 32 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und unter Schutzgas mit 11. 19 g N,O-Bis- (trimethylsilyl)-acetamid (BSA) versetzt. Nach wenigen Minuten bildet sich eine klare, gelbe Lö- sung.
Lösung B wird unter heftigem Rühren auf einmal zu Lösung A gegeben und die Mischung unter Schutzgas und Lichtausschluss 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die bräunliche Suspensi- on wird auf eine intensiv gerührte Lösung von 20. 50 g Natriumacetat in 350 ml Methanol/Wasser (95/5) gegossen und das Gemisch anschliessend mit 6. 20 g Natriumthiosulfat-Pentahydrat versetzt.
Nach 30 Minuten Rühren wird mit 250 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan versetzt und der pH des klaren, zweiphasigen Gemisches mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6.5 gestellt. Nach 15 Minuten wird die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase mit 100 ml Dichlormethan nachgewaschen und anschliessend mit 10 g Aktivkohle Norit CG-1 15 Minuten entfärbt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und 3 x mit je 30 ml Wasser nachgewaschen, worauf man den pH des Filtrates mit 2N HCI innerhalb von 15 Minuten auf 3.0 stellt. Hierbei fällt die Titelverbin- dung als gelblicher Niederschlag an, dessen Fällung durch 15 Minuten Nachrühren bei 0 vervoll- ständigt wird.
Beispiel 2:
Lösung A : 23. 87 g Cefotaxim-Natrium werden in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan suspen- diert, unter Schutzgas und Lichtausschluss mit 8. 88 g 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS) versetzt und über Nacht 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die dickflüssige, gelbliche Suspension wird bei 0 mit 11. 01 g TMIS und nach Erwärmen auf 10 mit weiteren 20. 01 g TMIS versetzt. Nach insgesamt 60 Minuten entfernt man die Kühlung und rührt 2. 5 Stunden bei Raum- temperatur weiter.
Die wie in Beispiel 1 hergestellte Lösung B wird unter heftigem Rühren auf einmal zu Lösung A gegeben und die Mischung unter Schutzgas und Lichtausschluss 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Beispiel 3 :
Lösung A : 22. 77 g Cefotaxim-Säure werden in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan suspen- diert, unter Schutzgas und Lichtausschluss mit 19. 37 g 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS) versetzt und über Nacht 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur dickflüssigen, gelblichen Lösung gibt man bei 0 20. 01 g TMIS. Nach insgesamt 60 Minuten entfernt man die Kühlung und rührt 2. 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter.
Die wie in Beispiel 1 hergestellte Lösung B wird unter heftigem Rühren auf einmal zu Lösung A gegeben und die Mischung unter Schutzgas und Lichtausschluss 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.
Umarbeitung von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-{[2,5-di- hydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-carbonsäure zum Dinatriumsalz
Beispiel 4 :
Das in Beispiel 2 erhaltene Feuchtprodukt wird in 2500 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 2. 5 g Aktivkohle Norit CG-1 15 Minuten bei 0 gerührt. Die Aktivkohle wird
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abfiltriert, mit 250 ml Methanol nachgewaschen und das farblose Filtrat im Vakuum bei 30-35 eingedampft. Der Rückstand wird nun mit 500 ml Aceton und 100 ml Wasser versetzt und der pH der Suspension mit 5 M wässriger Natriumacetatlösung auf 5.8 gestellt, wobei alsbald die Kristallisation des Produktes einsetzt.
Man vervollständigt die Kristallisation durch Zugabe von 800 ml Aceton innerhalb von 2 Stunden unter Lichtausschluss, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit 100 ml Aceton/Wasser (93/7) und zweimal je 100 ml Aceton nach. Nach Trocknen des farblosen Niederschlages bei 50 mbar wird das Dinatriumsalz der Titelverbindung als Hemiheptahydrat in einer Reinheit von 99. 4 % (HPLC, area) und einem Gehalt (wasserfrei) von 83. 7 % erhalten.
Referenzbeispiel: Darstellung von 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acet-
EMI7.1
carbonsäure.Dinatriumsalz (ohne Zwischenfällung bei pH 3)
Beispiel 5 :
In einem 10 mM Ansatz wurden die wie in Beispiel 2 hergestellten Lösungen A und B vermischt und die Mischung unter Schutzgas und Lichtausschluss 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Die nach entsprechender Aufarbeitung erhaltene wässrige Phase wurde mit 4. 8 g Aktivkohle Norit CG-1 15 Minuten entfärbt, die Aktivkohle abfiltriert und 3 x mit je 15 ml Wasser nachgewaschen.
Zur Fällung der Titelverbindung wurde nun direkt mit 350 ml Aceton versetzt und die trübe Lö- sung mit 60 mg des Produktes aus Beispiel 4 angeimpft, wobei die Titelverbindung allmählich kristallisierte. Die Kristallisation wurde durch langsame Zugabe von 350 ml Aceton innerhalb von 60 Minuten vervollständigt, der Niederschlag abfiltriert und mit 20 ml Aceton/Wasser (93/7) und zweimal je 20 ml Aceton nachgewaschen. Nach Trocknen des gelblichen Niederschlages bei 50 mbar wurde die Titelverbindung als Hemiheptahydrat in einer Reinheit von 98. 1 % (HPLC, area) und einem Gehalt (wasserfrei) von 52. 6 % erhalten.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-Dinatriumsalz in Form des Hemiheptahydrates der Formel EMI7.2 durch a) Umsetzen einer Verbindung der Formel EMI7.3 <Desc/Clms Page number 8> wobei R für Wasserstoff oder Natrium steht, mit einem Silylierungsmittel und mit Hilfe eines Jodtrimethylsilans in eine Verbindung der Formel EMI8.1 wobei R' Wasserstoff oder eine Trimethylsilylgruppe sein kann, b) Umsetzen der Verbindung der Formel lll mit silyliertem 3-Mercapto-2-methyl-(2,5- dihydro-6-hydroxy-5-oxo-as)-triazin der Formel EMI8.2 in der R' oben genannte Bedeutung hat, c) Desilylieren der in Stufe b) erhaltenen Verbindung, d) Überführen der in Stufe c) erhaltenen Verbindung in das Natriumsalz, dadurch ge- kennzeichnet, dass die Reaktionsmischung nach Stufe c)mit einem Gemisch beste- hend aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt, das 2-phasige Gemisch neutralisiert, die organische Phase abtrennt, und nach Fällung bei einem pH Wert zwischen 2. 0 bis 3. 5, vorzugsweise 3. 0, anschliessend eine Verbindung der Formel EMI8.3 aus dem Reaktionsgemisch isoliert und diese dann mit dem Natriumsalz einer schwa- chen Säure in die Verbindung der Formel überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz der Verbindung der Formel 11 einsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der For- mel ll als Natriumsalz mit N,O-Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid oder N-Methyl-N- trimethylsilyltrifluoracetamid und Jodtrimethylsilan silyliert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der For- mel ll, in der R oben genannte Bedeuting hat, mit 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und Jodtrimethylsilan silyliert.KEINE ZEICHNUNG
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|---|---|---|---|
| AT0080099A AT412214B (de) | 1999-05-05 | 1999-05-05 | Verfahren zur herstellung des dinatrium-hemiheptahydratsalzes von ceftriaxon |
| AU39670/00A AU3967000A (en) | 1999-04-15 | 2000-04-14 | Beta-lactam production |
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| US10/119,548 US6777549B2 (en) | 1999-04-15 | 2002-04-10 | β-lactam production |
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|---|
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|---|---|
| ATA80099A (de) | 2004-04-15 |
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