CS225827B2 - The production of the 3-iodinemethylcephaline sporine - Google Patents
The production of the 3-iodinemethylcephaline sporine Download PDFInfo
- Publication number
- CS225827B2 CS225827B2 CS811206A CS120681A CS225827B2 CS 225827 B2 CS225827 B2 CS 225827B2 CS 811206 A CS811206 A CS 811206A CS 120681 A CS120681 A CS 120681A CS 225827 B2 CS225827 B2 CS 225827B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- alkyl
- iodide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Tento vynález po sletuje postup, ve kterém 3-alkanLOyloxymethyl a 3-karbEmoyloxymetlhyl substituované cefalosporinové soli a estery a jejich sulfoxidy reagují v aprotickém rozpouštědle za bezvodých podmínek s tri/C^-C^/alCyl/slliiodddeem za vzniku odpovíddjícího 3-jodmeethrycofalosporinu ve vysokém výtěžku· V tomto postupu jistá esterová seskupení chránící boinsyl- a substiuoovcmou benzylkarboxylovou kyselinu, například p-methoxybenzyl a difenylmetthlistery, podléhající štěpení za vzniku ti^i-Cj-^/^í^a^l^j^l/i^l-lllester^ 3jvdmeehylcefalvsporinu. Ostatní esterové skupiny zůstávají za podmínek postupu nezměněny. Pokud se výchozí cefaJ^o^c^poi^in^o^vé látky pouužjí ve formě sulfoxidů, redukují se sulfidové deriváty 3-jodmethylevých . produktů.
Týto 3-jvdmethhlcefalespvrdny jsou cennými m^a^i.produ^ty při přípravě známých 3-substituovanýclh½ehyll·felvspvrdnLOvých. antibiotik. .
/efelosporinové sloučeniny substituované v poloze 3 jodmethylovou skupinou byly již popsány. Nappíklad Eardley a spoo., US patent č. 3658799 uvádí přípravu 3-jodmetlhД.cefalvspvrinů reakcí 3-^()^0^^1- nebo 3-chlormeUhy-cefalosporinů s jodidem alkalického kovu. S.Nerady a spoo·, Tetrahedron L^ters, 30, 2625-2628, 197-4, popisuje přípravu 3-jodmetlml-2-cefemových sloučenin reakcí . 3-acet^o^xy^t^l^íh^^l nebo 3-karbfimoyloχynetttyl-2-c:efemu s kyselinou jodovodíkovou v nepolárním rozponutědle. '
US patent 4042585 uvádí přípravu 3-jodmeethlc®falospvrinů reakcí 3-exomethyltncefemu nebo jeho sulfoxidu s pozdtdvmím jodačním činidlem a solí alkalického kovu s alkoholem o o 1 až 7 atomech uhLíku nebo bicykli-okou amidinovou bází.
3-J©dmethyleefal©8periny jsou známy jako cenné meziprodukty·při přípravě 3-substituovavaných methyleefalosporinů, například podle US patentu 3658799« Zatímco výše uvedené způsoby přípravy 3-jodmeeiylcefalosporinů lze úspěšně použít, způsob výroby těchto jodmethylových meeiproduktů ve vyšším výtěžku byl odborníky v oboru cefalosporinů jií delší dobu · postrádán.
Tento vynález, se týká způsobu přípravy 3-jodmee^yrlcefalosporinů. Zejména se týká způsobu přípravy 3“jodmethyl substituovaných cefalosporinů z 3-acetoxysetyyl a З^т^^оу^:^ metiyrl-eubstituovtmýcy cefalosporinů a tгillklL8ilyljodidt.
TrimeehyllSlyljodid'je znám jako dealkylaění činidlo jednoduchých alkylesterů karboxylových kyselin, M.A. Jung i · spol., J. Aner. Chem. Soc. 99, 968(1977), Ho i Olah, Pne. NaU. Acad. Sci. USA 75 (1977). Pro deeeterifikaci těchto esterů byla jako účinná popsána směs jodu i ftnyltrieetУylsiLlntl Ho i Olah, SynU^ete, 417 (1977). Ethery i icstáty, stejně jako οΙ^Ι^^^ se dealkylují treethllsilyllodieee připrvvexýfa z chllrtriettyylsilant i jodidu sodného, Morita i spol., J, Chem. Soc, Chem. Com·, 1978, str. 874-875. Stejné činidlo lze použít k reakci dilLkll i difemlsulfonidů, · Olah i spon, S^y^tt^h^e^s.s, 583 (1977), i Olah i spon, ^^tt^e^^i.8, 61 · (19719).
Koitókétně tento vynález poskytuje způsob·přípravy 3-jodeettylcefalosporinů obecného vzercé.
který zahrnuje reakci 3-8^1^1^x118 thyl nebo 3-klrbanoyloχyeehylLcfalosp©rinu obecného vzorce
s triakkyl8Llyll·dieee obecného vzorce
J kde ve · výše uvedených vzorcích R· · znamená skupinu
. s CH; nebo
Rj znamená C^. alkylevou skupinu, benzyl, nitrobenzyl nebo · ^Ιβί^^ΐ^^ν^ skupinu vzorce
R
kde Rp Rj i R-j znamenijí ne!^ι^Ί^i^]^ÍLt na sobě Obálky!, nebo
Rj znamená ' sodík,
R[ má význam uvedený pro R, s tou podmínkou, že když R, je sodík, znamená R, skupinu
Rg 3e C^-aalkeooyloxyskupina nebo karbamoyloxyskupina vzorce
-O-C-N
kde Rg a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík nebo C1_alkyl a n má hodnotu 0 nebo 1, s tím omezením, že když n má hodnotu 1 je dvojná vazba vyjádřena přerušovanou čarou, v poloze 3.
Apirtická rozpouštědla, která lze použít v postupu podle vynálezu, zahrnují chlorované uhlovodíky, jako je chloroform, meehylenchlorid, . 1,2-dichlorethan, 1,1,2-trichlorethan a podobná chlorovaná uhlovodíková rozpoučtědla; organické nitrily, například aceeoonitil a propioonttil;'nitroalkany jako je nitromethan a aitroetlaa; a sulfony, například sulfolen. Jako rozpouštědla lze v postupu podle vynálezu použít jakákoliv z rozpouštědel vhodných pro výchozí cefelosiorinpvpu látku, která nereaguje se sHyioodidem. Výše uvedená rozpouštědla se běžně užívají v cnfalospprinpvé chemii a lze je užít v postupu podle vynálezu.
Ve výše uvedeném vzorci I znamenán 0 nebo 1, což znamená, že výchozí cefalosporinové látka může být buď ve foroS sulfidu nebo sulfoxiOu. Jak je zřejmé z výše uvedeného reakčního schéma, v případě n=1 se redukuje sulfoxidová skupina výchozí látky za vzniku 3-lPdm·ethflcefalpsppriau v redukovanou sulfidovou formu vzorce II, kde n=0.
Čárkovpné vazby mezi 2,3 a 4 polohou ОО^О^^О^^и^^^ kruhu výchozí cefalosiorinové látky vzorce I npznnčují, že dvojná vazba může být umístěna v poloze 2 nebo v poleze 3. P4 použití sulfoxiOu cefalPзiPrOau jako výchozí látky (n=1), je dvojná vazba umístěna v poloze 3,4. Jestliže se jako výchozí látka použije sulfidová ferma (n=0), může být dvojná vazba buď v poloze 2,3 nebo v poloze 3,4. Podle výše uvedeného teiy tvoří výchozí 2-cnfemrvá sloučenina vzorce I postupem podle vynmáezu,3-IoOíethyl-2-ceeemovou sloučeninu. Při pouští výchozí látky ve formě sulfidu nebo sulfoxidu 3-cefemu, vzniká produkt - 3-jcdmethyl-3-ce'fem- obec, ného vzorce II v sulfidové formě.
Pro vysokou reaktivitu trilakllsilyjpodiclu s vodou, provádí se postup podle vynálezu za v podotatě bezvodých podmínek. Podle výše uvedeného je výhodné vysušení rozpouštědel před použitím a zabránění přístupu vlhkooti k
Podle reakční вteclipmetrie postupu, jeden mol trialkylsilyjpodiOu reaguje s jedním molem cefalospprinpvé sloučeniny vzorce I a poskytuje 3-jpOmeehlllefalosporin vzorce II. Nicméně trialkllsilllpoOiO může také redukovat sulfoxidy cefalosipr0nu na odpiPVdoaící sulfidy nezávisle na své jodační funkci. Podle výše uvedeného vyžaduje ponižtí výchozí cefalospori-nové látky vzorce I ve foímě sulfoxiOu další ekvivalent trialkllsilylpodiOuβ Dále určité estery cefalP8iornr)vých sloučenin se snadno štěpí tri alkyl sHy! odivem a tvoří za bezvodých podmínek podle tohoto postupu PdpirVdoaící tria^/Leily-estery. Podle výše uvedeného je teiy nutný jeden ekvivalent trialkllsilyjpodiOu na jeden nebo Oalší z takových reaktivních esterů, jestliže jsou příoomny ve výchozím maaoriálu a Oalší jeden ekvivalent na ^Opční reakci tvořící 3-lodmethylovρu skupinu. Pro nelepší výtěžky postupu je výhodné pouužtí leOnomoOáraího přebytku tri81Cllsilyjpedi(U.
P4 použití cefaloaporinové látky (vzorec I) ve sodné nebo draselné soli (R,= =sodík nebo draslík) jako výchozí látky je sůl tvořena karboxylátcv^m anicntea a sodný· nebo draselný kptionti·. Tyto soli reagují ze bizvodých podmínek postupu s trilakylsilyljodidea tak, že tvoří nejprve trielkylsilylester a jodid sodný nebo draselný. Druhý ·ο1άτηί ekvivalent trialkylsilyljodidu reaguje s 3-alkenoyloxyzethyl nebo 3-kerbamoyloxyrnetlhpl substituentem ze vzniku odpooíddjícího 3-jod^m^lt^^^y^ltr£^ll^ky&^s^lylesteru. Podle výše uvedeného, pokud se týká esterových ·skupin reagujících přednostně sn siTyjodádlee k převedení sodné nebo draselné soli ctftljspjrint vzorce I ne 3-lj(fcnet1yhlriillylsiiylestθr, použijí se za podmínek postupů přinejmenším dvou molů tritlkylsilyjOodidt.
Naaříklad, sodná sůl 7-fenjχy8cetemido-3-jcetjχynethhl“3-ctfem-4-kθrbojχrlátu sn suspenduje v suchém methylenchloridu a suspenzi sn zahřívá při teplotě zpětného toku pod dusíkem. K vroucí suspenzi se přidá propyltn a dva ekvivalenty trimethylsilyljodidu. ReakčrnÉ směs sn míchá po dobu asi osmi hodin a pak se odpaří do sucha. Surový trieethylsilyl77-tnnjχyacetaeido-3-jO(dneehhl-3-cefte-4kθrboxχУát lze pak použit k reakci s požadovaným hetirocykiccým thiolem pro získání 3-hettrjcyklylthioeethyl substiu^c^^^en^ého a1elljsporint.
Jak ji poznamenáno výše, určité estery, běžně užívané v oboru cefalosporinů k chránění kerboxylové skupiny příooené v eolelkile, reagují s trijlkllsill1jjdidem a podléHej štěpení. Takové reaktivní estery patří ' mezi arylmethyl a subetiuované aryleelhyleštíry. Určité z těchto esterových skupin jsou ' však nicméně stabilní, v z^^^vf^loí^ti na suЪ8ttttlící skupině. Nappíklad benzylesterové skupiny vt fenylovée kruhu nitro slupinou, například p-nitrobenzylistirová skupina, jsou stabilní vůči štěpení za podmínek postupů. Nicméně, benzylestery stb8tituoíαné nucleofilníei skupinami mohou podléhat štěpení v závvslosti ne míře svých nukleofilních vlastností. Například p-eethoxylbnnyleeterová skupina snadno podléhá štěpení za podmínek . postupu, zatímco p-eelhhlbbnnylllter se štěpí v nižší eíři. Dieinylmetlhleitirová skupina st rovněž snadno Štěpí během postupu.
Reikktvita těchto istirů vůči triαlklesilyjOodidt široce kolísá. Určité reaktivní estery, jako ji p-methoxybenzyl a dieinyleelhhleiter podléhají štěpení v mnohem větší eířé oproti míře jodace v poloze 3. Jiné estery, jako jsou ' eelthrlsubatiuované benzzl.estiri, například 4-eethylbenzyl a 2,4^601111^61^1111614, podléhají štěpení v menším stupni, ačkoliv tento stupeň ji srovnatelný se stupněm jodact v poloze'3·
Vliv orto a para- polohy substluované skupiny na štěpení aryleelhylesteru v postupu podlí vynálezu ukazuje tabulka I. Údaji byly získány nukleárně maaginlickou rezonanční analýzou riakčních produktů vzniklých izoeeimích orto-, para a eeea-melhhlbbnnzli eterů 7-/2-hhínnylaett,eiiddo/33-aeetoymJethyl33cee1em-4-karoxylových kyselin s dvěma ekvivalenty trieethylsililjodidu při 20 °C buá v ebtihrlenchloridu nibo v dnuterovcmém chloroformu za přítomno ti propyltnu jako akceptoru jodovodíku.
Tbulkal ,
Štěpení iz^om^rů eeth^benn^esterů EMSI1
| Izomer | čas (min)2 | poměr produktů· A + B + C | |
| orto- | 15 | 2 : 1 | : 0 |
| 30 | V : 0 | : 3 | |
| pera | 15 | 2 : 1 | : 0 |
| 30 | 1 : 0 | : 4 | |
| meta | 15 | i : 0 | : 0 |
| 180 | 0 : 0 | : 1 |
' TiúmeUhl8Ílyljodi.d 2 Čas stanovení poměrů NMR analýzou částečné vzorce produktů A, B a C kde TMS = trimethylsilyl
B-
COOTMS c-
CH2-J
COOTMS
Z této tabulky vyplývá, že jek orto- tak para-substluované bezzylestery podléhají štěpení během 15 minut vedle jodace v poloze 3. Meta izomer je věek vůči Štěpení stabilní a poelkytuje během 15 minut 3-jodmethylisser. 3-Jodmeeihl-m-methylbbnzylesser vyžaduje tříhodinové štěpení, aby podlehl štěpení a poskytl produkt C.
Ze reekčních podmínek jeko jsou podmínky - uvedené v Tabulce I se snadno štěpí p-m»thoxyb^^j^lc^e^i^i^r a ^^^п^пу1^€^П^)^з^1<^5^1Ьп:г a pcsk^ují produkt C. Jiné stabilnější estery, jako je beznylceter a - terc-buti^Le^^ter, vyžaduj delší - reakční dobu, aby podlehly štěpení. - Naapíklad deesterifikace benzzlesteru za podmínek uvedených v tabulce I vyžaduje dobu mezi 18 a asi - 20 hodinami k získání produktu C. Terč .butylester se štěpí v asi 2 až 3 hodinách za stojích podmínek, za vzniku produktu C. Za- podmínek tohoto vynálezu je p-zitrobszzyУestsr vlastně zsreaktivní.
Cefalosporinová výchozí látka vzorce I může být také ve formě silllsstert, například tri.alkllsilllsstsru. Sililestery cefalospor Diových látek jsou dobře známy. Běžně se připravují reakcí kyseliny cefalosporizt se silylačzím Činidlem jako - je hri-ethylsilylacetθ-ii (MSA), bistгi-etУylsilylθceta-ii nebo hexaalkyldi8ilazaz, jako je hsxιnmShyldiiilazan, za bezvodých podmínek v aprotickém rozpouttědls. AAternativně lze užít reakce sodné soli cefal^os^por^i^r^ové kyseliny s tr^i^t^^^l^y^L^slly^lhiooi^iem za vzniku hrialkllsilllsstsru. Výchozí látky pro pouHtí v postupu podle vynálezu, u kterých R] ve vzorci I znamená triCj-C^alkyl )skupinu, se připraví známými postupy uvedenými výše.
Cefelosporinová výchozí látka použitá v postupu může být este^í^ována vhodnou esterovou skupinou běžně užívanou v oboru k chránění C^karboxylové skupiny během reakcí, s ohledem ne její stabilitu vůči hriallylsilylOodiit. PodiéУá-li esterová skupina štěpení v konkurenční reakcí s alkynoyloxy nebo karbamoyloxyskupinou Rg v poloze 3, vzniká štěpením esteru hrislkllsilllsster vytvářený s trielkllslУl10iddee-. Tento trialkllsilylsshsr vzniklý tímto způsobem má stejnou chránící funkci, jakou měla půvotaí esterová skupina výchozí látky.
3-JodmehylL^efalosporiny vzorce II jsou -eeiprod'Ulty při přípravě . 3-substituovaných -eShhlcefalosporizů, jako jsou 3-heterolyklylthio-ethyl substiuované csfalosporizl. - Trie^y!silllestery 3jod-ethylovýlУ produktů, pokud vznikly štěpením esterů během -postupu, se nechají dále reagovat s hehnrocykliclqmi thioly za vzniku trialkllsilySshSerйзЗ-hsterollklllthi(methyl sub8hituovazýcУ lsfalosporizů. Silllesterl se pak hydrolyzuuna požadovaný produkt ve formě volné kyseliny.
Například iifezyLлethylm7^-/2-hhiezllaleta-iio/-3-acetO2y—etУyl-3mcefe--4-lэrboχУ.át reaguje v mehylenchloridu s dvěma ekvivalenty trimethylaH-il jodidu při 25 °C za vzniku hri-shhylsily--7?-22hthSzУlncsetamidomз--0imletУllзЗ-cefe--4-karbo:>χУ.átt v roztoku, s vedlejšími prodUkty, difezyl-ehhylOodide- a hri-etУylsilylacstáSe-. K redakčnímu roztoku se přidají 1--eS^hl“1H-meSrazo0-5-tУiol, di-etУylfomla-id a akceptor jodovodíku, například п11у1пп nebo elkylszoxii, jako je propalenoxid a nechá se probíhat nu^li^t^o^i^^Lní substituce mezi 3-joi-ethylcefaloвporZze- (produkt postupu podle vyzálezu) a thiolem při teplotě místnooSi.
Produkt 7β-/2-tУiezylalstemiio/-3-/L--ehУyl-'lH-hstaazol-5ly--thieIsethylmзmlkpb0oxylová kyselina, se získá po hydrolýze hri-etУylsilllesterové skupiny.
225827 6
Jek je uvedeno výše v reekčním schématu, trialkylsilyljodid použitý v postupu podle vynálezu je reprezentován následujícím stiuktimiím vzorcem
R^-- Si --- J
kde Rp a R^' znamenají nezávisle na sobě C^C^ alkyl. Příklady trialkyljodidů výSe uvedeného vzorce jsou trimetlhy-eilyljodid, triethylsilyljodid, tri-n-propylsilyljodid, metlhrl diethyleilyljodid, dimeehhlee!hl8Slyljodid, meehhylehyl-n-ppoopyailyljodid a podobné Cj- Cj alkyljódidy. Tyto hrialkylsilyjjodidl užívané v postupu podle tohoto vynálezu se připravují běžnými způsoby a jsou to látky vysoce reaktivní.
Snadno reagují se sloučeninami obsah^ícími aktivní vodík za tvorby jejich silylderivátů. Výhodný trialkilsililjodid ve způsobu podle vynálezu je trimethy-silyljodid TMSI. Vylší alkylaililjodidy, například hrlethylsilyljodid, jsou méně reaktivní v postupu podle vynálezu a tak vyžadují delší reakční dobu k dosažení požadovaného výtěžku produktu.
Postup podle vynálezu se výhodně provede ze přítomwoti akceptoru jodovodíku. Preferované akceptory zahrnují alkyleny, dleny a alkylenoxidy a výhodně nízkomooelnilájmí alkyleny, které reakcí e jodovodíkem tvoří těkavé alkyljódidy. Akkcptor slouží k odstranění veSkerého jodovodíku příoomného v reakční směss, například z důvodu mírného mooázmího přebytku trimee^hlsSlyljodidl v reakčním prostředí nebo z důvodu stopových množtví v činidle.
Oadtraněním jodovodíku vzniká čistší produkt, ačkoliv reakce probíhá i za nepřítomno ti akceptoru. Výhodné' . akceptory podle vynálezu jsou -ízkoeoOetklá:mí olefiny, jako je ethylen, propylen, butylen, amylen a podobné olefiny, dleny jako je například butadien, pentedien, cyklopentadien, cyklohexadien a podobné. ,
Výhodné -alkylenoxidy jsou propylenoxid a butylenoxid. Pro vyšší těkavost nižších alkyljodidů jsou zvláště vhodné pro pouUtí v postupu podle vynálezu olefiny ethylen a propylen. Ethylen je vhodným akceptorem pro prů^slovou výrobu, - kde . je. - . možné, snadné napojení tlakového ethylenu k reakční nádobě· AAter-jtiv-S je možné ponechat procházet proud ethylenu reakční směěí, aby se udržela dostatečná koncentrace akceptoru během postupu.
Jak bylo již uvedeno výše., může být výchozí látka vzorce I substituována v poloze 7 7-acylaminovými substitute^y známých cefslospornnových sloučenin.
Ve výchozích látkách vzorce I použitých v postupu podle vynálezu může být 7-acylιmi-o postranní řetězec vzorce
Λ RC-NHkteroukoliv z velkého počtu jcyleminoskupi- příoomných ve známých cefalospornnových sloučeninách. Například R ve vzorci I miůjže zname^n^lt alkyl o i až 6 atomech uhlíku, halogenalkyl, kyeenjaalkyL» jrylskuři-u,'například fenyl nebo suЪ8tijuovj-ý fenyl jako . je -ihrofe-yl, methylfenyl, ' hydro^ď enyl, helogenfenyl, eminofenyl, nižší alkoxyfenyl, kde je fe-yl·slbshi1uověje dním až třemi sub8title-tl vybranými ze skupiny, kterou tvoří eryl, například fenyl, substUuovaný meet^^^^nou nebo heteroarylová skupina.
V^Jhodný význam substitute^u je 8uЪ8tilo)va-ý methyl jako je benzyl, a -hydroxybenzyl, α-amino benzyl', a -karboxybenzyy, 3- nebo 4-hydroχy^j-aminoЪθnzyl, 3- nebo 4-hydroxy-a-karboxybenzyl, fenoxyrnethyl, - 2-1№^ι]λ«^υ1, 2-furyl^<^1^]^^l, 2-amin-thiazolyliethyl, 2-aminothiazolyla--mehhoэyrminoiethyl a 1-tetrazoly^ethyl.
Výraz Κθ ve vzorci I znamená vodík nebo methoxy skupinu.
Výraz Rj ve vzorci I znamená·.chránící esterovou skupinu karboxylové kyseliny nebo sodíkový či draselný kation. K chránění karboxylové skupiny v poloze 4 se používá běžně v oboru cefelosporinů mnoha esterových skupin, rovněž jako k chránění dalších karboxylových skupin umístěných ne jirých místech v moletole cefalosporinů, například v postrerním řetězci v poloze 7. Karboxyskupina může být připojena například k fenylskupině . fenylacetylového postranního řetězce, nebo v a poloze fenylacetylového postranního řetězce. ·
Esterové skupiny, které se běžně používají, zahrnují například terc.butyl, methoxymethyl, halogena^l jako je jodmeehyl, 2,2,2-trichlorethyl e a^a-tribromethyl, benzyl S sžis:tižuoajný benzyl, například p-methoxpbenzyl, p-nitrobenzyl, 3,5-di-t,trc.iutyl-4-'hydrlχyienzyl, difenylmethyl a sžistižuoaané difenylmethylové skupiny jako je 4,4'-diíethlxydiftnylíethyl a 4-hydroxrdifenylmethyl, a silylové skupiny jako je triь18у1з1111, například trimethylsilyl.
Tyto esterstopiny se význační svojí nestálostí vůči hydrolýze za kyselých nebo bazických podmínek nebo vůči podmínkám redukčního ' štěpení nascentniím vodíkem nebo katalytickou hydrogenolýzou.
Výraz Rg ve vzorci I znamená formyloxyskupinu nebo C2“C4 alkanoyloxyskupinu, například acetlxyskupinUJ propionyloxyskupinu nebo butyryloxyskupinu, nebo karbjmlyllxy8kupinu jako je . methylkarbamoyloxyskupina, dimethylkarbamoyloxystopina, dietlyrlkabbmoyloxystopina, meehylethylkarbamoyloxyskupina, n-iutylkebbιmoyloxyskupinb a podobné mono nebo disubstitnvané kariemoyllxyskupiny.
7-Acylaminostopiny jsou stabilní za podmínek postupu podle vynálezu. Nicméně určité funkční stopiny, které se běžně připojují k 7-acllaminnoužitituentu cefalosporinů, mohou interferovat s jodační reakcí vlivem své reaktivity vůči triakkyliiyyo jodio^ému činidlu. Naaříklad každá hydroxy-, emino nebo karboxylové skupina v -postranním řetězci ve výchozí látce může být před použitím v postupu chráněna.
Pokud se jedná o chránící skupiny aminoskupiny, běžně užívané . chránící skupiny, které tvoří žrtthanl, reagují s trialklSsilyljodidl za vzniku volných aminoskupin, které pak mohou reagovat s jodačním činidlem ze vzniku nežádoucích vedlejších produktů. Z toho plyne, že chránící skupiny tvořící ure^eny, jsou nevhodné pro porážtí jako chránící skupiny aminoskupiny výchozích látek.
Obhájci skupiny jeko ttгc.buty0o5y8arionyl, ienzyloχlkarbonyl, ·, p-nitoobenzyloχykariюnyl a trichloreУhoxlkjrionyl, které tvoří žrttУbny s aminαoužitituentl, nejsou ’výhodné pro . použití v postupu podle vynálezu. Jiné typy chránících skupin aminoskupiny jsou však v postupu podle vynálezu platné, je-li žádoucí udržet tuto chránící skupinu nedotčenu během přípravy 3-jodmeehylsuistižuováného cefalosporinů a jeho následujícího použíí jako m^e^J^]^jro^iu^tu. Výhodné chránící skupiny, které lze porážt k chránění jakékoliv příoomné volné aminoskupiny, zahrnují trilySskuřinž, tri alkyl аНу^ки^Я! a eneminy vytvořené s /?-diktrboxyloaými 40ožčtninami.
Clhráiicí skupiny, které lze po^ží k chránění volných hyd:rox;^;3k^|^in příoomných v molekule, zahrnují CpC4 alkenoylesttrl s irialkylsilylβsteooaV deriváty.
Každá volná funkční karboxylová skupina, například v a poloze 7-ecetami.dového postranního řetězce, může být chráněna estery použitými pro chránění karboxylové funkční skupiny v poloze 4 mooekuly cefalosporinů (R^, vzorec I). Například kbrioxyskupinb ne postranním řetězci, jeko je a-kbrioxyftnylecttamidostopina, může být chráněna silyleseeeem, ienzylesttrem, ttrc.ižtylesteeem, ř”nitгoienzllestetem a podobnými výše uvedenými estery.
225821
Ačkoliv je každá z hydroxy a karboxyskupin přítomných ve výchozí látce žádoucím způsobem chráněna, má-li se použít 3-jodmethylový substituovaný produkt v následné reakci, mohou být za bezvodých podmínek podle postupu vynálezu hydroxylové a karboxylové skupiny chráněny předem jako trialkylsilylethery případně estery·
Jako v případě Од karboxylové skupiny může esterifikovaná karboxylové skupina přítomná kdekoli ve výchozím materiálu (kterým je trialkýlsilyljodidový reaktivní ester) podléhat deesterifikaci během postupu podle vynálezu za vmniku trialkylsilylesteru in šitu. Tímto způsobem je karboxylové skupina chráněna, ačkoliv ne původní chránící skupinou·
Výhodná skupina výchozích látek, které lze použít v postupu podle vynálezu má výše uvedený vzorec I, ve kterém znamená R vodík, kyanomethylovou skupinu, halogenmethylovou skupinu, C^-C^slkylovou skupinu, nebo skupinu vzorce kde a a a* nezávisle na sobě znamenají vodík, karboxy skupinu, kerboxymethylovou skupinu, chráněnou aminomethylovou skupinu nebo halogen, alkyl nebo alkoxyl,
Z je O nebo. S, mam* jsou O nebo 1 nebo R znamená heteronrylovou skupinu vzorce kde R* je r'-ch2-
kde b znamená vodík, С|“^з alkyl nebo chráněná animoskupina, a b' znamená vodík nebo Cj-C^ alkyl, nebo R znamená a-substituovanou arylmethylovou nebo heteroarylmethylovou skupinu vzorce
R-CHl Q kde R znamená thienyl, furyl, cyklohexenyl, 1,4-cyklohexadienyl, fenyl nebo fenyl substituovaný Cγ-C3 alkylem, C^-C^elkoxylem, halogenem nebo hydroxylem a
Q je chráněná hydroxylové, chráněná amino nebo chráněná karboxylové skupina, nebo R znamená α-oxiiminovou skupinu vzorce
kde R' má význam uvedený pro R nebo znamená skupinu
kde b znamená vodík, C^-Cj alkyl nebo chráněnou aminoskupinu,
Ϊ je vodík, Сд-Сд alkyl, Cj-Cj helogenelkyl, C^~^(Cдб1кепу1, benzyl, Cg-Сд alkanoyl, fenylsulfonyl nebo Д-Сд alkylsulfony 1,
Ro je vodík nebo íí thoxyssnipina,
R, znamená Сд-Сд alkyl, 2,2,2-trichlorethyl, jodmeehyl, difenylmethyl, benzyl, benzyl substituovaný methylem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou, nebo R, je trialkylsilyoová skupina vzorce
kde R-j, Rj, a R^ z znamennjí nezávisle ne sobě C^-C^ alkyl, nebo znamená atom sodíku nebo draslíku, r' má význam uvedený pro R, s tou podmínkou, že když
R^ znamená difenylmethyl nebo p-methoxybenzyl je Rj
Rg znamená С^-Сд alkanoyloxyskupinu nebo karbamoyloxyskupinu vzorce
kde Rg e znamennaí nezávisle ne sobě vodík nebo C^-C^ alkyl a n znamená 0 nebo 1, s tou výhradou, že když n znamená 1, pak je dvojná vazba vyznačena čárkovenou čarou v poloze 3.
Ve výěe uvedené definici .znamená výraz 0(-0д alkyl mme^y!., ethyl, n-propy^ isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sek.butyl a terc.butyl, ' halogen znamená fluor, chlor, brom a ' ' jod, C1-Cj alkoxyskupina znamená methoxy-, ethoxy, n-propoxy a iso-propoxyskupinu, chráněná hydroxyskupina znamená hydroxyskupinu, kde je at-om vodíku nahrazen tri tylovou skupinou, Cj-Cj alkanoylovou'skupinou a triCC^-C^ alkyl/sllylovou skupinou, chráněná aminoskupina znamená aminoskupinu substiWovanou trHyoovou skupinou, eneminovou skupinou vzniklou s meethyacetoacetátem nebo ethylacet^oacel^átem a tri/C|-Cj alkylisiyylskupinou, chráněná kerboxylová skupina znamená esterifSOovenou karboxyskupinu, kde esterovými skupinami jsou С^-Сд alkyJL, benzyl, meehylbenzyl, p-m etho^bbnny i , p-nitrobenzyl, d^fe^l-methyl, jodmeeh 1, 2,2,2-trichlorethyl nebo triCCj-Cj jlSy1/sil1l.
Příklady skupin představujících R ve výše uvedených výchozích výhodných látkách znamená-li R Cj-Сд alkyl jsou methyl, ethyl, halogenalkylem je brommíthh1, ehlormethyl a když R znamená skupinu
pak R může být například fenyl, benzyl, p-hydroxybenzyl, p-chlorbenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, -fenoxymeehhl, p-chlorfenoxymeehhl, fenylmerkaptomettyl, 3,4-dichlofeenylmerkaptomeehhl, 4-fluoffenylmerksptomethyl nebo 3,5-dichlorfenylmerkaptorneetyl, a když R znamená R^-C^-, pak R například.znamená 2-thienylm®thyl, 3-thienyl-meeth/l, 2-furylmethyl, benzothien-2-ylmethyl, benzofur-2-ylmethyl, 1,3-oxazol-5-ylmeehhl, 2-meetyl-1,3 oxazol-5-ylmethyl, l^-thiazol-5-ylmethyl, 2-aeiieo113-thiazll-4-yleethyl,
1,2-dimethylimidazol-5-ylmethyl, 2-aminelIDidazzl-5-ylmeehyl, 2-meehhy-- i3,4-oxadiazol-5-ylmettyl, 2··ethyl-1,3>4-oxadiazll-5-yleethyl, 1,3,4-thiadiazll-5-yleftУχl, 2-methxl-1,3,4-thiadiazll-5-yleethχl, 1 ^-dimeethy-l 13,4-thiazll-5“yleetyll, 1-mefhyl-113,44-rijzll-5-ylmethyl, 1,2,3-triazol-5-ylmethyl, 1-eeehhl-112,3-triazll-5-yleftУyl, 1-meehhltterezol-5-ylmethyl nebo 1-i80prlpyltetrazll-5-yleethyl, a když R znamená R^-^CH/Q/- a Q znamená aminoskupinu, R může být například a-aminobenzyl, a-amino-4-hydrlxybenzyl, a-aminl-3-hydrlxybenzyl, a.-amino-4-methoxybenzyy, a-amino-^-thienylmmehyl, a-am^i^ť^-^^i-thienylm^ith;^]., a-amino-1 ,4-cyklohexedifnyleeehhl, kde aminoskupina je substituována chránící skupinou aminoskupiny, a když Q znamená hydroxyskupinu, R může být a-hydroxybenzyl, a-hydrl:χy-2-thifnyleethyl, a-hydroxy-^-furylmethyl nebo a-hydroxycyklohexfnylmethyl, kde hydroxyskupina je popřípadě chráněna.
a když Q znamená karboxyskupinu může R být například a-karboxybenzyl, a-karblxy-4-hydrlxybenzyl, a-karboxy-3-hydroxybenzyl a a-karboxy-4-methoxybenzyl, kde je karboxylová skupina chráněna. Příklady skupin R ve vzorci, znac^en--! R α-oximinovou skupinu vzorce
R'-C- '
II N X0Y jsou a-methaxyiminobenzyl, a-шethoxχlшineo22furylmefhyl, α-methoxχlmineo-2thienyleethyl, a-methoэχlmineo-2-ainethiiZУO-4-χlmeehhl, a-acetoxyíminobenzyl, a-chlorjcetoxyieinl-2-furylmettyl, j-·mefhyneuUfo]nlloxyiminobenzyl, a-feeylstllonyloxyiminl-2-ftrylnethχl, a-acetlxyiminOl2-amine0hiazol-4~ylmeetyl, a-ch]^n^ř^c^e‘tc^xyi^mino-2yamr^c^oi^í.8!^i^l-4-y]^m^1th;^jL, a -methoxy iminoo22tritylaminothiazll-4-yleethyl, a-trieethylsilyloxyieirn-2-fuIyleethyl, a-methansuL· fonyloxyiminO·2-amine0hУazol-4-ylmethyl a jejich deriváty s chránící skupinou aminoskupiny, je-li příoomna volná aminoskupina.
Příklad skupin Rg jsou ecehlxyskupina, prlpionoχlskupinθ, butyryloxyskupina, karbemoyloKyskupine, 'N-иehhylkвrbιmlyloxyskupina a N,N-dimethylkarbamoylo3xy skupina.
Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou sloučeniny, kde n je O, R2 znamená acetoxyskupinu nebo karbamoyloxyskupinu a cefalosporiny mají dvojnou vazbu v poloze 3 (3-cefem). Výhodnou esterovou skupinou je p-nitrlbenzylfsterová skupina. Další výhodnou esterovou skupinou je triefthllsilylová skupina.
Výhodná skupina 3-jldmeehhlcefjllsplrinů připravených způsobem podle vynálezu zahrnuje p-nitrobenzyl-7ffeIyrjcfhjamidl-3“lodmethyl-3-cffem-4-karbo:xylát, bfnzyl-7-ffnylacet8midl-3-jodmethll-3-cefeщ-4-karboxχlát, p-nitlobfnzyl-7ffeloxyacet0midl-3-jodmethyl-3-cffem-4-kerboxyyát, p-eitrobenzyl-7-/2-thfeyyacftaemido/зЗ-lodefthyl-3-cefem-4-kjrblxy!.át, p-nitrobenzyl-7-meeholχl77/2-thienyljCftjmido/-3-jodmethrl-3-cefem-4-karbolχlát, trimethyIsíIiI-7-/1 -tetrУlojaettemido/зЗ-lodmfhУyl-3-cffem-4-kjrboэχУát, bfnzzl-7-/α-Уydroxχl-afenylacetamidol-3~jodmef^yrУ-3-cefem-4-karboxχlát, t.rieethχlsilyl-7-[sln-2-/2-trhlyaaeinltУiaУll-4зyl/22-methoxyiminoвcetamidol-3-jodmeShyl-3-cffem-4-karboэχlát, p-nitrobenzyl-7-[syn-2-/2-trimeУlyfSiilylemelhУhazl01-4-yl2-e-mythoyyimenoacetaeido]-3-jodeetlylзЗ-cefem-4зkяrboxzlát a benzyl-7-metholχry7-fenllacehamidl-3-j odmetlhyl-3-cf ffm---kзrbolχlát.
Výhodná skupina výchozích látek vzorce I, které se pouuívaaí v postupu podle vynálezu, zahrnuje p-nitrobenzyl-7-fenoxy8cetamido~3-acetoxyniethyl“3-cefem-4--0rboxylát, benzyl-7~/2-thienylacetamído/-3-acetoxymethyl-3-ceferm4-kkebc)oylát, p3nitn)b(^n2y].7'3met^h^roy373 3/2-theeiytceet8i:niro3-3-taot8niryloo:imeehyl--~cefem-4-karbo}olitt, p-nitro benzy 1-7-/2-thienll“ tcettmido/33--atetoxymmthyl-3-cefem-3-3atborolát, bcnzyl-7-ietho:>yy-7~7cnyiэcetamido-3“tcctoyy“’ meehyl-3-cefem-4~klrbocyr1át, trim.ethylsilyl-7-nonoiyacetmmioO3 3-uctoo:imethyl---cefem---kar3 boxylát, pзnitrobenzyl-77Cenylcettmmido~3-ktbbtmoyloxyymthyl-3-зce,em-3-karbbxylát, tebc.bu“ tll.-7-22ttheeУllaeetmmido/з3“aetrolymethylз-зcefem--“-k8гboryllt, meehy1-7“ImChУoy~77//-thiз enyl8cettmido/--3acetoyymeehhl-—~cefem-4~karboxylát, tbimethy 11111137“ [syn“2/tbilytminrthitз zo1з--yl/22-methoxyiminoacetεm.io]з-зacetoэymethylз3“Ccfem-4-ka.'bboxyltt a iifcny1mchhy1~7- -fenylacetmiio-3зtcctoyymmChylз3-cefem-4-kιarbo:>y1átβ
Výchozí sloučeninl vzorce I t --joimeehhlcef81ospobinc)vé ' produktl vzorce II obvyklou cefalosporénovou koi^f:^gi^Poloht 7 postreení řetězce má /i konfigubaci t vodík nebo methoxylkuuine, R. , v poloze 7 má kmí-trubaci a. Ve sloučeninách majících v a poloze pcstbanníyo řetězce oyiminovou skupinu, může byt tato oximinová slupina ve formě sln nebo anti, výhodně ve formě sln.
Nátsedijící příkladl itle ilustrují postup podle vynálezu, Spektbt nUcleární mmgineičké bezonance (NMR) uváděná v příRltiech bylo získána.^ přístroji Varitn Assoocates T-60 Spec“ hrrmeCer, při poujití tetrametyylsilanu jako beferenčního shandabdu♦.Chemické posunl jsou vyjádřenl v delta hodnotách v ppm s intcbakční konstantl (J) jsou vyjádřenl v clklech za sekundu (Hz). Signáll jsou ozntčenl následovně: s = singlet, d = dubbet, q = kvartet a m = muUltplet.
In7račervent spekla (IR) bylt zaznamenána nt přístroji Beckman Accultb - Spectbomeeeb.
Hmmrová spektro bylt stanovena nt MAT 7-1 Spectomeeer0
Všechnl betkce pou jíva Jící tiimc thyloilll j oííí (Tt.SI) . byll provedenl pod ahiosfébou dusíku v nádobách vysušených plamenem.
F ř í k 1 a d 1 ρ--Nih^r0enz11--7//-fe noxy яaceэπliddo3-jodI]mehy1iЗзcefem-4-kerboxy lát
K roztoku 241 mg p-nitoobenzy].77y77Cen0yyaceaamiir-3зaceCoyymethylз3зcefem“-зkabbrxyláhu ve - ml rnaehylenchloridu se blchle přidá 0,1- ml trimethy 1si111jrdiiu a tato směs se míchá při teplotě místnooti asi 1 hodinu. Průběh reakce sc sleduje cyiO^mt^grrtf-í ne tenké vrstvě.
Ti8taor8nirvá směs se ptk převede do dělicí nálevy, zředí dalším meehylenchlobidem s psk se postupně promývá ledovým vodným rozookem 10% thiosíranu sodného, 10% hydrogrenuylči“ taném sodným e ntslceným roztokem cУlrriiu sodného. Reakční směs se ptk vysuší . sí.bmem hořeč“ natým bezvodým, zfiltbuje se a odpaří do sucha ze sníženého tlaku v cyladné vodní lázni. Produkt, i·“nitoobenz1l77/M7enoyyacetamido-3-'joimeeУy1-3“Cefem-4-k8bbo}y1át, se získá jako zlatá pevná látka ve výtěžku 92 % (0,25 g ).
Infračervené spektrum produktu stanovené ve filmu deutero^aného chloroformu vykazuje následující absorpční maxima: ' 771, 1715 j 1 678 cm .
NnUleárně miэreeické bezonanční spektrum produktu stanovené v deutebovaném chloroformu vykazuje následující signáll: 5,88 (q, J=6Hz a 10Hz, C^-R), 5,-0 (s, esteb CH^, 2H), 5,05 Co, J=oHz, Co“H), -,>5 (s, fenoxy-CI^, 2H) , 4,-0 (s, CJ 2H), 3,65 (ABq J=19Hz, C^-H).
Hmotové spektrum s ionizací pole, uvedeného produktu, vykázuje následující iontové svazky: /11+1 /+=ó 1 0 , Д1-1 27/+=482.
Příklad 2
Benzyl-7//-fenylecetaoido-3-jodmeehhy-3-cef em“4~kkrboxyyát
Způsobem popsaiýo v příkladu 1 za stejných podmínek reaguje 812 mg Oenzjy.-7/AfennyecetamidOol-acetoyymoehhy-l-cefeo-^-karOoxylátu v 10 тУ meehhyenchloridu s 0,53 ml trimethysir lyljodidu při 20 °C. 3-Jodmeehhlbonzzlister se získá jako světleoranžová pevná látka v 96 % výtěžku (0,9 g).
Infračervené spektr um výše uvedeného produktu stanovené ve fHou deutero vaného chloroformu vykazuje následující absorpční maxima: 1 775, 1 715, 1 670 cm” .
Nukleárně mθggeSické rezonanční spektrum výše uvedeného produktu stanovené v deuterovaném chloroformu vykazuje následu^cí signály: 7,2-7,4 (aromatický, 10H), 4,60 (d, ' J=9Hz, NH), 5,68 (q, J=5Hz a 9Hz, C?-H), 5,21 (s, ester C^, 2H), 4,85 (d, J=5Hz, Cg-H), 4,32 (s, CH2J, 2H), 3,55 (s, amid CH^, 2H) e 3,5 (ABq, J=19Hz, C2-H, 2H).
Hmotové spektrum s ionizací pole, výše uvedeného produktu vykazuje následuuící iontové svazky: /Ъ1+1/+=549, Ai-1 27/+=421 .
Příklad 3
Bpnzyl-7a-methoyy-7/J -fenllacstemido-3-jodmeehhl-3-cefsO“4-karOtxylát * Způsobem popsaným v příkladu 1 za stejných podmínek reaguje 330 mg Oenzyl-7a-msthoyl-7//-fenyl·acetaoido-3-scettyyoeehyl-3-cefeo-4-larOtxylátk rozpuštěného ve 4 ml oeSthrlsnchloridu s 0,2 ml trimethyIsíIiIJodidu při asi 20 °C po dobu 1 hodiny. 3-Jtdmeehylboszyllstsr se izoluje jako pevná zlatá látka ve výtěžku 95 % (0,36 g).
Infračervené spektrum výše uvedeného produktu stanovené ve filmu deuterovaného chloroformu vykazuje následu^cí absorpční maxima: 1 770, 1 · 717, 1 680 cm-1.
NMK spektrum výše uvedeného produktu stanovené v deuterovaném chloroformu vykázuje náslsdující signály: 7,1-7,4 (aromatický, 10H), 6,58 (s, NH, 1H), 5,27 (s, ester CH2, 2H), 5,0 (s, C6-H), 4,32 (s, CH2J, 2H), 3,66 (s,· amid CH2, 2H) , 3,39 (s, OCH3), 3,4 (široký multiplet, C2—H).
Hmotové spektrum s ionizací pole pro výše uvedený produkt vykazuje následu^cí iontové svazky: M+=578, A-1 27/+=451 .
Příklad 4 tsrc.Bukyl-7/A/2-thisnylacetamido/-3-jtdmeehhl-2-cefem---kεrboэyДát ,
Způsobem popsaným v příkladu 1 za stejných podmínek · reaguje roztok 313 mg τ^γ^Ο^ιΙ-7//-/2-thisnllacetaoido/-3-acettyymeetyl~2-cefem---·кlгboxylátк ve ·4 ml oeehhlenchloridu s s 0,188 ml trimethylsillljodidu při 20 °G. Získá se l-jodoethyl-^-ceeemový ester ve výtěžku 61 % /0,22 g/. '
Infračervené spektrum produktu stanovené ve filmu deuterovaného chloroforau vykazuje následu^^ e^or^ní maxima: 1 77°, 1 728 a 1 655 cm-1.
NMR spektrum produktu stanovené v deuterovaném chlorofomu vykazuje následující signály: 6,9-7,2 (thienyl H, 3H, 6,47 (široký s, C2-H), 5,59 (q, J=4Hz a 9Hz, C?-H), 5,21 (d, J=4Hz, C6-H), 5,17 (s, C4-H), 4,19 (ABq, J=10Hz, C^g), 3,81 (s, amid CHg) a 1,5 (S, CH3, 9H). ·
Hmotové spektrum s ionizací pole · vykazuje pro produkt následující iontové svazky: /M+1/+=521, /M-127/+=393.
Příklad 5
Methhl-7α-meehoxyy77~/22thienylacetθoido/-3-jodoethyl~3-cefeo-4~karbo:χrlát
K roztoku 30 mg (0,068 mnol) oeehhУ“7α-7β-/2-thienylceetomido/з--karbomoyloxyroethyl-3-cefem--4karboxylátu v 1 ml deuterovaného chloroformu v NMR·kyvetě se přidá 0,01 ml (0,075 mmol) trimethylsilyljodidu. Při 20 °C se reakce ukončí během 5 minut, což se prokáže NMR spektrem reakční so-sí. .
, Obsah kyvety se zředí chlorooomxem a roztok se převede do dělicí nálevky. Roztok se pak postupně promývá ledovým vodným roztokem 10% thiosíranu sodného, 10% hydrogenuhhičiamem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se pak vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. 3-Jodm-thhllster se získá v 90% výtěžku (0,033 g) jako bledě zlatá pevná látka. Infračervené spektrum produktu stanovené ve Oilmu deuterovaného chloroforoh vykazuje násled^í^ absorpcí maxima: 1 762, 1 718 a 1 685 cm-1.
NMR spektrum produktu v deuterovaném chloroformu vykazuje následující signály: 6,9-7,3 (thioOen CÍ), 5,02 (s, C6-H), 4,38 (široký s, C^J), 3,82 (s, postranní řetězec CH2), 3,80 (s, ester CH)) a 3,41 (široký s, Cg-H r OC^).
Příklad 6 7β(^/2-Thienylaceteιmdo03-/1--ethyl-2H-tetrrzol-5-ylhi0o-ethyl/зЗcCofem-4-kal'·boxylová kyselina připřavená přes tri-lthllsiSyl7iS?-/2-thieyylacet-mddo/зЗ.-j odmetly l-Зccole--4-OяrboxySát.
. $
K suspenzi 0,836 g (2 mmol) 7//-/2-thienylэceta-ido/~3-acetoymethll-3-cefeo-4-Oarboxylátu sodného (sodná sůl clOrlothinh) ve 40 ml suchého oeUhleychloridu udržovaného při teplotě reOluxu pod atmosférou dusíku se přidá 0,7 —1 (5,5 mmol) chlortri-eth'I·sil-rnh. SlIsI^e^ci kyrboxylové · skupiny v poloze 4 se nechá probíhat 18 hodin r vzniklé Žlutá suspenze se ochladí nr teplotu -íítnoosi. Objem · suspenze se prk redukuje za sníženého tlaku na polovinu r rychle se přidá 0,56 -1 (4 mmol) trioethySsilsljodidu. Barva roztoku·se během jedné hodiny při teplotě oístnooti postupně změní nr tmavooranžovou.
Po 1,5 hodině se přidá 3 ml suchého dioethylfomirmidu r 1 ml propylenoxidu k oranžové suspenzi r poté 0,4 g (3,4 mmmo) 1-meehhSletraaz0-5-thiolh. Reakce ^trezo^h^^ s 3-jodmeHylderiváteo se nechá probíhat při teplotě oístnooti po dobu 1 hodiny r ·po této době se k červenému ^akčnímu roztoku přidá 20 ml omehylenchloridu r 20 ml chladné zředěné kyseliny chlorovodíkové (pH·2). Směs se intenzivně míchá po dobu 20 minut, zOiltiuje se r oddělí se organická vrstva. Ta se prk promsje opakovaně chladným solným roztokem, vysuší nad sírneeo sodnýO a zOiltrůje se. Zahuštěním organické vrstvy se získá ^106^x^1111-7/7-/2-^11^1^06^ amido/-3-/l-olthll-12-tetrazol-5-ylhhOo-ethll/зЗclofe--4-klrЪoxylát trochu znečištěný BUF a 2-jod-1-triOlthylsilylpropanol.
Tri-elthSsSlyllsterová skupina se oddtraní následujícím způsobem. Produkt se rozpučí v*asi · 200 ml chlorofomu r postupně se během dvou hodin přidává směs ledu r nasyceného roztoku hs<drogenuhhiδitanh sodného dokud hodnota pH se neustálí ne asi 7,9 až 8,0. Vodná Oáze se pak odddlí r pozorně okyselí ne pH 3,2 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou za přítoranooti ethylacetátu. Tato vodná Oáze se pak prooyje někooikrát ethy^c^á^o s prooývací roztoky se spojí s organickou fází. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Filtrací koncentrátu se získá jako produkt volná kyselina, 7//-/2-tlittyltcttarifl/-3-/1-meehhj-1H-tterazol-5-ylthiomethhj/-3-cefem-4-karboxylová kyselina. Získá se 0,70 g (77% výtěžek) produktu identického s autentidým vzorkem.
NMR spektrum produktu v deuterovaném chloroformu e deuterovaném dimeehhvykazuje následnicí signály: 7,2 e 6,96 (2m, 3H), 5,7 (ABq, 1H), 5,0 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,96 (s, 3H) a 3,75 (m, 4H) delta.
Chhomatoggaffí produktu na tenké vrstvě, silikogelu při pouuití soustavy ethylacetát : : kyselina octová 4 : 1 obj./obj. bylo zjištěno Rf 0,45.
Příklad 7
Mety j-7/?--syn-t-222-ritylθninotliazll-4-yl/-2-etltoyyirltnoθcetanidl] -3- jodmeethrl-l-cef em-4-karbo:x yát.
Do NMR kyvety se přidá 0,75 ml deuterochlDroformu e 0,071 g (0,1 mmml) methyl-7/-[syn-2-/trjtylamtnothiθz-l-j-y2/-2tmelhjχmiminoceet8шilo]зЗacc·elomethyl-3-cefem—4-karblxyyátu. Roztokem se jemně probublává propen a přidá se 0,032 ml (0,22 mmol) trimethy ysilylj Reakce se·kontroluje NMR anlýzou a je ukončena za 3,5 hodiny.
Reekční směs se ředí chladrým oethylenchlorideo, převede do dělící nálevky a po částech promyje chladrým zředěrým roztokem hydrogettSřičitats sodného, chladrým zředětým roztokem hydrogennhllčitanu · sodného a chladrým solným roztokem, Organická vrstva se oddělí, suší nad síranem sodným, po sušení , se zfiltruje a zel^i^u^iLí za vakua. Produkt se z koncentrátu odfiltruje v podstatě v čisté·formě. Získá se 0,059 g (76% výtěžek).
NMR spektrum (deuttroclllrlform): 6,66 (d, 1H, amid NH), 6,48 (s, 1H), 5,92 (ABq, 1H), 4,98(Ď, 1H), 4,35 (široký s, 2H), 4,05 (s, 3H , 3,83 (s, · 3H) a 3,60 (ABq, 2H) delta.
IR spektrum (meWylenchlorifový Ή-lmh 1 780 cm-1, 1 730 cm-1, 1 690 cm“' (široký) a 1 672 cm1.
Hmmtové spektrum s ionizací pole. M+=779, Aí-1/+=778, /M-127/+=652 a /M-1 28/+=651.
Claims (13)
1. Způsob přípravy 3-jofoetlylctfalosporinů obecného vzorce II kde R, Rq , a Rj* mmaí dále uvedený význam, vysmanící se tím, že v aprotckkém rozpouštědle za bezvodých podmínek při teplotě mezi 0 °C a 35 °C reaguje 3-alkanoyloxymethyl nebo 3-karbaInoolotymrteylcceiaosporin obecného vzorce I
COO^ (I) s triakkylвljlllfdfter obecného vzorce přičemž ve výše uvedených vzorcích
R znamená skupinu
O-осн,, QLCHl_ .ь· (с.н.ьсиД.Р’Г-осн, znamená Cj-C^ alkylovou skupinu, benzyl, nitrobenzyl nebo trialkyls Hýlovou skupinu vzorce
R * · kde e Rjz znamenají nezávisle na sobě С^-С^ alkyl, nebo znamená sodík, má význam uvedený pro R^ s tou podmínkou, že když R1 je sodík znamená R^ skupinu kde
R3, R3 a R^' mají výše uvedený význam a znamená vodík nebo methoxyskupinu, je C4-C4 alkanoyloxyskupina nebo karbamoyloxyskupina vzorce kde
R' a znamenají nezávisle na sobě vodík nebo C^-C^ alkyl a n má hodnotu 0 nebo 1, s tím omezením, že když n má hodnotu 1 je dvojná vazba vyjádřená dvojnou vazbou v poloze 3*
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že trialkylsilyljodidem je trimethylsilyl- jodid.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti akceptoru jodovodíku.
4. Způsob polde bodu 3 vyznačující se tím, Že akceptorem jodovodíku je propylenoxid nebo propen.
5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že s trialkylsilyljodidem reaguje cefalosporin obecného vzorce I, kdé R znamená skupinu vzorce
Q-0- CH2a ostatní obecné symboly ve výchozích sloučeninách výše uvedený význam
6. Způsob podle bodu 3 vyznečcjící se tím·, že s trialkylsllilOoiidem reaguje cefalosporin obecného vzorce I, lie Rg je C^-C^ alkenoyloxyskupina, a ostatní obecné symboly ve výchozích slouCeninách mají výše uvedený význem.
7. Způsob podle bodu 6 vyznnacjící se tím, že se jako výchozí slouCenina použije p-nitoobθnzyl77/-fdnoo:>yacetami0o-3-dcdtoxymθehhl-3-cdfdm-4’klrbooyllt, nebo benzyl-7^7feinrl9Cdtami0o-3-acetoxlmeehyl-3-cefem-4-karboxylát nebo bdnzyl-7a-metho:χy77-fdnylacetamido-3-acetoxyme ethl-l-cef em-4 -ka rbo^xlát.
8. Způsob podle bodu _ 1 pro přípravu cdfčioiporinj obecného vzorce II, ve kterém ’R znamená skupinu SCH 2 a ostatní obecné symboly maj v bodě 1 uvedený význam vyznnčc^ící se tím, že s ]γ^11ι1^llljodidsm reaguje cefalosporin obecného vozrce I, kde R znamená skupinu ^^снгa ostatní obecné symboly ve výchozích slouCeninách maaí význam uvedený v bodě 1.
9. Způsob podle bodu 8 vyzn^cuj-cí se tím, že se jako výchozí slouCenina použije terc. bulyl775-/2-thdnnyčadtčθmido/-Зacdt0oymdthll-3-cefem-4-kčrbo:χylát nebo trimet]hn8ilyl-Ίβ -/2-thdnyičθdtčaπlido/-Зč8dt0oxymdthll-3-Cdfdm-4-keгbo2χlát.
10. Způsob podle bodu 1 pro přípravu cdfčloiporinj obecného vzorce II, ve kterém R znamená skupinu
NI—r c~ ' «WsOCAJ Д
H s O-CH, a ostatní obecné symboly maaí ' význam uvedený v bodě 1, vyznnauuící se tím, že s triallil^^Ιΐοό^ββ reaguje cefalosporin obecného vzorce I, ve kterém ' R znamená skupinu a ostatní obecné symboly ve výchozích látkách maaí význam uvedený v bodě 1.
11. Způsob podle bodu 10, vi^znacuící se tím, že se jako výchozí slouCenina pobije medhyl-777-SilLn--/trilyaamnnothčaool--lyl/-2-metholyimnooθcečaπlido]-3-эceOoэlmethyl-3-Cdfem-4-karbo3xlát.
12. Způsob podle bodu 8, vyznnčcuící se tím, že s trialkilsillljodOeem reaguje cefalosporin obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená karbamoyloxiskupinu a ostatní obecné symboly ve výchozích slouCeninách maaí v bodě 8 uvedený význam.
13. Způsob podle bodu 12 vyznačující se tím, že se jeko výchozí sloučenina použije met!ýl-7a-metho:xr-7/?-(22thienylacetemido)-3-kai‘bemoylo5xrmethyl-3-cefein-4-karboxylát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/122,950 US4266049A (en) | 1980-02-20 | 1980-02-20 | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225827B2 true CS225827B2 (en) | 1984-02-13 |
Family
ID=22405854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS811206A CS225827B2 (en) | 1980-02-20 | 1981-02-19 | The production of the 3-iodinemethylcephaline sporine |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4266049A (cs) |
| EP (1) | EP0034924B1 (cs) |
| JP (1) | JPS56131590A (cs) |
| KR (1) | KR840000503B1 (cs) |
| AR (1) | AR226202A1 (cs) |
| AT (1) | ATE8261T1 (cs) |
| AU (1) | AU538543B2 (cs) |
| BG (1) | BG35330A3 (cs) |
| CA (1) | CA1147322A (cs) |
| CS (1) | CS225827B2 (cs) |
| DD (1) | DD156533A5 (cs) |
| DE (1) | DE3164498D1 (cs) |
| DK (1) | DK73381A (cs) |
| ES (1) | ES499609A0 (cs) |
| FI (1) | FI810505L (cs) |
| GB (1) | GB2070598B (cs) |
| GR (1) | GR72415B (cs) |
| HU (1) | HU183340B (cs) |
| IE (1) | IE50929B1 (cs) |
| IL (1) | IL62118A (cs) |
| NZ (1) | NZ196228A (cs) |
| PH (1) | PH15823A (cs) |
| PL (1) | PL127858B1 (cs) |
| PT (1) | PT72532B (cs) |
| RO (1) | RO81620B (cs) |
| SU (1) | SU1069627A3 (cs) |
| YU (1) | YU37581A (cs) |
| ZA (1) | ZA811158B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| NL8005041A (nl) * | 1980-09-05 | 1982-04-01 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor de bereiding van thioethers, alsmede gesilyleerde thiolen voor toepassing bij deze werkwijze. |
| FR2494276A2 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
| AT389515B (de) * | 1982-03-29 | 1989-12-27 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinverbindungen |
| DE3316797A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| AU566944B2 (en) * | 1983-10-07 | 1987-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-cephem derivatives |
| AT381315B (de) * | 1984-11-23 | 1986-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
| EP0612750B1 (de) * | 1984-11-23 | 1999-03-03 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | Cephalosporinderivative |
| US4703118A (en) * | 1985-04-08 | 1987-10-27 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 3-iodomethyl cephalosporins |
| US4749522A (en) * | 1985-10-31 | 1988-06-07 | Angio-Medical Corporation | Supercritical fluid extraction of animal derived materials |
| ZA874696B (en) | 1986-07-03 | 1988-01-04 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Acyl derivatives |
| KR940000112B1 (ko) * | 1990-07-05 | 1994-01-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법 |
| KR100194994B1 (ko) * | 1993-06-05 | 1999-06-15 | 손경식 | 새로운 세펨 화합물 |
| KR100390548B1 (ko) * | 1996-02-10 | 2003-11-13 | 주식회사 코오롱 | 세팔로스포린 중간체의 제조방법 |
| FR2770218B1 (fr) * | 1997-10-27 | 2000-02-18 | Rhodia Chimie Sa | Procede de silylation d'hydrates de carbone |
| US7847093B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| PL1618114T3 (pl) | 2003-04-16 | 2010-12-31 | Sandoz Ag | Sposoby otrzymywania cefepimy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| US4042585A (en) * | 1976-03-22 | 1977-08-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 3-halomethylcephems |
-
1980
- 1980-02-20 US US06/122,950 patent/US4266049A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-02-10 CA CA000370551A patent/CA1147322A/en not_active Expired
- 1981-02-10 NZ NZ196228A patent/NZ196228A/xx unknown
- 1981-02-10 GR GR64092A patent/GR72415B/el unknown
- 1981-02-12 IL IL62118A patent/IL62118A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 PH PH25216A patent/PH15823A/en unknown
- 1981-02-13 YU YU00375/81A patent/YU37581A/xx unknown
- 1981-02-16 AU AU67335/81A patent/AU538543B2/en not_active Ceased
- 1981-02-17 RO RO103444A patent/RO81620B/ro unknown
- 1981-02-18 PT PT72532A patent/PT72532B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-02-19 HU HU81404A patent/HU183340B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-02-19 DK DK73381A patent/DK73381A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-02-19 ES ES499609A patent/ES499609A0/es active Granted
- 1981-02-19 DE DE8181300695T patent/DE3164498D1/de not_active Expired
- 1981-02-19 GB GB8105307A patent/GB2070598B/en not_active Expired
- 1981-02-19 CS CS811206A patent/CS225827B2/cs unknown
- 1981-02-19 AT AT81300695T patent/ATE8261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-19 IE IE336/81A patent/IE50929B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-19 SU SU813247948A patent/SU1069627A3/ru active
- 1981-02-19 AR AR284363A patent/AR226202A1/es active
- 1981-02-19 KR KR1019810000521A patent/KR840000503B1/ko active
- 1981-02-19 EP EP81300695A patent/EP0034924B1/en not_active Expired
- 1981-02-19 FI FI810505A patent/FI810505L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-02-20 DD DD81227789A patent/DD156533A5/de unknown
- 1981-02-20 JP JP2482881A patent/JPS56131590A/ja active Granted
- 1981-02-20 ZA ZA00811158A patent/ZA811158B/xx unknown
- 1981-02-20 BG BG050916A patent/BG35330A3/xx unknown
- 1981-02-20 PL PL1981229788A patent/PL127858B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS225827B2 (en) | The production of the 3-iodinemethylcephaline sporine | |
| US7153957B2 (en) | Regioselective synthesis of CCI-779 | |
| Slusarchyk et al. | Synthesis of 6-methylthiopenicillins and 7-heteroatom-substituted cephalosporins | |
| FI89051B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinmellanprodukter | |
| FR2580652A1 (fr) | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters | |
| CA1227194A (en) | Antibacterial penem derivatives | |
| EP0378604B1 (en) | 1,1-dioxo-cephem-4-carbothiolic acid derivatives | |
| FI71938C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3'- bromsubstituerade deacetoxicefalosporansyrasulfoxidderivat. | |
| CA1077029A (en) | Process for preparing cephalosporines | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| SU1681730A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 6 @ -[(замещенный бензимидазолил-2)-(S)-гидрокси]метилпенициллановых кислот или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US4356122A (en) | 6-Perhaloalkylsulfonyloxy-penicillanic acids and derivatives thereof | |
| EP0108034B1 (en) | Deacylation of amides | |
| KR860000493B1 (ko) | 데스아세톡시세팔로스포란산의 제조방법 | |
| US3907785A (en) | Tricyclic cephalosporins | |
| US4006139A (en) | 1,2,4-Dithiaaz-3-enes | |
| EP0070103B1 (en) | Process for the preparation of penam derivatives | |
| FI58332B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av estrar av klavulansyra | |
| EP0199490B1 (en) | Penem derivatives | |
| Pankowski et al. | A Simple and Efficient Preparation of Methoxymethyl Esters of Penicillins and Cephalosporins | |
| IE45974B1 (en) | New cephalosporins | |
| CS262699B2 (cs) | Způsob výroby stabilních krystalických ceíailospoirinů obecného vzorce I, kde X je chlorovodík nebo jodbvodík, spočívající v reakci sloučeniny vzorce VL s roztokem sloučeniny vzorce IVa v 1,1,2-trichlortrifluore- thanu, v odštěpení sílyfových skupin, působením nižšího alkanolu a v okyselení produktu chlorovodíkem nebo jodovodíkem. Vyrobené sloučeniny slouží jako meziprodukty pro přípravu cefalosporinových antibiotik se širokým spektrem účinku. | |
| WO1993000346A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DK156576B (da) | 7-(halogen-alkylidenimino)-cephalosporiner eller 6-halogen-iminopenicilliner til anvendelse som mellemprodukt og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser |