Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania ce¬ falosporyn.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania ce¬ falosporyn o wzorze ogólnym 1, w którym Y1 jest grupa «o wzorze 1A lub IB w którym Z3 jest alkilem o 1—4 ato¬ mach C, chlorowcem, grupa hydroksylowa lub podsta¬ wiona grupa winylowa o wzorze -CH=CH-Y2, w którym Y2 jest grupa alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach C lub podstawiona grupa metylowa o wzorze -CH2-Z4 w którym Z4 oznacza grupe alkanoiloksylowa o 1—2 atomach C *lub sulfonyloksylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe p-nitrobenzylowa lub IH-rzed.butylowa, R8 oznacza gru¬ pe acylowa o wzorze 1C, w którym n jest 0 lub 1.Sulfotlenki cefalosporyn sa szeroko stosowane jako zwiazki posrednie w syntezie antybiotyków cefalospo- irynowych. I tak, sulfotlenki cefalosporyn uzyteczne sa w ogólnej metodzie przeksztalcania zwiazków 3-metylo- -3-cefamo (dezacetoksycefalosporynowych) do 3-podsta- wionych-metylo-3-cefamozwiazków o aktywnosci anty- biotycznej. To wprowadzenie funkcji do 3-metylo-3-ce- femozwiazków odbywa sie na drodze izomeryzacji grupy 3-metylo-3-cefemowej do 3-metylo-2-cefemowej, wpro¬ wadzenie funkcji do zaktywowanej grupy 3-metylowej .nalezacej do cefemo-2-zwiazku, np. za pomoca bromu, ,a nastepnie utleniania 3-podstawionego-metylo-2-cefe- mozwiazku do odpowiedniego sulfotlenku. Utlenienie do sulfotlenku powoduje izomeryzacje produktu 2-ce- femowego do 3-cefemowego.Izomeryzacje 3-chlorowco-metylo-2-cefemozwiazków do odpowiednich 3-chlorowcometylo-3-cefemozwiazków opi- 10 15 20 25 30 sal Murphy w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 705 897. Dalsze przyklady takiego zastosowania sulfotlenków do przeksztalcenia 2-cefemo-zwiazków do 3-cefemozwiazków opisali Cooper w opisie patentowym St. Zjedn. Amer. nr 3 647 786 oraz Webber w opisach patentowych St. Zjedn. Amer. nr 3 766 177, 3 637 678 i 3 708 479.Dodatkowymi przykladami uzycia sulfotlenków ce¬ falosporyn sa nastepujace metody N-deformylowania: sulfotlenków 7-fi- formamido-3-chlorowcometylo-3-cefemu, opisana przez Humbera w opisie patentowym St. Zjedn.Amer. nr 3 716 533, sulfotlenków 3-formylo-3-cefemu, opisana przez Webbera w opisie patentowym St. Zjedn.Amer. nr 3 674 784, oraz sulfotlenków kwasu 7-(D-2,2- -dwumetylo-3-nitrozo-5-keto-4-fenylo-1-imidazolidynylo)- -3-bromometylo-3-cefemokarboksylowego-4, opisana przez Chaney'a i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Amer. nr 3 767 655.Dalszymi przykladami sulfotlenków cefalosporyn sto¬ sowanych w syntezie antybiotyków cefalosporynowych sa sulfotlenki 7-acyloamido-2-spirocyklopropylo-cefalospo- ryn, opisana przez Spray'a w opisie patentowym nr 3 843 640, sulfotlenki cefalosporyn podstawionych w grupie 2-metylenowej i 2-metylowej, opisane przez Wright'a w opisie patentowym St. Zjedn. Amer. nr 3 660 396, oraz sulfotlenki trójpierscieniowych cefalosporyn, opi¬ sane przez Spray'a w opisie patentowym St. Zjedn. Amer. nr 3 907 785.Otrzymywanie sulfotlenków 3-egzometylenocefamu po¬ przez sulfinylochlorki azotydynonu przy uzyciu katali- 110 528110 528 3 - zatora Friedel-Crafts'a typu kwasu Lewis'a, opisal Ku- kelja w belgijskim opisie patentowym nr 837 041. Te siilfode^i^ggsojn^lencKiefamu sa uzytecznymi zwiaz- * 1mn±' pasr£dfii§LOpi*zy otrzymywaniu 3-chlorowcopod- i stawionych cefalospferyn, opisnych przez Chauvette'a 5 | w opisie patentowym] St. Zjedn. Amer. nr 3 925 372, oraz j wu i»yi*ieaie * atift£brotyków 3-metoksy-3-cefemowychl opi- | sinycH prja^Lfibauyette^ w opisach patentowych St.Zjedn. Amer. nr 3 917 587 i 3 917 588. Np. ester sulfo- tlenku 3-egzometylenocefamu redukuje sie do odpowied- 10 niego estru 3-egzometylenocefamu, po czym otrzymany ester poddaje sie reakcji z ozonem w celu wytworzenia odpowiedniego estru 3-hydroksy-3-cefamu i ten 3-hy- droksy-ester poddaje sie reakcji z trójchlorkiem fosforu w celu wytworzenia odpowiedniego estru 3-chloro-3- 15 -cefemu.W inny sposób, 3-hydroksy-ester poddaje sie reakcji z dwuazometanem w celu wytworzenia odpowiedniego estru 3-metoksy-3-oefemu. Otrzymane estry, 3-chlorow- cowy i 3-metoksylowy, poddaje sie deestryfikaqi, otrzy- 20 mujac antybiotyki w postaci, odpowiednio, 3-chlorow- copodstawionego kwasu i 3-metoksypodstawionego kwa¬ su.Jak wyzej podano, sulfotlenki cefalosporyn sa ogól¬ nie uzyteczne w syntezach antybiotyków cefalospory- 25 nowych. Po zakonczeniu reakcji lub procesów syntetycz¬ nych z zastosowaniem cefalosporyny w postaci sulfotlen¬ ku, ugrupowame sulfotlenku poddaje sie reakcji w celu otrzymania czasteczki cefalosporyny w formie zredu¬ kowanej jakosiarczku. 30 Dotychczas stosowana metoda redukowania sutfotlen- ków cefalosporyny byl sposób opisany przez Murhpy'ego i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Amer. nr 3 641 014. * Wedlug tej metody sulfotlenki cefalosporyn redukuje sie za pomoca 1) wodoru i katalizatora uwodorniania, 2) ka¬ tionów cynawych, zelazawych, miedziawych lub mangana- wych, 3) podsiarczynu, jodku lub zelazocyjanku, 4) zwiaz¬ ków fosforu trójwartosciowego, 5) chlorowcosilanów lub 6) chlorków chlorometylenoiininowych, przy czym nie¬ które z tych czynników redukujacych wymagaja uzycia aktywatora, takiego jak chlorek acetylu lub trójchlorek fosforu, Np. podsiarczyn sodowy aktywuje sie w czasie redukcji chlorkiem acetylu.Ze wzgledu na uzytecznosc sulfotlenków cefalospo- 45 ryn w syntezie antybiotyków cefalosporynowych bylyby pozadane inne, bardziej efektywne metody redukcji.Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób redukowa¬ nia sulfotlenków cefalosporyn.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze sulfo- 50 tlenek cefalosporyny o wzorze ogólnym 2, w którym wszyst¬ kie podstawniki maja powyzzse znaczenie poddaje sie redukcji za pomoca 2—3 moli bromku acylu na mol sul¬ fotlenku cefalosporyny stosujac bromek acylu o wzorze O 55 II R3-C-Br, w którym R3 oznacza fenyl, alkil o 1—10 ato¬ mach C, alkil o 1—10 atomach C podstawiony chlorow¬ cem, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika takiego jak chlorek metylenu, czterowodorofuran, acetonitryl 6o rab ich mieszaniny w temperaturze —25 —50 °C w obec¬ nosci srodka wiazacego brom, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w celu wytworzenia odpowiedniej ce¬ falosporyny w spotaci wolnego kwasu lub estru. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze od okolo —25° do 65 4 50°C, korzystnie w temperaturze od okolo 0° do okolo- 25 °C.Do bromków acylu, które mozna zastosowac w sposobie wedlug wynalazku, naleza bromki kwasów niskoalkilo- karboksylowych, takie jak bromek acetylu lub bromek butyrylu oraz bromki podstawionych kwasów niskoalkilo- karboksylowych, w których grupa alkilowa moze byc podstawiona atomem chlorowca, grupa cyjanowa lub zestryfikowana grupa karboksylowa, bromki kwasów cy- kloalkilokarboksylowych, takie jak bromek kwasu cy- kloheksanokarboksylowego i bromek kwasu cyklopen- tanokarboksylowego, bromki aromatycznych kwasów kar- boksylowych, takie jak bromek benzoilu i podstawiony bromek benzoilu, w którym pierscien fenylowy moze byc podstawiony grupa taka jak grupa niskoalkilowa, nisko- alkoksylowa, nitrowa lub atomem chlorowca, albo jako bromku acylu mozna uzyc bromku kwasu naftoesowego.Jako zwiazki wiazace brom, stosuje sie ofefiny, acety¬ leny, dieny, cykloalkany, dwucykloalkeny, albo fosfo¬ ryny organiczne, takie jak fosforyny trójarylowe, np. fos¬ foryn trójfenylu, fosforyny trójatkilowe, np. fosforyn, trójetylu, lub mieszane fosforyny aryloalkilowe, takie jak fenylofosforyn dwuetylu, albo zwiazkiem wiazacym brom moze byc zwiazek aromatyczny latwo ulegajacy bromo¬ waniu, taki jak fenol lub podstawiony fenol, np. krezole, albo etery fenolowe, takie jak anizol, fenetol, m-dwu- metoksybenzen i gwajakol.W sposobie wedlug wynalazku jako bromek acylu ko¬ rzystnie stosuje sie bromek acetylu, a jako zwiazek wia¬ zacy brom C2-C5-alken, taki jak etylen, propylen, bu¬ tylen lub amylen.Zredukowana cefalosporyne w postaci wolnego kwa¬ su lub estru, otrzymana sposobem wedlug wynalazku z odpowiedniego sulfotlenku, mozna odzyskac z miesza¬ niny redukcyjnej zwyklymi metodami stosowanymi przy~ wytwarzaniu cefalosporyn.Sposobem wedlug wynalazku sulfotlenki cefalospo¬ ryn redukuje sie za pomoca bromku acylu, w obecnosci zwiazku wiazacego brom, do odpowiednich cefalosporyn.W szczególnosci, redukcje sulfotlenku cefalosporyny do- odpowiedniej cefalosporyny, w przypadku, gdy suifo- tlenkiem tym jest sulfotlenek 3-cefemu lub sulfotlenek 3- jacy na tym, ze wymieniony sulfotlenek w obecnosci zwiaz¬ ku wiazacego brom, w srodowisku obojetnego rozpuszczal- O II nika poddaje sie reakcji z bromkiem acylu o wzorze R3-C-Br, w którym R3 oznacza grupe C1-C10-alkilowa, grupe Ci-Cio -alkilowa podstawiona atomem chlorowca, grupa cyja¬ nowa, fenylowa, Cj-C^-alkoksylowa lub grupa C1-C4- -alkoksykarbonylowa, grupe fenylowa albo grupe feny¬ lowa podstawiona atomem chlorowca, grupa cyjanowa,. nitrowa, Ci-C^-alkilowa, grupa C1-C4-alkoksylowa lub grupa C1-C4-alkoksykarbonylowa, albo R3 oznacza gru¬ pe cykloalkilowa o pierscieniu zawierajacym od 3 do 8 atomów wegla.Redukcje sulfotlenku wedlug wynalazku mozna pro¬ wadzic stosujac dowolny sulfotlenek cefalosporyny. Jak to wynika z powyzszego omówienia dotychczas opisa¬ no szereg sulfotlenków cefalosporyn majacych zastoso¬ wanie jako zwiazki posrednie w syntezie antybiotyków cefalosporynowych.W niniejszym opisie termin „sulfotlenek cefiuospory- ny" odnosi sie do dwupierscieniowych zwiazków posia*-110 528 •dajacych czteroczlonowy pierscien /Z-laktamowy skon¬ densowany z szescioczlonowym pierscieniem tiazyny lub dwuwodorotiazyny, jak to przedstawiono we wzo¬ rze 1.Sulfotlenki cefalosporyn stosowane w sposobie we- .dlug wynalazku moga posiadac albo konfiguracje a albo Jconfiguraqe fi.Korzystnie sulfotlenek cefalosporyny pozbawiony jest reaktywnych grup funkcyjnych, takich jak niepodsta- wiona lub wolna grupa aminowa, które sa podatne na .acylowanie za pomoca bromku acylu w toku reakcji. Jed¬ nakze podatne na acylowanie tego rodzaju grupy, ta¬ kie jak grupa aminowa, mozna chronic lub blokowac pod¬ czas redukcji w celu zabezpieczenia ich przed acylowa- niem.Sposobem wedlug wynalazku poddaje sie sulfotlenek -cefalosporyny w postaci albo wodnego kwasu albo estru, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, reakcji z brom- Jriem acylu uzytym w ilosci co najmniej 2 moli na mol sulfotlenku. W toku redukcji wytwarza sie brom jako produkt uboczny reakcji, totez w celu zabezpieczenia sie przed powstawaniem niepozadanych produktów ubocz¬ nych, które moglyby sie tworzyc w wyniku reakcji bro¬ mu z otrzymywana cefalosparyna, do mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie zwiazek wiazacy brom, w celu przerea- :£Owania z tworzacym sie bromem i zdeaktywowania go.Temperatura, w której mozna prowadzic reakcje, nie jest decydujaca. I tak np., redukcje sulfotlenku mozna prowadzic w temperaturze od okolo —25 °C do okolo 50 °C. Korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze dogodnej od okolo 0° do okolo 30 °C.Aczkolwiek, do doprowadzenia redukcji do konca ko- jiieczne jest uzycie bromku acylu w ilosci odpowiadaja¬ cej co najmniej 2 molom na mol sulfotlenku cefalospory- jiy, tak jednak korzystnie stosuje sie od 2 do 3 moli brom¬ ku acylu na mol sulfotlenku cefalosporyny. Reakcje ko¬ rzystnie prowadzi sie w warunkach zasadniczo bezwod¬ nych. Jednakze zachowanie scisle bezwodnych warunków reakcji nie jest niezbedne, poniewaz dopuszczalna jest •obecnosc w mieszaninie reakcyjnej nieznacznej ilosci wody.Jak wspomniano powyzej, redukcje sulfotlenku pro¬ wadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego. Ter¬ min „rozpuszczalnik obojetny" odnosi sie do tych roz¬ puszczalników organicznych, w których sulfotlenek cefa¬ losporyny jest co najmniej czesciowo rozpuszczalny i które nie biora udzialu w reakcji, to znaczy nie reaguja z bromkiem acylu reagujacym z sulfotlenkiem cefalo¬ sporyny.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac roz¬ puszczalniki organiczne w bardzo szerokim wyborze.Do rozpuszczalników, które mozna uzywac w sposobie wedlug wynalazku, naleza np. pochodne chlorowcowe weglowodorów, takie jak chlorek metylenu, chloroform, .dwuchloroetan i trójchloroetan, nitryle organiczne, ta¬ kie jak acetonitryl, nitryl kwasu propionowego i nitryl kwasu maslowego, rozpuszczalniki eterowe, takie jak czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, eter etylowy i eter butylowy, ketony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy i keton etylowy, estry, takie jak estry utworzone przez niskie alkohole i niskie kwasy karboksylowe, np. octan etylu, octan metylu, oc¬ tan izoamylu, maslan metylu i propionian etylu.W sposobie wedlug wynalazku mozna takze stosowac, albo jako jedyny rozpuszczalnik, albo lacznie z jednym z rozpuszczalników wyzej wymienionych, rozpuszczalni¬ ki amidowe zwykle uzywane w chemii organicznej, takie jak dwumetylofonnamid i dwumetyloacetamid. Podobnie, w sposobie wedlug wynalazku mozna uzywac miesza- 5 nin rozpuszczalników.W sposobie wedlug wynalazku jako czynnik reduku¬ jacy stosuje sie bromek kwasu karboksylowego o wzorze R3C(0)Br. W sposobie wedlug wynalazku uzywac mozna rozmaitych bromków kwasów karboksylowych, np. ta- io kich bromków, w których wzorze R9 oznacza grupe d- -Cio-alkilowa, ewentualnie podstawiona grupami w wa¬ runkach reakcji obojetnymi, takimi jak atom chlorowca, np. fluoru, chloru lub bromu, grupa cyjanowa, grupa Ct-Oi-alkoksykarbonylowa (zestryfikowana grupa karbo- 15 ksylowa), C1-C4-alkoksylowa lub grupa fenylowa. Do te¬ go rodzaju bromków kwasów alkilokarboksylowych na¬ leza takie bromki, jak bromek acetylu, bromek propiony- lu, bromek n-butyrylu, bromek izobutyrylu, bromek n-walerylu, bromek izowalerylu, bromek n-kaproilu, bro- 20 mek n-enanotilu, bromek n-oktylu, bromek n-kaprylo- ilu, bromek izokapryloilu, bromek n-pelargoilu, bromek n-kaprynoilu i temu podobne bromki kwasów alkilokarbo¬ ksylowych.Przykladami bromków podstawionych kwasów alki- 25 lokarboksylowych, które mozna stosowac w sposobie wedlug wynalazku, sa takie bromki, jak bromek bromo- acetylu, bromek cyjanoacetylu, bromek 2-chloro-pro- pionylu, bromek metoksyacetylu, bromek etylomalonylu, bromek fenyloacetylu, bromek 3-fenylobutyrylu, bromek 30 4-chlorobutyrylu, bromek 4-cyjanobutyrylu, bromek etylo- sukcynoilu, bromek etyloglutarylu oraz podobne brom¬ ki kwasów alkilokarboksylowych podstawionych atomem chlorowca, grupa cyjanowa, fenylowa i zestryfikowana karboksylowa. 35 W sposobie wedlug wynalazku jako srodków reduku¬ jacych mozna uzywac takze bromków kwasów cykloalki- lokarboksylowych. W tym przypadku R3 moze oznaczac reszte cykloalkilowa o pierscieniu zawierajacym od 3 do 8 atomów wegla, np. R3 moze oznaczac grupe cyklopro- 43 pylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylo- wa, cykloheptylowa lub cyklooktylowa.Przykladami bromków kwasów cykloaUrilokarboksylo- wych, które mozna stosowac w sposobie wedlug wynalaz¬ ku, sa takie bromki, jak bromek kwasu cyklopropaaokar- 45 boksylowego, kwasu cyklobutanokarboksylowego, kwa¬ su cyklopentanokarboksylowego, kwasu cykloheksanokar- boksylowego, kwasu cykloheptanokarboksylowego i kwa¬ su cyklooktanokarboksylowego.Podobnie, jako bromku acylu mozna uzyc bromku aro- 50 matycznego kwasu karboksylowego i w tym przypadku R3 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru, bromu, grupa cyjanowa, nitrowa, nisko- alkilowa, taka jak metylowa lub etylowa, niskoalkoksy- 55 Iowa, taka jak metoksylowa lub etoksylowa, lub zestry¬ fikowana grupa karboksylowa.Przykladami bromków aromatycznych kwasów kar¬ boksylowych, których mozna uzyc w sposobie wedlug wynalazku, sa: bromek benzoilu, bromki kwasu toluilo- 60 wego, bromek 4-chlorobenzoilu, bromek 3-bromoben- zoilu, bromek 4-nitrobenzoilu, bromek 3-cyjanobenzo- ilu, bromek 3-chloro-4-metylobenzoilu, bromek 3,4- -dwumetoksybenzoilu, bromek kwasowy estru jedno- etylowego kwasu tereftalowego oraz podobne bromki 65 benzoilowe.110 528 7 Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie bromki acylu, w których wzorze R3 oznacza grupe Ci-Ci0- -alkilowa, grupe Q-C10-alkikwa podstawiona atomem chlorowca, grupe cyjanowa, fenyiowa, C1-C4-alkoksylo- wa lub C1-C4-alkoksykarbonylowa, grupe fenyiowa lub grupe fenyiowa podstawiona atomem chlorowca, grupe cyanowa, nitrowa, Ci*C4-alkilowa, C^-C^-alkoksylowa lub C^-C^-alkoksykarbonylowa, albo R3 oznacza grupe cyklo- alkilowa o pierscieniu zawierajacym od 3 do 8 atomów wegla.W sposobie wedlug wynalazku jako czynników redu¬ kujacych mozna uzyc takze bromków kwasów dwukar- boksylowych, takich jak bromek kwasu malonowego, bursztynowego, glutarowego, adypinowego, i pimalino- wego. W przypadku uzycia jako czynnika redukujacego bromku dwuacylu, nalezy zauwazyc, ze stosowac mozna co najmniej 1 mol bromku dwuacylu na mol sulfotlen- ku cefalosparyny. W przeciwienstwie do tego, jak to wy¬ zej podano, na mol sulfotlenku cefalosporyny konieczne jest uzycie co najmniej 2 moli bromku kwasu jednokar- boksylowego.Jak wyzej wspomniano, redukcje sulfotlenku cefalo¬ sporyny przy uzyciu bromku acylu korzystnie prowa¬ dzi sie w obecnosci zwiazku wiazacego brom. Uzyty w niniejszym opisie termin „zwiazek w.azacy brom" do¬ tyczy substancji organicznych latwo wchodzacych w reak¬ cje z bromem. I tak, np. jako zwiazku wiazacego brom mozna uzyc alkenu, cykloalkenu, dionu, cyklodienu, al- kinu, dwucykloalkenu lub podstawionego weglowodoru aromatycznego, latwo ulegajacego elektrofilowemu pod¬ stawieniu bromem, takiego jak fenole jednowodorotle¬ nowe lub etery i estry jednowodorotlenowych fenoli i wielowodorotlenowych fenoli, albo jako zwiazku wiaza¬ cego brom mozna uzyc fosforynu organicznego, który jest podatny do tworzenia kompleksów z bromem i wsku¬ tek tego efektywnie dezaktywuje brom, uniemozliwiajac zajscie dalszych reakcji.Przykladami tego rodzaju zwiazków wiazacych brom sa C2-Q0-alkeny, takie jak etylen, propylen, buten-1, bu- ten-2, izobutylen, pentan-1, penten-2, 2-metylobuten-l, 3-metylobuten-l, heksen-1, hepten-1, oktan-1 i izome¬ ryczne noneay, cykloalkeny o pierscieniu zawierajacym od 5 do 8 atomów wegla, takie jak cyklopenten, cyklo¬ heksen- cyklohepten i cyklooktien, d-Cg-dieny i cyklo- dieny o pierscieniu zawierajacym od 5 do 8 atomów wegla, takie jak pentadien, heksadien, heptadien, cyklopentadien, cykloheksadien, cyklooktadien i 2,3-dwumetylo-l,3-bu- tadien i izopren, alkadieny o 4-8 atomach wegla, alki- ny o 2-^8 atomach wegla, takie jak acetylen, metyloa- cetylen, etyloacetylen, dwumetyloacetylen, pentyn-1, pen- tyn-2, izomeryczne heksyny, 3-metylobutan-l, 3,3-dwu- metylobutan-1 i izomeryczne oktyny, podstawione ace¬ tyleny, takie jak propiolan metylu i propiolan propylu, trzeciorzedowe karbiaole acetylenowe, takie jak dwume- tyloetynylokarbinol, cykloheksyloetynylokarbinol, cyklopen- tyloetynylokarbinol i temu podobne acetyleny, do któ¬ rych acetylenowego wiazania szybko przylacza sie brom, dwupierscieniowe nienasycone weglowodory, takie jak pinen i kamfen, fenole i podstawione fenole, oraz ich po¬ chodne niskoalkiloeterowe i niskoalkanokarbonyloestro- we o wzorze 3, w którym Ii4 oznacza atom wodoru, gru¬ pe Ci-C4-alkilowa lub C2-C5-alkanokarbonylowa, R5 i R* kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, grupe Ci-C4- -alkoksylowa, C,-C5-alkanokarbonylowa lub Ci-C4-alki- lowa. 8 Przykladami tego rodzaju fenoli i ich pochodnych sa: fenol, krezole, eter jednometylowy hydrochinonu, eter dwumetylowy hydrochinonu, anizol, fenetol, m-dwume- toksybenzen, weratrol, gwajakol, anol (4-hydroksy-l- 5 -propenylobenzen), eugenol, propionian fenylu, dwuoc- tan rezorcyny i temu podobne fenole oraz ich etery latwo reagujace z bromem, fosforyny organiczne, takie jak fos¬ foryny trójarylowe, fosforyny trójniskoalkilowe i mie¬ szane fosforyny aryloalkilowe, takie jak fosforyn trój- io fenylu, podstawiony fosforyn trójfenylu, w którym jed¬ na lub wiecej grup fenylowych podstawiona grupa Ci-4- -alkilowa trójpodstawiona mieszana grupa alkilowa fe¬ nylem, fosforyn trójkrezylu, fosforyn trójtolilu, fosforyn trójmetylu, fosforyn trójetylu, fosforyn dwufenyloetylu 15 i fosfroyn fenylodwuetylu.Jako przyklady dalszych zwiazków usuwajacych brom mozna wymienic styren, 1,1-dwufenyloetylen, 1,2-dwu- fenyloetylen, dwufenyloacetylen, i allilobenzen.Jak to wynika z powyzszego opisu bromku acylu i zwiaz- 20 ków wiazacych brom, bromek acylu uzywany jako czyn¬ nik redukujacy moze sam z siebie wykazywac cechy zwiaz¬ ku wiazacego brom, i tak, np. bromek nienasyconego kwasu karboksylowego, taki jak bromek kretonylu lub bromek acetylenowego kwasu karboksylowego, takiego 25 jak kwas propiolowy, moze sluzyc tak jako czynnik re¬ dukujacy jak i zwiazek wiazacy brom dzieki swemu nie¬ nasyceniu.W sposób wedlug wynalazku sulfotlenek cefalospo¬ ryny rozpuszcza sie lub zawiesza w obojetnym rozpusz- 30 czalniku, po czym do otrzymanego roztworu lub zawie¬ siny dodaje sie zwiazek wiazacy brom, a nastepnie bro¬ mek acylu. W przypadku uzycia plynnego bromku acy¬ lu, wprowadzic go mozna albo w stanie nierozcienczo- nym, albo w postaci roztworu w obojetnym rozpuszczal- 35 niku. Mieszanine reakcyjna miesza sie, np. za pomoca mie¬ szadla, az do zakonczenia reakcji.Przebieg reakcji mozna sledzic za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. W tym celu, np. pobiera sie od czasu do czasu próbke mieszaniny reakcyjnej i roz- 40 wija sie porównawczy chromatograf cienkowarstwowy zwiazku wyjsciowego i produktu.Jak wyzej omówiono, sposób wedlug wynalazku na¬ daje sie do szerokiego zastosowania przy redukowaniu sulfotlenków cefalosporyn. Sposoby wytwarzania sul- 45 fotlenków cefalosporyn sa znane. Np. sulfotlenki te moz¬ na wytwarzac przy uzyciu nadkwasów, takich jak kwas nadoctowy, kwas nadbenzoesowy a zwlaszcza kwas m- -chloronadbenzoesowy. Takze mozna zastosowac utle¬ niacze nieorganiczne, takie jak metnadjedan sodowy i 50 nadtlenek wodoru.W celu wytworzenia odpowiedniej cefalosporyny ko¬ rzystnie mozna uzyc sulfotlenku cefalosporyny o wzo¬ rze 2A, w którym Y1 oznacza grupe o wzorze 1A, lub gru¬ pe o wzorze IB, w których Z3 oznacza atom wodoru lut 55 chlorowca, grupe formylowa, karboksylowa, C!-C4-alko- ksykarbonylowa, C1-C4-alkoksylowa, Ct-C^-alkilowa, fe¬ nyiowa, hydroksylowa, C!-C4-aIkilosulfonyloksylowa, fe- nylosulfonyloksylowa, grupe fenylenosulfonyloksylowa pod¬ stawiona atomem chlorowca lub grupe C1-C4-niskoaIki- 00 Iowa, grupe winylowa lub podstawiona grupe winylowa o wzorze -CH=CH-Y2, w którym Y3 oznacza grupe Ct-C^-alkoksykarbonylowa, karboksylowa, cyjanowa, dwu- fenylometoksykarbonylowa lub fenyiowa, albo Z* ozna¬ cza podstawiona grupe metylowa o wzorze -CH^Z4, 65 w którym Z4 oznacza atom chlorowca, grupe hydroksy-110 528 9 Iowa, karbamoiloksylowa, C2-C5-alkanokarbonyloksylowa, Ci-C^-alkilotio, grupe C1-C4-alkoksylowa lub grupe he- terocyklotio, taka jak grupa przedstawiona jednym ze wzorów 4—12, w których to wzorach R10 oznacza atom wodoru lub grupe C±-C4-alkilowa, R8 oznacza grupe fe¬ nylowa, C2-C6-alkanokarbonylowa, grupe cyjanoacety- lowa, bromoacetylowa, benzoilowa lub grupe o wzorze O II R11-(0)n-CH2-C-, w którym R11 oznacza grupe feny¬ lowa, tienylowa, furylowa, lub tetrazolilowa, n oznacza wartosc liczbowa 0 lub 1, a w przypadku, gdy n oznacza 1, R11 oznacza grupe fenylowa, albo R8 oznacza podsta¬ wiona grupe acylowa o wzorze 13, w którym R12 oznacza grupe fenylowa, tienylowa lub furylowa, Q oznacza gru¬ pe hydroksylowa, formyloksylowa, C2-C4-acyloksylowa, karboksylowa, aminowa lub grupe aminowa podstawiona grupa Ul-rzed.butyloksykarbonylowa, trójchloroetoksykar- bonylowa, benzyloksykarbonylowa lub p-nitrobenzyloksy- karbonylowa, R9 oznacza atom wodoru, albo R8 i R9 ra¬ zem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, ozna¬ czaja grupe sukcynimidowa lub ftalimidowa, R7 oznacza atom wodoru lub grupe C1-C4-alkoksylowa i R2 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe ochronna dla kwasu karboksy- lowego.W omówieniu powyzszego wzoru 2A termin ^chloro¬ wiec" dotyczy atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie chloru lub bromu; termin „grupa C!-C4-al- kilowa" dotyczy niskoalkilowej grupy weglowodorowej o lancuchu prostym lub rozgalezionym, takiej jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-bu- tylowa, H-rzed.butylowa, izobutylowa, III-rzed.butylowa; termin „grupa Ct-C^-alkoksylowa" dotyczy grupy me- toksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, n-butoksylo- wej, izopropoksylowej i Ul-rzed.butoksylowej; termin „grupa Ci-C^-alkilotio" dotyczy grupy metylotio, ety- lotio, n-propylotio, n-butylotio, izopropylotio, izobuty- lotio, i temu podobnych grup alkilotio; termin „grupa Ci-^-alkilosulfonyloksylowa" dotyczy grupy metylosul- fonylooksylowej, etylosulfonyloksylowej i n-propylosul- fonyloksylowej.W niniejszym opisie termin „grupa ochronna dla kwasu karboksylowego" dotyczy tych grup o symbolu R2 w powyzszym wzorze, które spelniaja role ochronna lub blokujaca grupe karboksylowa sulfotlenku cefalospo- ryny. Np. R2 moze oznaczac grupe Ill-rzed. buty- lowa, benzylowa, podstawiona grupe benzylowa, taka jak grupa p-nitrobenzylowa, p-metoksybenzylowa, 3,5- -dwumetoksybenzylowa, dwufenylometylowa, 4-metoksy- dwufenylometylowa, 3,5-dwu-III-rzed.-butylo-4-hydroksy- benzylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, 2,2,2-trójbromoetylo- wa, metoksymetylowa, jodometylowa, czterowodoropi- ranylowa i ftalimidometylowa. Inne grupy ochronne dla kwasu karboksylowego, których zastosowanie przy wy¬ twarzaniu cefalosporyn jest znane, moga byc takze uzy¬ te jako grupy ochronne w sposobie wedlug wynalazku.W sposobie wedlug wynalazku nie jest niezbedne uzy¬ cie sulfotlenku cefalosporyny w postaci estru. I tak, np. w przypadku, gdy R2 w powyzszym wzorze oznacza atom wodoru, redukcje prowadzi sie w sposób wyzej opisany.Przykladami wyzej opisanych zwiazków, które mozna zastosowac w sposobie wedlug wynalazku, sa sulfotlen- ki nastepujacych cefalosporyn: ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-acetamido-3-chloro- -3-cefemokarboksylowego-4, ester p-metoksybenzylowy 10 kwasu 7- [2- (2-tienylo)acetamido] -3-bromo-3-cefemokarbo- ksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-cyjano- acetylo-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4, ester p-nitro¬ benzylowy kwasu 7-(2-III-rzed.-butyloksykarbamido-2-fe- 5 nyloacetamido)-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy- -3-cefemokarboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-metoksy-3-cefemokarboksylowe- go-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-fenyloacetamido- io -3-etoksy-3-cefemokarboksylowego-4, ester dwufenylome¬ tylowy kwasu 7-(2-HI-rzed., butyloksykarbamido-2-feny- loacetamido)-3H-3-cefemokarboksylowego-4, ester dwufe¬ nylometylowy kwasu 7- [2- (2-tienylo)acetamido] -3-winylo- -3-cefemokarboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwa- 15 su 7- (2-HI-rzed.-butyloksykarbamido-2-fenyloacetamido)- -3-winylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester p-nitrobenzy¬ lowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylosulfenyloksy-3- -cefemokarboksylowego-4, kwas 7-fenyloacetamido-3- (p- -metylofenylosulfonyloksy)-3-cefemokarboksylowy-4, ester 20 IU-rzed.-butylowy kwasu 7-(2-karboksy-2-fenyloacetami- do)-3- (2'-UI-rzecl. -butyloksykarbonylowinylo)-3-cefemo- karboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-[2- - (2-tienylo)acetamido] -3- (2/-etoksykarbonylowinylo)-3-ce- femokarboksylowego-4, kwas 7-formamido-3-fbrmylo-3-ce- 25 femokarboksylowy-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2- - (2-furylo)acetamido] -3-metylo-3-cefemokarboksylowego- -4, ester dwufenylometylowy kwasu 7-formamido-3-bro- mometylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester 3,5-dwume- toksybenzylowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-bromometylo- 30 -3-cefemokarboksylowego-4, ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 7-acetamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylo- wego-4, kwas 7-formamido-3-(l-metylo-lH-tetrazol-5-ilo- tiometylo)-3-cefemokarboksylowy-4, ester p-nitrobenzylo¬ wy kwasu 7-fenylohydroksymetanokarbonamido-3-(l-me- 35 tylo-1H-terazol-5-ilotiometylo)-3-cefemokarboksylowego -4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7- (2-formyloksy-2-fenyloace- tamido)-3- (1-metylo-lH-tetrazol -5- ilotiometylo) -3-cefem- okarboksylowego-4, kwas 7-tetrazoloacetamido-3- (5-mety- lo-l,3,4-tiadiazol-2-ilotiometylo)-3-cefemokarboksylowy - 4, 40 ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-me- tylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzometylenocefemokarboksy- lowego-4, ester 2,2,2-trójchloro-etylowy kwasu 7-fenyloace- tamido-3-egzometylenocefemokarboksylowego-4) ester p- 45 -metoksybenzylowy kwasu 7-formamido-3-egzometyleno- cefemokarboksylowego-4, ester benzylowy kwasu 7-[2- - (2-tienylo)acetamido] - 3-hydroksymetylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4, ester benzylowy kwasu 7-benzamido-3-ace- toksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4, kwas 7- [2- (2-tie- 53 nylo)acetamido] -3-metylo-3-cefemokarboksylowy-4, kwas 7 - [2- (2-furylo)acetamido] -3-acetoksymetylo-3-cefemokar- boksylowy-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7- [2-(2-tieny- lo)acetamido]-3-acetoksymetylo-3-cefemokarboksylowego- -4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7- [2- (2-tienylo)acetami- 55 do] -3-karbamoiloksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4, es¬ ter dwufenylometylowy kwasu 7-[2-(2-tienylo)-acetami- do]-7-metoksy-3-karbamoiloksymetylo-3-cefemokarboksy- lowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(2-tieny- lo)acetamido]-7-metoksy-3-egzometylenocefemokarboksy- 63 lowego-4, ester dwufenylometylowy kwasu 7- [2- (2-tienylo-) acetamido] -3-etDksykarbonylo-3-cefemokarboksylowego-4 i ester dwufenylometylowy kwasu 7-ftalimido-3-bromome- tylo-3-cefemokarboksylowego-4.Szczególnie korzystnymi sulfotlenkami cefalosporyn, 65 które mozna redukowac sposobem wedlug wynalazku,110 528 11 sa zwiazki przedstawione wzorem 2A, w którym R9 i R7 kazdy oznacza atom wodoru, a Y1 oznacza grupe o wzo¬ rze 1A.Przyklady tego rodzaju korzystnych zwiazków wyszcze¬ gólnione w tablicy I, przy czym R2 oznacza atom wodoru lub wymieniony ester.Tablica I 12 Tablica II | R8 fenyloacetyl fenyloacetyl 1 yi 1 33 1 " fenoksyacetyl 1 " 1 33 1 a 1 33 33 " 33 33 2-tienyloacetyl 1 3y 2-tienyloacetyl yy 1 33 " 33 " 33 33 33 formyl 33 33 33 33 33 1 Z3 -CH3 -CH2Br o H -CH2OC-CH3 -OH -Cl 0 II -C-H (formyl) -CH3 33 -CH2Br O II -CH2-0-C-CH3 -OH -Cl -Br O II -C-H (formyl) -CH2OH -CH3 33 -CH2 33 -CH2Br -CH2OH ° 1 II -CH20-C-CH3 Cl Br -OH O II -C-H (formyl) -CH3 -CH2OH -CH2Br O II -CH20-C-CH3 -OH O II -C-H (formyl) 1 R2 | PNB1 3 33 33 33 33 33 DPM2 | 33 33 1 pNB | 33 1 33 1 33 1 pNB | benzyl pNB | DPM TCE3 pNB 33 33 1 33 33 33 TCE j DPM | 33 33 pNB | pNB 1 33 | 10 R8 formyl 33 33 acetyl fenyloacetyl 33 33 33 fenoksyacetyl 33 33 2-tienyloacetyl 33 33 R2 | DPM pNB TCE pNB 33 DPM TCE | pMB4 | pNB | DPM | TCE | 33 1 pNB | DPM | a w przypadku, gdy Y1 oznacza grupe o wzorze IB 20 W powyzszym zestawieniu uzyto nastepujacych ozna¬ czen: 1) p-nitrobenzyl, 2). dwufenylometyl (benzhy- dryl), 3). 2,2,2-trójchloroetyl, 4). p-metoksybenzyl, Przykladami korzystnych zwiazków tego rodzaju sa: 25 ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-denyloacetamido-3- -metylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester p-nitrobenzylo¬ wy kwasu 7-acetamido-3-bromometylo-3-cefemokarboksy- lowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenyloaceta- mido-3-acetoksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester p- 30 -nitrobenzylowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-egzometyle- nocefemokarboksylowego-4, ester dwufenylometylowy kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-metylo-3-cefemokarboksylowego- -4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -egzometylenocefemokarboksylowego-4, ester dwufenylo- 35 metylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromometylo-3- -cefemokarboksylowego-4, ester benzylowy kwasu 7- - [2- (2-tienylo)acetamido-] 3-egzometylenocefemokarboksy- lowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(2-tieny- lo)acetamido] -3-egzometylenocefemokarboksylowego-4, es- 40 ter p-nitrobenzylowy kwasu 7- [2- (2-tienylo)acetamido] -3- -bromometylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester dwufeny¬ lometylowy kwasu 7-formamido-3-egzometylenocefemokar- boksylowego-4 i ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-formami- do-3-bromometylo-3-cefemokarboksylowego-4. 45 Aczkolwiek redukcje sulfotlenku cefalosporyny spo¬ sobem wedlug wynalazku prowadzic mozna w warun¬ kach wyzej opisanych, szczególnie korzystnie sa pewne warunki i odczynniki. Korzystnym bromkiem acylu, jako czynnikiem redukujacym, jest bromek acetylu, a to ze 50 wzgledu na jego dostepnosc.Korzystnym zwiazkiem wiazacym brom jest alken, a szczególnie korzystnie C2-C5-alken, taki jak etylen, pro¬ pylen, butylen lub amylen. W sposobie wedlug wynalazku stosowac mozna szereg róznych zwykle stosowanych roz- 55 puszczalników organicznych. Jednakze najwszechstron¬ niejszymi w uzyciu w sposobie wedlug wynalazku sa: chlorek metylenu, czterowodorofuran i acetonitryl, lub ich mieszaniny.Aby zobrazowac efekty uzycia róznych rozpuszczal- 60 ników w sposobie wedlug wynalazku, ester p-nitroben¬ zylowy sulfotlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzome- tylenocefemo-karboksylowego-4 poddano redukcji przy uzyciu bromku acetylu, w obecnosci amylenu, w tempe¬ raturze 0°C, w srodowisku róznych rozpuszczalników 65 i po wyodrebnieniu produktu obliczono wydajnosc. Pro-110 528 13 dukt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny pore- dukcyjnej do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Przy uzyciu alkoholu bezwodnego otrzymano produkt krysta¬ liczny, który wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem i zwazono. Procentowa wydajnosc produktu dla poszcze¬ gólnych rozpuszczalników podano w tablicy III.TablicaIII 1 Rozpuszczalnik acetonitryl czterowodorofuran aceton chloroform chlorek metylenu Wydajnosc1 (%) | 84,3 61,2 78,5 87,6 | 93,8 1 W powyzszym zestawieniu uzyto nastepujacych ozna¬ czen: 1 przesacz zawieral dodatkowa, nie odzyskana ilosc produktu.Jak to wyzej omówiono, sposób wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie w obecnosci zwiazku wiazacego brom. Aby zobrazowac efekt uzycia róznych zwiazków wiazacych brom w sposobie wedlug wynalazku, przepro¬ wadzono szereg redukcji estru p-nitrobenzylowego sul- fotlenku 7-fenoksyacetamido-3-egzometylenocefemo-karbo- ksylowego-4, przy uzyciu bromku acetylu, w srodowisku chlorku metylenu, w temperaturze 0°C. W kazdym przy¬ padku stosowano inny zwiazek wiazacy brom i po wyod- drebnieniu i wysuszeniu produktu obliczono wydajnosc dla poszczególnych zwiazków wiazacych brom i uzyskano wartosci podane w tablicy IV.Tablica IV 1 Zwiazek wiazacy brom 1-okten cyklookten kamfen cykloheksan cyklopenten cyklohepten 1-heksen fenyloacetylen m-dwumetoksybenzen Wydajnosc1 (%) 81,6 85,3 84,9 81,2 80,8 83,9 81,8 59,7 | 58,3 | W powyzszym zestawieniu uzyto nastepujacych ozna¬ czen: 1 przesacz zawieral dodatkowa, nie odzyskana ilosc produktu.Sulfotlenki uzywane w sposobie wedlug wynalazku opisane uprzednio, np. w licznych opisach patentowych St. Zjedn. Amer. wyzej przytoczonych. Sulfotlenki 3- -hydroksy-3-cefemu i sulfotlenki 3-egzometylenocefamu opisal Chauvette w opisie patentowym St. Zjedn. Amer. nr 3 917 587. Zwiazki 3-winylo-3-cefemowe i podsta¬ wione 3-winyIo-3-cefemowe (Z3 = -CH=CH2 lub -CH= =CH-Y2) opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Amer. nr 3 769 277.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa znanymi antybiotykami lub zwiazkami posrednimi uzy¬ tecznymi przy wytwarzaniu antybiotyków. Np. w przy¬ padku, gdy w powyzszych wzorach R2 oznacza grupe estro¬ wa, usuwa sie ja po zakonczeniu procesu, otrzymujac antybiotyk w postaci wolnego kwasu. 14 Podobn e, grupy ochronne dla grupy aminowej o sym¬ bolu R8 we wzorze 2A, takie jak grupa 111-rzed.butyloksy- karbonylowa mozna usunac otrzymujac zwiazek pierscie¬ niowy z wolna grupa 7-aminowa. Zwiazek ten mozna 5 nastepnie poddac acylowaniu przy uzyciu odpowiedniej aktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, takiej jak chlorek kwasowy pochodzacy od kwasu tiofeno-2-octo- wego, otrzymujac zadany antybiotyk.Sulfotlenki 3-egzometylenocefamu stanowiace zwiazki w wyjsciowe w korzystnym zastosowaniu sposobu wedlug wynalazku, wytwarza sie w sposób opisany przez S. Ku- kelja w bejgijskim opisie patentowym nr 837 041. We¬ dlug tej metody ester sulfotlenku penicyliny przeksztalca sie w ester sulfotlenku 3-egzometylenocefamu, jak to zo- 15 brazowano na przykladzie estru p-nitrobenzylowego sul¬ fotlenku penicyliny V. Poczatkowo poddaje sie ester p- -nitrobenzylowy sulfotlenku kwasu 6-fenoksyacetamido- penicylanowego reakcji z N-chlorowcoimidem, takim jak N-bromosukcynimid (NBS), w celu otrzymania estru 20 sulfinylohalogenku azetydynonu-2 o otwartym pierscie¬ niu. Nastepnie ester sulfinylochlorku poddaje sie w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z kataliza¬ torem Friedel-Craftsa typu kwasu Lewisa, takim jak chlorek cynowy, otrzymujac ester p-nitrobenzylowy sul- 25 fotlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzometylenocefa- mokarboksylowego-4. Powyzsza synteze objasnia sche¬ mat 1.Otrzymany produkt, ester sulfotlenku 3-egzometyle¬ nocefamu, jest uzyteczny przy wytwarzaniu antybiotyków 30 3-podstawionych-metylocefalosporynowych. Np. sulfotle- nek 3-egzometylenocefamu poddaje sie redukcji sposo¬ bem wedlug wynalazku, otrzymujac odpowiedni ester siarczku egzometylenowego, który przeksztalca sie w ester 3-bromometylo-3-cefemu. Ester 3-bromometylowy mozna 35 nastepnie poddac reakcji z odpowiednim alkoholem, tio- lem lub amina, otrzymujac, poprzez nukleofilowe zasta¬ pienie bromu, zadany zwiazek. Np. ester 3-bromome- tylo-3-cefamu mozna poddac reakcji z 5-metylo-1,3,4- -tiadiazolotiolem-2 lub l-metylo-lH-tetrazolotiolem-5 w 40 celu wytworzenia odpowiedniego kwasu 7-acyloamido-3- -heterocyklotiometylo-3-cefamokarboksylowego-4.Konwersje estru 3-egzometylenocefamu do 3-bromo- etylo-3-cefemu prowadzi sie w sposób opisany przez Koppel'a. Wedlug tej metody ester 3-egzometylenocefamu 45 poddaje sie reakcji z 1,5-dwuazabicyklo [5,4,0] undace- nem-5, „DEU", w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika, w obecnosci bromu, z utworzeniem estru 3-bromo- metylo-3-cefamu.W inny sposób ester sulfotlenku 3-egzometylenocefamu 50 mozna przeksztalcic w sposób wyzej opisany w ester sul¬ fotlenku 3-bromometylo-3-cefamu i otrzymany zwiazek zredukowac w sposób wedlug wynalazku.W jeszcze inny sposób ester sulfotlenku 3-bromomety- lo-3-cefamu mozna poddac reakcji z riolem, takim jak 1- 55 -metylo-lH-tetrazolotiol-5, a nastepnie otrzymany ester sulfotlenku 3-(l-metylo-lH-tetrazolilo-5-tiotylo)-3-cefemu zredukowac w sposób wedlug wynalazku.Powyzsza metode objasnia schemat 2.Sulfotlenki cefalosporyn sa takze uzyteczne przy wyo- 60 drebianiu i oczyszczaniu antybiotyków cefalosporyno- wych i zwiazków posrednich wystepujacych w procesie ich wytwarzania. Cefalosporyna w postaci sulfotlenku jest zazwyczaj bardziej polarna od cefalosporyny w postaci siarczku, co ulatwia jej oczyszczanie. Zgodnie z tym, 65 antybiotyk cefalosporynowy lub zwiazek posredni, np.110 528 15 ester, mozna przeksztalcic w sulfotlenek, nastepnie pod¬ dac oczyszczaniu za pomoca chromatografii i oczyszczony sulfotlenek zredukowac w sposób wedlug wynalazku.Sulfotlenki cefalosporyn przedstawione wzorem 2A, w którym Z3 oznacza grupe C1-C4-alkilosulfonyloksylo- 5 wa, grupe fenylowa lub podstawiona grupe fenylosul- fonyloksylowa wytwarza sie metody opisana w belgijskim opisie petentowym nr 813 107. Tego rodzaju estry, cefalo- sporyno-3-sulfoniany, wytwarza sie poddajac ester 7-acy- amido-3-hydroksy-3-cefemu reakcji z halogenkiem alkilu 10 lub fenylosulfenylu w srodowisku rozpuszczalnika apro- tonowego w obecnosci akceptora chlorowodoru. Np. ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido]-3-hy- droksy-3-cefemokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z chlorkiem metanosulfonylu W srodowisku DMF w obec- 15 nosci tlenku propylenu, otrzymujac ester p-nitrobenzy¬ lowy kwasu 7-[2-(2-tienylo)acetamido[-3-metylosulfony- loksy-3-cefemokarboksylowego-4.W podobny sposób z estrów sulfotlenków 3-hydroksy- -3-cefemu mozna otrzymac estry sulfotlenków 3-sulfo- 20 nyloksy-3-cefemu, które nastepnie poddaje sie redukcji w sposób wedlug wynalazku.Sposób wedlug wynalazku redukowania sulfotlenków objasniaja nastepujace przyklady.Zwiazki wytwarzane w sposób opisany w nastepuja- M cych przykladach identyfikowano metoda chromatografii cienkowarstwowej za pomoca porównania z wzorcami i w wielu wypadkach za pomoca widma NMR.Przyklad I. Do zawiesiny 2,50 g (5 mM) estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku kwasu 7-fenoksyacetami- do-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 w 25 ml chlor¬ ku metylenu zawierajacej okolo 1 ml 2-metylobutenu-2 do¬ dano 0,9 ml (12 mM) bromku acetylu. Otrzymana mie¬ szanine mieszano w ciagu 11/2 godziny w temperaturze pokojowej. Po uplywie okolo 40 minut uzyskano przezro¬ czysty roztwór. Mieszanine reakcyjna odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia chlorku me¬ tylenu, otrzymujac pozostalosc w postaci ciala stalego o zabarwieniu bialym. Po roztarciu z 25 ml metanolu, produkt odsaczono i przemyto na saczku metanolem, otrzymujac po wyduszeniu 2,30 g estru p-nitrobenzylo¬ wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4. Wydajnosc 95,0 %. T.t. 190-191 °C (roz¬ klad). 45 Przyklad II. Do zawiesiny 5,2 g (10 mM) estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku kwasu 7-fenoksyacetami- do-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4 w 100 ml chlor¬ ku metylenu zawierajacej okolo 2 ml 2-metylobutenu-2 dodano 1,6 ml (22 mM) bromku acetylu. Otrzymana mie- 50 szanina reakcyjna okazala sie slabo egzotermiczna, w ciagu 30 minut przy mieszaniu temperatura podniosla sie od 20° do 22 °C. Po uplywie 1 godziny mieszania w tempe¬ raturze otoczenia uzyskano przezroczysty roztwór, który mieszano w ciagu okolo 90 minut, a nastepnie zatezono 55 pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obrotowej, otrzymujac pozostalosc w postaci syropu. Syrop ten krys¬ talizowal przy powolnym dodawaniu 50 ml metanolu.Tak otrzymana zawiesine krystalicznego produktu w me¬ tanolu mieszano w ciagu 15 minut, a nastepnie przesa- 60 czono i oddzielono krysztaly o barwie prawie bialej prze¬ myto na saczku metanolem, a nastepnie wysuszono, otrzy¬ mujac 4,46 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksy- acet^mtdo-3-chioro-3-cefemo-karboksylowego-4. Wydajnosc 88,5 %. T.t. 144—146 °C (rozklad). n 16 Przyklad III. Roztwór 2,50 g (5 mM) estru p- -nitrobenzylowego sulfotlenku kwasu 7-fenoksyacetamido- -3-egzometylenocefemo-karboksylowego-4 w 40 ml chlor¬ ku metylenu zawierajacy 1 ml 2-metylobutenu-2 ozie¬ biono do temperatury okolo 0°C. Roztwór zabezpieczono przed dostepem wilgoci z atmosfery zapomoca rurki osu¬ szajacej z chlorkiem wapniowym. Do oziebionego roz¬ tworu, przy mieszaniu, wkroplono roztwór 0,9 ml (12 mM) bromku acetylu w 6 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna w ciagu 90 minut mieszano w temperaturze 0°C, po czym odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac pozostalosc w postaci ciala stalego. Pozos¬ talosc te poddano krystalizacji z 25 ml etanolu, otrzymu¬ jac 2,27 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyace- tamido-3-egzometylenocefemo-karboksylowego-4 w pos¬ taci krysztalów o barwie snieznobialej. Wydajnosc 93,8 %.T.t. 146—147 °C (rozklad).Przyklad IV. Zawiesine 4,84 g estru p-nitroben¬ zylowego sulfotlenku kwasu 7-fenyloacetamido-3-egzome- tylenocefamo-karboksylowego-4 w 50 ml chlorku me¬ tylenu zawierajaca 2 ml amylenu oziebiono do tempera¬ tury 0°C. Do oziebionej zawiesiny wkroplono roztwór 1,8 ml (24 mM) bromku acetylu w 3 ml chlorku metylenu.Otrzymana mieszanine mieszano w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 0°C, po czym ogrzano do temperatury 20 °C, uzyskujac przezroczysty roztwór, który odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana pozostalosc poddano krystalizacji z 50 ml metanolu. Wydzielone krysztaly odsaczono, przemyto na saczku 30 ml metanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 4,31 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenyloaceta- mido-3-egzometylenocefamo-karboksylowego-4. Wydaj¬ nosc 92,1 %. T.t. 148—149°C (rozklad).Przyklad V. Roztwór 10 g estru p-nitrobenzylo¬ wego sulfotlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy- -3-cefemokarboksylowego-4 w 100 ml chlorku metylenu i 10 ml dwumetyloformamidu zawierajacy 4 ml amylenu, oziebiono do temperatury 15 °C, po czym dodano 3,6 ml bromku acetylu. Otrzymana mieszanine reakcyjna mie¬ szano w ciagu 90 minut utrzymujac temperature poni¬ zej 25 °C, a nastepnie przemyto 2 razy po 100 ml rozcien¬ czonego kwasu solnego i 1 raz 100 ml rozcienczonego roztworu chlorku sodowego, po czym przesaczono przez warstwe bezwodnego siarczanu sodowego. Otrzymany przesacz odparowano w wyparce obrotowej i pozostalosc po zaszczepieniu poddano krystalizacji z etanolu. Wydzie¬ lone krysztaly odsaczono, przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 7,17 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy- -3-cefemo-karboksylowego-4. Wydajnosc 73,8%.Z przesaczu po wyzej opisanej krystalizacji wydzieli¬ lo sie po odstawieniu dodatkowo 0,35 g krystalicznego produktu. T.t. 112—113 °C (rozklad).Przyklad VI. Do roztworu 0,557 g estru p-nitro¬ benzylowego sulfotlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -acetoksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4 w 25 mlchlor¬ ku metylenu, oziebionego do temperatury 0°C, dodano 2 ml amylenu i bezposrednio po tym 0,18 ml bromku ace¬ tylu. Otrzymana mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, po czym odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac pozostalosc w pos¬ taci gumowej, która rozpuszczono w mieszaninie 3:1 obj./obj. octanu etylu i czterowodorofuranu i otrzymany roztwór przemyto kolejno rozcienczonym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego, woda i rozcienczonym roztworem110 528 17 chlorku sodowego. Przemyty roztwór odparowano do sucha otrzymujac gumowata pozostalosc. Próby krysta¬ lizacji produktu z octanu izopropylu, izopropanolu i me¬ tanolu nie daly rezultatu. Widmo NMR produktu reakcji bylo zgodne z widmem oczekiwanym dla produktu re¬ dukcji sulfotlenku, a mianowicie estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-acetoksymetylo-3*cefe- mo-karboksylowego-4. Po krystalizacji z etanolu t.topn. 154—155° (rozklad).Przyklad VII. Do zawiesiny 580 g estru p-nitro- benzylowego sulfotlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -metylosulfonyloksy-3-cefemo-karboksylowego-4 w 7 ml chlorku metylenu wkroplono w ciagu 1 minuty 0,25 ml amylenu i 0,185 ml bromku acetylu. Otrzymana miesza¬ nine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym dodano dodatkowo 0,25 ml amylenu i 0,185 ml bromku acetylu. Calosc mieszano jesz¬ cze w ciagu 10 minut, uzyskujac przezroczysty roztwór.Mieszanine reakcyjna mieszano w dalszym ciagu przez 2 godziny, po czym dodano do niej wegiel drzewny i prze¬ saczono. Przesacz rozcienczono izopropanolem i zatezo- no pod zmniejszonym cisnieniem. Z zatezonego roztworu wydzielilo sie po odstawieniu 523,8 mg estru p-nitro- benzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylosulfony- loksy-3-cefemo-karboksylowego-4. T.t. 124—125,5 °C (roz¬ klad).Przyklad VIII. Roztwór 5,0 g (10 mM) estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku kwasu 7-fenoksyacetami- do-3-egzometylenocefamo-karboksylowego-4 w 80 ml chlor¬ ku metylenu zawierajacy 2 ml amylenu, oziebiono do temperatury 0°C, po czym dodano 3,29 g (24 mM) brom¬ ku propionylu. Otrzymana mieszanine reakcyjna mie¬ szano w ciagu 90 minut. W tym czasie przereagowala cala ilosc zwiazku wyjsciowego, co stwierdzono metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej, poddajac analizie próbke mieszaniny reakcyjnej. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na przesaczono przez Filter-Aid i przesacz odparowano w wyparce obrotowej. Otrzymana pozostalosc zadano alkoholem bezwodnym i wydzielone krysztaly odsaczo¬ no, przemyto alkoholem i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,43 g krystalicznego estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzometyle- nocefamo-karboksylowego-4. Wydajnosc 91,5 %. T.t. 147—148 °C (rozklad).Przyklad IX. Redukcje przeprowadzono w spo¬ sób jak wyzej opisano sw przykladzie VIII, z ta róznica, ze zamiast bromku propionylu uzyto 4,44 g (24 mM) bromku benzoilu. Otrzymana mieszanine reakcyjna mie¬ szano w ciagu 90 minut w temperaturze 0°C. Po uply¬ wie tego czasu w mieszaninie reakcyjnej pozostalo jesz¬ cze okolo 50% nieprzereagowanego zwiazku wyjsciowego co stwierdzono metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej, poddajac analizie próbke mieszaniny reakcyjnej.Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawiono do ogrza¬ nia sie do temperatury pokojowej, po czym mieszano w ciagu okolo 18 godzin. W tym czasie przereagowala cala ilosc zwiazku wyjsciowego. Produkt reakcji reduk¬ cji wyodrebniono z mieszaniny reakcyjnej i poddano krystalizacji w sposób jak wyzej opisano w przykladzie VIII, otrzymujac 3,24 g zadanego zwiazku w postaci krys¬ talicznej. Wydajnosc 66,9 %. T.t. 145—147 °C (rozklad).Przyklad X. Redukcje przeprowadzono w sposób jak wyzej opisano w przykladzie VIII, z ta róznica, ze zamiast bromku propionylu uzyto 4,85 g (24 mM) brom¬ ku bromoacetylu. Reakcje prowadzono w ciagu 90 mi- 18 nut w temperaturze 0°C, otrzymujac 1,89 g krystalicz¬ nego produktu* Wydajnosc 39,0 %, T.t. 146—147 °C (rozklad).Przyklad XI. Reakcje przeprowadzono w sposób 5 jak wyzej opisano w przykladzie VIII, z ta róznica, ze zamiast bromku propionylu uzyto bromku 2-bromopro- pionylu. Do oziebionej mieszaniny reakcyjnej szybko wkro¬ plono mieszanine 5,4 g (25 mM) bromku 2-bromopro- pionylu w 10 ml chlorku metylenu. Otrzymana miesza¬ li nine mieszano w ciagu 90 minut w temperaturze 0°C, otrzymujac po wyodrebnieniu i krystalizacji przeprowa¬ dzonej w sposób jak wyzej opisano w przykladzie VIII, 3,58 g zadanego zwiazku w postaci krystalicznej. Wy¬ dajnosc 74,0%. T.t. 148°C (rozklad). 15 Przyklad XII. Roztwór 5,0 g (0,01 mM) estru Ill-rzed.-butylowego sulfotlenku kwasu 7-fenoksyaceta- mido-3-(2'-etoksykarbonylowmylo)-3-cefemo-karboksylo- wego-4 w 100 ml czterowodorofuranu zawierajacy 3 ml amylenu, oziebiono do temperatury 0°C, po czym doda- 20 no 2,8 g bromku acetylu. Otrzymana mieszanine reak¬ cyjna mieszano w ciagu 2 godzin przy oziebieniu, po czym odparowano do sucha. Po krystalizacji z etanolu otrzymano ester 111-rzed.butylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-(2'- -etoksykarbonylowinylo)-3-cefemo-karboksylowego-4 w po- 25 staci krystalicznej.Zredukowany ester przeksztalcono przy uzyciu 98% kwasu mrówkowego w temperaturze pokojowej w wolny kwas 7-fenoksyacetamido-3- (2-etoksykarbonylowinylo)-3- -cefemokarboksylowy-4, któremu nadano postac krys- 39 taliczna.Przyklad XIII. Nastepujacy opis stanowi przy¬ klad zastosowania sposobu Wedlug wynalazku polega¬ jacego na redukowaniu sulfotlenku cefalosporyny w pos¬ taci wolnego kwasu. 36 Do roztworu 0,68 g (1,87 mM) sulfotlenku kwasu 7- -fenoksyacetamido-3-metylo-3-cefemókarboksylowego-4 w 8 ml chlorku metylenu i 2 ml dwumetylóformamidu do¬ dano 0,5 ml amylenu, a nastepnie 0,31 ml bromku acetylu.Otrzymana mieszanine reakcyjna mieszano w tempera- 40 turze pokojowej w ciagu 90 minut. W tym czasie przereago¬ wala cala ilosc zwiazku wyjsciowego, co stwierdzono me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej, poddajac anali¬ zie próbke mieszaniny reakcyjnej. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowano pod zmniejszonym cisnieniem 45 i pozostalosc poddano krystalizacji z 10 ml etanolu, otrzy¬ mujac 0,42 g kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylo-3-ce- femo-karboksylowego-4. Tozsamosc produktu potwier¬ dzono za pomoca widma NMR i metoda chromatogra¬ fii cienkowaitswowej porównawczej przy uzyciu wzorców. 50 Wydajnosc 65%. T.t. 186—188°C. (rozklad).Wyniki analizy rezonansu jadrowego NMR: 3 2,10 3H C3 singlet metylowy S 3,48 2H Cj singlet metylenowy ó 4,80 2H singlet o wzorze 14 55 S 5,10 1H C6 H dublet (J = 5 cps) ó 5,70 lH^H kwartet (J = 5 i 8 cps) S 7,15 5H aromatyczny multiplet S 9,03 1H dublet amidowy (J = 8 cps) Lugi pokrystalizacyjne zawieraly dodatkowa ilosc pro¬ so duktu, którego jednak nie odzyskiwano.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Y1 jest grupa o wzorze 1A lub IB, w 55 którym Z3 jest alkilem o 1—4 atomach C, chlorowcem,110 528 19 grupa hydroksylowa lub podstawiona grupa winylowa o wzorze -CH=CH-Y2, w którym Y2 jest grupa alkoksy- karbonylowa o 1—4 atomach C lub podstawiona grupa metylowa o wzorze -CH2-Z4, w którym Z4 oznacza grupe alkanoiloksylowa o 1—2 atomach C lub sulfonyloksylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe p-nitrobenzylowa lub Ill-rzed.-butylowa, R8 oznacza grupe acylowa o wzorze 1C, w którym n jest 0 lub 1, znamienny tym, ze sulfo- tlenek cefalosporyny o wzorze ogólnym 2, w którym wszys¬ tkie podstawniki maja powyzsze znaczenie poddaje sie redukcji za pomoca 2—3 moli bromku acylu na mol sul- fotlenku cefalosporyny stosujac bromek acylu o wzorze O II R3-C-Br, w którym R3 oznacza fenyl, alkil o 1—10 ato¬ mach C, alkil o 1—10 atomach C podstawiony chlorow¬ cem, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika takiego jak chlorek metylenu, czterowodorofuran, acetonitryl lub ich mieszaniny w temperaturze —25—50 °C w obec¬ nosci srodka wiazacego brom. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje sulfotlenku prowadzi sie w temperaturze korzyst¬ nie od okolo 0° do 30°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wiazacy brom stosuje sie C2—C10-alken, cykloal- ken, o pierscieniu zawierajacym 5—8 atomów wegla, cyklodien o pierscieniu zawierajacym 5—8 atomów wegla, C4—Cg-alkadien, C2—Cg-alkin, Cz—Cg-alkin podstawiony grupa niskoalkoksykarbonylowa, C3—Cg-alkin podstawio¬ ny grupa hydroksylowa; albo latwo ulegajacy bromowa¬ niu fenol lub jego pochodna o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe Ci—C4-alkilowa lub grupe C2—£5alkanokarbonylowa, R5 i R6 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, grupe Ct—C4-alkoksylowa, gru¬ pe C2—C5-alkanokarbonylowa lub grupe Q—(^-alki¬ lowa, albo jako zwiazek wiazacy brom stosuje sie fos¬ foryn trój-Cj-C^alkilu, fosforyn trójfenylu, podstawiony 20 fosforyn trójfenylu, w którym jedna lub wiecej grup fe- nylowych jest podstawiona grupa Q—C4-niskoalkilowa,.. albo trójpodstawiona mieszana grupa Ci—C4-alkilowav fenylem lub niskim alkilem. 5 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jaka zwiazek* wiazacy brom stosuje sie etylen, propylen lub amylen. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko sulfotlenek stosuje sie ester p-nitrobenzylowy sulfo- tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylo-3-cefemokar- boksylowego-4. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko sulfotlenek stosuje sie ester p-nitrobenzylowy sulfo¬ tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-chloro-3-cefemo-kar- boksylowego-4. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sulfotlenek stosuje sie ester p-nitrobenzylowy sulfotlen¬ ku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-acetoksymetylo-3-cefemo- -karboksylowego-4. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sulfotlenek stosuje sie ester p-nitrobenzylowy sul¬ fotlenku kwasu 7-fenoksyacetarmdo-3-hydroksy-3-cefemo- -karboksylowego-4. 25 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sulfotlenek stosuje sie ester p-nitrobenzylowy sulfotlen¬ ku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylosulfonyloksy-3-cefe- mo-karboksylowego-4. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 30 sulfotlenek stosuje sie ester p-nitrobenzylowy sulfotlen¬ ku kwasu 7-fenyloacetamido-3-egzometylenocefamo-kar- boksylowego-4. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko sulfotlenek stosuje sie ester p-nitrobenzylowy sulfo¬ tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzometylenocefamo- -karboksylowego-4.110 528 er ^ y y COOR' yVzcr 1 z3 Wzór iA =CH2 Wzór 1B 0 Qr(P)-CUz-C- Wzór 1C hl R8-N O t s // o ,9D7 R3R N, O V Wzór 2 R8-N- -N COOR' V O Wzór 2 A COOR' O H t CH3 0-CH,d-^S^CH3 NBS O 0H ier O W XH3 COOpNB QH ^ (0-CH2-C-N^p=CH2 COOpNB Schemat 1110 528 OR' R6 Wzór 3 •S^o^R Wzór 5 10 -SA s N R 10 N—fi R 10 .10 R Wzór 6 s!iMtR- ,^LR.Wzór 7 -sW -J? Wzór 8 NHJ Mrtfr /O O R^CH-C- i Q R 10 Wzór 11 ¦stS R*° -s N W^tfr 12 @-0-CHa- OH t Co-cH^-N;q;^__CH coo bromek acetylu amyien C00«zfir COO ester Schemat 2 LDD Z-d 2, z. 453/1400/81, n. 110 + 20 egz.Cena 45 zl PL